MXPA06001192A - Composicion farmaceutica dispersable para el tratamiento de mastitis y trastornos oticos. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o prevencion de una afeccion infecciosa en un organo que contiene fluidos que tiene un orificio exterior natural, tal como las ubres de un animal que produce leche o un oido de un sujeto; la invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica dispersable adecuada para infusion en el organo de acuerdo con el procedimiento de la invencion, y a un procedimiento para preparar tal composicion.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA DISPERSABLE PARA EL TRATAMIENTO DE MASTITIS Y TRASTORNOS OTICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento y/o prevención de una afección infecciosa en un órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio natural exterior, tal como las ubres de un animal que produce leche o el oído de un sujeto. La invención también se refiere a una composición farmacéutica dispersable adecuada para la infusión en el órgano de acuerdo con el procedimiento de la invención, y a un procedimiento para preparar tal composición.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La mastitis es una inflamación de la glándula mamaria de animales que producen leche, por ejemplo, vacas lecheras, normalmente provocada por una infección bacteriana. Las bacterias entran a través del canal del pezón del animal y pueden provocar mastitis aguda, clínica, o sub-clínica. Se han documentado más de 135 organismos como patógenos causantes de la mastitis bovina. Tres de los principales grupos de patógenos son cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos y bacilos gram-positivos. La higiene, los factores medioambientales y los trastornos metabólicos que derivan de una aita producción de leche se combinan para crear condiciones favorables para la aparición de la mastitis. Un aumento en el recuento de células somáticas, asociado con la mastitis, se correlaciona positivamente con la infección y se correlaciona negativamente con la producción de leche. Frecuentemente, una vaca infectada debe retirarse del rebaño y secarse totalmente. Normalmente la mastitis afecta a una vaca durante toda su vida a menos que la enfermedad se trate apropiadamente. El índice medio de infección es del 10% al 30% de las vacas en un rebaño típico, con pérdidas por vaca que varían de 185$ a 250$ por vaca al año. La mastitis bovina es la enfermedad económicamente más costosa de la industria láctea, con pérdidas estimadas en dos mil millones de dólares anuales sólo en los Estados Unidos. La mayoría de estas pérdidas se deben a una producción reducida de leche. La administración intramamaria de composiciones que comprenden un antibiótico para el tratamiento de mastitis en animales que producen leche es bien conocida. Varias composiciones adecuadas para tal administración se formulan como formulaciones basadas en aceite. La Patente de Estados Unidos N° 3,636,194 de Parizeau describe una composición para tratar la mastitis por infusión intramamaria, que comprende un antibiótico, un aceite vegetal, una fracción soluble en alcohol de material fosfolipídico de lectina natural para promover la dispersión del aceite en la leche, seleccionándose el fosfolípido entre el grupo constituido por fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina y mezclas de las mismas y está presente en una cantidad de al menos el 0.25% en dicho aceite. Se dice que tales composiciones proporcionan una dispersión rápida en la leche y cortos períodos de eliminación en la leche. La Solicitud de Patente Británica N° 1 ,181 ,527 describe una composición para tratar la mastitis que comprende una sustancia activa y una base oleosa farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha composición el material fosfolipídico compuesto sustancial y completamente de material soluble en alcohol para promover la dispersión de la composición en la leche. La Solicitud de Patente Europea N° 0 222 712 describe una composición que contiene uno o más agentes antimicrobianos dispersados en un aceite compuesto de una mezcla de triglicéridos de ácido palmítico y esteárico junto con alcohol estearílico y alcohol cetílico polioxietilenado, y mantenida en un medio oleoso de extracción mineral, vegetal, sintética o mixta. Se dice que tales composiciones aceleran la liberación del agente antimicrobiano en las ubres, potenciando su potencial biológico, y reduciendo el tiempo de eliminación en la leche. La Patente de Estados Unidos N° 5,756,529 de Isakson y Talley describe un procedimiento para usar compuestos de pirazolilbencenosulfonamida para tratar la inflamación en un animal de compañía. Se dice que tales compuestos son útiles para el tratamiento del dolor, fiebre, enfermedad articular, lesión traumática, artritis, miositis, tendinitis, cólico equino, mastitis, peritonitis, afecciones cutáneas, quemaduras, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, inflamación ocular, hinchazón e isquemia de miocardio.

La Publicación de Patente Internacional N° WO 02/22107 describe composiciones que comprenden uno o más agentes bioactivos en un vehículo líquido, que se ha modificado para que tenga un nivel aumentado de productos de oxidación, donde los agentes bioactivos incluyen agentes anti-infecciosos, antineoplásicos, inmunomoduladores, antipiréticos, analgésicos y anti-inflamatorios (por ejemplo, inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2)). Tales composiciones pueden administrarse por vía parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramamaria, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópica, intravaginal, oral o rectal. La Publicación de Patente Internacional N° WO 02/06865 describe una composición que comprende una o más sustancias bioactivas en un vehículo no acuoso donde la composición se ha ajustado para que tenga una actividad en agua de entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5. Se proponen vías de administración parenteral, tópica, oral, intravaginal, rectal e intramamaria. Entre los agentes bioactivos indicados están agentes antiinfecciosos, antineoplásicos, inmunomoduladores, antipiréticos, analgésicos y anti-inflamatorios (por ejemplo, inhibidores de COX-2). La Publicación de Patente Internacional N° WO 99/20259 describe una combinación de tianfenicol y diclofenac para uso en medicina veterinaria para tratar infecciones con afecciones inflamatorias asociadas. La Publicación de Patente Internacional N° WO 01/60409 describe una composición de pasta que comprende un agente terapéutico, sílice de pirólisis, un modificador de la viscosidad y un vehículo hidrófilo; donde el agente terapéutico se selecciona entre insecticidas, acaricidas, parasiticidas, antibióticos, potenciadores del crecimiento, AINE solubles en aceite, avermectinas, milbemicinas, ácido nordulispórico, estrógenos, progestinas, fenilpirazoles, derivados de piridilmetilo sustituidos e inhibidores de COX-2. Para la composición de pasta se contemplan las vías de administración oral, tópica, dérmica y subdérmica. Se dice que tales composiciones tienen aplicación en la práctica veterinaria en el tratamiento de enfermedades tales como neumonía, mastitis, metritis, rinitis y bronquitis. La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0032228 describe el uso de un compuesto que contiene heterociclo, por ejemplo un derivado de difenilheterociclo, para tratar enfermedades diarreicas, tos ferina, ántrax, afecciones de contracción del músculo liso y mastitis. Se enumeran celecoxib y rofecoxib como derivados de difenilheterociclo preferidos. Un folleto de productos Labrafil (Anuncio OL 0050/5a edición) de Gattefossé Corporation contiene un extracto de una tesis de Valette (1957), que analiza características de Labrafil™ M-1944CS en el canal auditivo. La misma tesis describe un experimento que implica inyectar Labrafil™ M-1944CS mezclado con violeta de genciana en un pezón de la vaca. Se demostró que Labrafil™ humedecía la superficie completa de la sección del parénquima mamario y alcanzaba el ganglio retromamario. Dos artículos de Gao y col. (1995) en Pharmaceutical Research 12 (6), 857-868, "Controlled reléase of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vitro evaluation" y "Controlled reléase of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vivo evaluation", describen la preparación de geles que contienen levonorgestrel, Labrafil™ M-1944CS y palmitoestearato de glicerilo. Los trastornos óticos están en segundo lugar por detrás del resfriado común como la enfermedad más frecuente entre niños en Estados Unidos. La mayoría de los trastornos óticos son el resultado de una dolorosa respuesta inflamatoria a infecciones, reacciones alérgicas, o traumatismos en el oído. Una infección ótica puede ser de origen bacteriano, fúngico o viral y la determinación de una etiología precisa no es factible ya que el organismo causante suele ser difícil de aislar y de cultivar. La otitis externa (infecciones del oído externo), otitis media (infecciones del oído medio) y otorrea (otitis media con tímpano roto que provoca efusión) están entre los trastornos óticos más predominantes. La otitis externa, que implica la parte del canal auditivo del oído externo, es un problema otológico común que se produce principalmente con un tiempo húmedo y caluroso, y es cinco veces más frecuente en nadadores que en no nadadores. En la etapa inicial, los síntomas incluyen picor y dolor en el canal auditivo, y dolor cuando se aplica presión alrededor del canal auditivo externo, se tira del lóbulo de la oreja o se mueve la mandíbula. En la etapa definitiva, se produce supuración en el canal auditivo y la audición puede disminuir. Más del 90% de los casos de otitis externa son debidos a infecciones bacterianas y fúngicas.

