MXPA05010019A - Composicion farmaceutica dispersable para el tratamiento de mastitis y trastornos oticos. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un metodo de tratamiento de un estado infeccioso en un organo que contene fluido que tiene un orificio exterior natural, tal como la ubre de un animal productor de leche o un oido; el metodo comprende administrar un agente antibacteriano al organo a traves del orificio exterior y administrar con el agente antibacteriano en terapia de combinacion un segundo agente que es un agente anti-inflamatorio, un analgesico y/o un antipiretico; el agente antibacteriano y, opcionalmente, el segundo agente se administran como una composicion farmaceutica que comprende adicionalmente un vehiculo que comprende un aceite anfipatico que es dispersable en agua e insoluble en etanol, cera microcristalina y un excipiente no acuoso aceptable farmaceuticamente; se proporciona tambien una composicion tal que comprende el agente antibacteriano y el segundo agente; la composicion es facilmente dispersable en el fluido del organo que contiene fluido.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA DISPERSABLE PARA EL TRATAMIENTO DE MASTITIS Y TRASTORNOS OTICOS -CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método de tratamiento de un estado infeccioso en un órgano que contiene fluido que tiene un orificio exterior natural, tal como la ubre de un animal productor de leche o un oído. La invención se refiere también a una composición farmacéutica dispersable adecuada para infusión en el órgano según el método de la invención, y a un procedimiento para preparar tal composición. FUNDAMENTO DE LA INVENCION La mastitis es una inflamación de la glándula mamaria de animales productores de leche, por ejemplo vacas lecheras, causada más a menudo por infección bacteriana. Las bacterias entran a través del conducto del pezón del animal y pueden causar mastitis aguda, clínica o subclínica. Se han documentado por encima de 135 organismos como patógenos causantes de la mastitis bovina. Tres de los grupos principales de patógenos son cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos y bacilos gram-positivos. La higiene, los factores ambientales y trastornos metabólicos derivados de la alta producción de leche se combinan para crear condiciones favorables a la iniciación de mastitis. Un recuento de células somáticas acrecentado, asociado con mastitis, está correlacionado positivamente con infección y correlacionado negativamente con producción de leche. Frecuentemente, una vaca infectada debe separarse del rebaño y secarse. La mastitis afecta a menudo a una vaca durante toda su vida salvo que se trate apropiadamente la enfermedad. Las proporciones de infección son como media del 10% al 30% de las vacas en un rebaño típico, variando las pérdidas por vaca de $185 a $250 por vaca y por año. La mastitis bovina es la enfermedad más costosa económicamente para la industria láctea, con pérdidas estimadas en dos mil millones de dólares anualmente solo en los Estados Unidos. La mayoría de estas pérdidas son debidas a una producción de leche reducida. Es bien conocida la administración intramamaria de composiciones que comprenden un antibiótico para el tratamiento de mastitis en animales productores de leche. Varias composiciones adecuadas para tal administración se formulan como formulaciones basadas en aceite. La Patente de los EE.UU. Ne 3.636.194 de Parizeau describe una composición para tratar mastitis por infusión intramamaria, que comprende un antibiótico, un aceite vegetal y una fracción soluble en alcohol de un material fosfolípido de lecitina natural para promover la dispersión del aceite en leche, seleccionándose el fosfolípido del grupo constituido por fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina y mezclas de ellos y estando presente en una cantidad de al menos 0,25% en dicho aceite. Se dice que tales composiciones proporcionan una dispersión rápida en la leche y tiempos de salida de leche cortos. La Solicitud de Patente Británica Ne 1.181.527 describe una composición para tratar mastitis que comprende una sustancia activa y una base de aceite aceptable farmacéuticamente, conteniendo dicha composición material fosfolípido que consiste sustancialmente en su totalidad en material soluble en alcohol para promover la dispersión de la composición en la leche.

- -La-Sol¡citud-jde-Eateate-Eumpea_N9 0 222 712 describe una composición que contiene uno o más agentes antimicrobianos dispersos en un aceite consistente en una mezcla de triglicéridos de ácido palmítico y esteárico junto con alcohol cetílico y alcohol estearílico polioxietilenados, y mantenidos en un medio aceitoso de extracción mineral, vegetal, sintético o mezclado. Se dice que tales composiciones aceleran la liberación del agente antimicrobiano en la ubre, aumentando su potencial biológico, y reduciendo el tiempo de salida de leche. La Patente de los EE.UU. Ne 5.756.529 de Isakson & Talley describe un método de utilización de compuestos de pirazolilbencenosulfonamida para tratar inflamación en un animal de compañía. Se dice que tales compuestos son útiles para el tratamiento de dolor, fiebre, enfermedad de articulaciones, herida traumática, artritis, miositis, tendinitis, cólico equino, mastitis, peritonitis, afecciones de la piel, quemaduras, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, inflamación de los ojos, tumefacción e isquemia de miocardio. La Publicación de Patente Internacional NQ WO 02/22107 describe composiciones que comprenden uno o más agentes bioactivos en un excipiente líquido, que se ha modificado para tener un nivel aumentado de productos de oxidación, en las que los agentes bioactivos incluyen agentes anti-infecciosos, antineoplásticos, inmunomoduladores, antipiréticos, analgésicos y anti-inflamatorios (por ejemplo, inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2)). Tales composiciones pueden administrarse por una vía parenteral (por— ejemplo, — subcutánea,- intramamar-ia, — intravenosa, — intraperitoneal o intramuscular), tópica, intravaginal, oral o rectal. La Publicación de Patente Internacional Ns WO 02/06865 describe una composición que comprende una o más sustancias bioactivas en un excipiente no acuoso, en la que se ha ajustado la composición para tener una actividad en agua de alrededor de 0,2 a aproximadamente 0,5. Se proponen vías de administración parenteral, tópica, oral, intravaginal, rectal e intramamaria. Entre los agentes bioactivos listados están agentes antiinfecciosos, antineoplásticos, inmunomoduladores, antipiréticos, analgésicos y anti-inflamatorios (por ejemplo, inhibidores de COX-2). La Publicación de Patente Internacional Ne WO 99/20259 describe una combinación de tiamfenicoi y diclofenac de uso en medicina veterinaria para tratar infecciones con estados inflamatorios asociados. La Publicación de Patente Internacional N9 WO 01/60409 describe una composición en pasta que comprende un agenté terapéutico, sílice de pirólisis, un modificador de viscosidad y un vehículo hidrófilo; en la que el agente terapéutico se selecciona entre insecticidas, acaricidas, parasiticidas, antibióticos, amplificadores del crecimiento, NSAlDs solubles en aceite, avermectinas, milbemicinas, ácido nordulispórico, estrógenos, progestinas, fenilpirazoles, derivados de piridilmetilo sustituidos e inhibidores de COX-2. Se consideran para la composición en pasta vías de administración oral, tópica, dérmica y subdérmica. Se dice que tales composiciones tienen aplicación en la práctica veterinaria en el tratamiento de enfermedades tales La Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N9 2002/0032228 describe el uso de un compuesto que contiene heterociclo, por ejemplo un derivado de difenil heterociclo, para tratar enfermedades diarreicas, tos ferina, ántrax, estados de contracción de músculos lisos y mastitis. Se listan como derivados de difenil heterociclo preferidos celécoxib y rofecoxib. Un folleto del producto Labrafii (Notificación OL 0050/5§ edición) de Gattefossé Corporation contiene un extracto de una tesis de Valette (1957), comentando características de Labrafii® M-1944CS en el conducto auditivo. La misma tesis describe un experimento que implica inyectar Labrafii® M-1944CS mezclado con violeta dé genciana en un pezón de vaca. Se mostró que Labrafii® mojaba la superficie completa de la sección de parénquima mamario y alcanzaba el ganglio retromamario. Dos artículos de Gao et al. (1995) en Pharmaceutical Research 12(6), 857-868, "Controlled Reléase of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: ¡n vítro evaluation" y "Controlled Reléase of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: ¡n vivo evaluation", describen preparación de geles que contienen levonorgestrel, Labrafii® M-1944CS y palmitoestearato de glicerilo.

; Los trastornos óticos se clasifican sólo segundos tras el resfriado común como la enfermedad más frecuente entre los niños en los Estados UnidQs^MüGhos^r-astomos--ótiGo ^o respuesta inflamatoria dolorosa a infecciones, reacciones alérgicas o trauma para el oído. Una infección ótica puede ser de origen bacteriano, fúngico o vírico, y la determinación de la etiología precisa no es práctica porque el organismo causante es a menudo difícil de aislar y cultivar. La otitis externa (infecciones del oído externo), la otitis media (infecciones del oído medio) y la otorrea (otitis media con tímpano roto, causando efusión) están entre los trastornos óticos más frecuentes. La otitis externa, que implica la porción de conducto auditivo del oído externo, es un problema otológico común que tiene lugar principalmente durante el tiermpo húmedo y caliente y cinco veces más frecuentemente en nadadores que en no nadadores. En la fase incipiente, los síntomas incluyen picazón y dolor en el conducto auditivo, y sensibilidad cuando se aplica presión alrededor del conducto auditivo externo, se tira del lóbulo de la oreja o se mueve la mandíbula. En la fase definitiva, tiene lugar supuración en el conducto auditivo y puede disminuir la audición. Más del 90% de los casos de otitis externa son debidos a infecciones bacterianas y fúngicas. Los estados patológicos pueden provenir de, y pueden causar, cambios en la tensión superficial de las interfases aire/líquido de superficies de tejidos, especialmente tejidos de superficies epiteliales. El conducto auditivo externo está revestido con epitelio. El exudado de cerumen, segregado normalmente en el tejido epitelial que reviste el conducto auditivo externo, imparte a él una tensión superficial particularmente alta. Pueden inGr^meflt r-^dicioflato nte al- eflsión superficial subproductos inflamatorios.

Una tensión superficial aumentada es un factor importante en los síntomas y el tratamiento de la otitis. Además, e incluso en ausencia de cierre del conducto, las tensiones superficiales aumentadas residentes en el revestimiento epitelial del conducto auditivo externo tienden a inhibir la aplicación uniforme y/o eficaz de agentes terapéuticos. En el pasado, la otitis externa se ha tratado con aplicación tópica de agentes terapéuticos que demuestran actividad antimicrobiana así como acción anti-inflamatoria. Se han utilizado para destruir las bacterias causantes suspensiones óticas de antibióticos eficaces tópicamente de amplio espectro que contienen agentes antibacterianos, por ejemplo, sulfato de neomicina, sulfato de colistina, polimixina B o combinaciones de ellos, todos en efecto de amplio espectro. Se han empleado agentes que actúan tópicamente antimicóticos, por ejemplo nistatina y clotrimazol, para destruir la enfermedad fúngica subyacente. Además, se ha utilizado el agente antivírico aciclovir para tratar otitis externa vírica, incluyendo herpes zoster. Agentes anti-inflamatorios que incluyen, por ejemplo, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona y fosfato de dexametasona sodio, incluidos a menudo en las suspensiones que actúan tópicamente identificadas antes, se han empleado para controlar el proceso inflamatorio de la otitis externa. Más a menudo, se utilizan en combinación agentes antimicrobianos y ánti-inflamatorios para tratar el trastorno iniciador causante, por ejemplo, infección bacteriana, así como el propio proceso inflamatorio. Se administran también— más— a— menudo- como ^suspensiones— en— forma— de— gotas-para administración tópica al oído afectado. Con el fin de aumentar y proporcionar una entrega más uniforme de tales medicaciones al revestimiento epitelial del conducto auditivo externo, se utilizan mechas trenzadas, fabricadas de material absorbente tal como algodón, para llevar la suspensión al interior del conducto auditivo. Sin embargo, debido al exudado presente en formas purulentas de otitis externa, y al cerumen presente en virtualmente todos los estados inflamatorios, la alta tensión superficial se resiste a la distribución uniforme de tales medicaciones por todo el conducto auditivo externo. El trastorno ótico más común, la otitis media, es una causa principal de pérdida de audición en los Estados Unidos y representa una incapacidad significativa que interfiere con los procesos de aprendizaje de la niñez. Véase Estrada (1997), Infecí. Med. 14(3), 239-244. La otitis media totaliza más del 35 por ciento de todas las visitas de niños a pediatras cada año y representa más de $3.500 millones en costes de cuidado de la salud en EE.UU. anualmente. Durante episodios de otitis media, las tensiones superficiales relativamente altas presentes en la interfase aire/líquido situada en el revestimiento epitelial del paso del tubo aumentan la presión de abertura requerida para abrir este conducto.

Típicamente, los trastornos infecciosos óticos tales como la otitis media se tratan con un método de terapia con antibióticos. Véase The Merck Manual,— l-T -^dición— (J-QSS-^- ecció - r^ ítulo^4^J_a-^min¡stración sistémica de antibióticos requiere generalmente altas dosis iniciales y un tiempo de retraso apreciable para conseguir niveles terapéuticos en el oído. La aplicación sistémica de fármacos por vías parenteral u oral, aunque alcance eventualmente la trompa de Eustaquio y el oído medio, puede tener efectos sistémicos adversos y, lo que es más importante, no es especialmente eficaz para entregar una dosis concentrada de los fármacos aplicables donde se necesitan realmente, directamente a los tejidos objetivo. Al mismo tiempo, se ha complicado la aplicación directa de fármaco por la anatomía de cámara cerrada del oído medio. Se han propuesto combinaciones de agentes antibacterianos y anti-inflamatorios, formulados juntos en un vehículo aceptable farmacéuticamente, para aplicación tópica al oído, en diversas patentes y publicaciones que incluyen las citadas individualmente a continuación. Patente de los EE.UU. Ns 6.395.746 de Cagle et al. Patente de los EE.UU. Ne 6.440.964 de Cagle etal. Patente de los EE.UU. Ne 6.509.327 de Cagle et al. Patente de los EE.UU. N- 5.679.665 de Bergamini ef al. Patente de los EE.UU. N95.965.549 de Purwar & Goldman. Publicación de la Solicitud de Patente de los EE.UU. Ne 2001/0049366.

