KR102100271B1

KR102100271B1 - 조절된 방출 조성물 및 이들의 사용 방법

Info

Publication number: KR102100271B1
Application number: KR1020147023706A
Authority: KR
Inventors: 알라위 파딜 알; 올라프 보크; 이안 조지 터커
Original assignee: 바이엘 뉴질랜드 리미티드
Priority date: 2012-02-27
Filing date: 2013-02-27
Publication date: 2020-04-14
Also published as: MX366726B; DOP2014000195A; EP2819699A4; DK2819699T3; AU2013201147A1; CA2865555A1; US20150045337A1; HUE045495T2; EP2819699A1; ZA201406267B; NI201400096A; PH12014501919A1; US10828311B2; ES2740958T3; CN104244983A; JP2015508098A; SI2819699T1; RU2627429C2; SV2014004796A; CN110604819A

Abstract

본 발명은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 활성 물질 및 베이스를 포함하고, 상기 베이스는 일정량의 콜로이드성 실리카; 적어도 하나의 오일; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 이 때 상기 조성물의 점도는 100 1/s의 전단 속도 및 20℃ 온도에서 1000mPas 미만이다.

Description

조절된 방출 조성물 및 이들의 사용 방법{Controlled release compositions and their methods of use}

본 발명은 조절된 방출 조성물들 및 이들의 사용 방법에 관한 것으로, 바람직하게는 낮은 점도의 젖분비 동물들의 유선염 치료용 조절된 방출 조성물들에 관련되지만, 이에 국한되지 않는다.

유선염 또는 다른 미생물 감염된 젖분비 동물의 치료를 위해 항생제 조성물들이 가장 흔히 이용된다. 상기 젖분비 기간 동안 유방내(intramammary) 유선염 치료에 이용되는 상업적으로 이용가능한 항생제 조성물들이 다수 있다.

그러나, 항생제 치료에서 부닥치는 주요 문제점들 중 하나는 상기 치료 기간에 걸쳐서 상기 활성 물질의 조절된 방출이 미흡하다는 것이다. 이것은 상기 활성 물질의 농도를 미생물의 90%가 살처분되는 최저 저해 농도(MIC90으로 정의됨) 초과로 유지시키는 문제점으로 이어질 수 있다. 예를 들면, 상기 항생제가 너무 빨리 방출된다면, 상기 항생제는 투여 후 첫 번째 착유 시에 누출될 수 있다. 그 다음, 후속 투여를 제공받기 전 통상적으로 12시간 후, 나머지 기간 동안 상기 항생제의 농도가 너무 낮아질 수 있다. 이것은 상기 감염의 효과적인 치료의 실패로 이어질 수 있으며, 치료 기간이 더 길어지게 될 수 있고, 및/또는 궁극적으로 항생제에 대항하는 저항성의 증가로 이어질 수 있다.

이러한 문제들을 저지하기 위하여, 조성물로부터 활성 물질의 방출 프로파일을 늦추는 공지의 수법인, 더 높은 점도를 갖도록 고안된 조성물들 이를 테면, NitroClox™ (Long Acting) LA 및 Orbenin™ LA과 같은 조성물들이 있다. 실제로, 이 방법은 장기 지속형 제제(long acting formulations)로 공지된 젖분비 및 건유우(dry cow) 유선염 치료법으로 채택되는 방식인데, 이때 연장된 기간에 걸쳐 일반적으로 걸쭉한 페이스트(thick paste)로부터 상기 활성물질이 서서히 방출된다. 예를 들면, 상기 항생제가 젖분비 기간 동안 48시간 마다 투여된다면, 상기 항생제는 치료후 약 36 시간 동안 MIC90 초과의 농도로 서서히 방출된다. 그 다음, 상기 항생제의 농도는 후속 투여(대개 12시간 후)를 제공받기 전 나머지 기간 동안 너무 낮다. 다시, 이러한 점에 의해 효과적인 상기 감염 치료는 실패할 수 있다.

화학자들이 고점도 조성물들을 개발하려는 추가 이유는 고점도가 상기 조성물의 물리적 안정성을 강화시킬 수 있기 때문이다.

그러나, 젖분비 기간 동안 유선염과 같은 많은 상태(condition)의 치료에 있어서, 더 높은 점도는 또다른 문제점들로 이어질 수 있다. 예를 들면, 고점도는 우유 중에 항생제 수준(level)을 오랫동안 낮게 유지시킬 수 있으며, 이러한 우유는 시장에서 배제되어야만 한다. 장기적 보류기간(with-holding period(WHP))는 수익의 손실로 이어진다.

또한, 점도가 더 높은 조성물은 제제의 주입 또는 주사를 위하여 더 많은 힘을 필요로 한다. 이점은 젖통(udder)에 주사기를 통한 주입 곤란성 증가(이하 주사가능성(injectability))와 연관된 문제점들로 이어질 수 있다.

유선염 치료의 경우, 상기 조성물의 더 높은 점도는 젖통 안에서 더 열악한 분포를 또한 야기할 수 있다.

상기 조성물들의 점도를 증가시키기 위하여 증점제 또는 다른 첨가제(excipients)들의 요구는 상기 제조 공정을 시간 소모적이며, 고비용 공정으로 또한 만들 수 있다. 또한, 일반적으로 산업계에서 상기 조성물의 점도가 높아질수록 상기 제조 공정 동안에 취급은 더 어려워질 것이라고 인식되어 있다.

유선염 치료 조성물들에 사용되는 많은 현탁액에서 부딪히는 추가 문제점은 보관 동안 상기 현탁액의 침강(sedimentation)이다. 물론, 조성물의 더 높은 점도는 상기 현탁액을 물리적으로 안정시키는데 도움을 줄 수 있지만, 그러나 일반적으로 더 높은 점도가 침강을 방지할 수 없으며, 단지 침강을 늦출 뿐이다. 결과적으로, 점도 현탁액이라 할지라도 궁극적으로 침강될 것이며, 이러한 침전물은 달라붙게 될 수 있으며, 대개 투여에 앞서 재-분산이 곤란하게 된다. 고점도 조성물은 상기 침전물의 재-분산성(re-dispersability)을 방해할 수 있다.

따라서, 동물의 젖분비 기간 동안 유선염과 같은 상태의 치료를 위한 개선된 조성물의 개발은 해당 산업계의 오랜 숙원이다. 유선염 치료의 경우에 있어서, 이러한 조성물의 바람직한 특징은 다음을 포함할 수 있다:

- 상기 활성 물질의 조절가능한 방출 프로파일;

- 짧은 보류 기간 (WHP) - 예를 들면, 상기 동물의 젖분비 기간 동안 유선염과 같은 상태의 치료용;

- 보관 후, 또는 투여에 앞서 양호한 재-분산성;

- 주사가능성의 용이성 또는 기타 투여 방식;

- 치료될 영역으로 상기 조성물의 양호한 분포;

- 상기 조성물의 베이스(base)는 임의의 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 상이한 활성 물질들과 함께 사용할 수 있는 순응성을 보유하고, 여전히 상기 활성물질은 조절된 방출(controlled release) 및/또는 지연된 방출(sustained release)되며;

- 상기 조성물의 베이스는 상이한 치료 요법 (가령 상이한 조절된 방출 프로파일)을 달성할 수 있는 순응성을 보유하고; 및/또는

- 제조의 용이성, 그리고 약제학적으로 허용가능한 첨가제들의 이용 용이성.

본 발명의 목적은 전술한 문제점들을 해결하거나 또는 공중들에게 유용한 선택을 최소한 제공하는 것이다.