Las afecciones patológicas pueden surgir de, y pueden causar, cambios en la tensión superficial de las superficies de contacto aire/líquido de las superficies del tejido, especialmente tejidos superficiales epiteliales. El canal auditivo externo está revestido con epitelio. El exudado del cerumen, normalmente secretado sobre el tejido epitelial que reviste el canal auditivo externo, confiere una tensión superficial particularmente alta al mismo. Los subproductos inflamatorios pueden aumentar adicionalmente tal tensión superficial. El aumento de la tensión superficial es un factor importante tanto en los síntomas como en el tratamiento de la otitis. Además, e incluso en ausencia del cierre del canal, el aumento de tensiones superficiales permanentes sobre el revestimiento epitelial del canal auditivo externo, tiende a inhibir la aplicación uniforme y/o eficaz de agentes terapéuticos. En el pasado, la otitis externa se ha tratado con una aplicación tópica de agentes terapéuticos que mostraban actividad antimicrobiana así como acción anti-inflamatoria. Para destruir las bacterias causantes se han utilizado suspensiones óticas antibióticas tópicamente eficaces de espectro amplio que contienen agentes antibacterianos, por ejemplo, sulfato de neomicina, sulfato de colistina, polimixina B, o combinaciones de los mismos, todos de efecto de espectro amplio. Para destruir la enfermedad fúngica subyacente se han empleado agentes antimicóticos que actúan tópicamente, por ejemplo, nistatina y clotrimazol. Además se ha utilizado el agente antiviral aciclovir para tratar la otitis externa viral incluyendo herpes zoster. Para controlar el proceso inflamatorio de la otitis externa, se han empleado agentes anti-inflamatorios que incluyen, por ejemplo, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona y fosfato sódico de dexametasona, normalmente incluidos en las suspensiones de actuación tópica identificadas anteriormente. Se utilizan de forma más habitual, agentes antimicrobianos y anti-inflamatorios en combinación para tratar el trastorno causante, desencadenante, por ejemplo infección bacteriana, así como el propio proceso inflamatorio. También se administran más habitualmente como suspensiones en forma de gotas para administración tópica al oído afectado. Para potenciar y proporcionar un suministro más uniforme de tales medicaciones al revestimiento epitelial del canal auditivo externo, se utilizan mechas, fabricadas de material absorbente tal como algodón, para introducir la suspensión en el canal auditivo. Sin embargo, debido al exudado presente en formas purulentas de otitis externa, y al cerumen presente prácticamente en todas las afecciones inflamatorias, la alta tensión superficial resiste a la distribución uniforme de tales medicaciones por todo el canal auditivo externo. El trastorno ótico más común, otitis media, es la causa principal de pérdida auditiva en Estados Unidos y representa una minusvalía significativa que impide los procesos de aprendizaje de los niños. Véase Estrada (1997), Infecí. Med. 14(3), 239-244. La otitis media supone más del 35% de todas las visitas de niños a pediatras cada año y representa más de 3.5 mil millones de dólares en los costes anuales sanitarios de Estados Unidos. Durante los episodios de otitis media, las tensiones superficiales relativamente altas en la superficie de contacto aire/líquido localizada en el revestimiento epitelial del lumen del tubo aumenta la presión de apertura necesaria para abrir este canal. Los trastornos infecciosos típicamente óticos tales como otitis media se tratan con un curso de terapia antibiótica. Véase The Merck Manual, 17a edición (1999), Sección 7, Capítulo 84. La administración sistémica de antibióticos generalmente requiere altas dosis iniciales y un intervalo de tiempo apreciable para conseguir los niveles terapéuticos en el oído. La aplicación sistémica de fármacos mediante las vías parenteral u oral, aunque alcanza finalmente la trompa de Eustaquio y el oído medio, puede tener efectos sistémicos adversos y, de forma más importante, no es especialmente eficaz en la liberación de una dosis concentrada de los fármacos aplicables cuando realmente se necesitan, directamente al tejido diana. Al mismo tiempo, la aplicación directa del fármaco se ha complicado por la anatomía de cámara sellada del oído medio. Las combinaciones de agentes antibacterianos y antiinflamatorios, formulados juntos en un vehículo farmacéuticamente aceptable, se han propuesto para aplicación tópica al oído, en diversas patentes y publicaciones incluyendo las citadas de forma individual a continuación. Patente de Estados Unidos N° 6,395,746 de Cagle y col. Patente de Estados Unidos N° 6,440,964 de Cagle y col. Patente de Estados Unidos N° 6,509,327 de Cagle y col. Patente de Estados Unidos N° 5,679,665 de Bergamini y col.

Patente de Estados Unidos N° 5,965,549 de Purwar y Goldman. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2001/0049366. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0142999. La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0044920 describe el tratamiento de trastornos de oído inmuno-mediados mediante la administración de un antagonista de TNF y un inhibidor de la síntesis de pirimidina con un esteroide, un compuesto anti-inflamatorio (por ejemplo, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo también conocido como AINE o un inhibidor de COX-2), un compuesto citotóxico, un metabolito anti-neoplásico, o un agente antirreumático secundario. La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0076383 describe la administración de una composición en forma de un aerosol a través del canal auditivo extemo, comprendiendo la composición un tensioactivo lipídico en una cantidad eficaz para disminuir la tensión superficial de una superficie de contacto aire/líquido sobre el revestimiento de tejido epitelial, un agente de propagación y un propulsor, donde el agente de propagación se selecciona entre el grupo constituido por lípidos, esteróles, ácidos grasos, esteres de colesterol, fosfolípidos, carbohidratos y proteínas, todos en forma de polvo. Se dice que la composición aumenta la permeabilidad del canal auditivo extemo al tiempo que proporciona protección frente a la aparición de otitis externa.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0064503 describe la administración de una composición en forma de un aerosol a través de la vía respiratoria externa, en la que la composición comprende un tensioactivo lipídico en una cantidad eficaz para disminuir la tensión superficial de una superficie de contacto aire/líquido sobre el revestimiento de tejido epitelial, y un agente de propagación seleccionado entre el grupo constituido por esteróles, lípidos, ácidos grasos, ásteres de colesterol, fosfolípidos, carbohidratos y proteínas, todos en forma de polvo. Se dice que la composición aumenta la permeabilidad y la función de ecualización de la presión del lumen de la trompa de Eustaquio. Las gotas en el oído se han contemplado como un tipo de formulación para inhibidores selectivos de COX-2, por ejemplo, en las patentes y publicaciones citadas individualmente a continuación. Patente de Estados Unidos N° 6,307,047 de Black y col. Patente de Estados Unidos N° 6,329,526 de Adams y col. Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2001/004 726. Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2001/0053764. Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/00 0146. Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/00 3318. Todas las patentes y publicaciones citadas anteriormente se incorporan en este documento como referencia. A pesar de los recientes avances que se han realizado para entender las causas de los trastornos óticos, siguen sin poderse evitar y son difíciles de tratar eficazmente. Sería útil, por lo tanto, proporcionar procedimientos y composiciones eficaces para la prevención y tratamiento de trastornos óticos y complicaciones relacionadas con los mismos. Muy pocos agentes antibacterianos tienen propiedades antí-inflamatorias, anestésicas, antipiréticas o analgésicas además de su actividad antibacteriana. Por lo tanto, el tratamiento de una afección infecciosa con un agente antibacteriano solo, típicamente no alivia la inflamación, dolor, hinchazón, fiebre y otras complicaciones que a menudo acompañan a tal afección infecciosa. Estos problemas habitualmente no se resuelven totalmente hasta que el organismo causante de la afección infecciosa se ha eliminado o reducido hasta una población subpatogénica por el agente antibacteriano. El tratamiento de una afección infecciosa que tiene un componente inflamatorio con un agente anti-inflamatorio solo puede reducir la inflamación, hinchazón, dolor, fiebre y otras complicaciones, pero no trata la afección infecciosa subyacente. Los recipientes de envases y dispositivos de suministro usados más comúnmente para composiciones destinadas a administración intramamaria para tratar o prevenir la mastitis en animales que producen leche así como para composiciones para administración ótica para tratar trastornos óticos están fabricados de materiales de plástico permeables al oxígeno, por ejemplo polietileno, polipropileno, etc. y mezclas de los mismos. El uso de recipientes de envases y dispositivos de suministro permeables al oxígeno para composiciones anti-mastitis y para composiciones para el tratamiento o prevención de trastornos óticos tiene serios problemas para la estabilidad química y/o física a largo plazo de una composición contenida en los mismos, si la composición comprende un ingrediente, por ejemplo, un medicamento activo o un