\ Publicación de la Solicitud de Patente de los EE.UU. N9 '2002/0142999. = La- Publicación - de- la-Solicitud de-Patente -de-4os-EE,UU. N9 2002/0044920 describe el tratamiento de trastornos del oído inmuno-mediados administrando un antagonista de TNF y un inhibidor de la síntesis de pirimidina con un esteroide, un compuesto anti-inflamatorio (por ejemplo, un NSAID o un inhibidor de COX-2), un compuesto citotóxico, un metabolito anti-neoplástico o un agente antirreum ático secundario. La Publicación de la Solicitud de Patente de los EE.UU. N9 2002/0076383 describe la administración de una composición como un aerosol a través del conducto auditivo externo, comprendiendo la composición un tensioactivo lípido en una cantidad eficaz para disminuir la tensión superficial de una interfase aire/líquido en el revestimiento del tejido epitelial, un agente extendedor y un propulsor, en la que el agente extendedor se selecciona del grupo constituido por lípidos, esteróles, ácido graso, esteres de colesterol, fosfolípidos, carbohidratos y proteínas, todos en forma de polvo. Se dice que la composición aumenta la permeabilidad del conducto auditivo externo proporcionando al tiempo protección contra la aparición de otitis externa. La Publicación de la Solicitud de Patente de los EE.UU. N9 2002/0064503 describe la administración de una composición como un aerosol a través de una vía respiratoria externa, en la que la composición comprende un tensioactivo lípido en una cantidad eficaz para disminuir la tensión superficial de una ¡nterfase aire/líquido en el revestimiento del tejido epitelial, y un agente extendedor seleccionado de un grupo constituido por -esteróles, — lípidos, — ácidos— grasos,- esteres— de — colesterol, — fosfolípidos, carbohidratos y proteínas, todos en forma de polvo. Se dice que la composición aumenta la permeabilidad y comportamiento de igualación de la presión del paso de la trompa de Eustaquio. Las gotas para oídos se han considerado como un tipo de formulación para inhibidores de COX-2 selectivos, por ejemplo, en las patentes y publicaciones citadas individualmente a continuación. Patente de los EE.UU. Ns 6.307.047 de Black etal. Patente de los EE.UU. N96.329.526 de Adams etal. Solicitud de Patente de los EE.UU. Ne 2001/0041726. Solicitud de Patente de los EE.UU. Ne 2001/0053764. Solicitud de Patente de los EE.UU. N92002/0010146. Solicitud de Patente de los EE.UU. Ne 2002/0013318. Todas las patentes y publicaciones citadas antes se incorporan aquí como referencia. A pesar de avances recientes que se han hecho para entender las causas de los trastornos óticos, permanecen inevitables en gran medida y son difíciles de tratar eficazmente. Sería útil, por tanto, proporcionar métodos y composiciones eficaces para la prevención y tratamiento de trastornos óticos y complicaciones relacionadas con ellos.

Muy pocos agentes antibacterianos poseen propiedades antí-¦inflamatorias, antipiréticas o analgésicas además de su actividad antibacteriana. — Eo — tantos-tratar— un— estado— infeccioso- con un agente antibacteriano solo no alivia típicamente la inflamación, dolor, tumefacción, fiebre y otras complicaciones que acompañan a menudo a tal estado infeccioso. Estos problemas no se resuelven totalmente de manera habitual hasta que se ha eliminado o reducido a una población subpatógena por el agente antibacteriano el organismo causante de el estado infeccioso. El tratamiento de un estado infeccioso que tiene un componente inflamatorio con un agente anti-inflamatorio solo puede reducir la inflamación, tumefacción, dolor, fiebre y otras complicaciones, pero no trata el estado infeccioso subyacente. Los recipientes de envasado y dispositivos de entrega usados más comúnmente para composiciones destinadas a administración ¡ntramamaria para tratar o prevenir la mastitis en animales productores de leche así como para composiciones de administración ótica para tratar transtornos óticos se construyen de materiales plásticos permeables al oxígeno, por ejemplo, polietileno, polipropileno, etc., y mezclas de ellos. El uso de recipientes de envasado y dispositivos de entrega permeables al oxígeno para composiciones anti-mastitis y para composiciones para el tratamiento o prevención de trastornos óticos plantea serios problemas para la estabilidad química y/o física a largo plazo de una composición contenida en ellos, si la composición comprende un ingrediente, por ejemplo un medicamento activo o un excipiente, que sea propenso a degradación oxidativa. AunqueJas-referencias- citadas-antes-descrihen. un cierto número de composiciones para el tratamiento de mastitis o para el tratamiento de trastornos óticos, ninguna se aplica al problema de proporcionar una estabilidad química y/o física prolongada de una composición envasada en un recipiente permeable al oxígeno, en el que la composición comprende un agente activo farmacéuticamente y/o un excipiente que es propenso a degradación oxidativa. A pesar de las enseñanzas anteriores, existe aún necesidad en la técnica de composiciones farmacéuticas que tengan una o más de las siguientes ventajas sobre composiciones de la técnica anterior usadas en el tratamiento de mastitis o trastornos óticos: (a) una estabilidad química y/o física prolongada incluso cuando se envasan en recipientes y dispositivos de entrega permeables al oxígeno, particularmente en las que la composición comprende un agente activo farmacéuticamente o excipiente que es propenso a degradación oxidativa, (b) eficacia contra una amplia variedad de organismos infecciosos, (c) tratamiento eficaz para el componente inflamatorio así como el componente infeccioso de la mastitis o de un trastorno ótico, (d) tratamiento eficaz del dolor, la inflamación, la fiebre y los componentes infecciosos de la mastitis o los trastornos óticos, (e) irritación de mínima a nula tras administrar la composición, (f) entrega con objetivo fijado del(de los) agente(s) activo(s) a los lugares de infección, (g) dispersabilidad rápida de una composición anti-mastitis en leche y en fluidos de la ubre para conseguir rápidamente niveles de medicamento eficaces en los lugares de •infección, (h) tiempos de salida de leche cortos tras el tratamiento de la n^titis-para-vacas-de-lactactón , -(i)~pe nodo- le^†jmda-de-c r-ne-de_m atanza el día cero tras el tratamiento de la mastitis, (j) tiempos de retención de leche cortos post-parto tras el tratamiento de la mastitis de vaca seca, (k) dispersabilidad rápida de una composición ótica en el ambiente húmedo y ceroso de un oído para conseguir rápidamente niveles de medicamento eficaces en los lugares de infección, (I) una disminución de la tensión superficial de la interfase aire/líquido del tejido epitelial, aumentando la permeabilidad del conducto auditivo, (m) una envoltura protectora para membranas mucosas inflamadas del oído, (n) mejora del índice terapéutico de un agente activo disminuyendo al tiempo su toxicidad general y minimizando el riesgo de efectos sistémicos, (o) tiempo disminuido requerido para aliviar un estado infeccioso que tenga un componente inflamatorio, (p) reducción de efectos secundarios, (q) potencial de administrar una dosis más baja de un agente activo proporcionando aún eficacia, y (r) potencial de administrar una dosis más alta de un agente antibacteriano sin efectos secundarios aumentados. SUMARIÓ DE LA INVENCION Se han desarrollado ahora nuevos métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas que tienen algunos o todos los atributos ventajosos descritos antes. En particular, se proporciona un nuevo método de tratamiento y/o prevención de un estado infeccioso y/o inflamatoria en un Jórgano que contiene fluido que tiene un orificio exterior natural, por ejemplo tina ubre de un animal productor de leche o un oído de un ser humano o un agente anti-inflamatorio al órgano a través del orificio exterior. El método comprende también administrar una terapia de combinación del agente antibacteriano y un segundo agente que es un agente anti-inflamatorio, un analgésico y/o un antipirético. El agente antibacteriano se administra como una composición farmacéutica que comprende, además de los agentes antibacteriano y/o anti-inflamatorio, un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina y (c) un excipiente no acuoso aceptable farmacéuticamente. Tal composición tiene baja tensión interfacial cuando se pone en contacto con un medio acuoso. Se cree, sin obligarse a la teoría, que esta baja tensión ¡nterfacial hace que la composición se disperse rápidamente en fluidos de la ubre tales como leche, así como en el ambiente húmedo más ceroso de un oído. En un método preferido de la invención, por tanto, por administración al órgano que contiene fluido, la composición se dispersa en el fluido. El método puede comprender, por ejemplo, infusión ¡ntramamaria de tal composición para el tratamiento de mastitis u otras enfermedades de la ubre de un animal productor de leche, o infusión ótica de tal composición para el tratamiento y/o la prevención de trastornos óticos, y es eficaz en una amplia variedad de trastornos infecciosos que implican una amplia variedad de organismos infecciosos. El término "infusión" abarca aquí cualquier operación en la que se hace que fluya una composición líquida al órgano que contiene fluido a . través del orificio exterior, por ejemplo, el conducto del pezón en el caso de infusión intramamaria o el conducto auditivo externo en el caso de infusión ótica, independientemente de la escala de tiempo implicada. En el presente contexto, "infusión" e "inyección" son sustancialmente sinónimos. Por ejemplo, la composición puede administrarse intramamariamente insertando la cánula de una jeringa de mastitis en el orificio externo de un conducto de pezón e inyectando la composición a través de la cánula en la ubre. El segundo agente puede administrarse por una vía que sea distinta de la vía de administración del agente antibacteriano. Alternativamente, ambos agentes pueden administrarse por la misma vía, es decir, por el orificio exterior del órgano, por ejemplo, el conducto del pezón en el caso de una ubre o el conducto auditivo externo en el caso de un oído. Cuando la administración es por la misma vía, se prefiere administrar el agente anti-inflamatorio así como el agente antibacteriano por infusión intramamaria u ótica en forma de una composición líquida que comprende un vehículo como se ha descrito antes. Se prefiere especialmente administrar el agente antibacteriano y el agente anti-inflamatorio en una composición simple que comprenda ambos agentes. Por consiguiente, se proporciona además una composición farmacéutica que comprende un vehículo que comprende (a) un aceite •antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera ¦microcristalina y (c) un excipiente no acuoso aceptable farmacéuticamente. El cantidad eficaz antibacterianamente y un agente anti-inflamatorio, un analgésico y/o un antipirético en una cantidad eficaz terapéuticamente. En una modalidad, el agente antibacteriano, el agente antiinflamatorio y/o un excipiente de la composición es propenso a degradación oxidativa, y la composición presenta una estabilidad química y/o física prolongada cuando se envasa en un recipiente o dispositivo de entrega que tiene una pared permeable al oxígeno. La nueva composición tiene una tensión interfacial baja en fluidos acuosos, aumentando por ello la dispersabilidad de la composición en leche y fluidos de la ubre, en comparación con una formulación basada en aceite convencional. Esto produce una distribución rápida de la composición por toda la ubre y permite por ello al agente antibacteriano y/o al segundo agente alcanzar rápidamente al tejido infectado, proporcionando un nuvel eficaz de medicamento en el lugar de la infección. La tensión interfacial de una composición en un fluido acuoso determina la energía necesaria para dispersar y extender la composición en el fluido, así como la energía necesaria para que una partícula suspendida en la composición cruce el límite interfacial aceite/leche o aceite/fluido de la ubre. La baja tensión interfacial de la composición aumenta también la dispersabilidad de la composición en el ambiente húmedo ceroso de un oído, en comparación con una composición convencional. La distribución rápida resultante de la composición por todas las membranas mucosas y el lípido segundo agente alcanzar rápidamente el tejido infectado, proporcionando un nivel eficaz del medicamento en el lugar de la infección. Tal composición puede producir también una envoltura protectora para membranas mucosas inflamadas del oído. La terapia de combinación según la invención proporciona un tratamiento eficaz para los componentes infecciosos e inflamatorios de un estado infeccioso, y puede reducir el tiempo requerido para resolver el estado infeccioso y la inflamación asociada. Preferiblemente, el método o composición proporciona un tratamiento y/o prevención eficaces del dolor, inflamación, fiebre, tumefacción, rojez, calor, secreciones mucosa o mucosa/catarral aumentadas, anorexia, embotamiento sensorial, pérdida de función del órgano o sistema, así como los componentes infecciosos asociados con mastitis o infecciones óticas. La inflamación asociada con un estado infeccioso puede inhibir que un agente antibacteriano alcance eficazmente el lugar de infección. El uso de un inhibidor de COX-2 selectivo en terapia de combinación con un agente antibacteriano reduce la inflamación asociada con un estado infeccioso y puede producir mejora en la capacidad del agente antibacteriano para alcanzar eficazmente el lugar de infección.

