MXPA05006739A

MXPA05006739A - Composiciones farmaceuticas dispersables.

Info

Publication number: MXPA05006739A
Application number: MXPA05006739A
Authority: MX
Inventors: John W Burns
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-12-11
Publication date: 2005-09-08
Also published as: PT1575618E; ATE336264T1; KR100752836B1; CA2504065C; US7842791B2; WO2004060345A2; RU2005119159A; HK1081457A1; NO20052306L; CN100355457C; NZ540715A; AR042537A1; TW200420299A; DE60307677D1; AU2003296947B2; AU2003296947A1; JP3803683B2; DK1575618T3; JP2006514955A; WO2004060345A3

Abstract

Se provee una composicion farmaceutica que comprende un vehiculo que comprende (a) un aceite anfipatico que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un portador no acuoso farmaceuticamente aceptable, y teniendo una sustancia antibacterial en una cantidad antibacterialmente eficaz dispersa en forma estable en el vehiculo; la composicion es adecuada para administracion via infusion intramamaria a un animal productor de leche, para el tratamiento y/o prevencion de mastitis u otras enfermedades de las ubres, asi como para la administracion otica para el tratamiento y/o prevencion de infeccion del oido.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DISPERSABLES CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable que comprende un agente antibacteriano, en particular a una composición que es fácilmente dispersable en fluidos corporales. La invención también se refiere a un procedimiento para preparar tal composición y a un procedimiento de tratamiento y/o prevención de enfermedades producidas por infección bacteriana en un órgano que contiene fluido tal como una ubre de un animal productor de leche o un oído, que comprende la administración de la composición al órgano que contiene fluido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La mastitis es una inflamación de la glándula mamaria de animales productores de leche, por ejemplo las vacas lecheras, la mayoría de las veces producida por infección bacteriana. Las bacterias entran a través del conducto del pezón del animal y pueden producir mastitis aguda, clínica o subclínica. Se han documentado por encima de 135 organismos como patógenos causantes de la mastitis bovina. Tres de los grupos principales de patógenos son cocos gram positivos, bacilos gram negativos y bacilos gram positivos. La higiene, los factores ambientales y las alteraciones metabólicas que derivan de la alta producción de leche se combinan para crear condiciones favorables a la aparición de mastitis. Un incremento del recuento de células somáticas, asociado a mastitis, se correlaciona positivamente con infección y se correlaciona negativamente con la producción de leche. Frecuentemente, una vaca infectada se debe retirar del rebaño y secarse. La mastitis a menudo afecta a una vaca durante su vida entera salvo que la enfermedad se trate apropiadamente, y en casos extremos un animal puede llegar a estar tan gravemente afectado que muere. La media de las tasas de infección está entre 10% y 30% de las vacas en un rebaño típico, con pérdidas por vaca variando entre 185 $ a 250 $ por vaca al año. Económicamente la mastitis bovina es la enfermedad de mayor coste de la industria lechera, con pérdidas estimadas en dos mil millones de dólares anualmente sólo en los Estados Unidos. La mayoría de estas pérdidas se debe a una reducción en la producción de leche. Se conoce bien la administración ¡ntramamaria de composiciones que comprenden un antibiótico para el tratamiento y la prevención de mastitis en los animales productores de leche. Varias composiciones adecuadas para dicha administración se formulan en portadores a base de agua. Por ejemplo, la solicitud de patente británica N° 2,273,655 describe composiciones para uso intramamario que comprenden un antibiótico insoluble en una suspensión acuosa para tratamiento de mastitis. La publicación de patente internacional N° WO 95/31180 describe una composición que comprende el antibiótico cloxacilina benzatina en una base acuosa, y adicionalmente una composición de cierre del pezón, en inyectores para aplicación intramamaria. La solicitud de patente europea N° 0 797 988 describe una composición veterinaria en forma de un gel acuoso que contiene un agente antibacteriano, útil para administración intramamaria para la prevención y tratamiento de mastitis. Sin embargo, la estabilidad química de muchos antibióticos está severamente limitada en las composiciones a base de agua. Por lo tanto, también se han desarrollado numerosas formulaciones a base de aceite para el tratamiento y/o prevención de mastitis. La solicitud de patente británica N° 1 ,456,349 describe una composición de un medicamento antimastitis dispersado en un vehículo gelificado que comprende un aceite mineral o aceite vegetal no secante, semisecante o secante o una mezcla de los mismos, diferente de una mezcla de aceites vegetales secantes y semisecantes, y entre 0.5% y 5% en peso de un éster de ácido graso derivado de un ácido monocarboxílico saturado o insaturado que tiene entre 12 y 20 átomos de carbono, y glicerina, propilenglicol, un alcohol mono- o dihídrico que tiene entre 1 y 12 átomos de carbono, o un polietilenglicol que tiene un peso molecular entre 200 y 6000. Dicha composición se dice que proporciona una corta duración de la ausencia de leche vendible. La solicitud de patente europea N° 0 058 015 describe una formulación intramamaria que comprende isoxazolil penicilina y rifampicina en un vehículo aceptable. Esta formulación se dice que elimina sustancialmente los estafilococos intracelulares. La patente de Estados Unidos N° 5,342,612 de Daley y col., describe una composición que comprende una cantidad potenciadora o aseguradora de un tensioactivo acuoso en combinación con un factor de necrosis tumoral, en la que el tensioactivo es esterol, n-docecilglucósido, n-metilglucamida de decanoílo, B-D-maltósido de dodecilo o n-metilglucamida de octanoilo. Dicha composición se dice que proporciona un tratamiento eficaz para la mastitis con un desecho de leche mínimo. La patente de Estados Unidos N° 4,073,920 de Dowrick describe una composición intramamaria que comprende una suspensión de una penicilina sintética semisólida en un portador oleoso que comprende triglicéridos o propilenglicol diésteres de ácidos grasos que contienen 8 - 10 átomos de carbono. Dicha composición se dice que proporciona una corta duración de la ausencia de leche vendible y buena estabilidad y vida útil. La patente de Estados Unidos N° 5,064,815 de Szentmiklosi y col. se refiere a un gel básico coloidal que contiene primicina que comprende entre 5 y 30% de primicina y 95 - 70% de N-metil-2-pirrolidona. La publicación de patente internacional N° WO 88/01504 describe una infusión intramamaria que comprende una primera dosificación unitaria que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una sustancia activa contra la infección mamaria, y una segunda dosificación unitaria, opcional, de sustancia activa, cuyas partículas están microencapsuladas en el interior de una membrana capaz de degradarse. La publicación de patente internacional N° WO 87/03876 describe una composición veterinaria para el tratamiento de trastornos mamarios y queratoconjuntivitis que comprende benzatina cefaiotina y un vehículo veterinariamente aceptable. La solicitud de patente británica N° 2,273,443 describe una composición para tratar mastitis, que comprende un antibacteriano y un cierre hermético que comprende un gel de polietileno. La solicitud de patente británica N° 2,273,441 describe una composición para tratar mastitis, que comprende un antibacteriano y un cierre hermético que comprende una base de gel que contiene una sal de metal pesado. La solicitud de patente británica N° 1 ,089,523 describe una composición que comprende un antibiótico en una base viscosa hidrófoba o de gel, y que comprende además al menos 10% en peso de un compuesto sólido, finamente dividido, fisiológicamente inocuo, soluble en agua, no gelificante de tamaño medio de partícula por debajo de 150 micrones. La patente de Estados Unidos N° 4,011 ,312 de Reuter y Tsuk describe una forma de dosificación de liberación prolongada para el tratamiento de mastitis que consta de un agente antimicrobiano dispersado en una matriz de poliésteres de bajo peso molecular de ácidos glicólico y láctico, y configurado en forma de una sonda cilindrica para inserción en el conducto del pezón. La patente de británica N° 1 ,589,917 describe una composición que comprende una sal de sodio cristalina de éster metílico del ácido clavulánico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los altos niveles en tejido de medicamento se dice que se producen después de la administración. La solicitud de patente europea N° 0 271 306 describe un procedimiento de tratamiento de trastornos mamarios que comprende la administración de un antibacteriano en forma de partículas, al menos 65% de las cuales tienen un tamaño en el intervalo entre 0 y 5 micrones, suspendido en un portador oleoso hidrófobo que comprende un aceite y un agente gelificante. Se dice que se logra la liberación prolongada del medicamento. La patente de Estados Unidos N° 4,172,138 de Rhodes describe una infusión de una sal de penicilina de solubilidad limitada en una base de liberación lenta, opcionalmente con neomicina. La patente de Estados Unidos N° 3,636,194 de Parizeau describe una composición para tratar mastitis mediante infusión intramamaria, que comprende un antibiótico, un aceite vegetal, una fracción soluble en alcohol de material fosfolipídico de lecitina natural para promover la dispersión del aceite en leche, seleccionándose el fosfolípido entre el grupo constituido por fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina y las mezclas de los mismos y presentes en una cantidad de al menos 0.25% en dicho aceite. Dichas composiciones se dice que proporcionan una dispersión rápida en la leche y una corta duración de la ausencia de leche vendible.