excipiente, que es propenso a degradación oxidativa. Aunque las referencias citadas anteriormente describen varias composiciones para el tratamiento de la mastitis o para el tratamiento de trastornos óticos, ninguno aborda el problema de proporcionar estabilidad química y/o física prolongada de una composición envasada en un recipiente permeable al oxígeno, donde la composición comprende un agente farmacéuticamente activo y/o excipiente que es propenso a degradación oxidativa. A pesar de los contenidos anteriores, en la técnica sigue existiendo una necesidad de composiciones farmacéuticas que tengan una o más de las siguientes ventajas sobre las composiciones de la técnica anterior usadas en el tratamiento de la mastitis o trastornos óticos: (a) estabilidad química y/o física prolongada incluso cuando se envasan en recipientes y dispositivos de suministro permeables al oxígeno, particularmente cuando la composición comprende un agente farmacéuticamente activo o excipiente que es propenso a degradación oxidativa, (b) eficacia frente a una amplia diversidad de organismos infecciosos, (c) tratamiento eficaz del componente inflamatorio, así como del componente infeccioso de la mastitis o de un trastorno ótico, (d) tratamiento eficaz del dolor, inflamación, fiebre, edema y componentes infecciosos de la mastitis o trastornos óticos, (e) de irritación mínima a ausencia de irritación después de ia administración de la composición, (f) suministro dirigido del agente o agentes activos a los sitios de infección, (g) rápida dispersabilidad de una composición anti-mastitis en leche y en los fluidos de las ubres para conseguir rápidamente niveles eficaces de medicamento en los sitios de infección, (h) tiempos de eliminación en la leche cortos después de tratamiento de la mastitis para vacas en lactancia, (i) periodo para la extracción de la carne de la matanza de cero días después del tratamiento de la mastitis, (j) tiempos de retención de la leche cortos tras parir la vaca después de tratamiento de la mastitis de vaca seca, (k) rápida dispersabilidad de una composición ótica en el medio húmedo ceroso de un oído para conseguir rápidamente niveles de medicamento eficaces en sitios de infección, (I) una disminución de la tensión superficial de la superficie de contacto de aire/líquido del tejido epitelial, aumentando la permeabilidad del canal auditivo, (m) un revestimiento protector para las membranas mucosas inflamadas del oído, (n) mejora del índice terapéutico de un agente activo disminuyendo su toxicidad general y minimizando el riesgo de efectos sistémicos, (o) tiempo disminuido necesario para aliviar una afección infecciosa que tiene un componente inflamatorio, (p) reducción de los efectos secundarios, (q) potencial para administrar un dosis más baja de un agente activo proporcionando aún eficacia, y (r) potencial para administrar una dosis más alta de un agente antibacteriano sin aumento de efectos secundarios.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Actualmente se han desarrollado nuevos procedimientos de tratamiento y composiciones farmacéuticas que tienen algunos o todos los atributos ventajosos descritos anteriormente. En particular, se proporciona un nuevo procedimiento de tratamiento y/o prevención de una afección infecciosa en un órgano que contiene fluidos que tiene un orificio exterior natural, por ejemplo una ubre de un animal que produce leche o un oído de un sujeto humano o animal. El procedimiento comprende administrar un agente antibacteriano al órgano por el orificio exterior y administrar en terapia de combinación con el agente antibacteriano un segundo agente que es un agente anti-inflamatorio, un anestésico, un bloqueador del canal de sodio, un analgésico y/o un antipirético. El agente antibacteriano se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende, además del agente antibacteriano, un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable. Tal composición tiene una tensión entre superficies baja cuando se pone en contacto con un medio acuoso. Se cree, sin estar unidos por la teoría, que esta tensión entre superficies baja tiene como resultado la dispersión fácil de la composición en los fluidos de las ubres tales como leche así como en el medio húmedo más ceroso de un oído. Por lo tanto, en un procedimiento preferido de la invención, después de la administración al órgano que contiene fluidos, la composición se dispersa en el fluido. Por ejemplo, el procedimiento puede comprender infusión intramamaria de tal composición para el tratamiento de la mastitis o de otras enfermedades de las ubres en un animal que produce leche, o infusión ótica de tal composición para el tratamiento y/o prevención de trastornos óticos, y es eficaz en una amplia diversidad de trastornos infecciosos que implican una amplia diversidad de organismos infecciosos. El término "infusión" en este documento abarca cualquier operación en la que se hace que una composición líquida fluya en el órgano que contiene fluidos por el orificio exterior, por ejemplo, el canal del pezón en el caso de infusión intramamaria o el canal auditivo externo en el caso de infusión ótica, independientemente de la escala de tiempo implicada. En el presente contexto, "infusión" e "inyección" son sustancialmente sinónimas. Por ejemplo, la composición puede administrarse por vía intramamaria insertando la boquilla de la cánula de una jeringa de mastitis en el orificio externo de un canal del pezón e inyectando la composición a través de la boquilla en las ubres. El segundo agente puede administrarse mediante una vía que es distinta de la vía de administración del agente antibacteriano. Como alternativa, ambos agentes pueden administrarse mediante la misma vía, es decir, por el orificio exterior del órgano, por ejemplo el canal del pezón en el caso de una ubre o el canal auditivo externo en el caso de un oído. Cuando la administración se realiza por la misma vía, se prefiere que el segundo agente, así como el agente anti bacteriano, se administren por infusión intramamaria o por infusión ótica en forma de una composición líquida que comprende un vehículo como se ha descrito anteriormente. Se prefiere especialmente que el agente antibacteriano y el segundo agente se administren en una única composición que contenga ambos agentes. Por consiguiente, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable. El vehículo tiene disperso en su interior de forma estable un agente antibacteriano en una cantidad eficaz desde el punto de vista antibacteriano y un segundo agente que es un agente anti-inflamatorio, un anestésico, un bloqueador del canal de sodio, un analgésico, agentes antiedémicos, y/o un antipirético en una cantidad terapéuticamente eficaz. En una modalidad, el agente antibacteriano, el segundo agente y/o un excipiente en la composición es propenso a degradación oxidativa, y la composición muestra estabilidad química y/o física prolongada cuando se envasa en un recipiente o dispositivo de suministro que tiene una pared permeable al oxígeno. La nueva composición tiene una tensión entre superficies baja en fluidos acuosos, aumentando por tanto la dispersabilidad de la composición en la leche y en los fluidos de las ubres, en comparación con una formulación de base oleosa convencional. Esto da como resultado una distribución rápida de la composición por toda la ubre y por lo tanto permite que el agente antibacteriano y/o el segundo agente alcancen rápidamente el tejido infectado, proporcionando un nivel eficaz del medicamento en un sitio de infección. La tensión entre superficies de una composición en un fluido acuoso determina la energía necesaria para la dispersión y propagación de la composición en el fluido, así como la energía necesaria para que una partícula suspendida en la composición atraviese el límite entre superficies del aceite/leche o aceite/fluido de las ubres. La tensión entre superficies baja de la composición también aumenta la dispersabilidad de la composición en el medio húmedo ceroso del oído, en comparación con una composición convencional. La distribución rápida resultante de la composición por todas las membranas mucosas y la cera que contiene lípidos del canal auditivo permite que el agente antibacteriano y/o el segundo agente alcancen rápidamente el tejido infectado, proporcionando un nivel eficaz del medicamento en el sitio de infección. Tal composición también puede producir un revestimiento protector para las membranas mucosas inflamadas del oído. La terapia de combinación de acuerdo con la invención proporciona tratamiento eficaz para los componentes tanto infeccioso como inflamatorio de una afección infecciosa, y puede reducir el tiempo necesario para resolver la afección infecciosa y la inflamación asociada. Preferiblemente, el procedimiento o composición proporciona tratamiento eficaz y/o prevención del dolor, inflamación, fiebre, hinchazón, edema, rojez, calor, secreciones de mucus o secreciones mucosas/catarrales aumentadas, anorexia, atenuación sensorial, pérdida de función orgánica o sistémica, así como de los componentes infecciosos asociados con mastitis o infecciones óticas. La inflamación asociada a una afección infecciosa puede inhibir que un agente antibacteriano alcance eficazmente el sitio de infección. El uso de un inhibidor selectivo de COX-2 en terapia de combinación con un agente antibacteriano reduce la inflamación asociada a una afección infecciosa y puede dar como resultado una mejora de la capacidad del agente antibacteriano para alcanzar eficazmente el sitio de infección. Ciertos agentes antibacterianos, aún siendo muy eficaces frente a bacterias infecciosas, están