CN1720065A - 可分散的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了一种含有赋形剂以及抗菌有效量的稳定分散在所述的赋形剂中的抗菌物质的药物组合物，所述的赋形剂包含(a)既可分散于水中又不溶于乙醇的两亲性油、(b)微晶蜡、和(c)可药用非水载体。所述组合物适合通过乳房内输注的方式向产奶动物施用以治疗和/或预防乳腺炎或者其它乳房疾病，以及通过耳部给药以治疗和/或预防耳朵感染。

Description

可分散的药物组合物
发明领域
本发明涉及一种含有抗菌剂的稳定的药物组合物，特别是一种可容易分散于体液中的组合物。本发明还涉及一种制备所述组合物的方法以及一种治疗和/或预防由于含液体器官例如产奶动物的乳房或者耳朵的细菌感染而引起的疾病的方法，所述的方法包括向所述的含液体(fluid)器官施用所述组合物。
发明背景
乳腺炎是产奶动物例如奶牛的一种乳腺炎症，它通常由细菌感染引起。细菌进入动物乳头导管可以引起急性、临床或者亚临床乳腺炎。据文献记载，有超过135个有机体被认为是引起牛乳腺炎的病原体。三类主要的病原体是革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性杆菌。卫生、环境方面的各种因素以及因高产奶率而引起的代谢失调结合起来为乳腺炎的发生创造有利条件。乳腺炎所伴随的体细胞数目增加与感染正相关而与产奶量负相关。通常必须让被感染的奶牛远离牧群不再产奶。乳腺炎通常影响一头奶牛的整个生命期间，除非这种疾病得到适当治疗，一个极端的情形就是动物感染相当严重以至于死去。在一般牧群中，感染率平均为奶牛的10％-30％，每头奶牛的损失为185-250美元/头/年。对于乳品加工业而言，牛乳腺炎是经济成本消耗最高的疾病，仅在美国每年损失估计就达二十亿美元。这些损失中的大部分归因于产奶量的降低。
乳房内施用含抗生素组合物以预防和治疗产奶动物的乳腺炎是众所周知的。适合于这种给药方式的几种组合物被配制在含水基质(水性)赋形剂(vehicle)中。
例如，英国专利申请号2,273,655公开了在水悬浮液中含有不溶性抗生素的供乳房内施用的组合物，它用于治疗乳腺炎。
国际专利公开号WO 95/31180公开了一种在含水基质中含有抗生素苄星邻氯青霉素(cloxacillin benzathine)的组合物、以及另外一种奶头密封组合物，它们被置于注射器中供乳房内使用。
欧洲专利申请号0 797 988公开了一种为含有抗菌剂的含水凝胶形式的兽用组合物，它用于乳房内给药以预防和治疗乳腺炎。
然而，很多抗生素的化学稳定性被严格地限制在含水基质组合物中。因此，另外还开发了许多油基(油性)制剂以治疗和/或预防乳腺炎。
英国专利申请号1,456,349公开了一种将抗乳腺炎药物分散于凝胶状赋形剂中的组合物，所述赋形剂含有矿物油或非干性、半干性或干性植物油或者它们的混合物(但不是干性和半干性植物油的混合物)，以及0.5重量％至5重量％的由具有12-20个碳原子的饱和或不饱和一元酸与甘油、丙二醇、具有1-12个碳原子的单或二羟基醇、或者分子量为200-6000的聚乙二醇衍生而来的脂肪酸酯。据信这种组合物可获得短的出奶时间。
欧洲专利申请号0 058 015公开了一种在可接受载体中含有异噁唑基青霉素和利福平的乳房内给药制剂。据信所述制剂可基本上消除细胞内的葡萄球菌。
Daley等人的美国专利号5,342,612描述了一种同时含有增效或安全用量的含水表面活性剂和肿瘤坏死因子的组合物，其中所述的表面活性剂是甾醇、正十二烷基葡糖苷、癸酰基正甲基葡酰胺、十二烷基B-D-麦芽糖苷或辛酰基正甲基葡酰胺。据信这种组合物可以有效地治疗乳腺炎，使弃奶降至最少。
Dowrick的美国专利号4,073,920公开了一种含有半固体合成青霉素在油赋形剂中的悬浮液的供乳房内给药组合物，所述油赋形剂含有具有8-10个碳原子的脂肪酸的甘油三酯或丙二醇二酯。据信这种组合物可以获得短的出奶时间以及良好的稳定性和贮存期限。
Szentmiklosi等人的美国专利号5,064,815涉及含有普利霉素的胶状碱性凝胶，它含有5-30％的普利霉素和95-70％的N-甲基-2-吡咯烷酮。
国际专利公开号WO 88/01504公开了一种供乳房内给药的输液，它含有包含药用载体和抗乳房感染活性物质的第一剂量单元以及任选的活性物质的第二剂量单元，其中的颗粒被包囊在可降解的膜中。
国际专利公开号WO 87/03876公开了一种用于治疗乳腺疾病和角膜结膜炎的兽用组合物，它含有苄星头孢噻吩和兽医学上可接受的载体。
英国专利申请号2,273,443公开了一种用于治疗乳腺炎的组合物，它含有抗菌剂和含聚乙烯凝胶的封口。
英国专利申请号2,273,441公开了一种用于治疗乳腺炎的组合物，它含有抗菌剂和包含含有重金属盐的凝胶基质的封口。
英国专利申请号1,089,523公开了一种含有在疏水性粘性或凝胶基质中的抗生素的组合物，所述的组合物另外含有至少10重量％的固体，其为平均粒度小于150微米的细分物理无毒性非糊化水溶性化合物。
Reuter & Tsuk的美国专利号4,011,312公开了一种用于治疗乳腺炎的延时释放剂型，它由分散于乙醇酸和乳酸的低分子量聚酯基质中的抗菌剂组成，其形状为供插入奶头导管中的圆柱型栓剂。
英国专利号1,589,917公开了一种含有克拉维酸甲醚(clavulanic acid methyl ether)的结晶钠盐和可药用载体的组合物。据信在给药后可以获得高的药物组织浓度。
欧洲专利申请号0 271 306公开了一种治疗乳腺疾病的方法，它包括施用悬浮在疏水性油赋形剂中的为颗粒形式的抗菌剂，其中至少65％的颗粒具有0-5微米的大小，所述的疏水性油赋形剂含有油和胶凝剂。据信可以实现药物的延时释放。
Rhodes的美国专利号4,172,138公开了一种在缓释基质中具有有限溶解性的青霉素盐的输液，其任选含有新霉素。
Parizeau的美国专利号3,636,194公开了一种通过乳房内输注的方式治疗乳腺炎的组合物，它含有抗生素、植物油、用于促进油在奶中的分散度的天然卵磷脂材料在醇中的可溶性部分，所述的磷脂选自磷脂酰胆碱和磷脂酰胆胺及其混合物，其在所述油中的含量为至少0.25％。据信这种组合物可迅速分散入奶中同时还可以获得短的出奶时间。
英国专利申请1,181,527公开了一种治疗乳腺炎的组合物，它含有活性物质和可药用油性基质，所述组合物含有基本上完全由用于促进所述的组合物在奶中的分散度的醇溶性材料组成的磷脂材料。