La solicitud de patente de británica N° 1 ,181 ,527 describe una composición para tratar la mastitis que comprende una sustancia activa y una base oleosa farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha composición material fosfolipídico que consta sustancialmente y enteramente de material soluble en alcohol para promover la dispersión de la composición en la leche. La solicitud de patente europea N° 0 222 712 describe una composición que contiene uno o más agentes antimicrobianos dispersados en un aceite constituida por una mezcla de triglicéridos de ácido palmítico y esteárico junto con alcohol cetílico polioxietilenado y alcohol estearílico, y mantenida en un medio oleoso de extracción mineral, vegetal, sintética o mixta. Dichas composiciones se dice que aceleran la liberación del agente antimicrobiano en la ubre, mejorando su potencial biológico y reduciendo la duración de la ausencia de leche vendible. Un folleto del producto Labrafil (Notice OL 005075a edición) de Gattefossé Corporation contiene un extracto de una tesis de Valette (1957), describiendo las características de Labrafil™ M-1944CS en el conducto del oído. La misma tesis describe un experimento que implica la inyección de Labrafil™ M-1944CS mezclado con violeta de genciana en un pezón de vaca. Se mostró que el Labrafil™ humedecía la superficie entera de la sección parenquimatosa mamaria y alcanzaba el ganglio retromamario. Las formulaciones no acuosas en aerosol para mastitis se describen en las patentes citadas individualmente más adelante. Patente de Estados Unidos N° 3,135,658.

Patente de Estados Unidos N° 3,144,386. Patente de Estados Unidos N° 3,347,743. Patente canadiense N° 670,254. Patente británica N° 980,282. Además, los aceites antipáticos que son dispersables en agua se han utilizado en la preparación de numerosas composiciones farmacéuticas no desarrolladas específicamente para tratamiento intramamario y/o prevención de mastitis. La solicitud de patente europea N° 0 982 035 describe una solución transparente sin alcohol que comprende una ciclosporina en un medio de vehículo hidrófilo que comprende propilenglicol, un producto de transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y un poliaiquilenpoliol, un producto de aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado y triacetina. La publicación de la patente internacional N° WO 00/48571 describe una composición dispersable espontáneamente para administración oral que comprende N-benzoil-estaurosporina, un tensioactivo seleccionado entre el grupo constituido por un aceite de ricino polioxietilenado, un polioxietilen alquil éter y un polisorbato y un aceite vegetal etoxilado transesterificado en forma de un co - tensioactivo. La patente de Estados Unidos N° 5,314,685 de Tyle y col., describe un procedimiento para elaborar una formulación anhidra mediante la preparación de una fase hidrófila anhidra que comprende al menos un portador hidrófilo que solubiliza al menos un agente lipófilo farmacéuticamente activo, la preparación de una fase oleosa que comprende al menos un componente oleoso que es parcialmente miscible con el al menos un portador hidrófobo y la combinación de la fase oleosa con la fase hidrófila anhidra para formar la formulación anhidra. La patente europea N° 0 356 325 describe una composición farmacéutica para administración oral, tópica o parenteral que contiene un agente activo escasamente soluble en agua en una cantidad tan alta como 25% y al menos un glicérido gelificado con al menos un polímero de celulosa. La publicación de patente internacional N° WO 96/06598 describe composiciones farmacéuticas para administración en aerosol que comprende un medicamento, un propulsor no clorofluorocarbonado y un glicérido poliglicolizado o derivado de los mismos. La patente de Estados Unidos N° 5,614,491 se refiere a una preparación líquida para administración oral y parenteral que comprende una ciclosporina, un monoéster de ácido graso polioxietilenado y un (os) alcohol (es) monohídrico (s) o polihídrico (s). La publicación de la patente internacional N° WO 99/61025 describe preconcentrados de microemulsiones con una antagonista de sustancia P de piperidina. La patente de Estados Unidos N° 6,054,136 describe composiciones capaces de formar una microemulsión, que comprenden un principio activo, una fase lipófila que consiste en una mezcla de ésteres de ácidos grasos y glicéridos, un tensioactivo, un cotensioactivo, y una fase hidrófila. La publicación de la patente internacional N° WO 99/56727 describe composiciones preconcentradas de emulsión o microemulsión autoemulsionantes que contienen un agente activo escasamente soluble en agua, una cantidad eficaz de un componente oleoso de HLB bajo y un sistema tensioactivo que consiste esencialmente en al menos un tensioactivo que tiene un HLB de aproximadamente 10 a 20, en la que la composición contiene cantidades menores o está sustancialmente exenta de un sistema disolvente hidrófilo. La solicitud de patente europea N° 1 004 294 describe una composición farmacéutica sustancialmente anhidra que comprende un compuesto donante de óxido nítrico, un compuesto mucoadhesivo y un emulsionante capaz de formar una microemulsión tras la adición de agua. La solicitud de patente europea N° 0 265 044 describe composiciones de (Nva)2-ciclosporina para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. La patente de Estados Unidos N° 4,388,307 de Cavanak describe una composición farmacéutica que comprende un péptido monocíclico activo y al menos uno de los siguientes: un éster no iónico de un triglicérido y un polialquilenpoliol, un triglicérido de ácido graso saturado, y un mono- o diglicérido que tiene propiedades físicas y de absorción mejoradas. Dos artículos de Gao y col. ( 995) en Pharmaceutical Research 12 (6) 857 - 868, "Controlled reléase of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations; in vitro evaluation" and Controlled reléase of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations; in vivo evaluation", describen la preparación de geles que contienen levonorgestrel, Labrafil™ -1944CS, y palmistoestearato de glicerilo. Las formulaciones que comprenden un agente antibacteriano y un agente antiinflamatorio que se dice que son adecuadas para administración ótica con el fin de tratar afecciones óticas, se describen en las patentes y publicaciones citadas más adelante, de forma individual. La publicación de patente Estados Unidos N° 2002/142999. La patente de Estados Unidos N° 6,395,746 de Cagle y col. La patente de Estados Unidos N° 6,440,964 de Cagle y col. La patente de Estados Unidos N° 6,509,327 de Cagle y col. La solicitud de patente internacional N° WO 01/89495. La solicitud de patente internacional N° WO 01/89496. La patente europea N° 0 592 348. Todas las anteriores patentes y artículos se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia. Los recipientes de envasado más comúnmente usados y dispositivos de distribución para las composiciones propuestas para la administración ¡ntramamaria con el fin de tratar y/o prevenir la mastitis en animales productores de leche así como para composiciones para administración ótica para tratar infecciones del oído se construyen de materiales plásticos permeables al oxígeno, por ejemplo, polietileno, polipropileno, etc., y las mezclas de los mismos. El uso de recipientes de envasado y dispositivos de distribución permeables al oxígeno para las formulaciones antimastitis y para las composiciones para el tratamiento y prevención de infecciones del oído, plantea serios problemas para la estabilidad física y/o química a largo plazo de las composiciones que comprenden un ingrediente, por ejemplo, un medicamento activo o un excipiente, que es propenso a degradación por oxidación. Aunque las referencia citadas anteriormente describen numerosas composiciones para el tratamiento de mastitis y otros estados de enfermedad, ninguna contempla el problema de proporcionar una estabilidad química y/o física prolongada de las composiciones envasadas en recipientes permeables al oxígeno, cuando la composición comprende una sustancia farmacéuticamente activa que es propensa a degradación por oxidación. A pesar de las enseñanzas anteriores, todavía existe una necesidad en la técnica de composiciones farmacéuticas que tengan una o más de las siguientes ventajas sobre las composiciones de la técnica anterior usadas en el tratamiento y prevención de mastitis mediante infusión intramamaria: (a) estabilidad química y/o física prolongada incluso cuando se envasan en recipientes y dispositivos de distribución permeables al oxígeno, particularmente cuando la composición comprende una sustancia farmacéuticamente activa que es propensa a degradación por oxidación, (b) eficacia contra una amplia diversidad de organismos infecciosos, (c) rápida dispersabilidad en la leche y en los fluidos de la ubre para lograr niveles de medicamento eficaces en los lugares de infección, (d) una corta duración de la ausencia de leche vendible en vacas lactantes, (e) un período de retención de la carne en el matadero de cero días, (f) tiempos cortos de retención de leche post-parto después del tratamiento de vacas secas y (g) mínima o ninguna irritación después de la administración.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se han desarrollado composiciones farmacéuticas novedosas que tienen alguno o todos los atributos ventajosos descritos anteriormente. De acuerdo con lo anterior, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador que incluye (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable, teniendo dicho vehículo establemente dispersado en él una sustancia bacteriana en una cantidad de manera antibacteriana eficaz. En una modalidad la sustancia antibacteriana es propensa a degradación por oxidación, y la composición muestra una estabilidad química y/o física prolongada cuando se envasa en un recipiente o dispositivo de distribución permeable al oxígeno. Dicha composición puede, por ejemplo, administrarse mediante infusión ¡ntramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis u otras enfermedades de la ubre en una animal productor de leche, y es eficaz contra una amplia diversidad de organismos infecciosos. La composición novedosa antimastitis tiene una baja tensión interfacial en fluidos acuosos, incrementando por lo tanto la dispersabilidad de la composición en leche y fluidos de la ubre, comparada con la formulación convencional a base de aceite. Esto da como resultado una rápida distribución de la composición a través de la ubre y, por lo tanto, permite que la sustancia antibacteriana alcance el tejido infectado rápidamente, proporcionando un nivel eficaz de la sustancia antibacteriana en el lugar de la infección. La tensión interfacial de una composición en un fluido acuoso determina la energía necesaria para la dispersión y distribución de la composición en el fluido, así como la energía necesaria para que una partícula suspendida en la composición cruce el límite interfacial aceite/leche o aceite/fluido de ubre. Preferiblemente la composición es una que produce una corta duración de la ausencia de leche vendible. El tiempo de la ausencia de leche vendible para una vaca lactante es el período de tiempo desde la administración de un tratamiento para mastitis hasta la reanudación de la producción de leche vendible. Después de la administración de una composición, la concentración de sustancia activa en la leche se debe reducir hasta un nivel aceptable para las organizaciones de la salud antes de que la leche se considere aceptable para consumo humano. Una corta duración adecuada de la ausencia de leche vendible reduce las pérdidas monetarias de un criador de vacas lecheras producidas por un brote de mastitis.