본 명세서에서 언급된 임의의 특허들 또는 특허 출원들이 포함된 모든 참고 문헌은 본 명세서에서 참고자료에 편입된다. 임의의 참고문헌이 선행기술로 간주되는 것은 인정되지 않는다. 참고문헌들의 논의는 이들 저자들의 주장을 기술하며, 출원인은 언급된 서류의 정확성 및 타당성에 대하여 도전할 권리를 보유한다. 다수의 선행 기술 개시문이 본 명세서에서 비록 언급되었지만, 이러한 언급이 뉴질랜드 또는 임의의 타국에서 이들 서류중 임의의 것이 당해 분야의 통상적인 일반 상식의 일부를 구성한다고 인정하는 것은 아님을 분명히 인지할 것이다

본 명세서에서, 단어 "포함하다(comprise)", 또는 이들의 변형 가령, "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"은 언급된 요소, 정수(integer) 또는 단계, 또는 요소들의 집단, 정수들의 집단, 또는 단계들의 집단을 내포하며, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 임의의 다른 요소들의 집단, 정수들의 집단, 또는 단계들의 집단을 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 추가 양태들과 장점들은 오직 실시예로 제시되는 이어지는 설명으로부터 자명해질 것이다.

발명의 개시

본 발명의 한 양태에 따르면, 다음의 조성물이 제공된다.

상기 조성물은 치료학적 유효량의 활성 물질 또는 활성 물질들 및 베이스(base)를 포함하며,

상기 베이스는 일정량의 콜로이드성 실리카;

적어도 하나의 오일; 및

적어도 하나의 계면활성제를 포함하며,

상기 조성물의 점도는 100 1/s의 전단 속도(shear rate)와 20℃ 온도에서 1000 mPas 미만이다.

발명자들은 상기 조성물은 다음 내용을 제공하는데 도움을 줄 수 있기 때문에, 유선염 치료 경우에 이 조성물이 특히 효과적이었다는 놀라운 사실을 발견하였다:

- 상기 활성 물질의 조절가능한 방출 프로파일, 예를 들면 상기 치료 기간 동안 활성 물질 농도를 MIC90 초과로 유지시키는데 이용될 수 있으며;

- 주사가능성, 재-분산성 및/또는 젖통 내에서의 양호한 분포에 도움이 되는 낮은 점도 및/또는

- 현재 이용가능한 다른 유선염 조성물들과 비교하여 더 짧아진 WHP.

더 논의되는 바와 같이, 발명자들은 유선염의 항생제 치료에 본 발명의 특별한 중요성을 인지하였다. 그러나, 다른 상태들의 치료에 필요한 실질적인 임의의 활성 물질 또는 화합물의 조절가능한 방출 프로파일에 개시된 조성물의 동일한 발명의 개념이 적용될 수 있다는 것을 당업계 숙련자들은 무리없이 예측할 수 있을 것이다.

작용 형태에 제한을 두고 싶지는 않지만, 이러한 조절가능한 방출은 상기 콜로이드성 실리카와의 상호작용으로 인한 것으로 여겨지고, 그 결과 상기 조성물로부터 상기 활성 물질의 방출 프로파일이 변화된다.

중요한 것은, 상기 활성 물질의 방출 프로파일의 이러한 조절은 상기 조성물 점도의 과도한 변경없이, 구체적으로 상기 조성물의 점도의 실질적인 증가없이 획득될 수 있다.

도 2를 예로 들면, 시험관 연구에서 발명자들은 180 분 기간에 걸쳐 분해 매질(dissolution media) 안에서 약물 회수가 대략 50%에서 5%로 감소될 수 있다(생체 내 감소된 방출 프로파일과 대등하게)는 것을 보여주었다. 상기 조성물의 점도는 단지 90 mPas에서 118 mPas(100 1/s의 전단 속도와 20℃ 온도에서)로 약간 증가되었지만 이러한 유익한 효과의 획득이 가능하였다. 도 2에 나타낸 것과 같이, 5% w/w의 회수 속도(recovery rate)은 경쟁 제품, Orbenin™ LA에 의해 얻어지는 것과 유사하였다 그러나, Orbenin™ LA는 본 발명의 실시예에서 보여준 점도보다 대략 10배 높은 1080 mPas의 점도를 갖는다.

명백하게, 더 높은 점도 조성물이 필요하다면, 당업계에 공지된 증점제를 이용하여 이 조성물을 획득할 수 있다.

예를 들면, 젖분비 기간 동안 유선염을 치료할 때, 재-분산성, 주사가능성, 제작의 용이성 및/또는 단축된 WHP와 같은 다수의 유익한 특징을 제공하는데 도움이 되는 더 낮은 점도의 조성물을 획득할 수 있다. 원하는 요구조건에 맞도록 상기 조성물의 활성 물질의 방출 프로파일을 변경시키면서 이러한 특징들이 제공될 수 있다. 유선염 치료를 예로 들면, 전체 치료 기간 동안 상기 활성 물질이 MIC90 초과로 확실히 유지되도록 하기 위하여 상기 조절된 방출이 이용될 수 있다.

발명자들은 중요한 장점들을 설명하기 위하여 본 명세서에서 구체화된 예비 시험을 수행하였다.

상기 조성물의 바람직한 구체예들

활성 물질

바람직하게는, 상기 활성 물질은 항생제, 항생제들의 조합 또는 비-항생제 활성 물질과 조합된 항생제이다. 발명자들은 유선염 치료에서 효과적인 항생제는 클록사실린(cloxacillin)이 바람직한 항생제라고 인정한다.

바람직하게는, 클록사실린은 클록사실린 나트륨으로 제공된다. 물론, 다른 형태의 클록사실린, 이를 테면, 클록사실린 벤자틴 또한 이용될 수 있다.

다른 바람직한 활성 물질들은 베타-락탐, 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 포스포마이신(fosfomycin), 술폰아미드, 테트라사이클린 그리고 마크로리드 항생제들을 포함한다.

활성 물질들의 바람직한 조합은 아목시실린(amoxicillin) 및 클라불란산(clavulanic acid)의 조합; 페니실린 활성 물질 및 아미노글리코시드의 조합; 클록사실린 및 틸로신(tylosin)의 조합; 그리고 항생제 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물의 조합;을 포함한다.

그러나, 실질적으로 임의의 항생제, 비-항생제 활성 물질, 또는 이의 기능적 유도체들이 본 발명에 이용될 수 있다.

예를 들면, 발명자들은 상기 활성 물질이 틸로신 베이스(tylosin base), 세파피린(cephapirin) 나트륨 또는 세파피린 벤자틴 항생제인 경우에도 본 발명에서 유사한 방식으로 작용한다는 것을 예증하였다.

상기 방출 속도는 이용되는 활성 물질의 유형에 따라 영향을 받을 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다. 실리카와 계면활성제의 유형/양이 불변인 경우, 세파피린 및 클록사실린 (둘 다 대략적으로 4.5% w/w의 농도로 유지됨)으로부터 상기 활성 물질의 변경은 매우 상이한 방출 속도를 초래하였다. 세파피린은 클록사실린 보다 훨씬 더 느리게 방출되었다. 이것은 활성 물질의 유형과 아마도 활성 물질의 농도를 조정함으로써 (그리고 실리카와 계면활성제가 적합한 경우), 실질적으로 임의의 활성 물질의 원하는 방출이 획득될 수 있다는 것을 설명한다.

바람직하게는, 상기 활성 물질은 미분화된다(micronised). 상기 용어 미분화된(micronise)이란 1 내지 20 μm 사이의 평균 입자 직경(mass mean diameter) d50을 가진 미립자를 의미한다. 미분화(micronisation)는 침강 속도를 감소시키는데 도움이 된다. 더욱이, 더 큰 입자들은 주사기 노즐 입구에서 다리를 형성할 수 있고, 형성된 다리는 주입가능성(syringeability)에 영향을 줄 수 있다.

본 명세서에서, 용어 주사가능성(injectability) 또는 주입가능성(syringeability)은 주사기를 통하여 동물에게 약물의 투여 용이성을 의미한다. 이것은 약물이 투여되는 동안 주사기 통로의 끝을 가끔 부분적으로 또는 완전히 차단시킬 수 있는 약물 또는 제제 첨가제들의 점도뿐만 아니라 약물 또는 제제 첨가제들의 입자 크기에 의해 일반적으로 영향을 받는다.