欧洲专利申请号0 222 712公开了一种含有分散于油中的一种或多种抗菌剂的组合物，所述油由棕榈酸和硬脂酸的甘油三酯与聚氧乙烯化的鲸蜡醇和十八烷醇的混合物组成，所述的组合物保持在矿物油、植物油、合成油或混和提取物的物性赋形剂中。据信这种组合物可以加速抗菌剂在乳房中的释放，提高其生物效能以及降低出奶时间。
Gattefossé公司的Labrafil产品手册(公告OL第0050/5版)含有来自Valette的论文(1957)的内容，所述的论文讨论了LabrafilM-1944CS在耳道中的特性。所述的同一篇论文描述了涉及将混合有结晶紫的LabrafiP M-1944CS注射入奶牛乳头中的试验。其表明，Labrafil润湿了乳房实质部分的整个表面并达到乳后神经节。
治疗乳腺炎的非含水气雾剂公开在下面单独引用的专利中。
美国专利号3,135,658。
美国专利号3,144,386。
美国专利号3,347,743。
加拿大专利号670,254。
英国专利号980,282。
另外，在许多并非专门用于乳房内治疗和/或预防乳腺炎的药物组合物的制备中使用了可分散于水中的两亲性油。
欧洲专利申请号0 982 035公开了一种无醇的透明溶液，它含有在亲水性载体赋形剂中的环孢菌素，所述的亲水性载体赋形剂含有丙二醇、天然植物油的甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯交换产物、聚氧乙烯氢化蓖麻油产物和三醋精。
国际专利公开号WO 00/48571公开了一种用于口服给药的可自发分散的组合物，它含有N-苯甲酰基-staurosporine、选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚以及作为助表面活性剂的聚山梨醇酯和酯交换的乙氧基化植物油的表面活性剂。
Tyle等人的美国专利号5,314,685公开了一种制备无水制剂的方法，所述的方法通过制备含有至少一种可溶解至少一种亲脂性药物活性剂的亲水性赋形剂的无水亲水相，制备含有至少一种可部分与至少一种疏水性赋形剂混溶的油性组分的油相，然后将所述的油相与无水亲水相混和形成无水制剂。
欧洲专利号0 356 325公开了一种用于口服、局部给药、或者非肠道给药的药物组合物，它含有含量高达25％的微溶于水中的活性剂以及至少一种用至少一种纤维素聚合物胶凝化的甘油酯。
国际专利公开号WO 96/06598描述了用于气雾剂递送的药物组合物，它含有药物、非氯氟代烃的推进剂以及聚乙二醇化的甘油酯或其衍生物。
美国专利号5,614,491涉及一种用于口服和非肠道给药的液体制剂，它含有环孢菌素、聚氧乙烯甘醇脂肪酸单酯以及一元和/或多元醇。
国际专利公开号WO 99/61025公开了含有哌啶物质P拮抗剂的微乳状预浓缩液。
美国专利号6,054,136描述了能够形成微乳状液的组合物，它含有有效成分、由脂肪酸酯和甘油酯的混合物组成的亲脂相、表面活性剂、助表面活性剂以及亲水相。
国际专利公开号WO 99/56727公开了自身乳化的微乳状液或乳状预浓缩液，它含有水溶性差的活性剂、有效量的低HLB的油组分、以及基本上由至少一种HLB大约为10-20的表面活性剂组成的表面活性剂体系，其中所述的组合物含有微量或者基本上没有亲水溶剂体系。
欧洲专利申请号1 004 294公开了一种基本上无水的药物组合物，它含有一氧化一氮供体化合物、粘附化合物以及能够在加水之后形成微乳状液的乳化剂。
欧洲专利申请号0 265 044描述了用于治疗自身免疫性疾病的(Nva)2-环孢菌素组合物。
Cavanak的美国专利号4,388,307公开了一种药物组合物，它含有活性单环肽和至少一种下述物质：甘油三酯和聚亚烷基多元醇的非离子酯、饱和脂肪酸甘油三酯、以及具有改善了的物理和吸收特性的甘油单酯或甘油二酯。
Gao等人在Pharmaceutical Research 12(6)，857-868，(1995)上的两篇文章″Controlled release of a contraceptive steroidfrom biodegradable and injectable gel formulations：in vitroevaluation″和″Controlled release of a contraceptive steroidfrom biodegradable and injectable gel formulations：in vivoevaluation″描述了含有左炔诺孕酮、LabrafilTM M-1944CS和甘油基棕榈酰基硬脂酸酯的凝胶剂的制备方法。
含有抗菌剂和抗炎剂的制剂据信适合耳部给药以治疗耳部病症，这公开在下面所单独引用的专利和出版物中。
美国专利公开号2002/142999。
Cagle等人的美国专利号6,395,746。
Cagle等人的美国专利号6,440,964。
Cagle等人的美国专利号6,509,327。
国际专利申请号WO 01/89495。
国际专利申请号WO 01/89496。
欧洲专利号0 592 348。
上面所有的专利和文献在此引入作为参考。
对于用于乳房内给药以治疗和/或预防产奶动物乳腺炎的组合物以及用于耳部给药以治疗耳部感染的组合物而言，其最常用的包装容器和递送装置是由具有氧气渗透性的塑料材料例如聚乙烯、聚丙烯、等以及它们的混合物构成的。在抗乳腺炎制剂以及用于治疗和预防耳部感染的组合物中使用具有氧气渗透性的封装容器和递送装置，对于含有例如容易氧化降解的活性药物或赋形剂的成分的组合物的长期化学和/或物理稳定性存在严重问题。
尽管上面所引用的各种参考资料公开了许多用于治疗乳腺炎以及其它疾病症状的组合物，但是它们中无一提及被包装在具有氧气渗透性的容器中的组合物获得延长的化学和/或物理稳定性的问题，其中所述组合物含有一种容易氧化降解的药物活性物质。尽管存在上述的技术教导，但是在本领域仍然需要一类相对于在通过乳房内输注治疗和预防乳腺炎的现有组合物而言具有一种或多种下述优势的药物组合物：(a)即使被包装在具有氧气渗透性的氢气和递送装置中仍然具有延长的化学和/或物理稳定性，特别是当所述组合物含有一种容易氧化降解的药物活性物质；(b)对于各种各样的被感染生物体具有效力；(c)在奶和乳房液体中具有快速的可分散能力，从而在感染部位获得有效的药物浓度；(d)使产奶母牛具有短的出奶时间；(e)零日消退期屠宰肉；(f)在对不产奶母牛进行治疗后短的产犊后奶拒给时间；以及(g)给药后具有最小的刺激至无刺激。
发明概述