asociados a un riesgo de efectos secundarios no deseables, tales como rojez transitoria, hinchazón e inflamación. Las dosificaciones aceptables de algunos agentes antibacterianos pueden limitarse en la práctica por la necesidad de minimizar el riesgo de tales efectos secundarios. El procedimiento de terapia de combinación de la presente invención minimiza estos riesgos, proporcionando de este modo un tratamiento mejorado de mastitis y afecciones óticas. Se cree, sin estar unidos por la teoría, que ciertos agentes antibacterianos, cuando se administran a ciertos sujetos, pueden promover la liberación de endotoxinas que a su vez provocan una respuesta mediada por TNFa (factor de necrosis tumoral alfa), y se cree también que tal respuesta puede bloquearse o mitigarse por el inhibidor selectivo de COX-2. La terapia de combinación de acuerdo con la invención puede posibilitar la administración de una dosis más baja de un agente terapéutico proporcionando aún eficacia. Además, la administración local del agente antibacteriano, y opcionalmente el segundo agente, de acuerdo con la invención, proporciona un suministro dirigido al sitio de la infección y/o inflamación. La terapia de combinación como se proporciona en este documento, puede mejorar el índice terapéutico del agente activo disminuyendo su toxicidad general y minimizando el riesgo de sucesos secundarios sisíémicos. El índice terapéutico es una medida del margen entre una dosis terapéuticamente eficaz y una dosis tóxica de un fármaco y se expresa típicamente como la proporción de DL50 (una dosis letal para el 50% de una población) a DE5o (una dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). Cuando se administran por infusión intramamaria, por ejemplo en el tratamiento de la mastitis, los procedimientos y composiciones preferidos pueden tener ventajas adicionales. Por ejemplo, un procedimiento preferido posibilita tiempos de eliminación en la leche adecuadamente cortos. El tiempo de eliminación en la leche para una vaca en lactancia es el periodo de tiempo desde la administración de un tratamiento para la mastitis hasta la reanudación de la producción de leche comercializable. Después de tal administración, la concentración de agente o agentes activos en la leche debe estar en un nivel aceptable para el cuerpo regulador apropiado antes de que la leche se considere adecuada para el consumo humano. Un tiempo corto de eliminación en la leche adecuado reduce las pérdidas económicas a un lechero provocadas por el brote de la mastitis. Como alternativa o además, un procedimiento preferido posibilita un bajo tiempo de retención de la leche después del parto de una vaca y después del tratamiento de la mastitis en vacas secas, sin residuos de agente activo en la descendencia. Como alternativa o además, un procedimiento preferido posibilita un período para la extracción de la carne de la matanza de cero días después del tratamiento de la mastitis. Este atributo es especialmente importante ya que permite al granjero disponer de una vaca tratada en cualquier momento que sea financieramente ventajoso, en lugar de tener que conservar y alimentar la vaca durante una cantidad especificada de tiempo después de su tratamiento. El término "tratamiento" en este documento incluye administración de un agente terapéutico a un animal que no está en lactancia, por ejemplo una vaca seca, que aún no muestra signos clínicos de mastitis, pero que está en riesgo de desarrollar mastitis clínica. Por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para reducir el riesgo de desarrollar mastitis clínica en un futuro animal en lactancia con tal riesgo, comprendiendo el procedimiento la administración intramamaria al animal de un agente antibacteriano en terapia de combinación con un segundo agente como se define en este documento, en cantidades terapéuticamente eficaces de cada uno.

En una modalidad preferida, sin embargo, la terapia de combinación de acuerdo con la invención se administra a un animal que produce leche que tiene signos clínicos de mastitis. Por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para tratar la mastitis clínica en un animal que produce leche, comprendiendo el procedimiento la administración intramamaria al animal de un agente antibacteriano en terapia de combinación con un segundo agente como se define en este documento, en cantidades terapéuticamente eficaces de cada uno. Cuando se administran por infusión ótica, por ejemplo en el tratamiento de trastornos infecciosos del oído, los procedimientos y composiciones preferidos pueden tener otras ventajas. Por ejemplo, un procedimiento preferido aumenta la permeabilidad del canal auditivo y por lo tanto reduce la resistencia a la conducción del sonido, mejorando la claridad y sensibilidad de la audición. Como alternativa o además, un procedimiento preferido proporciona un recubrimiento en el revestimiento epitelial del oído que protege frente a efectos nocivos del agua y de toxinas, irritantes y materiales antigénicos que lleva el agua, y ayuda a prevenir trastornos óticos. Un beneficio adicional de los procedimientos y composiciones de la invención, para uso intramamario u ótico, es que permiten el suministro dirigido de al menos el agente antibacteriano en el sitio de infección y/o inflamación. Cuando se usa una composición de la invención que comprende tanto un agente antibacteriano como un segundo agente definido en este documento, se proporciona el suministro dirigido de ambos agentes en el sitio de infección y/o inflamación. Un beneficio adicional más de las composiciones preferidas, para la administración intramamaria u ótica, es que provocan una irritación mínima o ninguna irritación después de la administración. Otro beneficio adicional más de una composición de la invención es la estabilidad física mejorada cuando se compara con composiciones oleosas y acuosas convencionales, por ejemplo en virtud de una capacidad de resuspensión mejorada. Se ha demostrado que una composición de la invención provoca flocuiación de ciertos fármacos, mejorando de esta manera la capacidad de resuspensión y eliminando el problema del apelmazamiento de la suspensión y el posible suministro de una dosis subpotente o no eficaz. Se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de la invención. El procedimiento comprende mezclar, en cualquier orden adecuado, un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, cera microcristalina, un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable, un agente antibacteriano, y un segundo agente definido en este documento, proporcionando la composición, teniendo tal composición preferiblemente una estabilidad química y/o física prolongada como se ha descrito en este documento. Por tanto, la presente invención proporciona soluciones para varios problemas permanentes en la técnica y tiene una o más ventajas sobre los procedimientos y composiciones de la técnica anterior. Otras características, ventajas y beneficios de la invención serán obvios a partir de la descripción que se muestra a continuación.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de una afección infecciosa en un órgano que contiene fluidos que tiene un orificio exterior natural, comprendiendo el procedimiento administrar un agente antibacteriano al órgano por el orificio exterior y administrando en terapia de combinación con el mismo un segundo agente definido en este documento; en el que el agente antibacteriano se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende el agente antibacteriano y un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona el uso de una composición de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección infecciosa en un órgano que contiene fluidos que tiene un orificio exterior natural. La invención también proporciona una composición para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una afección infecciosa en un órgano que contiene fluidos que tiene un orificio exterior natural. Se entenderá que la referencia en este documento a procedimientos que implican y a composiciones que comprenden "un agente antibacteriano" abarca tales procedimientos y composiciones en los que se usa más de un agente antibacteriano. Además, más de un agente antiinflamatorio, anestésico, antipirético, bloqueador del canal de sodio, antiedémico, y/o agente analgésico puede formar opcionalmente el "segundo agente" de este documento. Una "afección infecciosa" en este documento incluye cualquier enfermedad, trastorno o afección mediado por una bacteria patogénica o que es sensible de otra manera al tratamiento con un agente antibacteriano tal como un fármaco antibiótico, esté o no acompañado de dolor, fiebre, hinchazón o inflamación. La invención está, sin embargo, especialmente pensada para tales afecciones que tienen un componente de dolor, fiebre, hinchazón o inflamación. Un órgano que contiene fluidos como se contempla en este documento incluye un órgano mamario, por ejemplo una ubre de un animal que produce leche tal como una vaca, una cabra o una oveja. Un "animal que produce leche" puede ser una hembra de cualquier especie de mamíferos pero preferiblemente es un animal criado para el propósito de proporcionar leche, por ejemplo, una vaca, una cabra o una oveja, y abarca tales animales estén o no en el período de lactancia en el momento de la afección infecciosa o en el momento de tratamiento. El orificio exterior natural del órgano mamario es el orificio del canal del pezón. Un órgano que contiene fluidos también incluye un oído de un sujeto humano o animal. El orificio exterior natural del oído es el orificio del canal auditivo extemo.