콜로이드성 실리카( Collodial silica )

본 명세서를 통하여, 용어 콜로이드성 실리카는 대략적으로 1 nm 내지 1000 nm (1 μm) 사이의 단일 실리카 입자의 최대 직경을 가진 퓸드 무정형(fumed amorphous) 실리카 입자를 의미한다.

콜로이드성 실리카의 공지된 특징 및 용도에 대한 추가 논의는 본 명세서 후반에 제시된다. 이것은 콜로이드성 실리카의 본 용도가 증점 및/또는 고결방지제(anti-caking agent)로 사용된 기존 공지된 용도와는 매우 상이함을 설명하는데 도움이 된다.

바람직하게는, 상기 콜로이드성 실리카는 퓸드 콜로이드성 이산화규소다.

많은 유형의 서로 다른 퓸드 콜로이드성 실리카들이 현재 이용가능하다. 당업자는 현재 이용가능한 그리고 앞으로 이용될 수 있는 모든 유형의 퓸드 콜로이드성 실리카가 본 명세서에서 논의되는 것과 동일한 장점들을 제공할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본 명세서에서 구체화된 바와 같이, 퓸드 콜로이드성 이산화규소가 특히 효과적인 것으로 나타났다.

바람직하게는, 상기 퓸드 콜로이드성 실리카는 소수성 성질을 갖는다.

발명자들은 소수성 콜로이드성 실리카는 점도는 상대적으로 낮게 및/또는 실질적으로 변화없이 유지하면서, 상기 활성 물질의 방출 프로파일의 변경에 있어서 친수성 콜로이드성 실리카보다 상당히 더 효과적일 수 있다는 것을 확인하였다,

소수성 콜로이드성 실리카를 이용한 제제가 이의 친수성 대응부를 이용한 제제보다 더 낮은 점도를 갖기 때문에, 이점은 놀라운 결과다. 친수성 콜로이드성 실리카는 농후해진(thickened) 조성물로 인하여 더 느린 방출 프로파일을 부여하는 증점제로 이용되는 것으로 공지되어 있다.

대신, 발명자들은 친수성 실리카를 이용하였을 때, 계면활성제의 함유로 인하여 소수성 실리카를 이용한 경우와 비교하여 상기 조성물의 점도를 더 증가시키는 경향이 있었다. 본 발명에서 친수성 실리카를 대신하여 소수성 실리카를 사용하여 상기 활성 물질의 방출이 더 크게 조절될 수 있었다는 점이 특별히 놀라운 결과다.

바람직한 시판되는 이용가능한 소수성 콜로이드성 이산화규소는 Aerosil^® R972 (Aerosil에서 공급함).

바람직하게는, 상기 콜로이드성 실리카의 농도는 0.1 % w/w 내지 5% w/w이다. 상기 함량은 본 명세서에서 논의되는 바람직한 투약 요법(dosage regimes)으로 젖분비 기간 동안 유선염 치료에 이용될 경우 특히 효과적인 것으로 나타났다.

더욱 바람직하게는, 상기 콜로이드성 실리카의 농도는 1% w/w 내지 3% w/w이다. 특별히 바람직한 상기 콜로이드성 실리카의 함량은 대략 1.75% w/w이었다. 예를 들면, 상기 함량은 치료 기간 (전형적으로 24 시간)에 걸쳐 클록사실린을 MIC90 초과로 유지시키기 위하여 상기 활성 물질의 적합한 방출을 허용하고, 동시에 경쟁 제품과 비교하였을 때 유익한 더 단축된 WHP를 동시에 제공하였다. 이점은 본 발명의 조절된 방출 메커니즘이 어떻게 효과적으로 이용될 수 있는지의 단지 한 가지 예가 된다.

상기에서 논의된 바와 같이, 이용되는 콜로이드성 실리카의 함량은 이용되는 활성 물질의 유형과 원하는 방출 속도에 의해 부분적으로 결정될 수 있다. 예를 들면, 세파피린은 클록사실린 보다 상기 조성물의 베이스로부터 상당히 더 느리게 방출된다.

이러한 이유로, 원하는 경우, 클록사실린를 이용하였을 때 제공되는 것과 유사한 방출 속도를 얻기 위하여 콜로이드성 실리카의 양을 더 낮출 수도 있다.

생체(in-vivo) 프로토콜은 당해 산업계에 잘 알려져 있으며, 주어진 조성물로부터 우유 중에 생성된 활성 물질 농도를 측정하기 위한 직접(straightforward) 테스트를 제공한다. 이러한 연구로부터, 당업계 숙련자들은 실질적으로 임의의 조성물의 원하는 방출 속도를 획득하기 위하여 콜로이드성 실리카 (또는 이 경우 상기 활성 물질, 또는 계면활성제의 함량/유형)의 함량을 용이하게 조정할 수 있을 것이다.

종합적으로, 상기 조성물의 베이스 내에 콜로이드성 실리카의 농도가 높을수록, 상기 활성 물질의 방출 속도는 더 느려진다는 것을 발명자들은 알게 되었다. 중요한 것은, 이러한 느려진 방출 속도는 상기 조성물들의 점도에 지나친 영향을 주지 않고 획득될 수 있다는 것이다. 이를 테면 NitroClox™ LA 또는 Orbenin™ LA와 같은 경쟁 조성물들의 경우에는 매우 높은 점도를 통해서만 획득될 수 있으며, 이러한 점은 앞서 논의된 바와 같이 많은 단점이 있다.

계면활성제( Surfactant )

본 명세서를 통하여, 용어 계면활성제는 액체의 표면 장력을 낮추는 임의의 화합물, 두 액체 사이의 계면 장력을 낮추는 임의의 화합물, 또는 액체와 고체 사이의 계면 장력을 낮추는 임의의 화합물을 의미한다. 계면활성제들은 유화제, 세제, 가습제 등으로 또한 작용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 계면활성제는 비-이온성 계면활성제다.

그러나, 발명자들은 양쪽성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제 또한 활용될 수 있다고 생각한다.

바람직하게는, 상기 비-이온성 계면활성제는 0.5 내지 30 사이의 친수성-친유성 균형(HLB, hydrophilic-lipophilic balance)을 갖는다.

더욱 바람직하게는, 상기 비-이온성 계면활성제는 4 내지 16의 HLB 범위를 갖는다.

더욱 바람직하게는, 상기 계면활성제는 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터유(castor oil) 유도체들, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 옥사이드 모노올레이트 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.

놀라운 것은, 일부 계면활성제는 선택된 활성 물질의 방출 속도 제어에 있어서 다른 계면활성제들보다 더 뛰어난 작용을 하는 것으로 나타났다.

예를 들면, 모든 다른 변수들이 불변으로 유지된 상태에서 0.1% w/w PEG12-올레이트는 0.1% w/w Span 80 보다 클록사실린의 방출 속도를 낮추는데 있어서 더 효과적이었다.

바람직하게는, 상기 계면활성제의 농도는 0.01 % w/w 내지 10% w/w이다.

발명자들은 상기 조성물의 베이스 안에 계면활성제가 많을수록, 상기 활성 물질의 방출 속도는 더 느려진다는 것을 발견하였다.

이러한 이유로, 상기 계면활성제의 함량/유형 및/또는 계면활성제와 콜로이드성 실리카의 비율은 상기 활성 물질의 방출 속도 제어 수단이 될 수 있다.

바람직하게는, 콜로이드성 실리카와 계면활성제의 비율은 1:100 내지 500:1이다.

가장 바람직하게는, 콜로이드성 실리카와 계면활성제의 비율은 1:5 내지 6:1이다.