Preferiblemente la composición es una que proporciona un corto período de retención de leche después del parto después del tratamiento de las vacas secas, sin ningún residuo de antibiótico en la descendencia. Preferiblemente la composición es una que proporciona un período de retención de la carne en el matadero de cero días. Esta propiedad es especialmente importante ya que permite que un granjero disponga de una vaca tratada en cualquier momento que sea financieramente ventajoso, en lugar de que se requiera mantener y alimentar una vaca durante una cantidad específica de tiempo después de su tratamiento contra mastitis. Una composición de la invención puede alternativamente o además ser útil para el tratamiento y/o prevención de una infección del oído, para cuyo propósito se puede administrar mediante infusión en el conducto del oído de un ser humano, animal de compañía, caballo, ganado, o similares. Tal composición es eficaz contra una amplia diversidad de organismos infecciosos. De este modo una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente se proporciona para tratamiento y/o prevención de una infección de oído, teniendo la composición una baja tensión interfacial en un fluido acuoso, por lo tanto incrementando la dispersabilidad de la composición en el ambiente céreo húmedo de un oído, comparada con una composición convencional. La distribución rápida resultante de la composición a través de las membranas mucosas y cera que contiene lípidos del conducto del oído permite que la sustancia antibacteriana alcance el tejido infectado rápidamente, proporcionando un nivel eficaz de la sustancia antibacteriana en el lugar de la infección. Dicha composición farmacéutica también produce un recubrimiento protector para las membranas mucosas inflamadas del oído. Preferiblemente tal composición ayuda a disolver los depósitos de cera en el oído, permitiendo de esta manera una mejor penetración de la sustancia antibacteriana. Preferiblemente una composición de la invención presenta una estabilidad física mejorada cuando se compara con las composiciones oleosas y acuosas convencionales, por ejemplo, en virtud de la mejor resuspendabilidad de la composición. Una composición de la invención se ha mostrado que produce floculación de ciertos fármacos, por lo tanto, mejora la resuspendabilidad y eliminando el problema del apelmazamiento de la suspensión y posible distribución de una dosis menos potente o no eficaz. Preferiblemente una composición de la invención produce una irritación mínima o ninguna irritación después de la administración. Se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de la invención. El procedimiento comprende la mezcla en cualquier orden adecuado, de un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, cera microcristalina, un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable y una sustancia antibacteriana para proporcionar una composición que tiene una estabilidad química y/o física prolongada como se ha descrito en esta memoria descriptiva. También se proporciona un procedimiento terapéutico de tratamiento o prevención de una infección bacteriana en un sujeto, comprendiendo el procedimiento la administración de una composición como se ha descrito en esta memoria descriptiva a un órgano del sujeto que contiene un fluido mediante un orificio exterior natural del órgano, en el que tras dicha administración la composición se dispersa en el fluido. Por ejemplo, el órgano puede ser una ubre de un animal productor de leche, en cuyo caso la administración es mediante infusión o inyección mediante un conducto del pezón. Como alternativa, el órgano puede ser un oído, en cuyo caso la administración es mediante infusión o inyección a través del meato auditivo externo del oído. De acuerdo con lo anterior, en una modalidad se proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad infecciosa de una ubre, por ejemplo mastitis, en un animal productor de leche, comprendiendo el procedimiento la infusión intramamaria de una composición como se proporciona en esta memoria descriptiva. Más particularmente, se proporciona un procedimiento para efectuar una distribución dirigida de una sustancia antibacteriana a un lugar de infección de mastitis en un animal productor de leche, comprendiendo el procedimiento la administración intramamaria de una composición como se proporciona en esta memoria descriptiva, por ejemplo, mediante infusión o inyección, a la ubre de! animal. En otra modalidad se proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad infecciosa de un oído en un sujeto, comprendiendo el procedimiento infusión o inyección de una composición como se proporciona en esta memoria descriptiva en el oído. Más particularmente, se proporciona un procedimiento para efectuar una distribución dirigida de una sustancia antibacteriana a un lugar de una infección de oído en un sujeto, comprendiendo el procedimiento infusión o inyección de una composición como se proporciona en esta memoria descriptiva en el oído del sujeto. La presente invención proporciona soluciones a varios problemas existentes hace mucho tiempo en la técnica y posee una o más ventajas sobre las composiciones de la técnica anterior. Otras características, ventajas y beneficios de la invención serán evidentes a partir de la descripción que sigue.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador que comprende un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoiuble en etanol, cera microcristalina, y un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable; teniendo dicho portador establemente dispersado en él una sustancia antibacteriana en una cantidad de manera antibacteriana eficaz. El término "insoiuble en etanol" significa que el aceite anfipático es esencialmente insoiuble en etanol a 20°C. En una modalidad particular de la invención la sustancia antibacteriana es propensa a la degradación por oxidación. Según esta modalidad, la composición muestra estabilidad química y/o física prolongada incluso cuando se envasa en un recipiente o un dispositivo de distribución permeables al oxígeno. El término "estabilidad química y/o física prolongada" en esta memoria descriptiva se refiere a que una composición de la invención tiene mayor estabilidad química y/o física que una composición de referencia que comprende la misma sustancia antibacteriana a la misma concentración. Una "composición de referencia" en el presente contexto significa una composición carente de uno o de ambos tanto el aceite anfipático como la cera microcristalina, pero similar por lo demás a la composición de la invención. Los recipientes o dispositivos de administración permeables al oxígeno se pueden preparar de cualquier material termoplástico adecuado que incluye, pero no se limita a, polímeros y copolímeros de poliestireno, poliacrilonitrilo, poli(cloruro de vinilo) y particularmente poliolefinas. Por ejemplo, las poliolefinas incluyen polietileno, polipropileno, polibutenos, poliisoprenos, polipentenos, copolímeros de los mismos y similares, y las mezclas de los mismos. Las composiciones para administración intramamaria se envasan comúnmente en jeringas que se proporcionan con una boquilla de cánula para inserción en el pezón con el fin de permitir directamente la extrusión en la glándula mamaria mediante el conducto de estrías. Las formulaciones de las suspensiones ¡ntramamarias generalmente se preparan en vehículos espesos para evitar la sedimentación de las partículas del fármaco en la boquilla de la cánula, que puede producir la obturación de la boquilla dando como resultado la expulsión incompleta de la composición. Las cefalosporinas son una clase de sustancia antibacteriana, muchas de las cuales tienen un amplio espectro de actividad contra baterías tanto gram positivas como gram negativas. En un esfuerzo anterior para desarrollar una suspensión intramamaria de la cefalosporina ceftiofur, 12.5 mg/ml de clorhidrato de ceftiofur se suspendió en un portador espeso que comprendía 20 mg/ml de monoestearato de glicerilo en aceite de cacahuete. Aunque clínicamente eficaz, la eficacia de esta composición era inferior al 90% de la etiqueta después de almacenamiento durante menos de 18 meses a temperatura ambiente cuando se envasaba en jeringas de polietileno. La degradación por oxidación de clorhidrato de ceftiofur se determinó que era la causa principal de esta disminución de la eficacia. Para una suspensión intramamaria se desea una vida útil a temperatura ambiente en la que al menos el 90% de la eficacia de la etiqueta se retenga durante un mínimo de 24 meses. Después se prepararon numerosas composiciones de suspensión de clorhidrato de ceftiofur en una diversidad de portadores espesos y se envasaron en jeringas de polietileno permeables al oxígeno. Se fabricaron las formulaciones de clorhidrato de ceftiofur a una concentración de 12.5 mg/ml. Todos los portadores estaban basados en aceite de semillas de algodón con los siguientes componentes adicionales: (1) 50 mg/ml