La expresión "cantidad eficaz desde el punto de vista antibacteriano" como se usa en este documento se refiere a una cantidad de un agente antibacteriano que es suficiente, cuando se administra por el procedimiento de la invención, para reducir, aliviar, prevenir, o retardar la aparición de uno o más síntomas de una afección infecciosa que se está tratando, o para reducir la cantidad y/o actividad de un organismo causante. La expresión "terapia de combinación" en este documento significa un régimen de tratamiento en el que el agente antibacteriano y el segundo agente se administran individualmente o juntos de tal forma que se proporciona un efecto beneficioso de la co-acción de estos agentes terapéuticos. Tal efecto beneficioso puede incluir, pero sin limitación, coacción farmacocinética o farmacodinámica de los agentes terapéuticos. Por ejemplo, la terapia de combinación puede posibilitar la administración de una dosis de uno o ambos agentes más baja de la que se administraría normalmente durante la monoterapia, disminuyendo de esta manera el riesgo o incidencia de los efectos adversos asociados con dosis superiores. Como alternativa, la terapia de combinación puede dar como resultado un efecto terapéutico aumentado en la dosis normal de cada uno de los agentes en la monoterapia. La "terapia de combinación" en este documento no pretende abarcar la administración de dos o más agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separados que den como resultado casual o arbitrariamente un tratamiento secuencial o simultáneo. Típicamente, la administración del agente antibacteriano y del segundo agente se realiza durante un periodo de tiempo definido (normalmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada). Estos agentes terapéuticos pueden administrarse de manera secuencial, es decir, en momentos diferentes, típicamente separados por no más de aproximadamente 24 horas, o de manera sustancialmente simultánea. Cuando se administran simultáneamente, el agente antibacteriano y el segundo agente pueden administrarse en formas de dosificación separadas o en coformulaciones, es decir, en una forma de dosificación única. Cuando los dos agentes se administran secuencialmente o en formas de dosificación separadas, el segundo agente puede administrarse por cualquier vía adecuada y en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, por ejemplo por una vía y/o en una forma de dosificación diferente de la usada para el agente antibacteriano. Como alternativa, el segundo agente, como el agente antibacteriano, puede dispersarse en un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable y se administra mediante el orificio exterior natural del órgano que contiene fluidos. En una modalidad preferida, ambos agentes se co-dispersan en el mismo vehículo y se administran en una operación única. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento se refiere a una cantidad de un agente activo que es suficiente, cuando se administra mediante el procedimiento de la invención, para reducir, aliviar, prevenir o retardar la aparición de uno o más síntomas de una afección a tratar, o para reducir la cantidad y/o la actividad de un organismo causante. La expresión "en cantidades terapéuticamente eficaces de cada uno" significa que cuando se administran en terapia de combinación de acuerdo con el procedimiento de la invención, la cantidad del agente antibacteriano y la cantidad del segundo agente son suficientes para proporcionar tanto un efecto antibacteriano como un efecto seleccionado entre efectos anti-inflamatorio, anestésico, bloqueador de los canales de sodio, anti-edémico, analgésico, y/o antipirético. Tales cantidades pueden ser iguales, superiores o menores que la cantidad de agente antibacteriano o que la cantidad del segundo agente que son terapéuticamente eficaces cuando se usan en monoterapia. El "segundo agente" en este documento es un agente farmacéutico activo que tiene propiedades anti-inflamatorias, anestésicas, anti-edémicas, analgésicas, bloqueadoras del canal de sodio, y/o antipiréticas. Preferiblemente tal agente muestra al menos un efecto anti-inflamatorio cuando se administra de acuerdo con la invención. La composición farmacéutica que comprende el agente antibacteriano y, en ciertas modalidades, el segundo agente, es una composición líquida inyectable o infundible, por ejemplo una composición adaptada para infusión intramamaria u ótica, que tiene el agente o agentes dispersados en un vehículo como se ha descrito en este documento. El término "dispersado" en el presente contexto significa disuelto (es decir, dispersado molecularmente) o dispersado coloidalmente, por ejemplo en forma de una emulsión o suspensión. Típicamente, al menos uno de los agentes terapéuticos se suspende en forma de particulado sólido en el vehículo. El vehículo comprende tres ingredientes esenciales, opcionalmente junto con ingredientes adicionales. El primero de los ingredientes esenciales es un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol. Un "aceite anfipático" se define como una sustancia que tiene una estructura molecular con una región claramente polar y una región claramente no polar. Estructuralmente, estas dos regiones del aceite anfipático están lo suficientemente alejadas como para que las propiedades únicas de cada una de las dos regiones estén claramente separadas. La expresión "insoluble en etanol" significa que el aceite anfipático es esencialmente insoluble en etanol a 20°C. El segundo ingrediente esencial del vehículo es cera microcristalina. El tercer ingrediente esencial del vehículo es un excipiente no acuoso farmacéuticamente aceptable. Tal excipiente es típicamente un aceite, como se describe con más detalle a continuación en este documento. La selección de los componentes del vehículo es importante para proporcionar una composición que, después de la administración al órgano que contiene fluidos, se disperse en el fluido. Se cree, sin estar ligados por la teoría, que tal dispersión en el fluido dentro del órgano da como resultado un suministro dirigido del agente antibacteriano y, opcionalmente, del segundo agente, al sitio de infección en el órgano. Cuando el procedimiento de la invención comprende inyección o infusión de la composición en una ubre mediante el canal del pezón, un procedimiento descrito en este documento como "infusión intramamaria", independientemente de la escala de tiempo implicada, puede proporcionar un tratamiento eficaz de la mastitis, de otras enfermedades de las ubres, y/o de una afección asociada con una enfermedad mamaria. Cuando el procedimiento de la invención comprende inyección o infusión de la composición en el oído por el canal auditivo externo, un procedimiento descrito en este documento como "infusión ótica", independientemente de la escala de tiempo implicada, puede proporcionar un tratamiento eficaz y/o prevención de un trastorno ótico y/o de una complicación asociada con el mismo. El sujeto que padece tal trastorno ótico o complicación asociada con el mismo puede ser un ser humano, un animal de compañía, un caballo, ganado de granja o similar. Los ejemplos de tales trastornos óticos incluyen, pero sin limitación, otitis externa (infecciones del oído externo), otitis media (infecciones del oído medio), incluyendo formas aguda, secretora, serosa y crónica de otitis media, otorrea (otitis media con ruptura de tímpano que provoca efusión), mastoiditis aguda, infecciones relacionadas con procedimientos quirúrgicos óticos (tales como timpanostomía y similares), otosclerosis, otalgia, dolor ótico, inflamación ótica, hemorragia ótica, síndrome de Lermoyez, enfermedad de Meniere, neuronitis vestibular, vértigo posicional paroxismal benigno, herpes zoster oticus, síndrome de Ramsay Hunt, neuronitis viral, ganglionitis, herpes geniculado, laberintitis, incluyendo laberintitis purulenta y laberintitis endolinfática viral, fístulas perilinfáticas, presbiacusia, ototoxicidad inducida por fármacos, neuromas acústicos, aerotitis media, miringitis infecciosa, miringitis hullosa, neoplasma ótico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, otros cánceres óticos, afecciones óticas pre-cancerosas, paragangliomas no cromafínicos, quimiodectomas, tumores del glomo de la yugular, tumores del glomo del tímpano, pericondritis, dermatitis eccematoide aural, otitis externa maligna, hematoma subpericondrial, ceruminomas, cerumen impactado, quistes sebáceos, osteomas, queloides, tinnitus, vértigo, infección de membrana timpánica, timpanitis, furúnculos óticos, petrositis, pérdida de audición conductiva y sensorineural, absceso epidural, trombosis del seno lateral, empiema subdural, hidrocéfalo otítico, síndrome de Dandy, miringitis bullosa, otitis externa difusa, cuerpos extraños, queratosis obturante, otomicosis, traumatismo, barotitis media aguda, obstrucción aguda de la trompa de eustaquio, una complicación asociada con cualquiera de las infecciones anteriores (tales como pérdida de audición, absceso cerebral, fiebre, colesteatomas, calcificación del oído medio e interno, tímpano roto, meningitis, parálisis facial y similares), otalgia postquirúrgica y similares. El procedimiento de la invención es particularmente adecuado para el tratamiento de otitis externa, otitis media, otorrea, e infecciones que tienen un componente inflamatorio que están relacionadas con un procedimiento quirúrgico ótico. En una modalidad, el trastorno ótico es neoplasia. Los ejemplos de tal neoplasia incluyen, pero sin limitación, neoplasia ótica, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, otitis externa maligna, paraganglioma no cromafínico maligno, tumor maligno de la yugular, tumor maligno del glomo del tímpano, una afección ótica pre-cancerosa y similares. La terapia de combinación del agente antíbacteriano junto con el segundo agente proporciona opciones de tratamiento mejoradas en comparación con la administración del agente bacteriano o el segundo agente solos. Como