目前已经开发出具有前面所述的某些或者全部有利特性的药物组合物。因此，本发明提供了一种含有赋形剂的药物组合物，所述的赋形剂包含(a)既可分散于水中又不溶于乙醇的两亲性油、(b)微晶蜡，以及(c)可药用非水载体；所述赋形剂含有抗菌有效量的稳定分散在其中的抗菌物质。
在一个实施方案中，所述抗菌物质容易氧化降解，并且所述当被包装在一个氧气可渗透的容器或递送装置中时显示出延长的化学和/或物理稳定性。这种组合物可以例如通过乳房内输注给药以治疗和/或预防产奶动物的乳房所出现的乳腺炎或其它疾病，并且它可以有效对抗各种各样的感染生物体。
所述新颖的抗乳腺炎组合物在含水液体中具有低的表面张力，从而相对于常规的油基制剂而言增加了所述组合物在奶和乳房液体中的可分散能力。这使得组合物迅速分布于乳房内，从而允许抗菌物质迅速到达感染组织，在感染部位提供有效浓度的抗菌物质。组合物在含水液体中所具有的表面张力决定了将所述的组合物在液体中分散并展开所需的能量，以及所述的组合物中的悬浮颗粒穿越油/奶或者油/乳房液体的面际边界所必需的能量。
优选地，所述组合物为能够产生适当短的出奶时间的组合物。产奶母牛的出奶时间是指从治疗乳腺炎开始到恢复生产可销售奶之间的时间。施用组合物之后，在认为所生产的奶适合供人消费之前必须将奶中的活性物质浓度降低至能够被健康组织所接受的水平。适当短的出奶时间降低了奶品农场主由于乳腺炎爆发所带来的经济损失。
优选地，所述组合物为对不产奶母牛进行治疗后可以提供短的产犊后奶拒给时间同时在后代中不残留抗菌素的组合物。
优选地，所述组合物为提供零日消退期屠宰肉的组合物。上述特性尤其重要，因为这样可以允许农场主在经济上有利的任意时候对治疗的母牛进行处理，而不必在对其乳腺炎进行治疗之后继续保持或饲养一定的时间。
本发明的组合物可以替代或者另外被用于治疗和/预防耳部感染，通过将其输注入人、陪伴动物、马、家畜等的耳道中而实现上述目的。这种组合物可以有效对抗各种各样的感染生物体。
因此，本发明提供了如上所述的用于治疗和/或预防耳部感染的药物组合物，所述的组合物在含水液体中具有低的表面张力，从而相对于常规组合物而言增加了所述组合物在耳朵的蜡样潮湿环境中的可分散能力。这使得组合物通过粘膜迅速分布，并且含有耳道蜡的脂质使得抗菌物质迅速到达感染组织，在感染部位提供有效浓度的抗菌物质。这种药物组合物还能为耳朵的发炎粘膜生成保护层。
优选地，这种组合物有助于溶解沉积在耳朵中的蜡，从而使抗菌物质具有更好的渗透性。
当与常规的油性组合物和含水组合物进行对比时，优选本发明的组合物例如利用改善的组合物再悬浮能力而具有改善的物理稳定性。已经表明，本发明的组合物可以使某些药物出现絮凝现象，从而改善了再悬浮能力并消除了悬浮结块以及可能存在的效力减弱的或非有效剂量递送的问题。
优选地，本发明的组合物在给药后产生最小的刺激性至无刺激性。
本发明提供了一种制备本发明的药物组合物的方法。所述方法包括：按照任意适当的顺序，将即可分散于水中又可溶解于乙醇中的两亲性油、微晶蜡、可药用非水载体、以及抗菌物质进行混和，提供如本文所述的具有延长的化学和/或物理稳定的组合物。
本发明还提供了一种治疗或预防患者细菌感染的疗法，所述的方法包括通过所述的器官的天然外部孔口向所述的患者的含液体器官施用本文所述的组合物，其中经施用所述的组合物分散于液体中。例如，所述的器官可以是产奶动物的乳房，在所述的情形中通过经乳头导管输注或注射的方式进行给药。或者，所述的器官也可以是耳朵，在所述的情形中通过经耳朵的外耳道输注或注射的方式进行给药。
因此，在一个实施方案中提供了一种治疗和/预防产奶动物的乳房感染疾病例如乳腺炎的方法，所述的方法包括乳房内输注本文所提供的组合物。
更具体地说，提供了一种向产奶动物的乳腺炎感染部位有效、靶向递送抗菌物质的方法，所述的方法包括向动物的乳房例如通过输注或注射的方式施用本文所提供的组合物。
在另一个实施方案中提供了一种治疗和/或预防患者耳朵中的感染疾病的方法，所述的方法包括向耳朵中输注或注射本文所提供的组合物。
更具体地说，提供了一种向患者中的耳朵感染部位有效、靶向递送抗菌物质的方法，所述的方法包括将本文所提供的组合物输注或注射入对象的耳朵中。
本发明提供了解决本领域长期存在的几个问题的方法，并且相对于现有技术的组合物而言具有一种或者多种优势。根据下面的描述，本发明的其它特征、优势和益处将会很明显。
发明详述
本发明提供了一种含有赋形剂的药物组合物，所述的赋形剂包含既可分散于水中又不溶于乙醇的两亲性油、微晶蜡、和可药用非水载体；所述赋形剂含有抗菌有效量的稳定分散在其中的抗菌物质。术语“不溶于乙醇”是指所述的两亲性油在20℃下基本上不溶于乙醇中。
在本发明的一个具体实施方案中，所述的抗菌物质容易氧化降解。根据所述的实施方案，当被包装于具有氧气渗透性的容器或递送装置中时，所述的组合物具有延长的化学和/或物理稳定性。术语“延长的化学和/或物理稳定性”在本文中是指本发明的组合物具有比相同浓度的相同抗菌物质的参比组合物更高的化学和/或物理稳定性。本发明上下文中的“参比组合物”是指缺少两亲性油和微晶蜡中的一种或两种但其它方面与本发明组合物类似的组合物。
具有氧气渗透性的容器或递送装置可以由任何适宜的热塑性材料制成，包括但不仅仅限于聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚氯乙烯尤其是聚烯烃的聚合物和共聚物。聚烯烃包括例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异戊二烯、聚戊烯、它们的共聚物等，以及它们的混合物。
用于乳房内给药的组合物通常包装在注射器中，其带有用于插入乳头中的插管管嘴以允许通过条纹导管直接挤压入乳腺中。乳房内给药混悬剂通常在浓稠的赋形剂中制备以防止药物颗粒沉淀入插管管嘴中，这样将会引起管嘴堵塞导致组合物的不完全挤出。
头孢菌素是一类抗菌物质，很多头孢菌素具有对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的广谱活性。
在开发头孢菌素头孢噻呋的乳房内给药混悬剂的早期实践中，将12.5mg/ml头孢噻呋盐酸盐悬浮于浓稠的含有20mg/ml甘油基单硬脂酸酯的花生油溶液的赋形剂中。尽管其在临床上具有疗效，但是当将其包装在聚乙烯注射器中在室温下贮存不到18个月之后，所述的组合物的效能降低到标签的90％以下。据测定，头孢噻呋盐酸盐的氧化降解是所述的效能降低的主要原因。对于乳房内给药的混悬剂而言，室温贮存期限达到至少90％的标签效能维持至少24个月是比较理想的。