¦ Ciertos agentes antibacterianos, aunque muy eficaces contra ¦bacterias infecciosas, están asociados con un riesgo de efectos secundarios Las dosificaciones aceptables de algunos agentes antibacterianos pueden estar limitadas prácticamente por la necesidad de minimizar el riesgo de tales efectos secundarios. El método de terapia de combinación de la presente invención minimiza estos riesgos, proporcionando por ello un tratamiento mejorado de la mastitis y afecciones óticas. Se cree, sin obligarse a la teoría, que ciertos agentes antibacterianos, cuando se administran a ciertos sujetos, pueden promover la liberación de endotoxinas que a su vez pone en marcha una respuesta mediada por TNFa (factor alfa de necrosis de tumores), y se cree además que tal respuesta puede bloquearse o mitigarse por el inhibidor de COX-2 selectivo. La terapia de combinación según la invención puede permitir la administración de una dosis más baja de un agente terapéutico proporcionando aún eficacia. Además, la administración local del agente antibacteriano, y opcionalmente el segundo agente, según la invención, proporciona una entrega con objetivo fijado al lugar de infección y/o inflamación. La terapia de combinación como se proporciona aquí puede mejorar el índice terapéutico de un agente activo disminuyendo su toxicidad general y minimizando el riesgo de sucesos secundarios sistémicos. El índice terapéutico es una medida del margen entre una dosis eficaz terapéuticamente y una dosis tóxica de un fármaco y se expresa típicamente ED50 (una dosis eficaz terapéuticamente en el 50% de la población). Cuando se administran por infusión ¡ntramamaria, por ejemplo en el tratamiento de mastitis, los métodos y composiciones preferidos pueden tener ventajas adicionales. Por ejemplo, un método preferido permite tiempos de salida de leche convenientemente cortos. El tiempo de salida de leche para una vaca de lactación es el período de tiempo desde la administración de un tratamiento de mastitis hasta la reanudación de la producción de leche vendible. Tras tal administración, la concentración de agente(s) activo(s) en la leche debe caer hasta un nivel aceptable para el cuerpo regulador apropiado antes de que se considere a la leche aceptable para consumo humano. Un tiempo de salida de leche convenientemente corto reduce las pérdidas monetarias para un industrial lechero causadas por un brote de mastitis. Alternativa o adicionalmente, un método preferido permite un tiempo de retención de leche bajo post-parto tras el tratamiento de mastitis de la vaca seca, sin residuos del agente activo en el vástago. Alternativa o adicionalmente, un método preferido permite un período de retirada de carne de matanza el día cero tras el tratamiento de la mastitis. Este atributo es especialmente importante porque permite a un granjero disponer de una vaca tratada en cualquier momento en que sea ventajoso financieramente hacerlo así, en lugar de ser necesario mantener y alimentar una vaca durante una cantidad de tiempo especificada después de su tratamiento. agente terapéutico a un animal no de lactación, por ejemplo una vaca seca, que no muestra todavía signos clínicos de mastitis, pero que está en riesgo de desarrollo de mastitis clínica. La invención proporciona por tanto un método para reducir el riesgo de desarrollo de mastitis clínica en un animal de lactación futuro con tal riesgo, cuyo método comprende, la administración intramamaria al animal de un agente antibacteriano en terapia de combinación con un segundo agente como se define aquí, en cantidades eficaces terapéuticamente de cada uno. No obstante, en una modalidad preferida, la terapia de combinación según ia invención se administra a un animal productor de leche que tiene signos clínicos de mastitis. La invención proporciona por tanto un método para tratar mastitis clínica en un animal productor de leche, cuyo método comprende la administración intramamaria al animal de un agente antibacteriano en terapia de combinación con un agente anti-inflamatorio como se define aquí, en cantidades eficaces terapéuticamente de cada uno. Cuando se administra por infusión ótica, por ejemplo en el tratamiento de trastornos infecciosos del oído, los métodos y composiciones preferidos pueden tener ventajas adicionales. Por ejemplo, un método preferido aumenta la permeabilidad del conducto auditivo y reduce por ello la desistencia a la conducción de sonido, mejorando la claridad y sensibilidad de la audición. Alternativa o adicjopaJmBDte, un método preferido proporciona una envoltura sobre el revestimiento epitelial del oído que protege contra los efectos perjudiciales del agua y toxinas llevadas por el agua, irritantes y materiales antígenos, y ayuda a prevenir trastornos óticos. Un beneficio adicional de los métodos y composiciones de la invención, tanto para uso intramamario como ótico, es que permiten una entrega con objetivo fijado de al menos el agente antibacteriano al lugar de la infección y/o inflamación. Cuando se usa una composición de la invención que comprende un agente antibacteriano y un segundo agente como se define aquí, se proporciona la entrega con objetivo fijado de ambos agentes al lugar de infección y/o inflamación. Un beneficio adicional todavía de las composiciones preferidas, tanto para administración intramamaria como ótica, es que ocasionan una irritación de mínima a nula tras la administración. Un beneficio adicional todavía de una composición de la invención es la estabilidad física mejorada cuando se compara con composiciones aceitosas y acuosas convencionales, por ejemplo en virtud de una resuspendibilidad de la composición mejorada. Se ha mostrado que una composición de la invención causa floculación de ciertos fármacos, mejorando por ello la resuspendibilidad y eliminando el problema de aglutinación de la suspensión y posible entrega de una dosis subactiva o no eficaz.

Se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de la invención. El procedimiento comprende mezclar, en cualquier orden adecuado, un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanoi, cera microcristalina, un excipiente no acuoso aceptable farmacéuticamente, un agente antibacteriano y un segundo agente como se define aquí, para proporcionar la composición, teniendo preferiblemente tal composición estabilidad química y/o física prolongada como se describe aquí. La presente invención proporciona así soluciones a varios problemas antiguos de la técnica y posee una o más ventajas sobre métodos y composiciones de la técnica anterior. Otros aspectos, ventasjas y beneficios de la invención se evidenciarán de la descripción que sigue. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un método de tratamiento de un estado infeccioso en un órgano que contene fluido que tiene un orificio exterior natural, cuyo método comprende administrar un agente antibacteriano al órgano a través del orificio exterior y administrar con él en terapia de combinación un segundo agente como se define aquí; en el que el agente antibacteriano se administra como una composición farmacéutica que comprende el agente antibacteriano y un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanoi, (b) cera microcristalina y (c) un excipiente no acuoso aceptable farmacéuticamente. Se entenderá que la presente referencia a métodos que implican y a composiciones que comprenden "un agente antibacteriano" abarca tales •métodos y composiciones en las que se usa más de un agente antibacteriano. Además, puede formar opcionalmente el "segundo agente" aquí más de un agente-antidnüamaicü^-antipirélico y o-analgésica Un "estado infeccioso" incluye aquí cualquier enfermedad, trastorno o estado mediada por una bacteria patógena o que sea de otro modo sensible a tratamiento con un agente antibacteriano tal como un fármaco antibiótico, esté acompañada o no por dolor, fiebre, tumefacción o inflamación. No obstante, la invención está especialmente dirigida a estados tales que tienen un componente de dolor, fiebre, tumefacción o inflamación. Un órgano que contiene fluido según se considera aquí incluye un órgano mamario, por ejemplo, una ubre de un animal productor de leche tal como una vaca, una cabra o una oveja. Un "animal productor de leche" puede ser una hembra de cualquier especie de mamífero, pero es preferiblemente un animal criado con el fin de proporcionar leche, por ejemplo, una vaca, una cabra o una oveja, y abarca a a tales animales tanto si son o no de lactación en el momento de el estado infeccioso o en el momento del tratamiento. El orificio exterior natural del órgano mamario es el orificio del conducto del pezón. Un órgano que contiene fluido incluye también un oído de un ser humano o animal sujeto. El orificio exterior natural del oído es el orificio del conducto auditivo externo. La expresión "cantidad eficaz antibacterianamente" según se usa aquí se refiere a una cantidad de un agente antibacteriano que es suficiente, cuando se administra por el método de la invención, para reducir, mitigar, prevenir o retrasar el comienzo de uno o más síntomas de un estado infeccioso a tratar, o reducir el número y/o actividad de un organismo causal. La^ p^ánJ-ter pia^e ombi aciór^ un régimen de tratamiento en el que se administran el agente antibacteriano y e) segundo agente individualmente o juntos de tal manera que proporcionen un efecto beneficioso de la co-acción de estos agentes terapéuticos. Tal efecto beneficioso puede incluir, aunque no esté limitado a ella, co-acción farmacocinética o farmacodinámica de los agentes terapéuticos. La terapia de combinación puede, por ejemplo, permitir la administración de una dosis más baja de uno o ambos agentes de la que se administraría normalmente durante la monoterapia, disminuyendo así el riesgo o incidencia de efectos adversos asociados con dosis más altas. Alternativamente, la terapia de combinación puede producir un efecto terapéutico aumentado con la dosis normal de cada agente en monoterapia. La "terapia de combinación" aquí no pretende abarcar la administración de dos o más agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separados que produzcan incidentemente y arbitrariamente tratamiento secuencial o simultáneo. La administración del agente antibacteriano y el segundo agente se realiza típicamente durante un período de tiempo definido (habitualmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada). Estos agentes terapéuticos pueden administrarse de manera secuencial, es decir, en momentos diferentes, típicamente separados por no más de 24 horas aproximadamente, o de manera sustancialmente simultánea.

Cuando se administran simultáneamente, el agente antibacteriano y el segundo agente pueden administrarse en formas de dosificación separadas o en coformulación, es decir, en una forma de dosificación individual. Cuando los dos agentes se administran secuencialmente o en formas de dosificación separadas, el segunda agente puede administrarse por cualquier vía adecuada y en cualquier forma de dosificación aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, por una vía y/o en una forma de dosificación distinta de la usada para el agente antibacteriano. Alternativamente, el segundo agente, como el agente antibacteriano, puede dispersarse en un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina y (c) un excipiente no acuoso aceptable farmacéuticamente, y administrarse a través del orificio exterior natural del órgano que contiene fluido. En una modalidad preferida, ambos agentes se co-dispersan en el mismo vehículo y se administran en una operación simple. La expresión "cantidad eficaz terapéuticamente" según se usa aquí se refiere a una cantidad de un agente activo que es suficiente, cuando se administra por el método de la invención, para reducir, mitigar, prevenir o retrasar el comienzo de uno o más síntomas de un estado infeccioso a tratar, o reducir el número y/o actividad de un organismo causal. La frase "en cantidades eficaces terapéuticamente de cada uno" significa que, cuando se administra en terapia de combinación según el método de la invención, la cantidad del agente antibacteriano y la cantidad del segundo agente son suficientes para proporcionar un efecto antibacteriano y un efecto seleccionado entre efectos anti-inflamatorio, analgésico y antipirético. Tales cantidades pueden ser iguales que, mayores o menores que la cantidad de agente antibacteriano o la cantidad del segundo agente que son eficaces terapéuticamente cuando se usan en monoterapia. El "segundo agente" aquí es un agente farmacéutico activo que tiene propiedades analgésicas, antipiréticas y/o anti-inflamatorias. Preferiblemente tal agente presenta al menos un efecto anti-inflamatorio cuando se administra según la invención. La composición farmacéutica que comprende el agente antibacteriano y, en ciertas modalidades, el segundo agente, es una composición líquida inyectable o infusible, por ejemplo, una composición adaptada para infusión ¡ntramamaria u ótica, que tiene el(los) agente(s) disperso(s) en un vehículo como se describe aquí. El término "disperso" en el presente contexto significa disuelto (es decir, disperso molecularmente) o disperso coloidalmente, por ejemplo como una emulsión o suspensión. Típicamente, al menos uno de los agentes terapéuticos está suspendido en forma de partúculas sólidas en el vehículo. El vehículo comprende tres ingredientes esenciales, opcionalmente junto con ingredientes adicionales. El primero de estos ingredientes esenciales es un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol. Un "aceite antipático" se define aquí como una sustancia que tiene una estructura molecular con una región claramente polar y una región claramente no polar. . Estructuralmente, estas dos regiones del aceite antipático están lo suficiente ente — alejadas- para — que— estén — separadas — claramente las propiedades únicas de las dos regiones. La expresión "insoluole en etanol" significa que el aceite anfipático es esencialmente insoluble en etanol a 20°C. El segundo ingrediente esencial del vehículo es cera microcristalina. El tercer ingrediente esencial del vehículo es un excipiente no acuoso aceptable farmacéuticamente. Tal excipiente es típicamente un aceite, como se describe más extensamente después. La selección de los componentes del vehículo es importante para proporcionar una composición que, por administración al órgano que contiene fluido, se disperse en el fluido. Se cree, sin obligarse a la teoría, que tal dispersión en el fluido dentro del órgano produce la entrega con objetivo fijado del agente antibacteriano y, opcionalmente, el segundo agente, al lugar de infección en el órgano. Cuando el método de la invención comprende inyección o infusión de la composición en una ubre por el conducto del pezón, un procedimiento descrito aquí como "infusión intramamaria" independientemente de la escala de tiempo implicada, puede proporcionar una tratamiento eficaz de la mastitis, otras enfermedades de la ubre y/o una estado asociado con una enfermedad mamaria.