se ha indicado anteriormente, el agente antibacteriano se dispersa en un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable, y se administra por ejemplo por infusión intramamaria u ótica, mientras que el segundo agente se formula en cualquier forma de dosificación farmacéutica aceptable de liberación inmediata o de liberación sostenida. Las formas de dosificación adecuadas para el segundo agente incluyen, pero sin limitación, una suspensión, solución, emulsión, comprimido, cápsula, pildora, polvo, granulos, elixir, tinte, jarabe, pastilla, gragea, gel, pomada, pasta fácil de untar, suspensión, pulverizador en aerosol, gotas en el oído, gotas nasales, gotas en el ojo, supositorio, implante y similares, y pueden administrarse mediante cualquier vía incluyendo, pero sin limitación, oral, incluyendo peroral e intraoral, por ejemplo, sublingual, bucal, etc.; parenteral, por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, intra-articular, intradérmica, intraespinal, intraesternal, ¡ntramedular, intrasinovial, intratecal, ¡ntracardíaca, intraventricular, intracapsular, intracraneal, etc.; ¡ntramamaria, tópica, transdérmica, intranasal, ótica, mucosal, rectal, intravaginal, pulmonar y similares. Preferiblemente, el segundo agente se formula en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y tanto el agente antibacteriano como el segundo agente se administran en el mismo órgano que contiene fluidos, por ejemplo por infusión ¡ntramamaria u ótica. Un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable es uno que no tiene un efecto nocivo o tóxico inaceptable en el animal cuando se administra como componente de una composición en una cantidad necesaria en este documento. Ningún ingrediente excipiente de tal portador o vehículo reacciona de manera nociva con otro excipiente o con el agente o agentes terapéuticos de la composición. Opcionalmente, la administración de los agentes terapéuticos descritos anteriormente puede tener lugar en combinación adicional con otros agentes biológicamente activos y terapias sin fármacos. Por ejemplo, para ei tratamiento de una afección ótica cancerosa o pre-cancerosa (tal como neoplasia ótica, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, otitis externa maligna, paraganglioma no cromafínico maligno, tumor de la yugular maligno, tumor maligno del glomo del tímpano, una afección ótica pre-cancerosa y similares) puede añadirse un agente antineoplásico a una terapia de combinación de la invención. Tales agentes antineoplásicos adecuados incluyen, pero sin limitación, anastrozoi, carbonato cálcico, capecitabina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, eflornitina, etopósido, exemestano, fluoximestrina, gemcitabina, goserelina, irinotecán, cetoconazol, letrozol, leucovorina, levamisol, megsetrol, paclitaxel, raloxifeno, ácido retinoico, selenio (selenometionina), sulindac sulfona, tamoxifeno, tiotepa, topotecán, toremifeno, vinblastina, vincristina, vinorelbina, y similares, y combinaciones de los mismos. En todas las modalidades de la invención, al menos el agente antibacteriano se administra localmente. Un requisito esencial para una terapia exitosa de una afección infecciosa local tal como mastitis es que el agente antibacteriano debe alcanzar el sitio de infección a una concentración cerca o superior a la concentración mínima inhibidora y tal concentración debe mantenerse durante un cierto tiempo mínimo. Hay diferencias significativas entre agentes antibacterianos en su capacidad para alcanzar un sitio de infección en, por ejemplo, una ubre, y estas son mayores que las diferencias en sus actividades antibacterianas intrínsecas. Una ventaja de la administración local de acuerdo con la invención es que el agente antibacteriano y, preferiblemente, el segundo agente, se dirigen preferentemente a su sitio de acción, dando como resultado una aparición más rápida de la acción terapéutica y un suministro más completo al sitio de infección, en comparación con otras vías de administración tales como las vías intramuscular, subcutánea y oral. La administración local puede permitir que la dosis terapéutica total para un efecto dado se disminuya y evite el efecto hepático de primer paso. Además, la administración local disminuye o elimina los efectos secundarios, especialmente los ligados a uno o ambos agentes activos, en sitios diferentes del sitio de infección. La administración local de un agente activo también puede mejorar su índice terapéutico disminuyendo su toxicidad general y minimizando el riesgo de efectos sistémicos no deseados. La invención proporciona, en una modalidad adicional, una composición farmacéutica adaptada para la infusión intramamaria, que comprende un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable; teniendo el vehículo dispersado de forma estable en el mismo un agente antibacteriano en una cantidad eficaz desde el punto de vista antibacteriano y un segundo agente como se ha definido en este documento en una cantidad terapéuticamente eficaz. Tal composición es adecuada para administración única proporcionando terapia de combinación de acuerdo con el procedimiento de la invención. Preferiblemente, tal composición disminuye la alta tensión superficial de la superficie de contacto de aire/líquido de los tejidos epiteliales asociados con un trastorno ótico, para aumentar la permeabilidad del canal auditivo. Una disminución en la tensión superficial de la superficie de contacto de aire/líquido del revestimiento epitelial puede minimizar la acumulación de fluidos, y en algunos casos puede posibilitar la evacuación de fluidos que se mantienen en el canal debido a las elevadas tensiones superficiales del mismo, y/o puede permitir la separación de las paredes epiteliales proximales y opuestas del canal auditivo (normalmente acercadas entre sí debido a la elevada tensión superficial de los tejidos) mejorando por tanto la conducción del sonido. La expresión "aumento de la permeabilidad" como se usa en este documento se refiere a la apertura, y a la reducción o eliminación del bloqueo, del canal auditivo para formar un conducto abierto. La resistencia a la conducción de los sonidos resulta de la reducción del volumen, obstrucción parcial, u oclusión completa del canal auditivo debido a la hinchazón de las paredes epiteliales como resultado de la inflamación, la acumulación de cantidades aumentadas de cerumen secretado después, y/o la recolección de fluidos dentro del mismo, incluyendo fluidos que contienen productos de residuo de la respuesta inmune o agua exógena. En una modalidad particular de la invención, un ingrediente de la composición (el agente antibacteriano y/o el segundo agente y/o un ingrediente excipiente) es propenso a degradación oxidativa. Tal composición muestra una estabilidad química y/o física prolongada incluso cuando se envasa en un recipiente o dispositivo de suministro permeable al oxígeno. En este documento la expresión "estabilidad química y/o física prolongada" significa que una composición de la presente modalidad tiene una estabilidad química y/o física superior que una composición de referencia que comprende el mismo medicamento a la misma concentración. Una "composición de referencia" en el presente contexto significa una composición que carece de uno de ellos o tanto del aceite anfipático como de la cera microcristaüna, pero que por lo demás es similar a la composición de la invención. Los recipientes o dispositivos de suministro permeables al oxígeno pueden estar fabricados de cualquier material termoplástico adecuado. Los ejemplos de tales materiales incluyen, pero sin limitación, polímeros y copolímeros de poliestireno, poliacrilonitrilo, poli(cloruro de vinilo) y particularmente poliolefinas. Las poliolefinas incluyen, por ejemplo, polietileno, polipropileno, polibutenos, poliisoprenos, polipentenos, copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos. I Las composiciones para administración intramamaria se envasan comúnmente en jeringas que se proporcionan con una boquilla de cánula para la inserción en el pezón para permitir la extrusión de la composición directamente en la glándula mamaria mediante el canal del pezón. Las formulaciones de suspensión intramamaria se preparan generalmente en vehículos densos para evitar que las partículas de fármaco se depositen en la boquilla de cánula, lo que puede provocar el taponamiento de la boquilla dando como resultado una expulsión incompleta de la composición. Las cefalosporinas son una clase de sustancias antibacterianas, muchas de las cuales tienen un amplio espectro de actividad frente a bacterias tanto gram positivas como gram negativas. En un esfuerzo prematuro del presente solicitante de desarrollar una suspensión intramamaria de la cefalosporina ceftiofur, se suspendieron 12.5 mg/ml de clorhidrato de ceftiofur en un vehículo espeso que comprende 20 mg/ml de monoestearato de glicerilo en aceite de cacahuete. Aunque es clínicamente eficaz, la potencia de esta composición cae por debajo del 90% de la marcada en la etiqueta después de su almacenamiento durante menos de 18 meses a temperatura ambiente cuando se envasa en jeringas de polietileno. Se determinó que la degradación oxidativa del clorhidrato de ceftiofur era la causa principal de esta disminución de la potencia. Una vida útil a temperatura ambiente en la que al menos el 90% de la potencia marcada en la etiqueta se mantiene durante un mínimo de 24 meses se desea para una suspensión intramamaria. Varias composiciones de suspensión de clorhidrato de ceftiofur se prepararon después en una diversidad de vehículos espesos y se envasaron en jeringas de polietileno permeables al oxígeno. Se fabricaron formulaciones de clorhidrato de ceftiofur a una concentración de 12.5 mg/ml. Todos los vehículos estaban basados en aceite de semilla de algodón, con los siguientes componentes adicionales: 1) 50 mg/ml de cera microcristalina. 2) 70 mg/ml de cera microcristalina + 1.0 mg/ml de galato de propilo. 