随后在各种浓稠的赋形剂中制备了许多头孢噻呋盐酸盐的混悬剂组合物并将其包装在具有氧气渗透性的聚乙烯注射器中。制备了浓度为12.5mg/ml的头孢噻呋盐酸盐制剂。所有的赋形剂均是基于棉籽油，并且含有下述的其它组分：
(1)50mg/ml微晶蜡。
(2)70mg/ml微晶蜡+1.0mg/ml没食子酸丙酯。
(3)100mg/ml微晶蜡+50mg/ml LabrafilTM M-1944CS。
(4)40mg/ml GelucireTM 62/05+10mg/ml GelucireTM 33/01。
(5)70mg/ml LexemulTM AR。
(6)2.5mg/ml CoagulanTM GP-1。
(7)10mg/ml微晶蜡+5mg/ml Hydrofol GlyceridesTM T 57L。
(8)30mg/ml DrewpolTM 10-10-S。
(9)15mg/ml蜂蜡混合物。
(10)60mg/ml DrewpolTM 10-10-S。
(11)10mg/ml蜂蜡混合物+50mg/ml LabrafilTM M-1944CS。
(12)100mg/ml微晶蜡+1.0mg/ml没食子酸丙酯。
(13)70mg/ml微晶蜡+100mg/ml LabrafilTM M-1944CS。
(14)70mg/ml微晶蜡+100mg/ml LabrafilTM M-1944CS+0.2mg/ml丁基化羟基甲苯。
(15)70mg/ml微晶蜡+50mg/ml LabrafilTM M-1944CS+1.0mg/ml没食子酸丙酯。
(16)70mg/ml微晶蜡+50mg/ml LabrafilTM M-1944CS+0.2mg/ml丁基化羟基甲苯。
(17)50mg/ml微晶蜡+1.0mg/ml没食子酸丙酯。
(18)100mg/ml微晶蜡+100mg/ml LabrafilTM M-1944CS+1.0mg/ml没食子酸丙酯。
(19)100mg/ml微晶蜡+100mg/ml LabrafilTM M-1944CS+0.2mg/ml丁基化羟基甲苯。
(20)100mg/ml微晶蜡+50mg/ml LabrafilTM M-1944CS+1.0mg/ml没食子酸丙酯。
(21)100mg/ml微晶蜡+50mg/ml LabrafilTM M-1944CS+0.2mg/ml丁基化羟基甲苯。
(22)50mg/ml微晶蜡+100mg/ml LabrafilTM M-1944CS+0.2mg/ml丁基化羟基甲苯。
LabrafilTM M-1944CS为既可分散于水中、在20℃下又可基本不溶于乙醇的两亲性油。GelucireTM 62/05和GelucireTM 33/01为由天然氢化食品级脂肪和油类衍生而来的基本上惰性的赋形剂。LexemulTM AR为酸稳定阳离子、自身乳化甘油基单硬脂酸酯。“蜂蜡混合物”是指含有白色蜂蜡、camauba蜡和小烛树蜡的混合物。CoagulanTM GP-1为N-酰基谷氨酸二酰胺，一种油用氨基酸胶凝剂。DrewpolTM为改性甘油酯。
最出人意料的是，发现在室温下在具有氧气渗透性的聚乙烯注射器中贮存24个月之后，只有那些同时含有LabraftlTM M-1944CS和微晶蜡的头孢噻呋盐酸盐组合物提供了维持至少90％的标签效能的制剂。在棉籽油中同时含有LabraftlTM M-1944CS和微晶蜡的头孢噻呋盐酸盐制剂估算的室温贮存期限比不含LabraftlTM M-1944CS的参比制剂估算的室温贮存期限高2.4-3.7倍。另外，尽管在棉籽油中含有LabraftlTM M-1944CS和蜂蜡混合物的头孢噻呋盐酸盐组合物在具有氧气渗透性的聚乙烯注射器中室温下贮存24个月之后的效能低于90％，但是在棉籽油中含有LabraftlTM M-1944CS和微晶蜡的可比粘性的头孢噻呋盐酸盐制剂在相同贮存条件下贮存24个月之后的效能却高于标签的90％。
含有头孢菌素、既可分散于水中又不溶于乙醇的两亲性油、微晶蜡和非水载体的组合物除了提供延长的化学和/或物理稳定性之外，还可以提供对抗各种各样的感染的生物体的效能、使所述的组合物迅速分散于奶和乳房液体中以在感染部位获得有效的药物浓度、使产奶母牛具有短的出奶时间、零日消退期屠宰肉、在对不产奶母牛进行治疗后短的产犊后奶拒给时间、以及给药后具有最小的刺激至无刺激。
可应用于本发明中的抗菌物质包括任何的可有效治疗和/或预防乳腺疾病和/或耳朵感染的物质。适宜的抗菌物质包括但不仅仅限于β-内酰胺抗菌药例如青霉素、合成青霉素、头孢菌素、大环内酯(例如泰洛星、替米考星、aivlosin、红霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、交沙霉素、吉他霉素等)、林可酰胺(例如林可霉素、克林霉素、普利霉素等)、截短侧耳素(例如硫粘菌素、伐奈莫林等)、培那青霉素(例如苄青霉素、苯氧甲基青霉素、coxacillin、萘夫西林、甲氧西林、苯唑西林、阿莫西林、替莫西林、替卡西林等)、多肽、对青霉素酶稳定的青霉素、酰氨基和卡罗青霉素(例如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羧苄西林、替莫西林、替卡西林等)、广谱青霉素(例如链霉素、新霉素、新霉素B、庆大霉素、安普霉素、阿米卡星、大观霉素、阿莫西林、氨苄西林等)、多粘菌素(例如多粘菌素B、多粘菌素E等)、磺胺类(例如磺胺甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺曲沙唑等，单独或者与甲氧苄啶联合使用)、氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考、四环素及其衍生物(例如四环素、金霉素、土霉素、多西环素、米诺环素等)、喹诺酮类、氟喹诺酮类、硫粘菌素、环丙沙星、多粘菌素E、domeclocycline、磺胺米隆、美他环素、诺氟沙星、氧氟沙星、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺醋酰、磺胺异噁唑、妥布霉素、vanemulin、噁唑烷酮类(例如(S)-N-((3-(3-氟-4-(4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺(依哌唑胺)、(S)-N-((3-(3-氟-4-(4-(吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺(利奈唑胺)、N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟代乙基)-3-氧基-1-哌嗪基)苯基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(4-吡啶基)吡啶-2-基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺盐酸盐等)、氨基葡糖苷和氨基环多醇、氨苯吡啶酮、安沙霉素、carbaphenem、头霉素、万古霉素、单酰胺菌素、氧碳头孢烯、合成抗生素(例如2，4-二氨基嘧啶)、硝基呋喃砜类、马波沙星等、以及它们的组合。