¦ Cuando el método de la invención comprende inyección o infusión de la composición en un oído a través del conducto auditivo externo, un procedimiento-descrito aquí como "infusión ótica", independientemente de la escala de tiempo implicada, puede proporcionar un tratamiento y/o prevención eficaces de un trastorno ótico y/o una complicación asociada con él. El sujeto que padece tal trastorno ótico o complicación asociada con él puede ser un ser humano, un animal de compañía, un caballo, ganado o similares. Los ejemplos de tales trastornos óticos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, otitis externa (infecciones del oído externo), otitis media (infecciones del oído medio), incluyendo formas aguda, secretora, serosa y crónica de otitis media, otorrea (otitis media con tímpano del oído roto que ocasiona efusión), mastoiditis aguda, infecciones relacionadas con procedimientos quirúrgicos óticos (tales como timpanostomía y similares), otosclerosis, otalgia, dolor ótico, inflamación ótica, hemorragia ótica, síndrome de Lermoyez, enfermedad de Meniere, neuronitis vestibular, vértigo posicional paroxísmico benigno, herpes zoster ótico, síndrome de Ramsay Hunt, neuronitis vírica, ganglionitis, herpes geniculado, leberintitis, incluyendo laberintitis purulenta y laberintitis endolinfática vírica, fístulas perilínficas, presbicusis, ototoxicidad inducida por fármacos, neuromas acústico, aerotitis media, miringitis infecciosa, miringitis bulosa, neoplasma ótico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, otros cánceres óticos, estados óticos precancerosos, paragangliomas de noncromafina, quemodectomas, tumores yugulares del glomus, tumores timpánicos del glomus, pericondritis, dermatitis eczematoide aural, otitis externa maligna, hematoma subperlcondrialr- ceruminomas, cerumen ¡mpactado, quistes sebáceos, osteomas, queloides, tinitus, vértigo, infección de la membrana timpánica, timpanitis, forúnculos óticos, petrositis, pérdida de audición conductiva y sensorineural, abceso epidural, trombosis de seno lateral, empiema subdural, hidrocéfalo otítico, síndrome de Dandy, mlringitis bulosa, otitis externa difusa, cuerpos extraños, queratosis obturans, otomicosls, trauma, barotitis media aguda, obstrucción de la trompa de Eustaquio aguda, una complicación asociada con cualquiera de las infecciones anteriores (tales como pérdida de audición, abceso cerebral, fiebre, colesteatomas, calcificación del oído medio e interno, tímpano del oído roto, meningitis, parálisis facial y similares), otalgia post-quirúrgica y similares. El método de la invención es particularmente adecuado para el tratamiento de otitis externa, otitis media, otorrea, e infecciones que tienen un componente inflamatorio que están relacionadas con un procedimiento quirúrgico ótico. En una modalidad, el trastorno ótico es una neoplasia. Los ejemplos de tal neoplasia incluyen, aunque sin limitarse a ellos, neoplasia ótica, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, otitis externa maligna, paraganglioma de noncromafina maligno, tumor yugular maligno, tumor timpánico del glomus maligno, un estado ótico precanceroso y similares.

': Una terapia de combinación del agente antibacteriano junto con •el segundo agente proporciona opciones de tratamiento mejorado en comparación con Ja-administración del agente antibactetiano-o el -segundo agente solos. Como se ha indicado antes, el agente antibacteriano está disperso en un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina y (c) un excipiente no acuoso aceptable farmacéuticamente, y se administra por ejemplo por infusión intramamaria u ótica, mientras que el segundo agente se formula en cualquier forma de dosificación farmacéutica de liberación inmediata o liberación sostenida aceptable. Las formas de dosificación adecuadas para el segundo agente incluyen, aunque sin limitarse a ellas, una suspensión, solución, emulsión, pastilla, cápsula, pildora, polvo, gránulos, elixir, tintura, jarabe, tableta, gragea, gel, ungüento, pasta extensible, suspensión, puilverización de aerosol, gotas de oído, gotas nasales, gotas de ojos, supositorio, implante y similares, y pueden administrarse por cualquier vía, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, oral, incluyendo peroral e ¡ntraoral, por ejemplo, sublingual, bucal, etc.; parenteral, por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, ¡ntraarticular, intradérmica, ¡ntraespinal, ¡ntrasternal, intramedular, intrasinovial, ¡ntratecal, intracardíaca, intraventricular, ¡ntracapsular, intracraneal, etc.; intramamaria, tópica, transdérmica, intranasal, ótica, mucosal, rectal, intravaginal, pulmonar y similares.

Preferiblemente, el segundo agente se formula en un vehículo aceptable farmacéuticamente, y ambos, el agente antibacteriano y el segundo ^getiLe,--¿e^dministr.an,„aj- nismo órgano— que conüene_fiuido,- por. -ejemplo mediante infusión intramamaria u ótica. Un excipiente o vehículo aceptable farmacéuticamente es uno que no tiene efecto inaceptablemente dañino o tóxico en el animal cuando se administra como un componente de una composición en una cantidad requerida aquí. Ningún ingrediente excipiente de tal excipiente o vehículo reacciona de manera perjudicial con otro excipiente o con el(los) agente(s) terapéutlco(s) en una composición. Opcionalmente, la administración de los agentes terapéuticos descritos antes puede tener lugar en combinación adicional con otros agentes biológicos activos biológicamente y terapias sin fármacos. Por ejemplo, para el tratamiento de un estado ótico canceroso o precanceroso (tal como neopiasia ótica, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células b sales, otitis externa maligna, paraganglioma de noncromafina maligno, tumor yugular maligno, tumor timpánico del glomus maligno, un estado ótico precanceroso y similares), puede añadirse un agente antineoplástico a una terapia de combinación de la invención. Tales agentes antineoplásticos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, anastrozol, carbonato cálcico, capecitabina, carboplatina, cisplatina, docetaxel, eflornitina, etopósido, exemestano, fluoximestrina, gemcitabina, goserelina, irinotecano, cetoconaxol, letrozol, leucovorina, levamisol, megsetrol, paclitaxel, raloxifeno, ácido retonoico, selenio (selenometionina), sulindac sulfona, tamoxifeno, tiotepa, topotecano, toremifeno, vinbastina, vincristina, vinorelbina y similares, y combinaciones de ¡ellos. : -En -loxlasJas-Jiiojdalídades de la-iDvenclón,-al menos. eLagente antibacteriano se administra localmente. Un requisito esencial para una terapia con éxito de un estado infeccioso local tal como mastitis es que un agente antibacteriano debe alcanzar el lugar de infección en una concentración próxima o superior a la concentración inhibidora mínima y que tal concentración debe mantenerse durante un cierto tiempo mínimo. Hay diferencias significativas entre los agentes antibacterianos en su capacidad para alcanzar un lugar de infección en, por ejemplo, una ubre, y éstas son mayores que las diferencias en sus actividades antibacterianas intrínsecas. Una ventaja de la administración local según la invención es que el agente antibacteriano y, preferiblemente, el segundo agente, se dirigen preferentemente hacia su lugar de acción, produciendo un inicio más rápido de la acción terapéutica y una entrega más completa al lugar de infección, en comparación con otras vías de administración tales como vías intramuscular, subcutánea y oral. La administración local puede permitir disminuir la dosis terapéutica total para un efecto dado y evita el efecto de primer paso hepático. Además, la administración local disminuye o elimina efectos secundarios, especialmente los enlazados a uno o ambos de los agentes activos, en lugares distintos del lugar de infección. La administración local de un agente activo puede mejorar también su índice terapéutico disminuyendo su toxicidad general y minimizando el riesgo de efectos sistémicos indeseables.