de cera microcristalina. (2) 70 mg/ml de cera microcristalina + 1.0 mg/ml de galato de propilo. (3) 100 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ M- 1944CS. (4) 40 mg/ml de Gelucire™ 62/05 + 10 mg/ml de Gelucire™ 33/01. (5) 70 mg/ml de Lexemul™ AR. (6) 2.5 mg/ml de Coagulan™ GP-1. (7) 10 mg/ml de cera microcristalina + 5 mg/ml de Glicéridos de Hydrofol ™ T 57L. (8) 30 mg/ml de Drewpol™ 10-10-S. (9) 15 mg/ml de mezcla de cera de abejas. (10) 60 mg/ml de Drewpol™ 10-10-S. (11 ) 10 mg/ml de mezcla de cera de abejas + 50 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS. (12) 100 mg/ml de cera microcristalina + 1.0 mg/ml de galato de propilo. (13) 70 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M- 1944CS. (14) 70 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M- 1944CS + 0.2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. (15) 70 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ M- 1944CS + 1.0 mg/ml de galato de propilo. (16) 70 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ M- 1944CS + 0.2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. (17) 50 mg/ml de cera microcristalina + 1.0 mg/ml de galato de propilo. (18) 100 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M- 1944CS + 1.0 mg/ml de de galato de propilo. (19) 100 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M- 1944CS + 0.2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. (20) 100 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ M- 1944CS + 1.0 mg/ml de galato de propilo. (21) 100 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ M- 1944CS + 0.2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. (22) 50 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M- 1944CS + 0.2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. Labrafil™ M-1944CS es un aceite anfipático que es dispersable en agua y es esencialmente insoluble en etanol a 20°C. Gelucire™ 62/05 y Gelucire™ 33/01 son excipientes esencialmente inertes derivados de grasas y aceites naturales hidrogenados de calidad alimentaria. Lexemul™ AR es un monoestearato de glicerilo catiónico, autoemulsionante estable a los ácidos. "Mezcla de cera de abejas" se refiere a una mezcla que contiene cera de abejas blanca, cera de carnauba y cera candelilla. Coagulan™ GP-1 es una diamida del ácido N-acilglutámico, un agente de gelatinización de aminoácidos para aceite. Drewpol™ es un glicérido modificado. Más sorprendentemente, se descubrió que después de 24 meses de almacenamiento a temperatura ambiente en jeringas de polietileno permeables al oxígeno, solamente aquellas composiciones de clorhidrato de ceftiofur que comprendían tanto Labrafil™ M-1944CS como cera microcristalina proporcionaron formulaciones que mantenían al menos el 90% de la eficacia de la etiqueta. Las vidas útiles estimadas a temperatura ambiente de las formulaciones de clorhidrato de ceftiofur que comprendían tanto Labrafil™ M- 1944CS como cera microcristalina en aceite de semilla de algodón eran de 2.4 a 3.7 veces mayor que las vidas útiles estimados a temperatura ambiente de las formulaciones comparables que no contenían Labrafil™ M-1944CS. Además, mientras que una composición de clorhidrato de ceftiofur que comprendía Labrafil™ M-1944CS y mezcla de cera de abejas en aceite de semilla de algodón, almacenada a temperatura ambiente, tenia una eficacia menor de 90% después de almacenamiento durante 24 meses en jeringas de polietileno permeables al oxígeno a temperatura ambiente, una formulación de clohidrato de ceftiofur de viscosidad comparable que comprendía Labrafil™ M-1944CS y cera microcristalina en aceite de semilla de algodón mostraba una eficacia mayor que el 90% de la etiqueta después de 24 meses en las mismas condiciones de almacenamiento. Las composiciones que comprenden una cefalosporina, un aceite anf ¡pático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, cera microcristalina y un vehículo no acuoso, además de proporcionar una estabilidad química y/o física prolongada, también proporcionan eficacia contra una amplia diversidad de organismos infecciosos, rápida dispersión de la composición en leche y en los fluidos de la ubre para lograr unos niveles de medicamento eficaces en el lugar de la infección, una corta duración de la ausencia de leche vendible en vacas lactantes, un período de retención de la carne en el matadero de cero días, períodos cortos de retención de leche después del parto después del tratamiento de vacas secas y mínima o ninguna irritación después de la administración. Las sustancias antibacterianas aplicables a la actual invención incluyen cualquiera de tales sustancias que son eficaces para el tratamiento y/o prevención de trastornos mamarios y/o infecciones del oído. Las sustancias antibacterianas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, antibacterianos betalactámicos tales como penicilinas, penicilinas sintéticas, cefalosporinas, macrólidos (tales como tilosina, tilmicosina, aivlosina, eritromicina, azitromicina, espiramicina, josamicina, quitasamicina, y similares), lincosamidas (tales como lincomicina, clindamicina, primicina, y similares), pleuromutilinas (tales como tiamulina, valnemulina, y similares), penam penicilinas (tales como bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, coxacilina, nafcilina, meticilina, oxacilina, amoxicilina, temocilina, ticarcilina, y similares), polipéptidos, penicilinas estables a la penicilinasa, acilamino y caroxipenicilinas (tales como, piperacilina, azlocilina, mezlocilina, carbenilina, temocilina, ticarcilina, y similares), penicilinas de amplio espectro (tales como estreptomicina, neomicina, framicetina, gentamicina, apramicirta, amicacina, espectinomicina, amoxicilina, ampicilina, y similares), polimixinas (tales como polimixina B, polimixina E, y similares), sulfonamidas (tales como sulfametazina, sulfadiazina, sulfametoxipiridazina, sulfatroxazol, y similares, solas o en combinación con trimetoprim), cloranfenicol, tianfenicol, florfenicol, tetraciclinas y derivados de las mismas (tales como tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina, y similares), quinolonas, fluoroquinolonas, tiamulina, ciprofloxacina, colistina, domeclociclina, mafenida, metaciciina, norfloxacina, ofloxacina, pirimetamina, sulfadiazina de plata, sulfacetamida, sulfisoxazol, tobramicina, vanemulina, oxazolidinonas (tales como (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil)fenil)-2-oxo-5- oxazolidinil)metil)acetamida (eperezolida), (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(4- (morfolinil)fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)metil)acetamida (lizenolida), N-((5S)-3-(3- fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxi-1 -piperazinil)fenil-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, (S)-N-((3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il)-2-oxi-5-oxazolid¡nil)metil)acetamida, clorhidrato de (S)-N-((3-(5-(4-piridil)pirid-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, y similares), aminoglicósidos y aminociclitoles, anfenicol, ansamicina, carbafenem, cefamicina, vancomicina, monobactam, oxacefem, antibacterianos sistémicos (tales como 2,4-diaminopirimidina), nitrofuransulfonas, marbofloxacina, y similares, y combinaciones de los mismos. Se entenderá que cualquier referencia en esta memoria descriptiva a un compuesto de fármaco particular incluye tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y profármacos de ese compuesto y no es específico de una forma de estado sólido cualquiera del fármaco. Los agentes antibacterianos preferidos de la actual invención son cefalosporinas que incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de ceftiofur, ácido libre cristalino de ceftiofur, ceftiofur de sodio, otras sales de ceftiofur, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato de sodio cristalino, cefem heptahidrato cristalino, cefalosporina di- o tri-hidrato cristalina, cefadroxilo monohidrato, cefazolina de sodio monohidrato, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandol cristalino, sales de derivados del ácido 3-acetoximetil-7-(iminocetam¡do)-cefalosporánico, monohidrato cristalino del ácido 7-(D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)acetamino)-3-metil-3-cefem-1 -carboxílico, sal clorhidrato cristalina del ácido sin-7-((2-amino-1-t¡azolil)(metoxiimino)acetil)amino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, sales de adición de ácido de cefem cristalinas, 7-beta-(2-(2-amino-4-tiazolil)acetamido)-3-(((1 -(2-(dimetilamino)etil)-1 H-tetraazol-5-il)tio)metil)-3-cefem-4-carboxilato de (pivaloiloxi)metilo cristalino, cefalexina cristalina, cefalexina monohidrato cristalina, ácido 7-(D-2-naftiglicilamino)-3-met¡l-3-cefem-4-carboxíl¡co tetrahidrato cristalino, y similares. Los ejemplos de compuestos antibióticos de cefalosporina se describen en las patentes y publicaciones enumeradas más adelante, cada una de las cuales se incorpora individualmente en esta memoria descriptiva como referencia.