应所述的理解的是，本文所引用的任意一个具体药物化合物包括所述的化合物的互变异构体、立体异构体、对映异构体、盐类、水合物、以及前药，并且也不具体限于所述的药物的某一固体形式。
本发明优选的抗菌剂是头孢菌素，包括但不仅仅限于头孢噻呋盐酸盐、头孢噻呋结晶游离酸、头孢噻呋钠、其它的头孢噻呋盐、头孢氨苄、头孢拉定、头孢喹肟、头孢乙腈、头孢洛宁、头孢呋辛、cefazidime、头孢哌酮、结晶头孢甲羧酸钠、结晶头孢烯七水合物、结晶头孢菌素二或三水合物、头孢羟氨苄一水合物、头孢唑林钠一水合物、头孢克肟、ceftaxime、头孢唑肟、头孢曲松、结晶o-甲酰基头孢孟多、3-乙酰氧基甲基-7-(亚氨基乙酰氨基)-头孢菌酸衍生物的盐、7-(D-α-氨基-α-(对羟基苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-1-羧酸的结晶一水合物、顺式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基)氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸的盐酸盐、结晶头孢烯酸式加成盐、(新戊酰氧基)甲基-7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)3-头孢烯-4-羧酸酯结晶、头孢氨苄结晶、头孢氨苄结晶-水合物、7-(D-2-萘基甘氨酰基氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸四水合物结晶等。头孢菌素抗生素化合物的实例公开在下面所列出的专利和出版物中，在此将其中的每一篇文献单独引入作为参考。
Pfeiffer的美国专利号3,531,481。
Yang的美国专利号4,006,138。
Cise & Osborne的美国专利号4,104,470。
Stables的美国专利号4,298,732。
Heitman等人的美国专利号4,318,852。
Yang的美国专利号4,400,503。
Ichihashi等人的美国专利号4,442,101。
Labeeum & Montpellier的美国专利号4,464,367。
Daugherty的美国专利号4,474,780。
Bouzard等人的美国专利号4,504,657。
Nishihata等人的美国专利号4,555,404。
Chou & Lakin的美国专利号4,616,080。
Durckheimer的美国专利号4,624,948。
Naito等人的的美国专利号4,692,519。
Hamashima等人的美国专利号4,812,561。
Crisp等人的美国专利号4,820,833。
Cazers & Koshy的美国专利号4,877,782。
Marsili的美国专利号4,898,938。
Amin & Campbell的美国专利号4,902,683。
Bonfanti的美国专利号4,912,211。
Ochiai等人的美国专利号4,912,212。
Hamashima等人的美国专利号4,933,443。
Sacks等人的美国专利号4,937,330。
Ochiai等人的美国专利号4,973,684。
Hamashima等人的美国专利号5,017,380。
Putman的美国专利号5,079,007。
Heymes & Lutz的美国专利号5,103,012。
Cazers等人的美国专利号5,143,137。
Dunn等人的美国专利号5,721,359。
Foster & Kiefer的美国专利号5,736,151。
欧洲专利号0 278 656。
加拿大专利申请号2,018,794。
化学文摘84：184895j(1976)。
化学文摘97：38761q(1982)。
化学文摘110：212490z(1989)。
根据本发明最优选的头孢菌素是头孢噻呋及其可药用盐。
如果抗生素是头孢噻呋或其可药用盐的话，其在本发明组合物中的优选浓度范围为大约1至大约1000mg/ml，更优选为大约5至大约750mg/ml，进一步更优选为大约10至大约100mg/ml。对于非头孢噻呋的其它抗生素，与所述的抗菌等价的适宜浓度范围可以由本领域技术人员根据已经公开的信息进行确定。
将术语“两亲性油”定义为具有明显的极性区域和明显的非极性区域的物质。在结构上所述的两亲性油的这两个区域离得足够的远使得两个区域所具有的独特性质迥然不同。
可用于本发明中的两亲性油包括所有的既可分散于水中又不溶于乙醇的两亲性油。
优选的这种两亲性油是通过天然甘油三酯和聚乙二醇进行醇化反应制备得到的聚乙二醇化的甘油酯，其实例包括但不仅仅限于下述Gattefossé油或者来自其它制造商的与其基本上等价的油：LabrafilTM M-1944CS、LabrafilTM M-1966CS、LabrafilTM M-1969CS、LabrafilTM M-1980CS、LabrafilTM M-2125CS、LabrafilTM WL-2609BS、LabrafilTM ISO以及它们的组合。
进一步更优选的两亲性油是按照上述方法制备得到的聚乙二醇化的甘油酯，它含有油酸或者亚油酸的主要脂肪酸成分，其实例包括但不仅仅限于下述Gattefossé油或者来自其它制造商的与其基本上等价的油：LabrafilTM M-1944CS、LabrafilTM M-1966CS、LabrafilTMM-1969CS、LabrafilTM M-1980CS、LabrafilTM M-2125CS、LabrafilTMWL-2609BS以及它们的组合。