La invención proporciona, en una modalidad adicional, una . composición farmacéutica adaptada para infusión ¡ntramamaria, que comprende un vehículo— que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina y (c) un excipiente no acuoso aceptable farmacéuticamente; teniendo el vehículo disperso establemente en él un agente antibacteriano en una cantidad eficaz antibacterianamente y un segundo agente como se define aquí en una cantidad eficaz terapéuticamente. Tal composición es adecuada para administración simple proporcionando terapia de combinación según el método de la invención. Preferiblemente, tal composición rebaja la alta tensión superficial de la ¡nterfase aire/líquido de los tejidos epiteliales asociados con un trastorno ótico, para aumentar la permeabilidad del conducto auditivo. Una disminución de la tensión superficial de la interfase aire/líquido del revestimiento del epitelio puede minimizar la acumulación de fluido, y en algunos casos permitir la evacuación de fluidos mantenidos en el conducto debido a las tensiones superficiales elevadas en él, y/o permitir la separación de las paredes epiteliales próximas y opuestas del conducto auditivo (a menudo llevadas más próximas entre sí debido a la tensión superficial elevada de los tejidos) mejorando por ello la conducción del sonido. La expresión "aumentar la permeabilidad" según se usa aquí se refiere a la abertura, y reducción o eliminación de bloqueo, del conducto auditivo para formar un conducto permeable. La resistencia a la conducción del sonido resulta de la reducción del volumen, la obstrucción parcial o la oclusión completa del conducto auditivo debido a la tumefacción de las paredes epiteliales como resultado de segregado en él, y/o la recogida de fluidos en él, incluyendo fluidos que contienen productos residuales de la respuesta inmune o agua exógena. En una modalidad particular de la invención, un ingrediente de la composición (el agente antibacteriano y/o el segundo agente y/o un ingrediente excipiente) es propenso a degradación oxidativa. Tal composición presenta una estabilidad química y/o física prolongada incluso cuando se envasa en un recipiente o dispositivo de entrega permeable al oxígeno. La expresión "estabilidad química y/o física prolongada" significa aquí que una composición de la presente modalidad tiene mayor estabilidad química y/o física que una composición de referencia que comprenda el mismo medicamento en la misma concentración. Una "composición de referencia" en el presente contexto significa una composición que carece de uno o ambos del aceite antipático y la cera microcristalina, pero similar por lo demás a la composición de la invención. Los recipientes o dispositivos de entrega permeables al oxígeno pueden fabricarse de cualquier material termoplástico adecuado. Los ejemplos de tales materiales incluyen, aunque sin limitarse a ellos, polímeros y copolímeros de poliestireno, poliacrilonitrilo, poli(cloruro de vinilo) y particularmente poliolefinas. Las poliolefinas incluyen, por ejemplo, polietileno, polipropileno, polibutenos, poliisoprenos, polipentenos, copolímeros de los mismos y mezclas de ellos. se envasan comúnmente en jeringas que se proporcionan con una cánula para inserción en el pezón para permitir la extrusión de la composición directamente en la glándula mamaria a través del conducto del pezón. Las formulaciones de suspensión intramamaria se preparan generalmente en vehículos espesados para impedir la sedimentación de partículas de fármaco en la cánula, lo que puede ocasionar obturación de la cánula produciendo una expulsión incompleta de la composición. Las cefalosporinas son una clase de sustancias antibacterianas, muchas de las cuales tienen un amplio espectro de actividad contra bacterias gram positivas y gram negativas. En un esfuerzo inicial por el presente solicitante para desarrollar una suspensión intramamaria de la cefalosporina ceftiofur, se suspendieron 12,5 mg/ml de hidrocloruro de ceftiofur en un vehículo espesado que comprendía 20 mg/ml de monoestearato de glicerilo en aceite de cacahuete. Aunque clínicamente eficaz, la actividad de esta composición cayó por debajo del 90% de la marcada después de almacenar durante menos de 18 meses a temperatura ambiente cuando se envasó en jeringas de polietileno. Se determinó que la degradación oxidativa de hidrocloruro de ceftiofur era la causa principal de esta caída de actividad. Se desea para una infusión intramamaria una duración de conservación a temperatura ambiente en la que se conserve al menos el 90% de la actividad marcada durante un mínimo de 24 meses. Se preparó después un cierto número de composiciones de suspensión de hidroclqruro . de ceftiofur en una variedad de vehículos espesados y se envasó en jeringas de pplietileno permeables al oxígeno. Se fabricaron formulaciones de iiidrocloruro de ceftiofur con una concentración de 12,5 mg/ml. Todos los vehículos se basaron en aceite de semilla de algodón, con los siguientes componentes adicionales: 1 ) 50 mg/ml de cera microcristalina. 2) 70 mg/m! de cera microcristaiina + 1 ,0 mg/ml de galato de propilo. 3) 100 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil® M- 1944CS.. 4) 40 mg/ml de Gelucire® 62/05 + 10 mg/ml de Gelucire® 33/01. 5) 70 mg/ml de Lexemu!® AR. 6) 2,5 mg/ml de Coagulan® GP-1. 7) 10 mg/mí de cera microcristalina + 5 mg/ml de Hydrofol Glycerides®T 57L. 8) 30 mg/mi de Drewpol® 10- 0-S. 9) 15 mg/m! de mezcla de cera de abejas. 10) 60 mg/ml de Drewpol® 10-10-S. 11) 10 mg/ml de mezcla de cera de abejas + 50 mg/ml de Labrafil® M-1944CS. ) 100 mg/ml de cera microcristalina + 1 ,0 mg/ml de galato de propilo. ) 70 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil® - 1944CS. ) 70 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil® M- 1944CS + 0,2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. ) 70 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil® M- 1944CS + 1 ,0 mg/ml de galato.de propilo. ) 70 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil® M- 1944CS + 0,2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. ) 50 mg/ml de cera microcristalina + 1,0 mg/ml de galato de propilo. ) 100 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil® M-1944CS + 1 ,0 mg/ml de galato de propilo. ) 100 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil® M-1944CS + 0,2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. ) 100 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil® M- 1944CS + 1 ,0 mg/ml de galato de propilo. ) 100 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil® M- 1944CS + 0,2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. ) 50 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil® - 1944CS + 0,2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. 23) Labrafil® M-1944CS es un aceite antipático que es dispersable en agua y es esencialmente insoluble en etanol a 20°C— Geiucke®- 6205— y- Gelucirje®_.33/0i_sorj-_excipientes esencialmente inertes derivados de grasas y aceites de calidad alimentación hidrogenados naturales. Lexemul® AR es un monoestearato de glicerilo autoemulsionante catiónico estable a ácidos. "Mezcla de cera de abejas" se refiere a una mezcla que contiene cera de abejas blanca, cera carnauba y cera de candelilla. Coagulan® GP-1 es diamida de ácido N- acilglutámico, un agente de gelatinización de aminoácido para aceite. Drewpol® es un glicérido modificado. Más sorprendentemente, se descubrió que, después de 24 meses de almacenamiento a temperatura ambiente en jeringas de polietileno permeables al oxígeno, sólo las composiciones de hidrocloruro de ceftiofur que comprendián Labrafil® M-1944CS y cera microcristalina proporcionaban formulaciones que mantenían al menos el 90% de la actividad marcada. Las duraciones de conservación a temperatura ambiente estimadas para las formulaciones de hidrocloruro de ceftiofur que comprenden Labrafil® M-1944CS y cera microcristalina en aceite de semilla de algodón eran de 2,4 a 3,7 veces mayores que las duraciones de conservación a temperatura ambiente estimadas de formulaciones comparables que no contenían Labrafil® M-1944CS. Adicionalmente, mientras que una composición de hidrocloruro de ceftiofur que comprendía Labrafil® M-1944CS y mezcla de cera de abejas en aceite de semilla de algodón, almacenada a temperatura ¦ambiente, tenía una actividad inferior al 90% después de almacenar durante ambiente, una formulación de hidrocloruro de ceftiofur de viscosidad comparable que comprendía Labrafil® M-1944CS y cera microcristalina en aceite de semilla de algodón presentaba una actividad mayor del 90% de la marcada después de 24 meses en las mismas condiciones de almacenamiento. Las composiciones que comprenden una cefalosporina, un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, cera microcristalina y un excipiente no acuoso, además de proporcionar una estabilidad química y/o física prolongada, pueden proporcionar también eficacia contra una amplia variedad de organismos infecciosos, dispersión rápida de la composición en leche y en fluidos de la ubre para conseguir rápidamente niveles de medicamento eficaces en el lugar de infección, tiempos de salida de leche cortos para vacas de lactación, un período de de retirada de carne de matanza el día cero, tiempos de retención de leche cortos post-parto tras el tratamiento de la vaca seca, e irritación de mínima a nula tras la administración. Los agentes antibacterianos aplicables para su uso según la invención incluyen cualesquiera de tales agentes que sean eficaces para el tratamiento y/o la prevención de trastornos mamarios y/o trastornos óticos y/o complicaciones asociadas con ellos. Los agentes antibacterianos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, antibacterianos de beta-lactama tales como agentes de tipo penicilina natural y sintética que incluyen penam nafcilina, meticilina, oxacilina, amoxicilina, temocilina, ticarcilina y similares), penicilinas estables a penicilinasa, acilamino y carboxipenicilinas (tales como piperacilina, azlocilina, mezlocilina, carbenicilina, temocilina, ticarcilina y similares), y penicilinas de espectro más amplio (tales como estreptomicina, neomicina, framicetina, gentamicina, apramicina, amicacina, espectinomicina, amoxicilina, ampicilina y similares), cefalosporinas, macróiidos (tales como tilosina, tilmicosina, aivlosina, eritromicina, azitromicina, espiramicina, josamicina, kitasamicina y similares), lincosamidas (tales como lincomicina, clindamicina, pirlimicina y similares), pleuromutilinas (tales como tiamulina, valnemulina y similares), polipéptidos, glicopéptidos (tales como vancomicina y similares), polimixinas (tales como polimixina B, polimixina E y similares), sulfonamidas (tales como sulfametazina, sulfadiazina, sulfadiazina plata, sulfatroxazol, sulfametoxipiridazina, sulfanilamida, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol, mafenida y similares, solos o en combinación con trimetoprim), cloranfenicol, tianfenicol, florfenicol, agentes de tipo tetraciclina (tales como tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, domeclocicüna, doxiciclina, minociclina y similares), quinolonas y fluoroquinolonas (tales como ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, cinocacina, ácido nalidíxico y similares), tiamulina, colistina, meropenem, sulbactam, tazobactam, metaciclina, pirimetamina, sulfacetamida, oxazolidinonas, por ¦ejemplo, eperezólldo, linezólido, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-ox¡-1-pipjeiazii3jl)feail-^oxi-5-oxazoJidinl)jr^ (S)= = (a-(5-(3-pir¡dil)t¡ofen-2-il)-2-ox¡-5-oxazolidinil)met¡l)acetamida, 2,2-difluoro-/V-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoloilpiperazin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanot¡oamida, hidrocloruro de (S)-N-((3-(5-(4-piridil)pirid-2-il)-2-oxi-5-oxazol¡d¡n¡l)met¡l)acetamida y similares, aminoglicósidos (kanamicina, tobramicina, netilmicina y similares), aminociclitoles, anfenicol, ansamicina, carbafenem, cefamicina, rifampicina, monobactam, oxacefem, estreptograminas (tales como quinupristina, dalfopristina y similares), cicloserinas, mupirocina, hidroxamatos de urea, análogos de ácido fólico (tales como trimetoprim y similares), agentes antineoplásticos de tipo antibiótico (tales como aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, derivado de aeroplisinina, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azino-micina-A, busucaberina, sulfato de bleomicina, briostatina-1 , caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, ditrisarubicina B, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-A1b, fostriecina, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, menogaril, mitomicina, mitoxantorona, mutamicina, micofenoiato mofetilo, neoenactina, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, sorangicina-A, esparsomicina, esteffimicina B, talisomicina, 'terpentecina, trazina, tricozarina A, zorubicina, antibacterianos sistémicos :(tales como 2,4-diaminopirimidina), nitrofurano sulfonas, marbofloxacina y similar^s^y-combiBa iories-de^ellos - - Debe entenderse que cualquier referencia aquí a un compuesto fármaco particular incluye tautómeros, esterepisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y profármacos de ese compuesto y no es específica para cualquier forma en estado sólido del fármaco salvo que el contexto así lo requiera. Los agentes antibacterianos preferidos son cefalosporinas que incluyen, aunque sin limitarse a ellos, hidrocloruro de ceftiofur, ácido libre de ceftiofur, por ejemplo, ácido libre cristalino de ceftiofur, ceftiofur sodio, otras sales de ceftiofur, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefovecina, cefpodxima, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato sódico, cefem heptahidrato, cefalosporina di o trihidrato, cefadroxil monohidrato, cefazolin sodio monohidrato, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandol, sales de derivados de ácido 3-acetoximetil-7-(im¡noacetamido)cefalosporán¡co, monohidrato de ácido 7-(D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)acetamino)-3-metil-3-cefem-1-carboxílico, sal hidrocloruro de ácido sin-7-((2-amino-1-tiazolil)(metoxiimino)acetil)amino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, sales de adición de ácido de cefem, 7-beta-(2-(2-amino-4-tiazolil)acetam¡do)-3-(((1-(2-(dimet¡lamino)etil)-1 H-tetraazol-5- ¡l)tio)metil)-3-cefem-4-carboxilato de (pivaloiloxi)metilo, cefalexina, cefalexina monohidrato, ácido 7-(D-2-naftigliciIamino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico tetrahidrato y similares. Las cefalosporinas más preferidas para su uso según la presente invención son ceftiofur y sales del mismo aceptables farmacéuticamente. Son especialmente preferidos ácido libre de ceftiofur, más especialmente en forma cristalina, e hidrocloruro de ceftiofur. Cuando la sustancia antibacteriana es ceftiofur o una sal del mismo, un intervalo de concentraciones preferido en una composición de la invención es de alrededor de 1 a aproximadamente 1.000 mg/ml, más preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 750 mg/ml, y aún más preferiblemente de alrededor de 10 a aproximadamente 100 mg/ml. Para sustancias antibacterianas distintas de ceftiofur, pueden determinarse los intervalos de concentraciones adecuados que son equivalentes antibacterianamente por un experto en la técnica en base a los datos publicados. El segundo agente puede tener una o más propiedades antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenac, alclometasona, alfentanilo, algestona, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amcinonida, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato amónico, ampiroxicam, amtolmetin guacilo, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, bencitramida, benzpiperilon, bencidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, 'betametasona, bezitramida, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, ¦acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido l^á ico^lDUí^laimiT^ bufexamac, bumadizon, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, cársalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, trisalicilato de colina y magnesio, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, cinnoxicam, ciramadol, clidanac, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, cloprednol, clove, codeína, bromuro de codeínametilo, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, ciclazocina, deflazacort, deshidritestosterona, deracoxib, desomorfina, desónido, desoximetasona, dexametasona, dexoxadrol, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfona, diampromida, diclofenac, difenamizol, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, dihidrocodeína, acetato de dihidrocodeinona enol, fosfato de dihidrocodeína, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, hidrocloruro de difenhidramina, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, maleato de dl-clorfeniramina, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etodolac, etoxozano, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, etoricoxib, eugenol, felbinac, fenbufeno, fenclofenac, ácido fenclózico, fendosal, fenprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, fluclorónido, ácido flufenámico, flumetasona, flunisólido, flunixina, flunoxaprofeno, fluocinolona acetónido, fluocinónido, fluocinolona acetónido, fluocortin butilo, fluocortolona, fluoresona, fiuoiOtmeíotona, fluo.par-alo.Da, flupirtina, flupxednideno, fluprednisolona, fluprofeno, fluproquazona, flurandrenólido, flurandrénolona acetónido, flurbiprofeno, fluticasona, formocortal, fosfosal, furofenac, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinónido, halobetasol, halometasona, haloprednona, heroína, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxifetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, acetato de isoflupredona, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenétido, lefetamina, levalorfan, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanilo, lonazolac, lomoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, cloruro de lisozima, mazipredona, ácido meclofenámico, medrisona, ácido mefenámico, meloxicam, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, hidrocloruro de metilefedrina, metilprednisolona, salicilato de metilo, ácido metiazínico, metofolina, metopon, miroprofeno, mofebutazona, mofezolac, mometasona, morazona, morfina, hidrocloruro de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, nalorfina, salicilato de 1 -naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesúlido, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, noscapina, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxipinac, ¦oxicodona, oximorfona, oxibenbutazona, papavereto, parametasona, ¦paranilina, parecoxib, parsálmido, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, hidrocloruro de fenilpropanolamina, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, piperbuzona, piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, pirprofeno, pivoxicam, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, properidina, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, proxazol, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, rofecoxib, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, serratiopeptidasa, simétrido, sudoxicam, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, dismutasa superóxido, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tiopinac, tioxaprofeno, tixocortol, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, triamcinolona, tropesina, valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zidometacina, zomepirac y similares, y combinaciones de ellos. En una modalidad, el agente anti-inflamatorio es un agente antiinflamatorio esteroideo. Los esteroides adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, alclometasona, amcinonido, betametasona, 17-valerato de betametasona, clobetasol, propionato de clobetasol, clocortolona, cortisona, deshidrotestosterona, desoxicorticosterona, desónido, desoximetasona, dexametasona, 21 -isonicotinato de dexametasona, diflorasona, fluocinónido, fiuocinolonar — fluorometotofia, — flurandfenóüdo, — fluticasona, — haJcinonido, halobetasol, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hemisuccinafo de hidrocortisona, 21-lisinato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona sodio, isoflupredona, acetato de isoflupredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato de metilprednisolona sodio, suleptanato de metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, acetato de prednisolona, hemisuccinato de prednisolona, fosfato de prednisolona sodio, succinato de prednisolona sodio, vale rato-acetato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, triamcinolona acetónido y similares, y combinaciones de ellos. En otra modalidad, el segundo agente es un analgésico, seleccionado por ejemplo entre alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxifetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, nalorfina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, riorpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, tenadoxona, fenazocina, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, tilidina, tramadol y similares, y combinaciones de ellos. En otra modalidad todavía, el segundo agente es un NSAID, seleccionado por ejemplo entre derivados de ácido salicílico (tales como ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, olsalazina, salsalato, sulfasalazina y similares), ácidos indol e indeno acéticos (tales como indometacina, etodolac, sulindac y similares), fenamatos (tales como ácidos etofenámico, meclofenámico, mefenámico, flufenámico, niflúmico y tolfenámico, y similares), ácidos heteroaril acéticos (tales como acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, cetorolac, oxipinac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, zomepirac y similares), derivados de ácido aril acético y ácido propiónico (tales como aiminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, naproxeno sodio, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, tioxaprofeno y similares), ácidos enólicos (tales como los derivados de oxicam ampiroxicam, cinnoxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam, y los derivados de pirazolona aminopirina, antipirina, apazona, dipirona, oxifenbutazona, fenilbutazona y similares), derivados de para-aminofenol (tales como acetaminofeno y similares), alcanonas (tales como nabumetona y similares), nimesúlido, proquazona y similares, y combinaciones de ellos. inhibidor de COX-2 selectivo. Un inhibidor de COX-2 selectivo es un compuesto que inhibe selectivamente la actividad de ciclooxigenasa-2 (COX- 2). Las expresiones "inhibidor de COX-2 selectivo" e "inhibidor de ciclooxigenasa-2 selectivo" se refieren de manera intercambiable a un compuesto terapéutico que inhibe selectivamente la isoforma COX-2 de la enzima ciclooxigenasa, con inhibición menos significativa de c¡clooxigenasa-1 (COX-1). Según se usa aquí, la expresión "inhibidor de COX-2 selectivo" se refiere también a un profármaco o sal que se convierte in vivo en un compuesto que presenta inhibición selectiva de COX-2 con relación a COX-1. Los inhibidores de COX-2 selectivos preferidos presentan un factor de selectividad de al menos aproximadamente 10, más preferiblemente al menos aproximadamente 50 y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 100, en el que "factor de selectividad" se define como IC50(COX-1)/ IC50(COX- 2), siendo IC5o la concentración de un compuesto que produce 50% de inhibición de la actividad de la enzima en un ensayo in vitro o in vivo. Los inhibidores de COX-2 selectivos aplicables a la invención incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los compuestos descritos después, e incluyen tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos, profármacos y combinaciones de ellos. Puede usarse cualquiera de tales fármaco o profármaco inhibidor de COX-2 selectivo conocido en la técnica.