La patente de Estados Unidos N° 3,531 ,481 de Pfeiffer, La patente de Estados Unidos N° 4,006,138 de Yang, La patente de Estados Unidos N° 4,104,470 de Cise y Osbome, La patente de Estados Unidos N° 4,298,732 de Stables, La patente de Estados Unidos N° 4,318,852 de Heitman y col, La patente de Estados Unidos N° 4,400,503 de Yang, La patente de Estados Unidos N° 4,442,101 de Ichihashi y col, La patente de Estados Unidos N° 4,464,367 de Labeeuw y La patente de Estados Unidos N° 4,474,780 de Daugherty, La patente de Estados Unidos N° 4,504,657 de Bouzard y col, La patente de Estados Unidos N° 4,555,404 de Nishihata y col, La patente de Estados Unidos N° 4,616,080 de Chou y Lakin, La patente de Estados Unidos N° 4,624,948 de Durckheimer, La patente de Estados Unidos N° 4,692,519 de Naito y col, La patente de Estados Unidos N° 4,812,561 de Hamashima y La patente de Estados Unidos N° 4,820,833 de Crisp y col, La patente de Estados Unidos N° 4,877,782 de Cazers y Koshy, La patente de Estados Unidos N° 4,898,938 de Marsili, La patente de Estados Unidos N° 4,902,683 de Amin y Campbell, La patente de Estados Unidos N° 4,912,21 1 de Bonfanti, La patente de Estados Unidos N° 4,912,212 de Ochiai y col.