进一步更优选的两亲性油是按照上述方法制备得到的聚乙二醇化的甘油酯，它含有油酸的主要脂肪酸成分，其实例包括但不仅仅限于下述Gattefossé油或者来自其它制造商的与其基本上等价的油：LabrafilTM M-1944CS、LabrafilTM M-1966CS、LabrafilTM M-1980CS以及它们的组合。
最优选的两亲性油是pegicol 5-油酸酯，例如Gattefossé公司的LabrafilTM M-1944CS。
两亲性油在本发明组合物中的优选浓度范围为大约0.01％至大约99％重量/体积，更优选为大约1％至大约80％重量/体积，进一步更优选为大约3％至大约25％重量/体积。
微晶蜡被定义在例如 Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版或者在 National Formulary，第19版.(NF 19)中，它可以由包括Witco公司在内的许多制造商得到。
微晶蜡在本发明组合物中的优选浓度范围为大约0.01％至大约50％重量/体积，更优选为大约1％至大约40％重量/体积，进一步更优选为大约3％至大约15％重量/体积。
本发明的可药用非水载体可以是完全饱和、或者部分或完全不饱和的。非水载体的实例包括但不仅仅限于植物油(例如棉籽油、玉米油、芝麻油、大豆油、橄榄油、分馏后的椰子油、花生油、向日葵油、红花油、杏仁油、鳄梨油、棕榈油、棕榈仁油、巴西棕榈油、山毛榉坚果油、亚麻籽油、菜油等)、矿物油、合成油以及它们的组合。完全饱和的非水载体的实例包括但不仅仅限于中链至长链脂肪酸的酯(例如具有大约C6至大约C26的链长的脂肪酸甘油三酯)。从天然油(例如椰子油、棕榈仁油、巴西棕榈油等)裂解得到脂肪酸，然后精制。在部分实施方案中使用了大约C6至大约C12中链脂肪酸的甘油三酯。示例性的饱和非水载体包括癸酸(所述载体的大约20重量％至大约45重量％)和辛酸(所述载体的大约45重量％至大约80重量％)。其它完全饱和的非水载体包括但不仅仅限于饱和椰子油(其通常包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、癸酸和辛酸的混合物)，包括那些来自Huls以商标MiglyolTM销售的带有商标名称810、812、829和840的椰子油。其它知名的有由Drew Chemicals销售的NeoBeeTM产品。肉豆蔻酸异丙酯是可用于本发明组合物中的非水载体的另一实例。合成油的实例包括具有6-24个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸例如己酸、辛酸(辛酸)、壬酸(壬酸)、癸酸(癸酸)、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十五烷酸、十六烷酸(棕榈酸)、十七烷酸、十八烷酸(硬脂酸)、十九烷酸、十七烷酸、二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸以及二十四烷酸等的甘油三酸酯和丙二醇二酯。不饱和羧酸的实例包括油酸、亚油酸、亚麻酸等。应所述的理解，所述的非水载体可以含有脂肪酸的单、二、和三甘油基酯或者混和的甘油酯和/或丙二醇二酯，其中至少一分子的甘油被碳原子长度可变的脂肪酸所酯化。本发明的“非油”的非限制性实例是聚乙二醇。
优选的非水载体选自棉籽油、玉米油、花生油、芝麻油、大豆油、橄榄油、向日葵油、红花油、杏仁油、鳄梨油、棕榈油、棕榈仁油、巴西棕榈油、山毛榉坚果油、亚麻籽油、菜油以及分馏的椰子油。
最优选的非水载体是棉籽油。通过示例的方式，棉籽油可由来自Sigma Chemical Co.的70％不饱和脂肪酸制剂得到。
非水载体在本发明组合物中的优选浓度范围为大约0.5％至大约99％重量/体积，更优选为大约10％至大约95％重量/体积，进一步更优选为大约40％至大约90％重量/体积。
本发明的组合物可以与任何不与所述的组合物发生毒性反应的常规药用添加剂混合，其包括但不仅仅限于抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、着色剂、酒精、缓冲剂、其它常规的药用添加剂以及它们的组合。其实例包括但不仅仅限于维生素E、抗坏血酸棕榈酸盐、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、苯甲酸、苯甲酸衍生物、乙二胺、亚硫酸氢钠、二氧化硫、马来酸、没食子酸丙酯、硬脂酸镁、滑石、硅酸、碳水化合物(例如乳糖、直链淀粉和淀粉)、以及它们的组合。
施用本发明组合物的方法在本文中被描述为包括“输注”或“注入”步骤。“输注”和“注入”在本文中是指将液体组合物直接递送入含液体的器官中，包括例如使用注射器注射，这种方式在极短的时间间隔内完成并且更能够延时递送。
通过将乳腺炎注射器的插管管嘴插入产奶动物的乳房条纹导管的外部孔口中，然后将组合物注入至乳房中，这样可以施用本发明的组合物用于治疗或预防乳腺炎。
通过将耳注射器的管嘴、耳滴剂给药计(disperser)、或者其它适宜的耳递送装置插入对象耳朵的外部听管中，然后将组合物注入耳中，这样可以施用本发明的组合物用于或预防耳朵感染。
应所述的理解的是，在具体情形中所施用组合物的优选用量将根据所使用的特定组合物、施用方式、具体情况和接受治疗的生物体以及其它因素改变而改变。实现既定目的的剂量可以借助于常规的考虑因素来确定，例如通过适当的常规制药方案对施用组合物和已知药物的不同活性进行常规对比。
含有头孢噻呋盐酸盐作为抗菌物质的本发明示例性混悬剂具有下述组成：
抗菌物质                               1-1000mg/ml
LabrafilTM M-1944CS                   0.01-99％
微晶蜡                                 0.01-50％
棉籽油                                 0.5-99％
(所有的百分比为重量/体积)。
实施例
下面的实施例对本发明各方面进行示例说明，其不应当被解释为构成限制。
实施例1
制备得到具有下述组成、通过乳房内输注治疗和/或预防产奶母牛乳腺炎的混悬剂。
头孢噻呋盐酸盐(微粉化)                 12.5mg/ml
LabrafilTM M-1944CS                   50mg/ml
微晶蜡NF                               70mg/ml
棉籽油NF                               q.s.