Un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo preferido útil aquí es un compuesto de fórmula (I): o un profármaco o sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en el que: A es un sustituyente seleccionado entre heterociclico parcialmente insaturado o insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados, preferiblemente un grupo heterociclico seleccionado entre grupos pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenoilo y piridazinoilo; X es O, S o CH2; n es 0 o 1 ; R1 es al menos un sustituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, y está sustituido opcionalmente en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R2 es metilo, amino o aminocarbonilalquilo; R3 es uno o más radicales seleccionados entre hídrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, hetérocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulíonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y N-alquil-N-arilaminosulfonilo, estando sustituido opcionalmente R3 en una posición sustitüible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloálcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; y R4 se selecciona entre hídrido y halo. Un grupo particularmente preferido de fármacos inhibidores de COX-2 selectivos son compuestos que tienen la fórmula (II): en la qu R5 es un grupo metilo o amino, R6 es hidrógeno o un grupo alquilo o alcoxi C1-4, X' es N o CR7, en el que R7 es hidrógeno o halógeno, e Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros que está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o haiometilo, o un isómero, tautómero, sal aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo. Son preferidos de tales anillos de cinco a seis miembros anillos ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridina, sustituidos en no más de una posición. Otro grupo particularmente preferido de fármacos inhibidores de COX-2 selectivos son compuestos que tienen la fórmula (III): en la que X" es O, S o N-alquilo inferior; R8 es haloalquilo inferior; R9 es hidrógeno o halógeno; R1ü es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi o haioalcoxi—inferior, a^quilc rtoni —m^^ alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior o heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros; y R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o arilo; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Un compuesto de fórmula (III) particularmente útil es ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico. Otro grupo particularmente preferido de fármacos inhibidores de COX-2 selectivos son ácidos 5-alquil-2-ariiaminofenilacéticos y derivados de los mismos. Son compuestos de esta clase particularmente útiles lumiracoxib y sales del mismo aceptables farmacéuticamente. Ilustrativamente, son útiles en el método y composición de la invención celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2-(3,5-dif luorofenil)-3-[4-(metilsulfon¡l)fen¡l]-2-ciclopenten-1 -ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, 2-(3,4-d¡fluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljbencenosulfonamida, 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida y sus sales, más particularmente celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib y sus sales, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 4-[5-(4- fluorofen¡l)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida y 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida. El valdecoxib usado en las composiciones de la invención puede prepararse por cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Patente de los EE.UU. Ne 5.633.272 de Talley et al. El parecoxib y sus sales usados en las composiciones de la invención puede prepararse por cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Patente de los EE.UU. Ne 5.932.598 de Talley et al.. El rofecoxib usado en las composiciones de la invención puede prepararse por cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Patente de los EE.UU. Ne 5.474.995 de Ducharme et al. El eterocoxib usado en las composiciones de la invención puede prepararse por cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Publicación de Patente Internacional Ns WO 98/03484. La 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metiIsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona usada en las composiciones de la invención puede prepararse por cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Patente Europea Ns 0 863 134. El deracoxib usado en las composiciones de la invención puede prepararse por cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Patente de los EE.UU. NQ 5.466.823 de Talley et al. La 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-h¡droxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)enil]-3-(2H)-piridazinona usada en las composiciones de la invención puede prepararse por cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Publicación de Patente Internacional Ne WO 00/24719. Otros fármacos inhibidores de COX-2 selectivos pueden prepararse por cualquier procedimiento conocido, describen tales fármacos; por ejemplo, en el caso de celecoxib en la Patente de los EE.UU. Ne 5.466.823 citada antes o en la Patente de los EE.UU. N9 5.892.053 de Zhi et al. Todas las patentes y publicaciones citadas antes se incorporan aquí como referencia. Cuando el segundo agente es un inhibidor de COX-2 selectivo, un intervalo de concentración preferido en una composición de la invención es de alrededor de 0,01 a aproximadamente 1.000 mg/ml, más preferiblemente de alrededor de 0,1 a aproximadamente 750 mg/ml, y aún más preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 250 mg/ml. Para segundos agentes distintos de un inhibidor de COX-2 selectivo, los intervalos de concentración adecuados pueden determinarse por un experto en la técnica en base a datos publicados. Los aceites antipáticos aplicables a la presente invención incluyen todos los aceites antipáticos que son dispersables en agua e insolubles en etanol. Tales aceites antipáticos preferidos son glicéridos poliglicolizados preparados por una reacción de alcohólisis de triglicéridos naturales con polietilenglicoles, y los ejemplos incluyen aunque sin limitarse a ellos, los siguientes aceites de Gattefossé o aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil® M-1944CS, Labrafil® -1966CS, Labrafil® M-1969CS, Labrafil® M-1980CS, Labrafil® M-2125CS, Labrafil® WL-2609BS, Labrafil® ISO y combinaciones de ellos. Son aceites antipáticos aún más preferidos glicéridos poliglicolizados preparados como antes, que comprenden un componente de ácido graso principal de ácido oleico o linoleico, y los ejemplos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los siguientes aceites de Gattefossé o aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil® M-1944CS, Labrafil® M-1966CS, Labrafil® M-1969CS, Labrafil® M-1980CS, Labrafil® M-2125CS, Labrafil® WL-2609BS y combinaciones de ellos. Son aceites antipáticos aún más preferidos glicéridos poliglicolizados preparados como antes, que comprenden un componente de ácido graso principal de ácido oleico, y los ejemplos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los siguientes aceites de Gattefossé o aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil® M-1944CS, Labrafil® M-1966CS, Labrafil® M-1980CS y combinaciones de ellos. El aceite antipático más preferido es 5-oleato de pegicol, por ejemplo, Labrafil® M-1944CS de Gattefossé Corporation. Un intervalo de concentración preferido para el aceite antipático en una composición de la invención es de alrededor del 0,01% a aproximadamente el 99% peso/volumen, más preferiblemente de alrededor del 1% a aproximadamente el 80% peso/volumen, y aún más preferiblemente de alrededor del 3% a aproximadamente el 25% peso/volumen.

La cera micro-cristalina es como se define por ejemplo en Handbook of Pharmaceutical Excipiente, 3- ed. o en National Formulan/, 19-ed^F^-9-)-¾ Düede-o t neís^ Witco Corporation. Un intervalo de concentración preferido para ía cera microcristalina en una composición de la invención es de alrededor del 0,001% a aproximadamente el 50% peso/volumen, más preferiblemente de alrededor del 0,1% a aproximadamente el 40% peso/volumen, y aún más preferiblemente de alrededor del 1% a aproximadamente el 15% peso/volumen. Los excipientes no acuosos aceptables farmacéuticamente de la invención pueden ser totalmente saturados, o parcial o totalmente insaturados. Los ejemplos de excipientes no acuosos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aceites vegetales, aceites minerales, aceites sintéticos y combinaciones de ellos. Los ejemplos de excipientes no acuosos totalmente saturados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ésteres de ácidos grasos de cedena de media a larga (tales como triglicéridos de ácidos grasos con una longitud de cadena de alrededor de C6 a aproximadamente C24). Las mezclas de ácidos grasos son divididas del aceite natural (por ejemplo, aceite de nuez de coco, aceite de almendra de palma, aceite de babassu o similares) y son refinadas. En algunas modalidades, son útiles triglicéridos de cadena media (alrededor de C8 a aproximadamente C12). Un excipiente no acuoso saturado ilustrativo comprende ácido cáprico (alrededor del 20% a aproximadamente el ¦45%) y ácido caprílico (alrededor del 45% a aproximadamente el 80%). Otros 'excipientes no acuosos totalmente saturados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aceite- de-nuez de-cocc»-saturado-(queJnduye ípicafflente -una- mezcla de ácidos láurico, mirístico, palmítico, cáprico y caproico), incluyendo los vendidos con la marca comercial Miglyol® de Huís y que llevan las designaciones comerciales 810, 812, 829 y 840. También se señalan los productos NeoBee® vendidos por Drew Chemicals. El miristato de isopropilo es otro ejemplo de un excipiente no acuoso útil en las composiciones de la invención. Los ejemplos de aceites sintéticos incluyen triglicéridos y diésteres de propilenglicol de ácidos grasos saturados o insaturados que tienen de 6 a 24 átomos de carbono tales como, por ejemplo, ácido hexanoico, ácidos octanoico (caprílico), nonanoico (pelargónico), decanoico (cáprico), undecanoico, láurico, tridecanoico, tetradecanoico (mirístico), pentadecanoico, hexadecanoico (palmítico), heptadecanoico, octadecanoico (esteárico), nonadecanoico, heptadecanoico, eicosanoico, heneicosanoico, docosanoico y lignocérico, y similares. Los ejemplos de ácidos carboxílicos insaturados incluyen ácidos oleico, linoleico y linolénico, y similares. Se entiende que el excipiente no acuoso puede comprender los ésteres de mono, di y triglecerilo de ácidos grasos o glicéridos mezclados y/o diésteres de propilenglicol en los que al menos una molécula de glicérol se ha esterificado con ácidos grasos de longitud de átomos de carbono variable. Un ejemplo no limitativo de un "no aceite" útil como excipiente en composiciones de la invención es polietilenglicol.

Los excipientes no acuosos preferidos son aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo, — aceite-de- soja^-aceite-de-o I iv.a,-aceite-de-n uez-de-coco -fraccionado , aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de almendras, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de almendra de palma, aceite de babassu, aceite de hayuco, aceite de linaza, aceite de colza y similares. El excipiente no acuoso más preferido es aceite de semilla de algodón. A modo de ejemplo, el aceite de semilla de algodón está disponible en una preparación de 70% de ácidos grasos insaturados de Sigma Chemical Co. Un intervalo de concentración preferido para el excipiente no acuoso en una composición de la invención es de alrededor del 0,5% a aproximadamente el 99% peso/volumen, más preferiblemente de alrededor del 10% a aproximadamente el 95% peso/volumen, y aún más preferiblemente de alrededor del 40% a aproximadamente el 90% peso/volumen. Una composición de la invención puede comprender además opcionalmente cualquier excipiente farmacéutico convencional que no reaccione de modo perjudicial con los ingredientes esenciales de la composición. Tales excipientes incluyen, aunque sin limitarse a ellos, antioxidantes, . agentes de conservación, agentes de suspensión, estabilizantes, agentes de solubilización, agentes humectantes, lubricantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, agentes colorantes, 'alcoholes, agentes isotonicos, agentes de tamponación y combinaciones de ¦ellos. ¦- l_a^om siGiór^ue^om íencte-^^-agente- antibacteriano y opcionalmente el segundo agente puede administrarse para tratamiento o prevención de mastitis insertando la cánula de una jeringa de mastitis en el orificio externo del conducto del pezón de una ubre de un animal productor de leche y efectuando la infusión de la composición en la ubre. La composición que comprende el agente antibacteriano y opcionalmente el segundo agente puede administrarse para tratamiento o prevención de un trastorno ótico insertando la cánula de una jeringa para oído, un distribuidor de gotas óticas u otro dispositivo de entrega ótica apropiado en el conducto auditivo externo de un sujeto y efectuando la infusión de la composición en el oído. Se apreciará que las cantidades preferidas de composiciones a administrar en un caso específico variarán según la composición específica utilizada, el modo de aplicación, el lugar y organismo particulares tratados y otros factores. Las dosificaciones para un propósito dado pueden determinarse usando consideraciones convencionales, por ejemplo, por comparación habitual de las actividades diferenciales de las composiciones sujeto y de un agente conocido, por ejemplo, mediante un método farmacéutico convencional apropiado. Una composición en suspensión ilustrativa de la invención que contiene un agente antibacteriano, por ejemplo, hidrocloruro de ceft/ofur y un segundo agente, por ejemplo, el Inhibidor de COX-2 selectivo deracoxib, tiene la siguiente composición: agente -antibactejúano : : †50-.mg/ml segundo agente 1-350 mg/ml Labrafil® M-1944CS 1-75% Cera microcristalina 0,1 -25% Aceite de semilla de algodón q.s. hasta el 00% (todos los porcentajes son en peso/volumen). EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención, pero no deben considerarse como limitaciones. Ejemplo 1 Se preparó una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tenía la siguiente composición: hidrocloruro de ceítiofur (micronizado) Labrafil® -1944CS cera microcristalina NF aceite de semilla de algodón NF La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calentaron a 85-98°C con mezclado en una caldera. El resto del aceite de semilla de algodón se calentó a 85-98°C, con mezclado, en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite :de semilla de algodón de la caldera se transfirió al depósito de fabricación que Contenía aceite de semilla de algodón, y se mezclaron a fondo. La mezcla resultante se -enf rió-a-3&45 yse -a íad¡ó^--Lab ¾f )-!VW-1-944CS-al-depósito de fabricación con mezclado para formar un vehículo. Se añadió después al vehículo el hidrocloruro de ceftiofur y se mezcló la composición resultante para formar una suspensión uniforme. Se cribó la suspensión y se llenaron con ella jeringas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. El producto envasado se esterilizó finalmente por irradiación gamma con una dosis de 25-40 kGy. Se determinó la tensión interfacial de la suspensión anterior usando la técnica de volumen de gota con agua deslonizada a 39°C por comparación con la de una suspensión de referencia preparada con 70 mg/ml de cera mlcrocristalina en aceite de semilla de algodón pero sin Labrafil® M-1944CS. La tensión ¡nterfacial de la suspensión que contenía Labrafil® M- 1944CS y cera microcristalina en aceite de semilla de algodón era 6,5 dinas/cm, aproximadamente 3,4 veces más baja que la de la suspensión de referencia (22,5 dinas/cm). La suspensión anterior se administró con una dosis de 125 mg/cuarto/día (durante 2 a 8 días) por infusión intramamaria a una vaca de lactación, en terapia de combinación con una inyección parenteral de 100 mg/ml de parecoxib sodio en un vehículo de solución salina tamponada con fosfato administrada con una dosis de 4 mg/kg de peso corporal/día. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas de lactación. EjempJo-2 _.- Se preparó una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tenía la siguiente composición: hidrocloruro de ceftiofur (micronizado) 12,5 mg/ml Labrafil® -1944CS 50 mg/ml cera microcristalina NF 100 mg/ml aceite de semilla de algodón NF q.s. La cera microcristalina y el aceite de semilla de algodón se calentaron a 85-98°C con mezclado en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, se enfrió la mezcla a 38-45°C y se añadió el Labrafil® -1944CS al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. Se añadió después al vehículo resultante el hidrocloruro de ceftiofur y se mezcló para formar una suspensión uniforme. Se cribó la suspensión y se llenaron con ella jeringas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. El producto envasado se esterilizó finalmente por irradiación gamma con una dosis de 25-40 kGy. Se determinó la tensión interfacial de la suspensión anterior usando la técnica de volumen de gota con agua desionizada a 39°C por comparación con la de una suspensión de referencia preparada con 100 mg/ml de cera microcristalina en aceite de semilla de algodón pero sin Labrafil® M-1944CS.