La patente de Estados Unidos N° 4,933,443 de Hamashima y col, La patente de Estados Unidos N° 4,973,330 de Sacks y col, La patente de Estados Unidos N° 4,937,684 de Ochiai y col, La patente de Estados Unidos N° 5,017,380 de Hamashima y col, La patente de Estados Unidos N° 5,079,007 de Putman, La patente de Estados Unidos N° 5,103,012 de Heymes y Lutz, La patente de Estados Unidos N° 5,143,137 de Cazers y col, La patente de Estados Unidos N° 5,721 ,359 de Dunn y col, La patente de Estados Unidos N° 5,736,151 de Foster y Kiefer. La patente europea N° 0 278 656. La solicitud de patente canadiense N° 2,018,794. Chemical Abstracts 84: 184895j (1976). Chemical Abstracts 97: 38761 q (1982). Chemical Abstracts 110: 212490z (1989). Las cefalosporinas más preferidas para uso según la presente invención son ceftiofur y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando el antibiótico es ceftiofur o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un intervalo de concentración preferido en una composición de la invención está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 mg/ml, más preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 750 mg/ml, y todavía más preferiblemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 mg/ml. Para los antibacterianos distintos de ceftiofur, los intervalos de concentración adecuados que son de manera antibacteriana equivalentes se pueden determinar por un experto en la técnica basándose en los datos publicados. El término "aceite anfipático" se define como una sustancia con una región inequívocamente polar y una región inequívocamente no polar. Estructuralmente estas dos regiones del aceite anfipático están suficientemente lejos entre sí de manera que las propiedades únicas de las dos regiones están inequívocamente separadas. Los aceites anfipáticos aplicables a la actual invención incluyen todos los aceites anfipáticos que son dispersables en agua e insolubles en etanol. Tales aceites anfipáticos preferidos son glicéridos poliglicolizados preparados mediante una reacción de alcohólisis de triglicéridos naturales con polietilenglicoles y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes aceites de Gattefossé o los aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1969CS, Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™ M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS, Labrafil™ ISO, y las combinaciones de los mismos. Todavía aceites anfipáticos más preferidos son los glicéridos poliglicolizados preparados como se ha descrito anteriormente, que comprenden un componente principal de ácido graso de bien ácido oleico o ácido linoleico, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes aceites de Gattefossé o los aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1969CS, Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™ M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS, y las combinaciones de los mismos. Todavía aceites anfipáticos más preferidos son los glicéridos poliglicolizados preparados como se ha descrito anteriormente, que comprenden un componente principal de ácido graso de ácido oleico, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes aceites de Gattefossé o los aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1980CS, y las combinaciones de los mismos. El aceite anfipático más preferido es 5-oleato de pegicol, por ejemplo Labrafil™ M-1944CS de Gattefossé Corporation. Un intervalo de concentración preferido para el aceite anfipático en una composición de la invención está entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 99% peso/volumen, más preferiblemente entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 80% peso/volumen, y todavía más preferiblemente entre aproximadamente 3% y aproximadamente 25% peso/volumen. La cera microcristalina es como se ha definido por ejemplo en Handbook of Pharmaceutical Excipients, tercera edición o en National Formulan/, edición 19 (NF 19) y se puede obtener a partir de numerosos fabricantes incluyendo Witco Corporation. Un intervalo de concentración preferido para la cera microcristalina en una composición de la invención está entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 50% peso/volumen, más preferiblemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 40% peso/volumen, y todavía más preferiblemente entre aproximadamente 3% y aproximadamente 15% peso/volumen. Los vehículos no acuosos farmacéuticamente aceptables de la invención pueden ser totalmente saturados, o parcialmente o totalmente insaturados. Los ejemplos de los vehículos no acuosos incluyen, pero no se limitan a, aceites vegetales (tales como aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de oliva, aceites de coco fraccionados, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de semilla de palma, aceite de. babasú, aceite de hayuco, aceite de linaza, aceite de colza, y similares), aceites minerales, aceites sintéticos, y las combinaciones de los mismos. Los ejemplos de vehículos no acuosos totalmente saturados incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos grasos de cadena media a larga (tales como triglicéridos de ácidos grasos con una longitud de cadena entre aproximadamente C6 y aproximadamente C24). Las mezclas de ácidos grasos se separan del aceite natural (por ejemplo, aceite de coco, aceite de semilla de palma, aceite de babasú, o similares) y son refinadas. En algunas realizaciones, son útiles triglicéridos de ácidos grasos de cadena media entre aproximadamente C8 y aproximadamente Ci2. Un vehículo no acuoso saturado ilustrativo comprende ácido cáprico (entre aproximadamente 20% y aproximadamente 45% en peso del vehículo) y ácido caprílico (entre aproximadamente 45% y aproximadamente 80% en peso del vehículo). Otros vehículos no acuosos totalmente saturados incluyen, pero no se limitan a, aceite de coco saturado (que típicamente incluye una mezcla de ácidos laúrico, mirístico, palmítico y cáprico), incluyendo los que se venden bajo la marca comercial Miglyoi™ de Huís y que tienen las designaciones comerciales 810, 812, 829 y 840). También hay que destacar los productos NeoBee™ vendidos por Drew Chemicals. El miristato de isopropilo es otro ejemplo de un vehículo no acuoso útil en composiciones de la invención. Los ejemplos de aceites sintéticos incluyen triglicéridos, y diésteres de propiienglicol de ácidos grasos saturados o insaturados que tienen entre 6 y 24 átomos de carbonos, tales como, por ejemplo, ácido hexanoico, ácido octanoico (caprílico), nonanoico (pelargónico), decanoico (cáprico), undecanoico, táurico, tridecanoico, tetradecanoico (mirístico), pentadecanoico, hexadecanoico (palmítico), heptadecanoico, octadecanoico (esteárico), nonadecanoico, heptadecanoico, eicosanoico, heneicosanoico, docosanoico y lignocérico, y similares. Los ejemplos de ácidos carboxílicos insaturados incluyen ácidos oleico, linoleico, y linolénico, y similares. Se entiende que el vehículo no acuoso puede comprender los ésteres mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos o mezcla de glicéridos y/o propiienglicol diésteres en los que al menos una molécula de glicerol se ha esterificado con ácidos grasos de longitud de átomos de carbono variable. Un ejemplo no limitante de un "no aceite" de la presente invención es polietilenglicol. Los vehículos no acuosos preferidos se seleccionan entre el grupo constituido por aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de semilla de palma, aceite de babasú, aceite de hayuco, aceite de linaza, aceite de colza y aceite de coco fraccionado. El vehículo no acuoso más preferido es aceite de semilla de algodón. A modo de ejemplo el aceite de semilla de algodón está disponible en una preparación de 70% de de ácidos grasos insaturados de Sigma Chemical Co. Un intervalo de concentración preferido para el vehículo no acuoso en una composición de la invención está entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 99% peso/volumen, más preferiblemente entre aproximadamente 10% y aproximadamente 95% peso/volumen, y todavía más preferiblemente entre aproximadamente 40% y aproximadamente 90% peso/volumen. Una composición de la invención se puede mezclar con cualquier aditivo farmacéutico convencional que no reaccione perjudicialmente con la composición, que incluye, pero no se limita a, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, lubricantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, agentes colorantes, alcoholes, agentes tamponadores, otros aditivos farmacéuticos convencionales, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, tocoferoles, palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno ácido benzoico, derivados del ácido benzoico, etilendiamina, bisulfito sódico, dióxido de azufre, ácido maleico, galato de propüo, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, carbohidratos (tales como lactosa, amilosa, y almidón), y combinaciones de los mismos. Los procedimientos de administración de una composición de la invención se describen en esta memoria descriptiva de manera que incluyen "infusión" o una etapa de "infundiendo". Los términos "infusión" e "infundiendo" en esta memoria descriptiva se refieren a un procedimiento de distribución de una composición líquida directamente en un órgano que contiene fluidos y abarca una inyección, por ejemplo usando una jeringa, que se completa en un muy corto espacio de tiempo así como distribución más prolongada. Una composición de la invención se puede administrar para el tratamiento o prevención de mastitis mediante la inserción de la boquilla de la cánula de una jeringa de mastitis en el orificio externo del conducto de estría de una ubre de un animal productor de leche e infundiendo la composición en la ubre. Una composición de la invención se puede administrar para el tratamiento o prevención de una infección de oído mediante la inserción de la boquilla de una jeringa auricular, dispensador de gotas óticas, u otro dispositivo de distribución ótica apropiado en el conducto auditivo externo del oído de un sujeto e infundiendo la composición en el interior del oído. Se apreciará que las cantidades preferidas de las composiciones a administrar en un caso específico variará según la composición específica que se utiliza, el modo de aplicación, el sitio particular y organismo que se está tratando y otros factores. Las dosificaciones para un propósito dado se pueden determinar usando consideraciones convencionales, por ejemplo mediante la comparación usual de las actividades diferenciales de las composiciones sujetos y de un agente conocido, por ejemplo, mediante un protocolo farmacéutico convencional apropiado. Una suspensión ilustrativa de la invención que contiene como sustancia antibacteriana clorhidrato de ceftiofur tiene la siguiente composición: sustancia antibacteriana 1 - 1000 mg/ml Labrafil™ M-1944CS 0.01 - 99% cera microcristalina 0.01 - 50% aceite de semilla de algodón 0.5 - 99% (todos los porcentajes son peso/volumen) EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran los aspectos de la presente invención pero no se deben interpretar como limitaciones.