将微晶蜡和大约占总量27％的棉籽油在反应釜中混和加热至85-98℃。其余的棉籽油在生产罐中混和加热至85-98℃。待微晶蜡完全融化后，将反应釜中的微晶蜡/棉籽油混合物转移至含有棉籽油的生产罐中，充分混和。所得到的混合物冷却至38-45℃，向生产罐中混和加入LabrafilTM M-1944CS，形成赋形剂。然后向所述的赋形剂中加入头孢噻呋盐酸盐，混和所得到的组合物形成均匀的混悬剂。所述的混悬剂过筛，装入12ml的高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。最后将所述的包装后的产品用剂量为25-40kGy的γ照射灭菌。
利用滴体积法测定上述混悬剂的表面张力，将其与利用在棉籽油中的70mg/ml微晶蜡但没有LabrafilTM M-1944CS制得的参比混悬剂的表面张力进行对比。同时含有LabrafilTM M-1944CS和在棉籽油中的微晶蜡的混悬剂的表面张力比参比混悬剂的表面张力低3.4倍。
实施例2
制备得到具有下述组成、通过乳房内输注治疗和/或预防产奶母牛乳腺炎的混悬剂。
头孢噻呋盐酸盐(微粉化)          12.5mg/ml
LabrafilTM M-1944CS            50mg/ml
微晶蜡NF                        100mg/ml
棉籽油NF                        q.s.
将微晶蜡和棉籽油在生产罐中混和加热至85-98℃。待微晶蜡完全融化后，混合物冷却至38-45℃，向生产罐中混和加入LabrafilTMM-1944CS。然后向所得到的赋形剂中加入头孢噻呋盐酸盐，混和形成均匀的混悬剂。所述的混悬剂过筛，装入12ml的高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。最后将所述的包装后的产品用剂量为25-40kGy的γ照射灭菌。
利用滴体积法测定上述混悬剂的表面张力，将其与利用在棉籽油中的100mg/ml微晶蜡但没有LabrafilTM M-1944CS制得的参比混悬剂的表面张力进行对比。同时含有LabrafilTM M-1944CS和在棉籽油中的微晶蜡的混悬剂的表面张力比参比混悬剂的表面张力低4.0倍。
实施例3
制备得到具有下述组成、通过乳房内输注治疗和/或预防产奶母牛乳腺炎的混悬剂。
头孢噻呋盐酸盐(微粉化)             12.5mg/ml
LabrafilTM M-1944CS               200mg/ml
微晶蜡NF                           100mg/ml
棉籽油NF                           q.s.
将微晶蜡和棉籽油在生产罐中混和加热至85-98℃。待微晶蜡完全融化后，混合物冷却至38-45℃，向生产罐中混和加入LabrafilTMM-1944CS。然后向所得到的赋形剂中加入头孢噻呋盐酸盐，混和形成均匀的混悬剂。所述的混悬剂过筛，装入12ml的高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。最后将所述的包装后的产品用剂量为25-40kGy的γ照射灭菌。
利用滴体积法测定上述混悬剂的表面张力，将其与利用在棉籽油中的100mg/ml微晶蜡但没有LabrafilTM M-1944CS制得的参比混悬剂的表面张力进行对比。同时含有LabrafilTM M-1944CS和在棉籽油中的微晶蜡的混悬剂的表面张力比参比混悬剂的表面张力低不止28倍。
实施例4
制备得到具有下述组成、通过乳房内输注治疗和/或预防产奶和无奶母牛乳腺炎的混悬剂。
头孢噻呋结晶游离酸(微粉化)        25.0mg/ml
LabrafilTM M-1966CS              100mg/ml
微晶蜡NF                          50mg/ml
玉米油NF                          q.s.
将微晶蜡和玉米油在生产罐中混和加热至85-98℃。待微晶蜡完全融化后，混合物冷却至38-45℃，向生产罐中混和加入LabrafilTMM-1966CS。然后向所述的赋形剂中加入头孢噻呋结晶游离酸，混和形成均匀的混悬剂。所述的混悬剂过筛，装入12ml的高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。最后将所述的包装后的产品用剂量为25-40kGy的γ照射灭菌。
实施例5
制备得到具有下述组成、通过耳部输注治疗和/或预防犬外耳炎的混悬剂。
头孢噻呋盐酸盐(微粉化)                  25mg/ml
LabrafilTM M-1980CS                    500mg/ml
微晶蜡NF                                1.0mg/ml
没食子酸丙酯                            1.0mg/ml
矿物油                                  q.s.