임의선택적으로, 상기 베이스는 한 가지 유형 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 생성된 조성물의 방출 프로파일 (그리고 WHP와 같은 다른 특징들)은 치료 과정 동안 투여되는 단일 조성물 안에서 및/또는 상이한 조성물들에서 계면활성제의 조합을 이용하여 좀더 정교하게 제어될 수 있다고 논리적으로 예측된다.

오일

많은 조성물들에 있어서, 운반체로 오일이 필요하다. 예를 들면, 클록사실린 또는 세파피린와 같은 활성 물질이 포함된 항생제 조성물들은 전형적으로 유성 운반체에 기반을 둔다. 예를 들면, 오일은 젖꼭지 관(teat canal)을 통한 주입 또는 주사로 투여되는 것을 돕고 및/또는 조성물의 반감기 기간 동안 화학적으로 충분한 안정성의 획득을 돕는다.

바람직하게는, 상기 오일은 낮은 점도를 갖는다.

낮은 점도 오일은 생성된 조성물이 낮은 점도를 유지하는 것을 돕는다. 오일은 젖통 내에서 상기 조성물이 양호하게 분포되는 것을 도울 수 있으며, 보관후 재-분산을 용이하게 하며, 그리고 주사기를 통한 투여를 용이하게 한다.

바람직하게는, 상기 오일의 점도는 20℃에서 1 mPa 내지 100 mPas이다.

더욱 바람직하게는, 상기 오일의 점도는 20℃에서 40mPas 미만이다.

더욱 바람직하게는, 상기 오일은 중간 사슬(medium chain) 트리글리세리드 (가령, Miglyol 812 또는 Miglyol 840), 에틸 올레이트, 경질 유동 파라핀(light liquid paraffin), 참기름 및 땅콩 오일로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 그러나, 다른 유사한 낮은 점도 오일들이 본 발명에 이용될 수 있음을 인지해야 한다.

바람직하게는, 상기 오일은 0.80 g/㎤ 내지 0.99 g/㎤ 의 저밀도를 갖는다.

도 6에서 구체화된 것과 같이, 발명자들은 이용된 상이한 오일들이 상기 활성 물질의 회수 속도를 변경시켰다는 것을 알았다. 이용된 계면활성제의 유형/함량, 콜로이드성 실리카 또는 활성 물질에서 변경과 비교하였을 때 만큼 그 효과가 현저하지는 않았다. 따라서, 이러한 변화는 단순히 상기 오일의 점도와 생성된 조성물의 점도로 인한 것일 수 있다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 상기 조성물의 점도를 더 낮게 유지하기 위하여 더 낮은 점도의 오일이 이용된다.

여전히, 발명자들은 점도-관련된 조절된 방출과는 별도의 방식으로 상기 활성 물질의 회수 속도에 영향을 주기 위하여 상기 조성물의 베이스 내에 하나 또는 그 이상의 성분들과 상기 오일들이 상호작용할 수 있다고 생각한다.

최종 조성물의 점도

명백하게, 상기 조성물의 점도는 필요한 특정 요구조건에 맞게 주문-조정될 수 있다. 일부 조성물들의 경우, 상대적으로 고점도가 이용될 수 있다. 다른 경우에, 증점제 또는 고점도 오일과 같은 첨가제들을 추가하지 않음으로써 낮은 점도가 유지될 수 있다. 이러한 점도 변경자들(modifiers)은 필요에 따라 상기 활성 물질의 방출 프로파일에 기여할 수 있다.

하기에서 논의되는 바람직한 점도 범위 및 값들은 젖분비 기간 동안 유방내 유선염 치료에 특별히 유익한 것으로 발명자에 의해 확인된다.

다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 언급되는 상기 조성물의 점도는 100 1/s의 전단 속도와 20℃ 온도에서 동심 원주법(concentric cylinder method)을 이용한 측정에 기초된다. 이러한 조건에서 측정되었을 때, 본 발명에 따른 상기 조성물들의 점도는 1000 mPas 미만이다.

더욱 바람직하게는, 최종 조성물은 300 mPas 미만의 점도를 갖는다.

가장 바람직하게는, 상기 조성물은 150 mPas 미만의 점도를 갖는다.

NitroClox™ LA 및 Orbenin™ LA는 100 1/s의 전단 속도와 20℃ 온도에서 1000 mPas 초과의 점도를 갖는다. 유사하게, 건유기(dry cow) 유선염 치료 또는 콜로이드성 실리카가 포함된 다른 조성물들은 전형적으로 이러한 상한선 초과의 점도를 갖는다.

젖분비 기간 동안 유선염 치료용으로 바람직하게는 1000 mPas 미만 (그리고 더욱 바람직하게는 300 mPas 미만)의 점도를 갖는 조성물은 양호한 주입가능성, 재-분산성, 젖통 분포 및/또는 단축된 WHP 양태에 있어서 NitroClox™ LA 및 Orbenin™ LA와 같은 경쟁 조성물들과 비교하였을 때 더 나은 특징을 제시한다는 것을 확인하였다. 전체 치료 기간 동안 상기 활성 물질이 실질적으로 MIC90 초과로 유지될 수 있도록 상기 활성 물질의 방출 프로파일이 적절하게 조정되는 동안 이러한 유익한 특징들은 유지될 수 있다.

바람직한 치료 방법

바람직하게는, 본 명세서에서 설명된 상기 조성물은 젖분비 기간 동안 유선염 치료를 위하여 유방내 주입물로 이용된다.

젖분비 기간 동안 발생되는 유선염의 경우에 있어서, 소, 양 또는 그리고 시판되는 우유 생산에 전형적으로 이용되는 기타 동물들에게 상기 조성물이 전형적으로 이용될 수 있다.

상기 조성물은 건유기 유선염 치료 (가령 젖분비 기간 이외의 기간의 치료)와 본 발명의 바람직한 용도를 구별하는데 도움이 된다.

여전히, 본 발명은 선택된 상기 활성 물질에 따라 실질적으로 임의의 상태 또는 질환을 치료하는데 이용될 수 있다는 것은 명백하다. 상기 조성물의 기본적인 발명적 사상이 유방내 유선염 치료용 조성물에만 국한되어서는 안된다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 미생물 감염 치료가 필요한 동물에서 본 명세서에서 실질적으로 설명된 조성물로 미생물 감염을 치료하는 방법이 제공되는데, 이 때 상기 방법은 유방내 주입에 의해 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

상기 조성물의 투여 방법은 젖꼭지 관을 통한 주입이 일반적일 것이다.

바람직하게는, 상기 방법은 1 내지 10 g 조성물의 1 내지 12회 투여(doses)와 매 12, 24 또는 48 시간 마다 투여하는 투약 요법을 포함한다.

더욱 바람직하게는, 상기 방법은 5 g 조성물로 24 시간 치료 요법으로 3 내지 6회 투여하여, 48시간(3회 투여), 120 시간 (6회 투여)에 걸쳐서 투여하는 것을 포함한다.

이러한 투약 요법은 젖분비 기간 동안 전-임상 또는 임상적 유산염에 걸린 동물을 성공적으로 치료하는데 충분할 것이다.

계산된 WHP 이후, 정상적인 착유 생산이 재개될 수 있다. 다시, 발명자들은 본 발명의 WHP는 동일한 치료 기간으로 비교하였을 때, NitroClox™ LA와 같은 현재 이용가능한 다른 제제들보다 실질적으로 더 낮다는 것을 알았다.

도 14는 108 시간의 WHP를 가진 NitroClox™ LA와 비교하였을 때 본 발명의 한 조성물은 72시간의 WHP를 갖는다는 것을 예증한다 (치료 요법 24시간 간격으로 3회 투여). 아래 단락에서 추정한 내용에 근거하였을 때, 36시간 단축된 WHP로 인하여 소 한 마리 당 $24의 증가된 이익에 맞먹게 된다. 이 점이 큰 낙농장, 또는 전체 국가로 확산되었을 때, 본 발명의 중요성을 쉽게 파악할 수 있을 것이다.