EJEMPLO 1 Una suspensión a administrar mediante infusión intramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis de vacas lactantes se preparó teniendo la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 12.5 mg/ml Labrafil™ M-1944CS 50 mg/ml cera microcristalina NF 70 mg/ml aceite de semilla de algodón NF c. s. La cera microcristalina y aproximadamente 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calentaron hasta 85 - 98°C mezclando en un recipiente. El resto del aceite de semilla de algodón se calentó hasta 85 - 98°C mezclando en un tanque de fabricación. Después de que la cera microcristalina se fundiera completamente la mezcla de cera microcristalina/aceite de semilla de algodón en el recipiente se transfirió al tanque de fabricación que contenía aceite de semilla de algodón y se mezcló completamente. La mezcla resultante se enfrió hasta 38 - 45°C y el Labrafil™ M-1944CS se añadió al tanque de fabricación con mezcla para formar un vehículo. Después el clorhidrato de ceftiofur se añadió al vehículo y la composición resultante se mezcló formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamizó y se llenó en jeringas para mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. Finalmente el producto envasado se esterilizó mediante irradiación gamma a una dosis de 25 - 40 kGy.

La tensión interfacial de la suspensión anterior se determinó usando la técnica de volumen de gotas comparando con la de una suspensión de referencia preparada con 70 mg/ml de cera microcristalina en aceite de semilla de algodón pero sin Labrafil™ M-1944-CS. La tensión interfacial de la suspensión que contenía tanto Labrafil™ M-1944-CS como cera microcristalina en aceite de semilla de algodón era 3.4 veces menor que la de la suspensión de referencia.

EJEMPLO 2 Una suspensión a administrar mediante infusión intramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis de vacas lactantes se preparó teniendo la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 12.5 mg/ml Labrafil™ -1944CS 50 mg/ml cera microcristalina NF 100 mg/ml aceite de semilla de algodón NF c. s. La cera microcristalina y el aceite de semilla de algodón se calentaron hasta 85 - 98°C mezclando en un tanque de fabricación. Después de que la cera microcristalina se fundiera completamente la mezcla se enfrió hasta 38 - 45°C y el Labrafil™ M-1944CS se añadió al tanque de fabricación mezclando. Después el clorhidrato de ceftiofur se añadió al vehículo resultante y se mezcló formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamizó y se llenó en jeringas para mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. Finalmente el producto envasado se esterilizó mediante irradiación gamma a una dosis de 25 - 40 kGy. La tensión interfacial de la suspensión anterior se determinó usando la técnica de volumen de gotas comparando con la de una suspensión de referencia preparada con 100 mg/ml de cera microcristalina en aceite de semilla de algodón pero sin Labrafil™ M-1944-CS. La tensión interfacial de la suspensión que contenía tanto Labrafil™ M-1944-CS como cera microcristalina en aceite de semilla de algodón era 4.0 veces menor que la de la suspensión de referencia.

EJEMPLO 3 Una suspensión a administrar mediante infusión intramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis de vacas lactantes se preparó teniendo la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 12.5 mg/ml Labrafil™ M-1944CS 200 mg/ml cera microcristalina NF 100 mg/ml aceite de semilla de algodón NF c. s. La cera microcristalina y el aceite de semilla de algodón se calentaron hasta 85 - 98°C mezclando en un tanque de fabricación. Después de que la cera microcristalina se fundiera completamente la mezcla se enfrió hasta 38 - 45°C y el Labrafil™ M-1944CS se anadió al tanque de fabricación mezclando. Después el clorhidrato de ceftiofur se añadió al vehículo resultante y se mezcló formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamizó y se llenó en jeringas para mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. Finalmente el producto envasado se esterilizó mediante irradiación gamma a una dosis de 25 - 40 kGy. La tensión ¡nterfacial de la suspensión anterior se determinó usando la técnica de volumen de gotas comparando con la de una suspensión de referencia preparada con 100 mg/ml de cera microcristalina en aceite de semilla de algodón pero sin Labrafil™ M-1944-CS. La tensión interfacial de la suspensión que contenía tanto Labrafil™ M-1944-CS como cera microcristalina en aceite de semilla de algodón era 28 veces menor que la de la suspensión de referencia.

EJEMPLO 4 Una suspensión a administrar mediante infusión ¡ntramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis de vacas lactantes y secas prepara teniendo la siguiente composición: ácido libre cristalino de ceftiofur (micronizado) 25.0 mg/ml Labrafil™ M-1966CS 100 mg/ml cera microcristalina NF 50 mg/ml aceite de maíz NF c. s.

La cera microcristalina y el aceite de maíz se calientan hasta 85 - 98°C mezclando en un tanque de fabricación. Después de que la cera microcristalina se fundiera completamente, la mezcla se enfría hasta 30 -45°C y el Labrafil™ M-1966CS se añade al tanque de fabricación mezclando. El ácido libre cristalino de ceftiofur se añade al vehículo y se mezcla formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se llena en jeringas para mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. Finalmente el producto envasado se esteriliza mediante irradiación gamma a una dosis de 25 - 40 kGy.

EJEMPLO 5 Una suspensión a administrar mediante infusión ótica para tratamiento y/o prevención de otitis canina externa se prepara teniendo la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 25 mg/ml Labrafil™ M-1980CS 500 mg/ml cera microcristalina NF 1.0 mg/ml galato de propilo 1.0 mg/ml aceite mineral c. s. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite mineral se calientan hasta 85 - 98°C mezclando en un recipiente. El resto del aceite mineral se calienta hasta 85 - 98°C mezclando en un tanque de fabricación. Después de que la cera micro-cristalina se fundiera completamente la mezcla de cera microcristalina/aceite mineral en el recipiente se transfiere al tanque de fabricación que contiene el aceite mineral y se mezcla completamente. La mezcla resultante se enfría hasta 38 - 45°C y el Labrafil™ M-1980CS se añade al tanque de fabricación mezclando. Después el clorhidrato de ceftiofur se añade al vehículo resultante y se mezcla formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se llena en recipientes de polipropileno de 20 mi.

EJEMPLO 6 Una suspensión a administrar mediante infusión ¡ntramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis de vacas secas se preparó teniendo la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 50 mg/ml Labrafil™ M-1944CS 50 mg/ml cera microcristalina NF 70 mg/ml aceite de semilla de algodón NF c. s. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calentaron hasta 85 - 98°C mezclando en un recipiente. El resto del aceite de semilla de algodón se calentó hasta 85 - 98°C mezclando en un tanque de fabricación. Después de que la cera microcristalina se fundiera completamente, la mezcla de cera microcristalina/aceite de semilla de algodón en el recipiente se transfirió al tanque de fabricación que contenía el aceite de semilla de algodón y se mezcló completamente. La mezcla resultante se enfrió hasta 38 - 45°C y el Labrafil™ M-1944CS se añadió al tanque de fabricación mezclando. Después el clorhidrato de ceftiofur se añadió al vehículo resultante y se mezcló formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamizó y se llenó en jeringas para mastitis de poiietileno de alta densidad de 12 mi. Finalmente el producto envasado se esterilizó mediante irradiación gamma a una dosis de 25 - 40 kGy.

EJEMPLO 7 Una suspensión a administrar mediante infusión intramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis de vacas lactantes se prepara teniendo la siguiente composición: ceftiofur de sodio (micronizado) 20 mg/ml Labrafil™ WL-2609BS 75 mg/ml cera microcristalina NF 100 mg/ml Miglyol™ 812 e s. La cera microcristalina y aproximadamente el 30% de la cantidad total del Miglyol™ 812 se calientan hasta 85 - 98°C mezclando en un recipiente. El resto del Miglyol™ 812 se calienta hasta 85 - 98°C mezclando en un tanque de fabricación. Después de que la cera microcristalina se fundiera completamente, la mezcla de cera microcristalina/Miglyol™ 812 en el recipiente se transfiere al tanque de fabricación que contiene el iglyol™ 812 y se mezcla completamente. La mezcla resultante se enfría hasta 38 - 45°C y el Labrafil™ WL-2609BS se añade al tanque de fabricación con mezcla. El ceftiofur de sodio se añade al portador resultante y se mezcla formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se llena en jeringas para mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. Finalmente el producto envasado se esteriliza mediante irradiación gamma a una dosis de 25 - 40 kGy. La invención que se ha descrito en detalle y mediante la referencia a las realizaciones preferidas de la misma, será evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin salirse del alcance de las reivindicaciones anexas. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende un portador que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable, teniendo dicho vehículo dispersado establemente en él una sustancia antibacteriana en una cantidad eficaz de manera antibacteriana.