将微晶蜡和大约占总量27％的矿物油在反应釜中混和加热至85-98℃。其余的矿物油在生产罐中混和加热至85-98℃。待微晶蜡完全融化后，将反应釜中的微晶蜡/矿物油混合物转移至含有矿物油的生产罐中，充分混和。所得到的混合物冷却至38-45℃，向生产罐中混和加入LabrafilTM M-1980CS。然后向所得到的赋形剂中加入头孢噻呋盐酸盐，混和形成均匀的混悬剂。所述的混悬剂过筛，装入20ml的聚丙烯容器中。
实施例6
制备得到具有下述组成、通过乳房内输注治疗和/或预防无奶母牛乳腺炎的混悬剂。
头孢噻呋盐酸盐(微粉化)        50mg/ml
LabrafilTM M-1944CS          50mg/ml
微晶蜡NF                      70mg/ml
棉籽油NF                      q.s.
将微晶蜡和大约占总量27％的棉籽油在反应釜中混和加热至85-98℃。其余的棉籽油在生产罐中混和加热至85-98℃。待微晶蜡完全融化后，将反应釜中的微晶蜡/棉籽油混合物转移至含有棉籽油的生产罐中，充分混和。所得到的混合物冷却至38-45℃，向生产罐中混和加入LabrafilTM M-1944CS。然后向所得到的赋形剂中加入头孢噻呋盐酸盐，混和形成均匀的混悬剂。所述的混悬剂过筛，装入12ml的高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。最后将所述的包装后的产品用剂量为25-40kGy的γ照射灭菌。
实施例7
制备得到具有下述组成、通过乳房内输注治疗和/或预防产奶母牛乳腺炎的混悬剂。
头孢噻呋钠(微粉化)            20mg/ml
LabrafilTM WL-2609BS         75mg/ml
微晶蜡NF                      100mg/ml
MiglyolTM 8l2                q.s.
将微晶蜡和大约占总量30％的MiglyolTM 812在反应釜中混和加热至85-98℃。其余的MiglyolTM 812在生产罐中混和加热至85-98℃。待微晶蜡完全融化后，将反应釜中的微晶蜡/MiglyolTM 812混合物转移至含有MiglyolTM 812的生产罐中，充分混和。所得到的混合物冷却至38-45℃，向生产罐中混和加入LabrafilTM WL-2609BS。然后向所得到的赋形剂中加入头孢噻呋钠，混和形成均匀的混悬剂。所述的混悬剂过筛，装入12ml的高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。最后将所述的包装后的产品用剂量为25-40kGy的γ照射灭菌。
前面已经具体并通过参照其优选实施方案对本发明进行了描述，很显然只要不偏离所附权利要求书的范围，可以对其进行各种修饰和改变。

Claims (16)

1.一种含有赋形剂的药物组合物，所述的赋形剂包含(a)既可分散于水中又不溶于乙醇的两亲性油、(b)微晶蜡、和(c)可药用非水载体；所述赋形剂含有抗菌有效量的稳定分散在其中的抗菌物质。
2.权利要求1的组合物，其中所述的抗菌物质是选自依哌唑胺、利奈唑胺、N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧基-1-哌嗪基)苯基-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺和(S)-N-((3-(5-(4-吡啶基)吡啶-2-基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺盐酸盐的噁唑烷酮。
3.权利要求1的组合物，其中所述的抗菌物质是选自头孢噻呋及其盐、头孢氨苄、头孢拉定、头孢喹肟、头孢乙腈、头孢洛宁、头孢呋辛、cefazidime、头孢哌酮、头孢甲羧酸钠、头孢烯七水合物、头孢菌素二或三水合物、头孢羟氨苄一水合物、头孢唑林钠一水合物、头孢克肟、ceftaxime、头孢唑肟、头孢曲松、o-甲酰基头孢孟多、3-乙酰氧基甲基-7-(亚氨基乙酰氨基)-头孢菌酸衍生物的盐、7-(D-α-氨基-α-(对羟基苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-1-羧酸的一水合物、顺式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基)氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸的盐酸盐、结晶头孢烯酸式加成盐、(新戊酰氧基)甲基-7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)3-头孢烯-4-羧酸酯、头孢氨苄、头孢氨苄一水合物、7-(D-2-萘基甘氨酰基氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸四水合物、它们的互变异构体、立体异构体、对映异构体、盐类、水合物和前药、以及它们的组合的头孢菌素。
4.权利要求1的组合物，其中所述的抗菌物质选自头孢噻呋及其可药用盐、以及它们的组合。
5.前述任一项权利要求的组合物，其中所述的两亲性油是通过天然甘油三酯和聚乙二醇进行醇化反应制备得到的聚乙二醇化的甘油酯。
6.权利要求5的组合物，其中所述的聚乙二醇化的甘油酯含有油酸或亚油酸的主要脂肪酸成分。
7.前述任一项权利要求的组合物，其中所述的非水载体选自植物油、矿物油、中链至长链脂肪酸及其烷基酯、中链至长链脂肪酸的丙二醇二酯、脂肪酸的单、二和三甘油基酯、聚乙二醇以及它们的组合。
8.前述任一项权利要求的组合物，其中所述的两亲性油占组合物的大约0.01％至大约99％重量/体积，优选大约1％至大约80％重量/体积，更优选大约3％至大约25％重量/体积。
9.前述任一项权利要求的组合物，其中所述的微晶蜡占组合物的大约0.01％至大约50％重量/体积，优选大约1％至大约40％重量/体积，更优选大约3％至大约15％重量/体积。
10.前述任一项权利要求的组合物，其中所述的非水载体占组合物的大约0.5％至大约99％重量/体积，优选大约10％至大约95％重量/体积，更优选大约40％至大约90％重量/体积。
11.一种含有容器或递送装置的加工产品，所述的容器或递送装置具有氧气可渗透的壁，同时还含有容纳在其中的前述任一项权利要求的组合物。
12.权利要求11的产品，其中通过与缺少两亲性油和微晶蜡中的之一或两者的其它类似参比组合物相比，所述的组合物具有延长的化学和/或物理稳定性。
13.一种治疗或预防对象细菌感染的方法，所述的方法包括通过器官的天然外部孔口向对象的含液体器官施用权利要求1-11中任一项的组合物，其中在所述的给药后所述的组合物被分散在所述液体中。
14.权利要求13的方法，其中所述细菌感染存在于产奶动物的乳房中，并且其中所述给药是通过乳房内输注。
15.权利要求14的方法，其中所述细菌感染表现为乳腺炎。
16.权利要求14的方法，其中所述细菌感染存在于耳中，并且其中所述给药是通过耳部输注或注射。
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