! La tensión interfacial de la suspensión que contenía Labrafil® M- Í1944CS y cera microcristalina en aceite de semilla de algodón era 7,1 referencia (28,1 dinas/cm). La suspensión anterior se administró por infusión ¡ntramamaria con una dosis de 125 mg/cuarto/día (durante 2 a 8 días) a una vaca de lactación, en terapia de combinación con una inyección parenteral de 200 mg/ml de parecoxib sodio en un vehículo de solución salina tamponada con fosfato administrada con una dosis de 4 mg/kg de peso corporal/día. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas de lactación. Ejemplo 3 Se preparó una suspensión a administrar por infusión ¡ntramamaria que tenía la siguiente composición: hidrocloruro de ceftiofur (micronizado) 12,5 mg/ml Labrafil® M-1944CS 200 mg/ml cera microcristalina NF 100 mg/ml aceite de semilla de algodón NF q.s. La cera microcristalina y el aceite de semilla de algodón se calentaron a 85-98°C con mezclado en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, se enfrió la mezcla a 38- 45°C y se añadió Labrafil® M-1944CS al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. Se añadió después al vehículo resultante el hidrocloruro de ceftiofur y se mezcló para formar una suspensión uniforme. Se cribó la suspensión y se llenaron con ella jeringas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. El producto envasado se esterilizó finalmente por irradiación gamma con una dosis de 25-40 kGy. Se determinó la tensión interfacial de la suspensión anterior usando la técnica de volumen de gota con agua desionizada a 39°C por comparación con la de una suspensión de referencia preparada con 100 mg/ml de cera microcristalina en aceite de semilla de algodón pero sin Labrafil® M-1944CS. La tensión interfacial de la suspensión que contenía Labrafil® M- 1944CS y cera microcristalina en aceite de semilla de algodón era <1 dina/cm, más de 28 veces más baja que la de la suspensión de referencia (28,1 dinas/cm). La suspensión anterior se administró con una dosis de 125 mg/cuarto/día (durante 2 a 8 días) por infusión intramamaria a un vaca de lactación, en terapia de combinación con una inyección parenteral de 100 mg/ml de parecoxib sodio en un vehículo de polietilenglicol al 15% en solución salina tamponada con fosfato administrada con una dosis de 4 mg/kg de peso corporal/día. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas de lactación. Ejemplo 4 Se prepara una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: ácido libre cristalino de ceftiofur (micronizado) 25 mg/ml deracoxib 170 mg/ml Labrafil® M-1944CS 100 mg/ml cera microcristalina NF 50 mg/ml aceite de maíz NF q.s. La cera microcristalina y el aceite de maíz se calientan a 85-98°C con mezclado en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, se enfría la mezcla a 30-45°C y se añade el Labrafil® M-1966CS al depósito de fabricación con mezclado para formar un vehículo. Se añaden después al vehículo el ácido libre cristalino de ceftiofur y el deracoxib y se mezclan para formar una suspensión uniforme. Se criba la suspensión y se llenan con ella jeringas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. El producto envasado se esteriliza finalmente por irradiación gamma con una dosis de 25-40 kGy. La suspensión anterior se administra a los cuatro cuartos de una vaca seca con una dosis de 500 mg de ácido libre cristalino de ceftiofur/cuarto y 3.400 mg de deracoxib/cuarto por infusión intramamaria. La suspensión es eficaz en el tratamlento de mastitis de vaca seca. Ejemplo 5 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: hidrocloruro de ceftiofur (micronizado) 25 mg/ml rofecoxib 25 mg/ml Labrafil® M-1980CS 500 mg/ml cera microcristalina NF 0,1 mg/ml -galato-de-prolpilo — - — -1T0-mg/ml aceite mineral q.s. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total de aceite mineral se calientan a 85-98°C con mezclado en una caldera. El resto del aceite mineral se calienta a 85-98°C, con mezclado, en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite mineral de la caldera se transfiere al depósito de fabricación que contiene aceite mineral, y se mezclan a fondo. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y se añade el Labrafil® M-1980CS al depósito de fabricación con mezclado. El galató de propilo se añade al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. Se añaden después al vehículo resultante el hidrocloruro de ceftiofur y el rofecoxib y se mezclan para formar una suspensión uniforme. Se criba la suspensión y se llenan con ella recipientes de polipropileno de 20 mi. La suspensión anterior se administra por infusión con una dosis de 2,5 mg de hidrocloruro de ceftiofur/kg de peso corporal y .2,5 mg de rofecoxib/kg de peso corporal al oído de un perro. La suspensión es eficaz en el tratamiento de otitis externa canina. Ejemplo 6 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ¡ntramamaria que tiene la siguiente composición: hidrocloruro de ceftiofur (micronizado) 50 mg/ml deracoxib 300 mg/ml i>raíiJ®-M-1-944CS 50 mg/ml cera microcristalina NF 70 mg/ml aceite de semilla de algodón NF q.s.' La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C con mezclado en una caldera. El resto del aceite de semilla de algodón se calienta a 85-98°C, con mezclado, en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite de semilla de algodón de la caldera se transfiere al depósito de fabricación que contiene aceite de semilla de algodón, y se mezclan a fondo. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y se añade el Labrafil® M-1944CS al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. Se añaden al vehículo resultante el hidrocloruro de ceftiofur y deracoxib y se mezclan para formar una suspensión uniforme. Se criba la suspensión y se llenan con ella jeringas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. El producto envasado se esteriliza finalmente por irradiación gamma con una dosis de 25-40 kGy. La suspensión anterior se administra a los cuatro cuartos de una vaca seca con una dosis de 500 mg de hidrocloruro de ceftiofur/cuarto y 12.000 mg de deracoxib/cuarto por infusión intramamaria. La suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vaca seca.

Ejemplo 7 : Se prepara una suspensión a administrar por infusión ¡ntramamar-ia-que iene4a siguiente composición: ceftiofur sodio (micronizado) valdecoxib Labrafil®WL-2609BS cera microcristalina NF Miglyol® 812 La cera microcristalina y aproximadamente el 30% de la cantidad total del Miglyol® 812 se calientan a 85-98°C con mezclado en una caldera. El resto del Miglyol® 812 se calienta a 85-98°C, con mezclado, en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcrlstalina/Miglyol® 812 de la caldera se transfiere al depósito de fabricación que contiene el Miglyol® 812, y se mezclan a fondo. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y se añade el Labrafil® WL-2609BS al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. Se añaden al vehículo resultante el ceftiofur sodio y el valdecoxib y se mezclan para formar una suspensión uniforme. Se criba la suspensión y se llenan con ella jeringas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. El producto envasado se esteriliza finalmente por irradiación gamma con una dosis de 25-40 kGy. La suspensión anterior se administra a los cuatro cuartos de una vaca seca con una dosis de 500 mg de ceftiofur sodio/cuarto y 30 mg de Valdecoxib/cuarto por infusión ¡ntramamaria. La suspensión es eficaz en el •tratamiento de mastitis de vaca seca. · EiemplQ-8 : Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: hidrocloruro de ceftiofur (micronizado) 100 mg/ml deracoxib 100 mg/ml Labrafil® M-1944CS 700 mg/ml cera microcristalina NF 0,05 mg/ml aceite mineral q.s. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total de aceite mineral se calientan a 85-98°C con mezclado en una caldera. El resto del aceite mineral se calienta a 85-98°C, con mezclado, en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite mineral de la caldera se transfiere al depósito de fabricación que contiene aceite mineral, y se mezclan a fondo. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y se añade el Labrafil® M-1944CS al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. El hidrocloruro de ceftiofur y el deracoxib se añaden al vehículo resultante y se mezclan para formar una suspensión uniforme. Se criba la suspensión y se llenan con ella recipientes de polipropileno de 50 mi. La suspensión anterior se administra con una dosis de 4 mg de hidrocloruro de ceftiofur/kg de peso corporal y 4 mg de deracoxib/kg de peso corporal por infusión al oído de un sujeto. La suspensión es eficaz en el tratamiento y/o la prevención de la otitis media. Ejemplo 9 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: hldrocloruro de ceftiofur (micronizado) 100 mg/ml Labrafil® M-1944CS 700 mg/ml cera microcristalina NF 0,1 mg/ml aceite de semilla de algodón NF q.s. La cera microcristalina y el aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C con mezclado en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, se enfría la mezcla a 38-45°C y se añade el Labrafil® M-1944CS al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. Se añade el hidrocloruro de ceftiofur al vehículo resultante para formar una suspensión uniforme. Se criba la suspensión y se llenan con ella recipientes de polipropileno de 60 mi. La suspensión anterior se administra por infusión con una dosis de 4 mg de hidrocloruro de ceftiofur/kg de peso corporal al oído de un sujeto, en terapia de combinación con administración oral de una cápsula de Celebrex® (celecoxib) de 200 mg dada dos veces por día. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento y/o prevención de la otitis externa. Ejemplo 10 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que ;tiene la siguiente composición: — hidrocloruro de ceftiofur (micronizado) Labrafil® M-1944CS cera microcristalina NF aceite mineral La cera microcristalina y el aceite mineral se calientan a 85-98°C con mezclado en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, se enfría la mezcla a 38-45°C y se añade el Labrafil® M-1944CS al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. Se añade el hidrocloruro de ceftiofur al vehículo resultante y se mezcla para formar una suspensión uniforme. Se criba la suspensión y se llena con ella un dispositivo de entrega de polipropileno de 20 mi. La suspensión anterior se administra por infusión con una dosis de 2 mg de hidrocloruro de ceftiofur/kg de peso corporal al oído de un sujeto, en terapia de combinación con administración oral de una pastilla de 10 mg de Bextra® (valdecoxib) dada una vez al día. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento de la miringitis infecciosa. Ejemplo 11 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: hidrocloruro de ceftiofur (micronizado) 100 mg/ml ácido libre de parecoxib 100 mg/ml Labrafil® -1944CS 700 mg/ml cera microcristalina NF 0,1 mg/ml aceite-de semilla de algodón NF q.s. La cera microcristalina y el aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C con mezclado en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, se enfría la mezcla a 38-45°C y se añade el Labrafil® M-1944CS al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. Se añaden el hidrocloruro de ceftiofur y el pkrecoxib al vehículo resultante para formar una suspensión uniforme. Se criba la suspensión y se llenan con ella recipientes de polipropileno de 60 mi. La suspensión anterior se administra por infusión con una dosis de 4 mg de hidrocloruro de ceftiofur/kg de peso corporal y 4 mg de parecoxib/kg de peso corporal al oído de un sujeto. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento y/o prevención de otitis externa. Ejemplo 12 Se prepara una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: ácido libre de parecoxib 100 mg/ml Labrafil® M- 944CS 50 mg/ml cera microcristalina NF 70 mg/ml aceite de semilla de algodón NF q.s. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C con mezclado en una caldera. El resto del aceite de semilla de algodón se calienta a 85-98°C, con mezclado, en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamenteJa-cera-micr-ocristalina^la-mezcla de cera microcristalina/aceite de semilla de algodón de la caldera se transfiere al depósito de fabricación que contiene aceite de semilla de algodón, y se mezclan a fondo. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y se añade el Labrafil® M-1944CS al depósito de fabricación con mezclado para formar un vehículo. Se añade después el parecoxib al vehículo y se mezcla la composición resultante para formar una suspensión uniforme. Se criba la suspensión y se llenan con ella jeringas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. El producto envasado se esteriliza finalmente por irradiación gamma con una dosis de 25-40 kGy. La suspensión anterior se administra por infusión ¡ntramamaria a cada cuarto infectado de una ubre de una vaca de lactación con una dosis de 1.200 mg de parecoxib/cuartó/día. La suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas de lactación. Ejemplo 13 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ¡ntramamaria que tiene la siguiente composición: deracoxib 170 mg/ml Labrafil® M-1966CS 100 mg/ml cera microcristalina NF 50 mg/ml aceite de maíz NF q.s.