2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sustancia antibacteriana es una oxazolidinona seleccionada entre el grupo constituido por eperezolida, linezolida, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2- fluoroetil)-3-oxi-1 -piperazinil)fenil-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, (S)-N-((3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il)-2-oxi- 5-oxazolid¡nil)metil)acetamida y clorhidrato de (S)-N-((3-(5-(4- piridil)pirid-2-il)-2-oxi-5-oxazolidin¡l)met¡l)acetamida.

3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sustancia antibacteriana es una cefalosporina seleccionada entre el grupo constituido por ceftiofur y las sales del mismo, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato de sodio, cefem heptahidrato, cefalosporina di- y tri-hidrato, cefadroxilo monohidrato, cefazolina de sodio monohidrato, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o- formilcefamandol, sales de derivados del ácido 3-acetoximetil-7-(iminocetamido)- cefalosporánico, monohidrato del ácido 7-(D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetam¡no)-3-metil-3-cefem-1-carboxílico, sal clorhidrato del ácido sin-7-((2-amino-1- tiazolil)(metoxiimino)acetil)amino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, sales de adición de ácido de cefem cristalinas, 7-beta-(2-(2-amino-4-tiazolil)acetamido)-3-(((1-(2-dimetilamino)etil)-1 H-tetraazol-5-il)tio)metil^ cefem-4-carboxilato de (pivaloiloxi)metilo, cefalexina, cefalexina monohidrato, ácido 7-(D-2-naftiglicilamino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico tetrahidrato, tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y profármacos de los mismos, y las combinaciones de los mismos.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la sustancia antibacteriana se selecciona entre el grupo constituido por ceftiofur y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y las combinaciones del mismo.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la sustancia antibacteriana es clorhidrato de ceftiofur.

6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sustancia antibacteriana es ácido libre cristalino de ceftiofur.

7. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, caracterizada además porque el aceite antipático es un glicérido 25 poliglicolizado preparado mediante una reacción de alcohólisis de triglicéridos naturales con polietilengllcoles.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el glicérido poliglicolizado comprende un componente principal de ácidos grasos de ácido oleico o ácido linoleico. 9 - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el glicérido poliglicolizado comprende 5-oleato de pegicol. 10.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque el vehículo no acuoso se selecciona entre el grupo constituido por aceites vegetales, aceites minerales, ácidos grasos de cadena media a larga y ésteres alquílicos de los mismos, diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media a larga, mono- , di- y trigliceril ésteres de ácidos grasos, polietilenglicoles y las combinaciones de los mismos. 11.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el vehículo no acuoso se selecciona entre el grupo constituido por aceites vegetales, aceites minerales, ácidos grasos de cadena media a larga y ésteres alquílicos de los mismos, diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media a larga, mono- , di- y trigliceril ésteres de ácidos grasos, polietilenglicoles y las combinaciones de los mismos. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el vehículo no acuoso se selecciona entre el grupo constituido por aceites vegetales, aceites minerales, ácidos grasos de cadena media a larga y ésteres alquílicos de los mismos, diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media a larga, mono- , di- y trigliceril ésteres de ácidos grasos, polietilenglicoles y las combinaciones de los mismos. 13. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, caracterizada además porque el vehículo no acuoso es un aceite vegetal, seleccionado del grupo que consiste en aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de coco, aceites de coco fraccionados, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de semilla de palma, aceite de babasú, aceite de hayuco, aceite de linaza, aceite de colza y las combinaciones de los mismos 14. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque el vehículo no acuoso es aceite de semilla de algodón. 15. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque el vehículo no acuoso comprende ácido cáprico en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 45% y ácido caprílico en una cantidad de aproximadamente 45% a aproximadamente 80%. 16. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque el aceite anfipático constituye aproximadamente 0.01% a aproximadamente 99% peso/volumen de la composición. 17. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque el aceite anfipático constituye aproximadamente 1% a aproximadamente 80% peso/volumen de la composición. 18. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque el aceite anfipático constituye aproximadamente 3% a aproximadamente 25% peso/volumen de la composición. 1

9. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque la cera microcristalina constituye aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% peso/volumen de la composición. 20.- La composición de conformidad con ias reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque la cera microcristalina constituye aproximadamente 1% a aproximadamente 40% peso/volumen de la composición. 21. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque la cera microcristalina constituye aproximadamente 3% a aproximadamente 15% peso/volumen de la composición. 22. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque la que el vehículo no acuoso constituye aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99% peso/volumen de la composición. 23. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque la que el vehículo no acuoso constituye aproximadamente 10% a aproximadamente 95% peso/volumen de la composición. 24. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque la que el vehículo no acuoso constituye aproximadamente 40% a aproximadamente 90% peso/volumen de la composición. 25. - Un artículo de fabricación que comprende un recipiente o dispositivo de distribución que tiene una pared permeable al oxígeno, y que contiene en su interior una composición como la que se reclama en las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6. 26. - El artículo de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque la composición muestra estabilidad química y/o física prolongada comparada con una composición de referencia por lo demás similar que carece de uno o a ambos de tanto el aceite antipático como la cera microcristalina. 27. - El uso de una composición como la que se reclama en las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana en un sujeto, mediante la administración de dicho medicamento a un órgano que contiene fluidos del sujeto mediante un orificio exterior natural del órgano, en el que tras dicha administración la composición se dispersa en dicho fluido. 28. - El uso que se reclama en la reivindicación 27, en donde dicha infección bacteriana está presente en una ubre de un animal productor de leche y en el que dicha administración es mediante infusión intramamaria. 29. - El uso que se reclama en la reivindicación 28, en donde dicha infección bacteriana se manifiesta en forma de mastitis. 30. - El uso que se reclama en la reivindicación 27, en donde dicha infección bacteriana está presente en un oído y en el que dicha administración es mediante infusión o inyección ótica. 31. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, caracterizada además porque el glicérido poliglicolizado comprende 5-oleato de pegicol, y en donde el vehículo no acuoso es aceite de semilla de algodón. 32. - Un artículo de fabricación que comprende un recipiente o dispositivo de distribución que tiene una pared permeable al oxígeno, y que contiene en su interior una composición como la que se reclama en la reivindicación 31. 33.- El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 31 , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana en un sujeto, mediante la administración de dicho medicamento a un órgano que contiene fluidos del sujeto mediante un orificio exterior natural del órgano, en el que tras dicha administración la composición se dispersa en dicho fluido. 34. - La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el glicérido poliglicolizado comprende 5-oleato de pegicol, y en donde el vehículo no acuoso es aceite de semilla de algodón. 35. - Un artículo de fabricación que comprende un recipiente o dispositivo de distribución que tiene una pared permeable al oxígeno, y que contiene en su interior una composición como la que se reclama en la reivindicación 34. 36.- El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 34, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana en un sujeto, mediante la administración de dicho medicamento a un órgano que contiene fluidos del sujeto mediante un orificio exterior natural del órgano, en el que tras dicha administración la composición se dispersa en dicho fluido. 37. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el glicérido poliglicolizado comprende 5-oleato de pegicol, y en donde el vehículo no acuoso es aceite de semilla de algodón. 38. - Un artículo de fabricación que comprende un recipiente o dispositivo de distribución que tiene una pared permeable al oxígeno, y que contiene en su interior una composición como la que se reclama en la reivindicación 37. 39. - El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 37, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana en un sujeto, mediante la administración de dicho medicamento a un órgano que contiene fluidos del sujeto mediante un orificio exterior natural del órgano, en el que tras dicha administración la composición se dispersa en dicho fluido.