소 한 마리당 $24의 증가된 이익은 아래에서 약술된 것과 같이 뉴질랜드 낙농업에서 일반적으로 추정되는 값이다. 매 착유시 대략적으로 10 L의 우유 (우유 고체 1kg과 대등한)가 전형적으로 제공되며, 그리고 농장주는 예를 들면 Fonterra와 같은 회사에 1kg의 우유 고체를 $8에 판매한다. 더욱이, 소 한 마리에서 매 12시간 마다 일반적으로 착유된다.

본 발명의 특히 유익한 용도는 치료 기간 동안 상이한 방출 프로파일을 갖는 상이한 조성물의 치료 조합일 수 있다.

이 사실을 설명하기 위하여, 유선염 치료는 치료 기간의 첫 번째 기간 동안 상대적으로 활성 성분 방출이 느린 조성물의 초기 사용을 포괄할 수 있으며, 나중 치료(들)은 활성 성분을 더 신속하게 방출하는 조성물을 이용할 수 있다.

이것은 치료 기간 시작으로 갈수록 더 적은 치료가 요구될 때 도움이 될 수 있다. 상기 활성 성분이 MIC90 초과로 유지되는 것을 또한 도울 수 있다. 상기 치료 기간 끝으로 갈수록, 상기 활성 물질 수준을 채우기 위하여 필수적으로 더 신속한 방출 조성물이 필수적으로 이용될 수 있다. 그러나, 상기 활성 물질이 더 신속하게 방출되기 때문에, 여전히 WHP 기간은 더 짧게 유지될 수 있다.

바람직한 제조 방법

본 발명의 추가 양태에 따르면,

a) 용기 안에 오일과 계면활성제를 혼합하여 오일 혼합물을 형성시키는 단계;

b) 상기 오일 혼합물 중에 활성 물질을 분산시키는 단계; 및

c) 후속적으로 상기 콜로이드성 실리카를 상기 오일 혼합물에 추가하는 단계를 포함하는, 실질적으로 상기에서 설명된 조성물의 제조 방법이 제공된다:

임의선택적으로, 적어도 하나의 보존제(preservative)가 단계 a)의 오일과 계면활성제에 혼합된다. 예를 들면, 메틸 파라벤과 프로필 파라벤이 보존제로 이용될 수 있다.

바람직하게는, 단계 a)에서 형성된 상기 오일 혼합물은 열 살균될 수 있다. 예를 들면, 발명자들은 140℃에서 3시간 항온처리를 이용하고, 그 다음 후속적으로 상기 혼합물을 냉각시킨다.

바람직하게는, 단계 b)와 단계 c)에서 고 전단 분산 장비가 이용된다.

바람직하게는, 단계 c)에서 상기 콜로이드성 실리카는 상기 오일 혼합물에 추가되기 전에 또한 열 살균된다.

바람직하게는, 단계 c) 이후에 형성된 상기 오일 혼합물은 균질하게 혼합된다.

발명자들은 상기 조성물의 바람직한 낮은 점도가 또한 상기 제조 공정에 도움이 된다는 것을 확인하였다. 다른 조성물들과는 달리, 증점제 (이를 테면 히드록시스테아린)내에서 혼합을 위해 요구되는 추가 가열 단계가 없다.

또한, 더 낮은 점도는 제작 상기 조성물을 제조한 후, 그리고 투여하기 전 주사기에 채워야 할 때 도움이 될 수 있다.

미분화된(micronised) 활성 물질들의 바람직한 용도는 또한 상기 조성물의 신속한 침전의 방지를 돕는 것이다. 추가적으로, 발명자들은 미분화된 입가 크기 분포가 더 일관되기 때문에 어쩌면 미분화된 활성 물질의 방출이 미분화되지 않은 등가물보다 더 용이한 제어가 가능하다고 생각한다. 또한, 상기 조성물 내의 다른 성분들과의 임의의 상호작용은 더 작게 미분화된 입자의 더 큰 표면적으로 강화될 가능성이 있다.

콜로이드성 실리카의 추가 배경( background )

퓸드 콜로이드성 실리카, 이를 테면 콜로이드성 이산화규소는 전형적으로 점도 변경자들로 이용되며, 그리고 좀더 구체적으로는 액상 제제에서 증점제로 이용된다. 다음에는 콜로이드성 실리카가 어떻게 이용되었는지에 관한 몇 가지 실시예들이 제시된다. 당해 기술 분야에서 통상적으로 이해되는 것과 비슷하게, 콜로이드성 실리카는 조성물로부터 활성 물질 방출의 변경(altering)을 돕는 것으로 공지되어 있으나, 이때는 단지 증점제로 작용한다. 앞서 논의된 것과 같이, 조성물이 농후할수록, 상기 활성 물질의 방출 프로파일은 느리게 되며, 이의 역도 마찬가지다. 이 점은 본 발명의 사상과는 전적으로 상이하다.

NZ523128은 용매 중에 용해된 활성물질을 포함하는 수의과용 물약 제품(drench product)을 개시하고, 상기 활성물질은 Aerosil R972 퓸드 실리카와 같은 흡수 매질에 흡착된(adsorbed) 후, 그 다음 또다른 활성 물질이 용해된 또는 현탁되어 있는 또다른 액체에 상기 용매가 분산된다.

WO 03070155는 계면활성제 및 콜로이드성 이산화규소와 함께 유질(oily) 매질에 현탁된 활성 물질이 포함된 경구 투여용 제제를 개시한다. 상기 조성물은 현탁제로써 황색 밀랍이 포함된, 수소화된 식물성 오일, 레시틴을 추가로 함유하여, 점성 용액(viscous solution)으로 만들어진다. 이산화규소는 분산 보조물로 이용되며, 젤라틴 캡슐에 사용하기 위하여 슈도에페드린 HCl이 이용된다.

WO 0160409는 활성 물질, 퓸드 실리카, 점도 변경제(modifier), 흡수제(absorbent), 발색제, 그리고 운반체가 포함된 페이스트 제제를 개시한다. 상기 점도 변경제는 PEG 200-600, 모노에틸아민, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.

WO9824436은 콜로이드성 이산화규소 및 트리아세틴이 포함된 겔 제제를 개시한다.

JP 3153623 (요약서의 영문 번역문에 근거하여)은 경구 투여용 반고형 약학 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 약물, 생리학적으로 허용가능한 액체, 식용 오일, 콜로이드성 이산화규소, 스테아레이트 알루미늄 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

US 4980175는 중간 사슬 트리글리세리드에 현탁된 제산제 성분(antacid ingredient)(수산화 알루미늄 등)과 콜로이드성 이산화규소가 포함된 경구 투여용 액체 조성물을 개시한다. 오일의 맛을 경감시키기 위하여 유화제 (헥사글리세롤 모노올레이트)가 포함된다.

US 4781920은 미네랄 오일, 폴리소르베이트 20 계면활성제, 퓸드 실리카 그리고 테트라미솔 레시네이트가 포함된 구충제 페이스트를 개시한다.

이들 문헌들에서 성분들(그리고 특히 상기 계면활성제와 상기 콜로이드성 실리카)의 조합이 상호작용하여 상기 활성 물질의 조절된 방출 기전이 제공될 수 있다는 사실은 제시되지 않는다. 더욱이, 계면활성제와 콜로이드성 실리카가 모두 포함된 것들은 점도 액체 조성물들 또는 페이스트로 설명되고 있고 이는 본 발명의 범위(1000 mPas 미만의 점도를 가진 조성물)에 속하지 않을 것이다. 이러한 조성물에 이용된 상기 콜로이드성 실리카는 조절된 방출에 직접적인 영향을 주는 점도 변경자들 (증점제)로 일반적으로 이용된다.

다른 경우들에 있어서, 퓸드 콜로이드성 실리카는 자유-유동(free-flow) 물질로써 태블릿(tablet) 또는 분말 제제에 이용된다. AEROSIL는 이들의 웹사이트(www.aerosil.com)에서 고결방지제(anti-caking) 및 안정화제와 같은 콜로이드성 실리카의 다른 전형적인 용도를 논의한다.