3) 100 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ M- 1944CS. 4) 40 mg/ml de Gelucire™ 62/05 + 10 mg/ml de Gelucire™ 33/01. 5) 70 mg/ml de Lexemul™ AR. 6) 2.5 mg/ml de Coagulan™ GP- . 7) 10 mg/ml de cera microcristalina + 5 mg/ml de Hydrofol Glycerides™ T 57L. 8) 30 mg/ml de Drewpol™ 10- 0-S. 9) 15 mg/ml de mezcla de cera de abejas. 10) 60 mg/ml de Drewpol™ 10-10-S. 11 ) 10 mg/ml de mezcla de cera de abejas + 50 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS. 12) 100 mg/ml de cera microcristalina + 1.0 mg/ml de galato de propilo. 13) 70 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS. 14) 70 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS + 0.2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. 15) 70 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS + 1.0 mg/ml de galato de propilo. 6) 70 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ -1944CS + 0.2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. 17) 50 mg/ml de cera microcristalina + 1.0 mg/ml de galato de propilo. 18) 100 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS + 1.0 mg/ml de galato de propilo. 19) 100 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS + 0.2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. 20) 100 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS + 1.0 mg/ml de galato de propilo. 21 ) 100 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS + 0.2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. 22) 50 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS + 0.2 mg/ml de hidroxitolueno butilado. Labrafil™ M-1944CS es un aceite anfipático que es dispersable en agua y es básicamente insoluble en etanol a 20°C. Gelucire™ 62/05 y Gelucire™ 33/01 son excipientes básicamente inertes derivados de grasas y aceites de calidad alimenticia hidrogenados naturales. Lexemul™ AR es un monoestearato de glicerilo auto emulsionante catiónico estable a ácidos. "Mezcla de cera de abejas" se refiere a una mezcla que contiene cera de abejas blanca, cera de carnauba y cera de candelilla. Coagulan™ GP-1 es una diamida de ácido /V-acil glutámico, un agente de gelatinización de aminoácidos para aceite. Drewpol™ es un glicérido modificado. Más sorprendentemente, se descubrió que después de almacenamiento durante 24 meses a temperatura ambiente en jeringas de polietileno permeables al oxígeno, sólo las composiciones de clorhidrato de ceftiofur que comprenden tanto Labrafil™ M-1944CS como cera microcristalina proporcionaron formulaciones que mantuvieron al menos el 90% de la potencia marcada. Las vidas útiles estimadas a temperatura ambiente para las formulaciones de clorhidrato de ceftiofur que comprenden tanto Labrafil™ M-1944CS como cera microcristalina en aceite de semilla de algodón fueron de 2.4 a 3.7 veces superiores que las vidas útiles estimadas a temperatura ambiente de formulaciones comparables que no contenían Labrafil™ M-1944CS. Adicionalmente, aunque una composición de clorhidrato de ceftiofur que comprende Labrafil™ M-1944CS y mezcla de cera de abejas en aceite de semilla de algodón, almacenada a temperatura ambiente, tuvo una potencia de menos del 90% después de almacenamiento durante 24 meses en jeringas de polietileno permeables al oxígeno a temperatura ambiente, una formulación de clorhidrato de ceftiofur de viscosidad comparable que comprende Labrafil™ -1944CS y cera microcristalina en aceite de semilla de algodón mostró una potencia de más del 90% de la marcada después de 24 meses en las mismas condiciones de almacenamiento. Las composiciones que comprenden una cefalosporina, un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, cera microcristalina y un vehículo no acuoso, además de proporcionar estabilidad química y/o física prolongada, también pueden proporcionar eficacia frente a una amplia diversidad de organismos infecciosos, dispersión rápida de la composición en la leche y fluidos de las ubres para conseguir rápidamente niveles eficaces de medicamento en el sitio de infección, tiempos de eliminación en la leche cortos para vacas en lactancia, un periodo para la extracción de la carne de la matanza de cero días, tiempos de retención de la leche cortos después del parto de la vaca después de tratamiento de vaca seca, e irritación mínima o ausente después de la administración. Los agentes antibacterianos aplicables para su uso de acuerdo con la invención incluyen cualquiera de tales agentes que son eficaces para el tratamiento y/o prevención de trastornos mamarios y/o trastornos óticos y/o complicaciones asociadas a los mismos. Los agentes antibacterianos adecuados incluyen, pero sin limitación, agentes antibacterianos beta-lactama tales como agentes de tipo penicilina natural y sintética incluyendo penicilinas tipo penam (tales como bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, coxacilina, nafcilina, meticilina, oxacilina, amoxicilina, temocilina, ticarcilina y similares), penicilinas estables a penicilinasa, acilamino y carboxipenicilinas (tales como piperacilina, azlocilina, mezlocilina, carbenicilina, temocilina, ticarcilina y similares), y penicilinas de espectro más amplio (tales como estreptomicina, neomicina, framicetina, gentamicina, apramicina, amicacina, espectinomicina, amoxicilina, ampicilina y similares), cefalosporinas, macrólidos (tales como tilosina, tilmicosina, aivlosina, eritromicina, azitromicina, espiramicina, josamicina, quitasamicina y similares), lincosamidas (tales como lincomicina, clindamicina, pirlimicina y similares), pleuromutilinas (tales como tiamulina, valnemulina y similares), polipéptidos, glicopéptidos (tales como vancomicina y similares), polimixinas (tales como polimixina B, polimixina E y similares), sulfonamidas (tales como sulfametazina, sulfadiazina, sulfadiazina de plata, sulfatroxazol, sulfametoxipiridazina, sulfanilamida, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol, mafenida y similares, solos o en combinación con trimetoprim), cloranfenicol, tiamfenicol, florfenicol, agentes de tipo tetraciclina (tales como tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, domeclociclina, doxíciclina, minociclina y similares), quinolonas y fluoroquinolonas (tales como ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxaclna, levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, cinocacina, ácido nalidíxico y similares), tiamulina, colistina, meropenem, sulbactama, tazobactama, metaciclina, pirimetamina, sulfacetamida, oxazolidinonas, por ejemplo, eperezolid, linezolid, W-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxi-1-piperazinil)fenil-2-oxi-5-oxazolld¡n¡l)metil)acetamida, (S)-/V-((3-(5-(3-piridil)t¡ofen-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, 2,2-difluoro-A/-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoloilpiperaz¡n-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, clorhidrato de (S)-/V-((3-(5-(4-piridil)pirid-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida y similares, aminoglicósidos (kanamicina, tobramicina, netilmicina y similares), aminociclitoles, anfenicol, ansamicina, carbafenem, cefamicina, rifampicina, monobactama, oxacefem, estreptograminas (tales como quinupristina, dalfopristina y similares), cicloserinas, mupirocina, hidroxamatos de urea, análogos de ácido fólico (tales como trimetoprim y similares), agentes antineoplásicos de tipo antibiótico (tales como aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, derivado de aeroplisinina, anisomicinas Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, busucaberina, sulfato de bleomicina, briostatina-1 , caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, ditrisarrubicina B, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-A1b, fostriecina, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, ¡darrubicina, iludinas, kazusamicina, cesarirrodinas, menogaril, mitomicina, mitoxantorona, mutamicina, micofenolato de mofetil, neoenactina, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindamicina A, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, sorangicina-A, esparsomicina, estefimicina B, talisomicina, terpentecina, trazina, tricrozarina A, zorrubicina, agentes antibacterianos sistémicos (tales como 2,4-diaminopirimidina), nitrofuranosulfonas, marbofloxacina y similares, y combinaciones de los mismos. Debe entenderse que cualquier referencia en este documento a un compuesto fármaco particular incluye tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y profármacos de ese compuesto y no es específico de ninguna forma en estado sólido del fármaco a menos que el contexto así lo requiera. Son agentes antibacterianos preferidos cefalosporinas que incluyen, pero sin limitación, clorhidrato de ceftiofur, ácido libre de ceftiofur, por ejemplo, ácido libre cristalino de ceftiofur, ceftiofur sódico, otras sales de ceftiofur, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato sódico, cefem heptahidrato, cefalosporina di- o tri-hidrato, cefadroxil monohidrato, cefazolina sódica monohidrato, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o- formilcefamandol, sales de derivados del ácido 3-acetoximetil-7-(iminocetam¡do)-cefalosporán¡co, monohidrato de ácido 7-(D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifen¡l)acetam¡no)-3-metil-3-cefem-1-carboxílico, sal clorhidrato del ácido syn-7-((2-am¡no-1-tiazolil)(metoxiimino)acetil)amino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, sales de adición de ácidos de cefem, 7-beta-(2-(2-amino-4-tiazolil)acetamido)-3-(((1-(2-(dimetilamino)et¡^^ cefem-4-carboxilato de (pivaloiloxi)metilo, cefalexina, cefalexina monohidrato, ácido 7-(D-2-naftiglicilamino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico tetrahidrato y similares. Las cefalosporinas más preferidas para su uso de acuerdo con la presente invención son ceftiofur y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Se prefieren especialmente ácido libre de ceftiofur, más especialmente en forma cristalina, y clorhidrato de