? La cera microcristalina y el aceite de maíz se calientan a 85-98°C 'con mezclado en un depósito de fabricación. Después de fundirse añade el Labrafil® M-1966CS al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. Se añade al vehículo el deracoxib y se mezclan para formar una suspensión uniforme.' Se criba la suspensión y se llenan con ella jeringas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. El producto envasado se esteriliza finalmente por irradiación gamma con una dosis de 25- 40 kGy. La suspensión anterior se administra a los cuatro cuartos de una vaca seca con una dosis de 3.400 mg de deracoxib/cuarto por infusión intramamaria. La suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vaca seca. Ejemplo 14 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: rofecoxib Labrafil® M-1980CS cera microcristalina NF galato de prolpilo aceite mineral La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total de aceite mineral se calientan a 85-98°C con mezclado en una caldera.

El resto del aceite mineral se calienta a 85-98°C, con mezclado, en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite mineral de la caldera se transfiere al depósito de fabricación que contiene aceite mineral, y se mezclan a fondo. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y se añade el Labrafil® M-1980CS al depósito de fabricación con mezclado. El galato de propilo se añade al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. Se añade después al vehículo resultante el rofecoxib y se mezclan para formar una suspensión uniforme. Se criba la suspensión y se llenan con ella recipientes de polipropileno de 20 mi. La suspensión anterior se administra por infusión con una dosis de 2,5 mg de rofecoxib/kg de peso corporal al oído de un perro. La suspensión es eficaz en el tratamiento de otitis externa canina. Ejemplo 5 Se prepara una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: deracoxib 300 mg/ml Labrafil® M-1944CS 50 mg/ml cera microcristalina NF 70 mg/ml aceite de semilla de algodón NF q.s. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C con mezclado en una caldera. El resto del aceite de semilla de algodón se calienta a 85-98°C, ¦con mezclado, en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite de^emilla-de-aJgodón-de-la-GaJd&ra-se-transf 'm e-al- depósito- de fabricación que contiene aceite de semilla de algodón, y se mezclan a fondo. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y se añade el Labrafil® M-1944CS al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. Se añade el deracoxib al vehículo resultante y se mezclan para formar una suspensión uniforme. Se criba la suspensión y se llenan con ella jeringas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. El producto envasado se esteriliza finalmente por irradiación gamma con una dosis de 25-40 kGy. La suspensión anterior se administra por infusión ¡ntramamaria a los cuatro cuartos de una vaca seca con una dosis de 12.000 mg de deracoxib/cuarto. La suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas secas. Ejemplo 16 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ¡ntramamaria que tiene la siguiente composición: valdecoxib 1 ,5 mg/ml Labrafil® WL-2609BS 75 mg/ml cera microcristalina NF 100 mg/ml Miglyol® 812 q.s. La cera microcristalina y aproximadamente el 30% de la cantidad total del Miglyol® 812 se calienta a 85-98°C con mezclado en una caldera. El resto del Miglyol® 812 se calientan a 85-98°C, con mezclado, en un depósito de fabricación. Después de fundirse completamente la cera microcristalina, la depósito de fabricación que contiene el el Miglyol® 812, y se mezclan a fondo. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y se añade el Labrafil® WL2609BS al depósito de fabricación con mezclado para formar el vehículo. Se añade al vehículo resultante el valdecoxib y se mezclan para formar una suspensión uniforme. Se criba la suspensión y se llenan con ella jeringas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. El producto envasado se esteriliza finalmente por irradiación gamma con una dosis de 25-40 kGy. La suspensión anterior se administra por infusión intramamaria a los cuatro cuartos de una vaca seca con una dosis de 30 mg de valdecoxib/cuarto. La suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas secas. Habiémdose descrito la invención en detalle y con referencia a las modalidades preferidas de la misma, será evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin alejarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Dichas modificaciones y variaciones incluyen usar en lugar de ceftiofur otros antibióticos tales como cefalexlna, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefpodoxima, cefovecina, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato sódico, cefem, cefadroxilo, cefazolin sodio, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

Claims (5)

1. ' REIVINDICACIONES ; Un método de tratamiento y/o prevención de un estado — ^ciQso^n~un^¾aAQ-que--GQntene^ natural, método que comprende administrar un agente antibacteriano al órgano a través del orificio exterior y administrar con dicho agente antibacteriano en terapia de combinación un segundo agente seleccionado del grupo que consiste en agentes anti-inflamatorios, analgésicos y antipiréticos, en el que dicho agente antibacteriano se administra como una composición farmacéutica que comprende dicho agente antibacteriano y un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina y (c) un excipiente no acuoso aceptable farmacéuticamente. 2-.- El método de la reivindicación 1¾, en el que el estado infeccioso es una enfermedad de una ubre de un animal productor de leche, y en el que la composición que comprende el agente antibacteriano se administra por infusión ¡ntramamaria. 3S.- El método de la reivindicación 1-, en el que el estado infeccioso es un trastorno de un oído de un sujeto o una complicación asociada con tal trastorno, y en el que la composición que comprende el agente antibacteriano se administra por infusión ótica. A-.- El método de la reivindicación 1s, en el que el segundo agente se administra como una composición farmacéutica que comprende dicho segundo agente y un vehículo que comprende (a) un aceite anf/pático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina y (c) un excipiente no acuoso aceptable farmacéuticamente. — 5g^^l^étQdo^e--la—r^4wndicaeión 1a, en-el- -que-el-agente antibacteriano se selecciona del grupo constituido por antibióticos de tipo penicilina naturales y sintéticos, cefalosporinas, macrólidos, lincosamidas, pleuromutilinas, polipéptidos, polimixinas, sulfonamidas, cloranfenicol, tianfenicol, florfenicol, antibióticos de tipo tetraciclina, quinolonas, fluoroquinolonas, tiamulina, ciprofloxacina, colistina, domeclociclina, mafénido, metaciclina, norfloxacina, ofloxacina, pirimetamina, sulfadiazina plata, sulfacetamida, sulfisoxazol, tobramicina, vanemulina, oxazolidinonas, glicopéptidos, aminoglicósidos y aminociclitoles, anfenicol, ansamicina, carbafenem, cefamicina, vancomlcina, monobactam, oxacefem, antibacterianos sistémicos, agentes antineoplásticos de tipo antibiótico, nitrofuran sulfonas, marbofloxacina, y tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y profármacos de los mismos. 6-.- El método de la reivindicación 5a, en el que la cefalosporina se selecciona del grupo constituido por ceftiofur, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefpodxima, cefovecina, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato sódico, cefem, cefadroxilo, cefazolin sodio, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandol, sales de derivados de ácido 3-acetoximetil-7-(iminoacetamido)cefalosporánico, ácido 7-(D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamino)-3-metil-3-cefem-1 -carboxílico, sal hidrocloruro de ácido sin-7-((2-amino-1-t¡azolil)(metoxi¡mino)acet¡l)am¡no)-3-metil-3-cefern-4-cárboxílico, ácido cefem, 7-beta-(2-(2-amino-4-tiazolil)acetamido)-3-(((1 -(2-(dimeülara ino)etíl) J d=ie&aazol-5^)^ de (pivaloiloxijmetilo, cefalexina, ácido 7-(D-2-naftiglic¡lamino)-3-metil-3-cefem-4-cárboxílico y tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos, y profármacos de los mismos. ?- - El método de la reivindicación 1-, en el que el agente antibacteriano es ceftiofur o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 8a.- El método de la reivindicación \-, en el que el segundo agente se selecciona del grupo constituido por aceclofenac, acémetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico, S-adenosilmetionlna, alclofenac, alclometasona, alfentanilo, algestona, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amcinónido, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-h¡droxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato amónico, ampiroxicam, amtolmetin guacilo, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasoná, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilon, bencidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, betametasona, 17-valerato de betametasona, bezitramida, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bedesónido, bufexamac, bumadizon, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butorfanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac^lo mdnol^laveT-^ fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, ciclazocina, deflazacort, deshidrotestosterona, deracoxib, desomorfina, desónido, desoximetasona, dexametasona, 21 -isonicotinato de dexametasona, dexoxadrol, dextromoramida, dextropropoxifeno, desoxicorticosterona, dezocina, diamorfona, diampromida, diarhorfona, diclofenac, difenamizol, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, dihidrocodeína, acetato de dihidrocodeinona enol, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, enoxolona, eptazocina, epirizol, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etodolac, etoexazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, etoricoxib, eugenol, felb¡nac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, fluclorónido, ácido flufenámico, flumetasona, flunisólido, flunixina, flunoxaprofeno, fluocinolona acetónido, fluocinónido, fluocortin butilo, fluocortolona, . fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, flurandrenolona acetónido, fluorometolona, fluprednideno, fluprednisolona, fluproquazona, flurandrenólido, flurandrenolona acetónido, flurbiprofeno, fluticasona, formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinónido, halobetasol, halometasona, haloprednona, heroína, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, acetato —de — bidrocQrtison — succmato — de — hidíocortisona, — hemisuccinato de hidrocortisona, 21-lisinato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hidromorfona, hidroxifétidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoflupredona, acetato de isoflupredona, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenétido, lefetamina, levalorfan, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanilo, lonazolac, lornoxicam, loxoprofeno, lumiracoxib, acetilsalicilato de lisina, mazipredoña, ácido meclofenámico, medrisona, ácido mefenámico, meloxicam, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilprednisoloha, acetato de metilprednisolona, succinato de metilprednisolona sodio, suleptenato de metilprednisolona, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolac, mometasona, morazona, morfina, hidrocloruro de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, nalofina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesúlido, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papavereto, parametasona, paranilina, parecoxib, parsálmido, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, hidrocloruro de fenazopiridina, fenocoi, ¦fenoperidina, fenopirazona, fenomorfano, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, - -pipebuzona, — piperilona^ — piprofeno, — pirazolác, — piritramida,. — iroxicam, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, properidina, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, proxazol, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, rofecoxib, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simétrido, sulfentanilo, sulfasalazina, sulindac, dismutasa superóxido, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, triamcinolona, triamcinolona acetónido, tropesina, valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepirac. 99.- El método de la reivindicación 1§, en el que el segundo agente es un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo. 10§.- El método de la reivindicación 9a, en el que el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se selecciona del grupo constituido por deracoxib, parecoxib, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2-(3,5- difluorofen¡l)-3-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-2-ciclopenten-1 -ona, ácido (S)-6,8-dicloro- 2-(tr¡fluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3- hidroxi-3-metil-1 -butoxi)-5-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-3-(2H)-piridazinona, 4-[5-(4- fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencenosulfonamida, 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-¡l]bencenosulfonam¡da, sales y profármacos de los mismos. 1 "Is.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina y (c) un excipiente no acuoso aceptable farmacéuticamente, teniendo dicho vehículo disperso establemente en él un agente antibacteriano en una cantidad eficaz antibácterianamente y un segundo agente seleccionado del grupo constituido por agentes anti-inflamatorios, analgésicos y antipiréticos en una cantidad eficaz terapéuticamente. 12§-. La composición de la reivindicación 11§, en la que el aceite anfipático es un glicérido poliglicolizado preparado por una reacción de alcohólisis de triglicéridos naturales con polietilenglicoles. 13a.- La composición de la reivindicación 11a, en la que el agente antibacteriano se selecciona del grupo constituido por ceftiofur, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefpodxima, cefovecina, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato sódico, cefem, cefadroxilo, cefazolin sodio, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandol, sales de derivados de ácido 3-acetoximetil-7-(iminoacetamido)cefalosporán¡co, ácido 7-(D-a-amino-a-(p-hidrox¡fenil)acetamino)-3-metil-3-cefem-1-carboxílico, sal hidrocloruro de ácido sin-7-((2-amino-1-tiazoliI)(metoxiimino)acetil)am¡no)-3-metil-3-cefem-4- icarboxílico, ácido cefem, 7-beta-(2-(2-amino-4-tiazolil)acetamido)-3-(((1-(2-;(dimetilamino)etil)-1 H-tetra-azol-5-il)tio)metil)-3-cefem-4-carboxilato de carboxílico y tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y profármacos de los mismos. 14§.- La composición de la reivindicación 12§, en la que el segundo agente se selecciona del grupo constituido por deracoxib, parecoxib, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3- [4-(metilsulfonil)fenil]-2-c'iclopenten-1 -ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2- (trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico,
2. 2-(3,4-difluórofenil)-4-(3-hidroxi- 3-metil-1 -butoxi)-5-[4-(metilsulfonil) fenil]-3-(2H)-piridazinona, 4-[5-(4- fluorofenil)-
3. 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il] bencenosulfonamida,
4. 4-[
5. 5-(fenil)-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]bencenosulfona-mida, sales y profármacos de los mismos.