퓸드 콜로이드성 실리카는 미립자(응집(aggregation) 및/또는 밀집(agglomeration)) 수준에 따라 1차, 2차, 또는 3차 미립자로 명명됨)로 존재한다.

기계적인 압박하에, 실리카 3차 구조는 파괴되어 1차 또는 2차 응집물로 분해되고, 이 체계는 더욱 유동적이 되어, 점도는 떨어진다. 가만히 두면, 밀집된 실리카 미립자들의 3차 구조가 다시 집결되고, 이들 점도는 원래 값으로 복귀된다.

Technical Information 1279, Aerosil, Degussa에서 언급된 바와 같이, 소수성 표면을 얻기 위하여 소수성 AEROSIL^®("R") 등급은 제조과정 동안 처리되었다. 상기 공정 동안, 실라놀(silanol) 기들이 반응한다. 흥미롭게도, 소수성 AEROSIL® 유형은 친수성 유형과 비교하여 대개 더 낮은 증점 효과를 나타낸다.

따라서, 액상 투여 형태들의 경우에 있어서, 점도 조절을 위하여 친수성 퓸드 실리카가 권장되며, 따라서 활성 물질 방출은 더 느려지고, 보관하는 동안 경질(hard) 침전물 (가령 케이킹)의 형성을 방지하기 위한 안정화에 소수성 퓸드 실리카가 권장된다(www.aerosil.com).

제제 화학에서 이용되는 일반 원리는 다음과 같다: 제제에서 증점제 농도 증가, 점도가 클수록 생성된 제제으로부터 활성 물질 방출의 방출은 느려진다.

따라서, 본 발명 조성물의 성분들의 변경은 점도에 과도한 영향을 주지 않으면서 활성 물질 방출 프로파일에 실질적인 영향을 준다는 놀라운 사실을 알았다. 이러한 사실은 본 명세서에서 제시되는 실시예들에 의해 명백히 예증된다.

도 10에서 구체화된 바와 같이, 바람직한 조성물로부터 클록사실린 방출은 정교하게 제어될 수 있고, 치료(실시예 17) 후 48시간 초과시 우유 중에 MIC90=0.5mg/L 초과의 농도로 연장될 수 있다 (뉴질랜드에서 클록사실린의 경우 Salomon et al, 1998 J Dairy Sci 81:570-578로부터 취함). 이 점은 NitroClox™ LA (도 13) 및 Orbenin™ LA (도 15)와 같은 현재 시판되는 제품의 점도는 비교적 훨씬 더 높지만, 이들을 이용한 48시간 치료 요법에 의해 달성될 수 없을 것이다.

콜로이드성 실리카는 Pfizer에서 제조한 Orbenin™ LA 제제에서 이용되었지만, 여기에서는 단지 증점제 및/또는 고결방지제와 같은 통상적인 용도로 이용되었다. 추가적인 증점제, 히드록시스테아린이 상기 활성 물질의 느린 방출을 획득하는데 이용된 상기 콜로이드성 실리카에 추가되어 상기 제제의 점도를 증가시킨다. 본 발명과는 달리, Orbenin™ LA 제제에는 계면활성제의 혼입은 없다.

Orbenin™ LA 조성물에 이용된 증점제로 인하여, 본 발명에 의해 획득되는 것보다 훨씬 더 큰 점도를 갖는다(실시예들에서 간략하게 설명됨). 앞서 논의된 바와 같이, 이점은 주사가능성에 있어서 문제점을 야기할 수 있다. 따라서, 발명자들은 활성 물질 방출을 효과적으로 제어하면서 더 낮은 점도를 획득할 수 있는 본 발명이 Orbenin™ LA와 비교하여 상당한 장점들을 갖는다고 생각한다.

WO 87/03876은 또한 건유 기간 동안 유선염의 치료/예방 제제를 개시한다. WO 87/03876에서는 점도 제제를 제공하기 위하여 추가 증점제의 첨가와 함께 콜로이드성 실리카의 사용이 논의된다. 다시 말하면, 이러한 매우 점도가 큰 제제 사용 결과로 더 오랜 기간(젖분비 기간에 반대되는 건유 기간 동안)에 걸쳐 상기 활성의 조절된 방출이 제공된다. 이는 본 발명의 콜로이드성 실리카 용도와는 상이하다.

WO 03/063877은 건유 기간 동안 유선염 치료를 위한 콜로이드성 실리카의 사용을 또한 개시한다. 다시 말하자면, 상기 목적은 상기 항생제의 서방(slow relase)용 증점제로써 콜로이드성 실리카를 이용한 고점도 제제를 제공하는데 있다.

US 4,401,674는 페니실린과 분자체(molecular sieve)가 포함된 유방내 제제를 개시한다. 콜로이드성 실리카는 분자체와는 다르다. 분자체는 직경이 전형적으로 미크론(μm)이며, 콜로이드성 실리카 미립자보다 상당히 더 크다. 콜로이드성 실리카와는 달리, 분자체는 증점 성질을 갖지 않으며, 이러한 이유로, 일반적으로 증점제로 이용되지 않는다.

US 4,401,674의 컬럼 1, 라인 54에서 58까지는 젖분비 소에게 상기 제제가 이용되는 경우, "젖통내에서 수성 분비물과 상기 조성물의 혼합을 촉진시키기 위하여" 유화제(또는 대안으로 코코넛 오일)가 상기 조성물에 추가될 수 있다고 논의되고 있다. 이점은 본 발명의 사상과는 상당히 다르며, 본 발명에서 상기 계면활성제는 실리카 구조와 화학적으로 상호작용하여 방출 속도에 변화를 부여하는 것으로 보인다. 예를 들면, 상기 활성 물질의 방출 속도는 계면활성제 농도 증가와 함께 느려진다. 계면활성제, 실리카 및/또는 활성 물질의 유형/함량에 따라, 점도에 과도한 영향을 주지 않으면서 조성물로부터 활성 물질의 방출 속도가 변경될 수 있다.

또한, US 4,401,674는 유화제가 상기 활성 물질의 방출 속도를 변경시킬 수 있다는 사실을 개시하거나 교시하지 못한다. 단지 상기 조성물의 혼합을 촉진시키기 위하여 유화제가 제공된다.

본 발명의 추가 양태들은 오직 실시예로 제공된 아래에 계속되는 설명과 첨부된 도면을 참고하면 자명해질 것이다:
도 1 유선염 치료 조성물들 (젖분비 기간 치료) 간에 점도 계수(dynamic viscosities) 비교
도 2 활성 물질 회수 속도 (시험관)에서 계면활성제의 영향
도 3 활성 물질 회수 속도 (시험관)에서 계면활성제의 영향
도 4 활성 물질 회수 속도 (시험관)에서 콜로이드성 실리카 농도의 영향
도 5 활성 물질 회수 속도 (시험관)에서 콜로이드성 실리카 유형 (소수성 vs 친수성)의 영향
도 6 활성 물질 회수 속도 (시험관)에서 오일의 영향
도 7 치료 후 2시간 시점에서 조직내 클록사실린 생체이용성의 예시(생체내)
도 8 우유 중에 활성 물질 농도에 있어서 활성 물질 유형의 영향(생체내)
도 9 우유 중에 활성 물질 농도에 있어서 활성 물질 유형의 영향(생체내)
도 10 WHP에 있어서 조성물 특징들의 영향 (생체내)
도 11 WHP에 있어서 실시예 조성물 1의 치료 횟수의 영향 (생체내)
도 12 ACVM 지침에 근거하여 실시예 1 조성물의 WHP 측정(생체내)
도 13 실시예 1 조성물과 NitroClox™ LA 간에 치료 비교 (생체내)
도 14 실시예 1 조성물과 NitroClox™ LA 간에 WHP 비교(생체내)
도 15 실시예 1 조성물과 Orbenin™ LA 간에 치료 비교 (생체내)
도 16 실시예 1 조성물과 Orbenin™ LA 간에 WHP 비교 (생체내)

본 발명을 실행하기 위한 최선의 형태

1 부: 실시예 조성물들

실시예 1 내지 17 (그리고 또한 아래에 제시된 실시예 18)에서 이용된 클록사실린 나트륨은 미분화된 형태다.

2 부: 활성 물질의 조절된 방출 속도의 예증

도 1은 현재 시판되는 참고 제품과 비교하였을 때 본 발명의 바람직한 조성물의 비교적 낮은 점도를 설명한다. 분해 매질내 회수 속도(도 2-6에서 나타냄)는 생체내 방출 속도를 나타낸다고 발명자들은 생각한다.

도 2에서는 본 발명의 주요 장점들중 하나가 명확하게 설명된다. Orbenin™ LA와 비교하였을 때, 도 2에서 2 가지 테스트 조성물은 매우 낮은 점도를 갖는다 (90-150 mPas vs 1080 mPas). Orbenin™ LA는 증점제 (히드록시스테아린)의 사용에 의해 상대적으로 느린 클록사실린 방출을 유지할 수 있다(대략적으로 5%). 현재 조성물과 비교하여 Orbenin™ LA의 점도는 도 1에서 볼 수 있다.

도 2에 나타낸 2가지 테스트 조성물들은 느린 회수 프로파일을 부여하는 증점제를 포함하지 않는다. 대신, 상기 계면활성제의 선별 (Span80 vs. PEG12-올레이트)을 이용하여 점도의 상당한 상승없이 상기 클록사실린의 회수 프로파일을 현저하게 변경시킬 수 있다. PEG12-올레이트가 함유된 상기 테스트 조성물은 Orbenin™ LA과 실질적으로 동일한(더 느리지 않다면) 회수 프로파일을 갖지만, 여전히 점도는 유익하게 상대적으로 낮게 유지된다(180 mPas).

도 3은 상기 활성 물질의 회수 속도가 상기 계면활성제 유형 뿐만 아니라 이의 농도에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 설명한다. Span80 (HLB=4.3)의 농도가 0.05%에서 1%로 증가됨으로써 이러한 사실이 예증된다(실시예 8 내지 11). 점도는 약간 상승했을 뿐인데 활성 물질의 회수는 불균형적으로 감소된다.

유사하게, PEG12-올레이트 (HLB=13.7) (실시예 6 및 7)의 농도 변화는 회수 프로파일의 대응하는 변화와 함께 나타낸다. 따라서, 이점은 계면활성제의 상이한 유형 및 농도를 이용하여 생체내 조성물의 방출 프로파일이 제어될 수 있다는 것을 나타낸다.

도 4는 콜로이드성 실리카의 농도가 또한 상기 활성 물질의 회수 속도에 영향을 주었다는 것을 설명한다. 콜로이드성 실리카 (이 경우에 있어서 Aerosil R972)의 농도가 1.75% 에서 3% w/w로 증가되었을 때, 상기 회수 속도는 낮아졌음을 알 수 있다.

다시 말하면, 비록 상기 실리카 농도가 1.75에서 3%로 증가되었을 때 상기 회수 프로파일은 급격히 느려졌지만, 점도는 단지 90 mPas에서 127 mPas로 약간 증가되었다.

도 5는 콜로이드성 실리카의 유형 또한 상기 활성 물질의 회수 속도에 영향을 줄 수 있음을 나타낸다. 여기에서, 소수성 콜로이드성 실리카 (Aerosil R972)는 친수성 콜로이드성 실리카 (Aerosil 200)와 비교하여 상기 회수 속도를 상당히 더 낮추는 것으로 나타났다. 상기 소수성 실리카는 친수성 실리카를 이용한 동일 조성물과 비교하여 상기 조성물의 점도를 더 낮춤에도 불구하고 회수 속도를 더 낮춘다. 이점은 당업계 통상적 이해와 상반된다.

도 6은 이용되는 오일 유형이 상기 활성 물질의 회수 속도에 또한 영향을 줄 수 있음을 나타낸다.

도 7은 치료 후 2시간 시점에서 상이한 조직들 내 클록사실린의 분포를 나타낸다. 이 경우, 조직은 착유 직후 남아있는 젖통으로 특정되는데, 젖통은 세포외 액체, 혈관, 그리고 어쩌면 착유되지 않은 일부 남아있는 젖을 담고 있다.

도 8 및 9는 상이한 활성 물질들이 상기 활성 물질 자체의 방출 프로파일에 어떻게 영향을 주는 지를 설명하는데, 그 밖의 모든 것들은 실질적으로 대등하다. 도 8에서, 실시예 조성물 1에서 클록사실린이 세파피린로 대체될 때 (실시예 조성물 2 참조), 상기 방출 프로파일은 실질적으로 느려진다. 도 9에서, 클록사실린과 틸로신 간의 차이를 또한 볼 수 있다. 이것은 놀라운 결과이며, 상기 활성 물질의 방출이 상기 조성물의 베이스 안 일부 첨가제 또는 모든 첨가제와 함께 형성된 가능한 구조적 조직과의 상호작용에 의해 영향을 받을 수 있다는 점을 암시한다.

도 10 내지 14는 상기 조성물의 HWP가 상기 조성물의 특징들에 의해 어떻게 영향을 받을 수 있음을 설명한다.

도 10은 콜로이드성 실리카의 함량이 1.75%에서 3.00% w/w로 증가되면 WHP가 어떻게 상당히 변화될 수 있는지를 설명한다.

도 11은 치료 횟수는 WHP에 영향을 주지 않는다는 점을 설명한다. 동물이 6 X 24 시간 요법 또는 3 X 24 시간 요법으로 치료된 여부와 관계없이 WHP는 대략 동일하였다.

도 12는 ACVM (Agricultural Compounds & Veterinary Medicines) 지침에 따라 계산된 실시예 1 조성물의 WHP를 설명한다.

도 13은 NitroClox™ LA과 비교하여 실시예 1 조성물의 효과를 나타낸다. 특히 흥미로운 점은 각 치료 이후, NitroClox™ LA보다는 실시예 1 조성물이 투여되었을 때 활성 물질의 함량이 더 높다는 점이고, 이는 치료 후 24시간 시점에서 실시예 1의 생체이용성이 더 높다는 것을 암시한다. NitroClox™ LA와 유사하게, 치료 후 24시간 시점에서 상기 실시예 1 조성물은 MIC90 (실선) 아래로 감소되지 않지만, 최종 치료후 0시간 시점에서 우유로부터 좀더 신속하게 제거된다.

도 14는 도 13에 나타난 결과들을 반영한다. 상기 실시예 1 조성물은 NitroClox™ LA의 108시간과 비교하였을 때 단지 72시간의 WHP를 갖는 것으로 산출된다.

도 15는 비록 상이한 치료 요법을 이용하였지만 Orbenin™ LA에 대하여 상기 실시예 1 조성물을 비교한 것이다(6 X 24 시간 vs. 3 X 48 시간, 각각). 비록 실시예 1 조성물을 이용한 치료 요법은 Orbenin™ LA를 이용한 치료 요법보다 우유 중에 훨씬 더 오래 그리고 일관된 수준의 활성 물질을 제공하지만, 최종 치료후 상기 활성 물질은 우유로부터 훨씬 더 빠르게 방출된다는 것을 볼 수 있다. 확인할 수 있는 것과 같이, Orbenin™ LA의 최종 치료는 96 시간 시점이며, 반면 실시예 1 조성물을 이용한 최종 치료 시점은 120 시간 시점이고; 더 오랜 치료 기간이 제공된다. 도 16은 Orbenin의 3 x 48 시간과 5 x 24 시간 치료 요법 각각과 비교하였을 때, 실시예 1 조성물의 6 x 24 시간 치료 요법에서 산출된 WHP는 각각 12시간 및 24시간 더 단축되었음을 설명한다.

3 부: 제조 방법

a) Miglyol 812, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 그리고 Span 80를 잘 혼합하여 균질한 오일 혼합물을 만든다.

b) 상기 혼합물은을3시간 동안 140℃에서 살균하고, 그 다음 실온으로 냉각한다.

c) 별도 용기에 필요한 함량의 Aerosil R972 Pharma를 넣는다.

d) 3시간 동안 140℃에서 살균하고, 그 다음 실온으로 냉각한다. e) 클록사실린 나트륨을 살균된 오일 혼합물 중에 분산하고, 균질화한다.

f) 살균된 Aerosil R972 Pharma을 살균된 오일 현탁액에 분산한다.

g) 상기 혼합물은 균질화된다.

3 부: 동물 연구

2011년 11월에 시작된 연구의 일부로써, 아래에서 상술된 것과 같이 소의 유선염 치료에 있어서 실시예 18 제제의 효과가 조사되었다.

*5% 공급과잉

본 연구에 이용된 동물들은 임상적으로 유선염에 걸린 것으로 진단받은 젖소들이다. 0일 차 시점에서 미생물 분석을 위하여 우유 시료를 얻었고, 상기 동물들은 실시예 18 조성물로 3회 유방내 주입 치료를 받았으며, 각 치료 간에는 24시간의 시간 간격을 두었다. 각 치료의 1회 투여 분량(dose)은 나트륨 염형태의 200 mg 클록사실린이었다.

28일차와 35일차 시점에서, 치유율을 측정하기 위하여 미생물 분석용 추가 우유 시료를 획득하였다. 상기 동물의 임상적으로 유선염 치료에는 성공적인 세균성 치료가 필요하며, 0일차 시료에서 확인된 병원균은 28일 및 35일차 시료에는 존재하지 않았다.

2012년 11월 1일자로 이용가능한 임시 결과에서 임상적으로 유선염을 가지고, 등록시 확인된 그램 양성 균을 가진 100 마리까지의 소를(from ~100 cow) 실시예 18로 치료한 경우 세균학적 치유율은 69.6% 이었다.

MD Wraight, New Zealand Veterinary Journal 51(1), 26-32, 2003 " A comparative efficacy trial between cefuroxime and cloxacillin as intramammary treatments for clinical mastitis in lactating cows on commercial dairy farms"에서 보고된 연구가 비교가능한 연구이다. 본 연구에서 장기 지속형 제제 내 200 mg의 클록사실린은 3회 치료 동안 매 48시간 마다 유방 내로 투여되었으며, 그 결과 세균학적 치유율은 64.3%이었다.

실시예 18의 임시 연구 결과는 동일한 활성 물질을 이용한 더욱 집중적 장기-작용 치료와 비교하였을 때에도 본 발명의 조성물이 높은 효과를 가진다는 것을 나타낸다. 이점은 본 발명의 조성물들의 이용에 따른 장점이 되는 더 단축된 보유 기간의 획득으로 인하여 치료 효과가 감소 또는 절충되지 않는다는 것을 나타낸다.

4 부: 제제 안정성 (5부로 기재되어야 할 것으로 사료됩니다.)

안정성 연구는 실시예 18의 3가지 집단(batch)에서 실행되었다. 이들 집단은 5mL 폴리에틸렌 주사기안에 넣고, 지정된 보관 온도 및 습도 조건하에 보관된다: 25℃/60%RH, 30℃/65%RH 그리고 40℃/75%RH. 이들 집단의 물리적 그리고 화학적 특징들은 ACVM에서 권고하는 바에 따라 일정 간격을 두고 기록되었다. 안정성 데이터에 근거하여 25℃에서 보관하는 경우, 최소 18개월의 반감기가 예상된다.

본 발명의 양태들은 예시를 목적으로 제공된 실시예를 통하여 설명되었지만, 청구범위에 의해 특정된 범위를 벗어나지 않고 변형 및 추가가 있을 수 있으며, 청구범위에 의해 본 발명의 양태들은 한정된다.

Claims

치료학적 유효량의 활성 물질, 및
상기 활성 물질의 제어된 방출을 제공하도록 하는 베이스(base)를 포함하는 유방내 투여용 조성물로서,
상기 베이스는
소수성 콜로이드성 실리카; 오일; 및 계면활성제를 포함하고,
상기 활성 물질은 항생제이고,
상기 소수성 콜로이드성 실리카 및 활성 물질은 오일 중에 분산된 것인, 유방내 투여용 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물의 점도는 100 1/s의 전단 속도(shear rate) 및 20℃ 온도에서 1 내지 1000 mPas 인 것인 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 항생제 활성 물질은 베타-락탐, 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린 및 마크로리드 항생제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 항생제 활성 물질은 클록사실린, 틸로신, 세파피린, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은
아목시실린 및 클라불란산;
페니실린 활성 물질 및 아미노글리코시드;
클록사실린 및 틸로신;
항생제 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물에서 선택된 활성 물질 조합을 포함하는 것인 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 콜로이드성 실리카는 퓸드(fumed) 콜로이드성 이산화규소인 것인 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 콜로이드성 실리카의 농도는 0.1% w/w 내지 5% w/w인 조성물.
청구항 7에 있어서, 상기 콜로이드성 실리카의 농도는 1 내지 3% w/w인 것인 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 0.5 내지 30의 HLB를 갖는 것인 조성물.
청구항 9에 있어서, 상기 계면활성제는 4 내지 16의 HLB를 갖는 것인 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이며,
상기 비-이온성 계면활성제는 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터유(castor oil) 유도체들, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 옥사이드 모노올레이트 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제의 농도는 0.01 내지 10 % w/w인 것인 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베이스 내 콜로이드성 실리카 대 계면활성제의 비율은 1:100 내지 500:1인 것인 조성물.
청구항 13에 있어서, 상기 베이스 내 콜로이드성 실리카 대 계면활성제의 비율은 1:5 내지 6:1인 것인 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일의 점도는 20 ℃에서 1 내지 100 mPas인 것인 조성물.
청구항 15에 있어서, 상기 오일의 점도는 20℃에서 1 내지 40 mPas 인 것인 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일은 중간 사슬 트리글리세리드, 경질 유동 파라핀, 에틸 올레이트 및 참기름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일의 밀도는 0.80 내지 0.99 g/㎤인 것인 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 100 1/s의 전단 속도 및 20℃ 온도에서 1 내지 300 mPas 의 점도를 갖는 것인 조성물.
청구항 19에 있어서, 상기 조성물은 100 1/s의 전단 속도 및 20℃ 온도에서 61 내지 150 mPas 의 점도를 갖는 것인 조성물.
a) 용기 안에 오일과 계면활성제를 혼합하여, 균질한 오일 혼합물을 형성시키는 단계;
b) 상기 오일 혼합물 중에 항생제 활성 물질을 분산시키는 단계; 및
c) 후속적으로 소수성 콜로이드성 실리카를 상기 오일 혼합물에 추가하는 단계를　포함하는，청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법．
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 따른 조성물을　동물에게　유방 내 주입(intramammary infusion)에 의해 투여하는 것을　포함하는，상기　조성물로 치료가 필요한 비－인간 동물을 치료하는 것인 방법.
청구항 22에 있어서, 5g 제제 조성물의 1 -6 회 투여량을 0 내지 120 시간의 기간을 두고 3 x 24 시간 또는 6 x 24 시간으로 투여하는 투약 요법(dosage regime)이 포함된 것인 방법.
청구항 22에 있어서, 비-인간 동물의 젖분비 기간 동안 유선염(mastitis)의 치료 또는 예방 방법.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 전-임상 또는 임상적 유선염의 치료가 필요한 동물에서 상기 전-임상 또는 임상적 유선염을 치료 또는 예방하기 위한 것인 조성물.
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