ceftiofur. Cuando la sustancia antibacteriana es ceftiofur o una sal de otra forma del mismo, un intervalo preferido de concentración en una composición de la invención es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 750 mg/ml, y aún más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/ml. Para sustancias antibacterianas distintas de ceftiofur, un especialista en la técnica puede determinar, en función de los datos publicados, intervalos adecuados de concentración que sean equivalentes desde el punto de vista antibacteriano. El segundo agente puede tener una o más propiedades antiinflamatorias, anestésicas, bloqueadoras del canal de sodio, anti-edémicas, analgésicas, y antipiréticas. Los ejemplos de agentes que tienen propiedades anti-inflamatorias, analgésicas y/o antipiréticas incluyen, pero sin limitación, aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenac, alclometasona, alfentanil, algestona, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, ¿>/s(acetilsalicilato) de aluminio, amcinonida, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato amónico, ampiroxicam, amtolmetina guacil, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, bencitramida, benzpiperilona, bencidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, betametasona, becitramida, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, cinoxicam, ciramadol, clidanac, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, cloprednol, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, ciclazocina, deflazacort, deshidrotestosterona, deracoxib, desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexoxadrol, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfona, diampromida, diclofenac, difenamizol, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, fosfato de dihidrocodeína, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, clorhidrato de difenhidramina, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, maleato de d/-clorfeniramina, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etodolac, etoxazeno, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, etoricoxib, eugenol, felbinac, fenbufeno, fenclofenac, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenámico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprofeno, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, fluocortinbutilo, fluocortolona, fluoresona, fluorometolona, fluperolona, fluplrtina, fluprednideno, fluprednisolona, fluprofeno, fluproquazona, flurandrenolida, acetonida de flurandrenolona, flurbiprofeno, fluticasona, formocortal, fosfosal, furofenac, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinonida, halobetasol, halometasona, haloprednona, heroína, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, acetato de isoflupredona, isoladol, isometadona, ¡sonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levalorfano, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanilo, lonazolac, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, cloruro de lisozima, mazipredona, ácido meclofenámico, medrisona, ácido mefenámico, meloxicam, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, clorhidrato de metilefedrina, metilprednisolona, metilsalicilato, ácido metiazínico, metofolina, metopona, miroprofeno, mofebutazona, mofezolac, mometasona, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, nalorfina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, noscapina, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxepinac, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parecoxib, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, clorhidrato de fenilpropanolamina, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, pirprofeno, piroxicam, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, properidina, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, proxazol, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazolio, rofecoxib, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida del ácido o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, serratiopeptidasa, simetrida, sudoxicam, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tiopinac, tioxaprofeno, tixocortol, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, triamcinolona, tropesina, valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zidometacina, zomepirac y similares, y combinaciones de los mismos. En una modalidad, el segundo agente es un agente antiinflamatorio esteroideo. Los esferoides adecuados incluyen, pero sin limitación, alclometasona, amcinonida, betametasona, 17-valerato de betametasona, clobetasol, propionato de clobetasol, clocortolona, cortisona, deshidrotestosterona, desoxicorticosterona, desonida, desoximetasona, dexametasona, 21-isonicotinato de dexametasona, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, fluorometolona, flurandrenolida, fluticasona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona, 21-lisinato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, isoflupredona, acetato de isoflupredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, suleptnato de metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, acetato de prednisolona, hemisuccinato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, succinato sódico de prednisolona, valerato-acetato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona y similares, y combinaciones de los mismos.

En otra modalidad, el segundo agente es un analgésico, seleccionado por ejemplo entre alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hldrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, nalorfina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol y similares, y combinaciones de los mismos. En otra modalidad más, el segundo agente es un AINE, seleccionado por ejemplo entre derivados de ácido salicílico (tales como ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, olsalazina, salsalato, sulfasalazina y similares), ácidos indol e indenoacéticos (tales como indometacina, etodolac, sulindac y similares), fenamatos (tales como ácidos etofenámico, meclofenámico, mefenámico, flufenámico, niflúmico y tolfenámico y similares), ácidos heteroarilacéticos (tales como acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, cetorolac, oxipinac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, zomepirac y similares), derivados de ácido arilacético y propiónico (tales como alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, naproxeno sodio, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, tioxaprofeno y similares), ácidos enólicos (tales como los derivados de oxicam ampiroxicam, cinoxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam, y los derivados de pirazolona aminopirina, antipirina, apazona, dipirona, oxifenbutazona, fenilbutazona y similares), derivados de para-aminofenol (tales como acetaminofeno y similares), alcanonas (tales como nabumetona y similares), nimesulida, proquazona y similares, y combinaciones de los mismos. En una modalidad preferida, el segundo agente es un agente anti-inflamatorio de la clase de inhibidores selectivos de COX-2. Un inhibidor selectivo de COX-2 es un compuesto que inhibe selectivamente la actividad de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Las expresiones "inhibidor selectivo de COX-2" e "inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2" se refieren indistintamente a un compuesto terapéutico que inhibe selectivamente la isoforma COX-2 de la enzima ciclooxigenasa, con menos inhibición significativa de la ciclooxigenasa-1 (COX-1 ). Como se usa en este documento, la expresión "inhibidor selectivo de COX-2" también se refiere a un profármaco o sal que se convierte in vivo en un compuesto que muestra inhibición selectiva de COX-2 con respecto a COX-1. Los inhibidores selectivos de COX-2 preferidos muestran un factor de selectividad de al menos aproximadamente 10, más preferiblemente al menos aproximadamente 50 y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 100, donde "factor de selectividad" se define como CI5o(COX-1)/CI5o(COX-2), siendo Cl50 la concentración de un compuesto que produce una inhibición del 50% de la actividad enzimática en un ensayo ¡n vitro o in vivo. Los inhibidores selectivos de COX-2 aplicables a la invención incluyen, pero sin limitación, los compuestos descritos a continuación e incluyen tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos, profármacos y combinaciones de los mismos. Se pueden usar cualquiera de tales fármacos o profármacos inhibidores selectivos de COX-2 conocidos en la técnica. Un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 preferido útil en este documento es un compuesto de fórmula (i): o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es un sustituyente seleccionado entre heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados, preferiblemente un grupo heterociclilo seleccionado entre los grupos pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenonilo y piridazinonilo; X es O, S o CH2; n es 0 ó 1 ; R1 es al menos un sustituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, y está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R2 es metilo, amino o aminocarbonilalquilo; R3 es uno o más radicales seleccionados entre hídrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, /V-arilaminocarbonilo, A/-aIquil- -arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, -alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, W-arilaminoalquilo, A/-aralquilaminoalquilo, N-alquil-/V-aralquilaminoalquilo, /V-alquil-W-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, A/-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y A -alquil-/V-arilaminosulfonilo, estando R3 opcionaimente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarboniio, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; y R4 se selecciona entre hídrido y halo. Un grupo particularmente preferido de fármacos inhibidores selectivos de COX-2 son los compuestos que tienen la fórmula (II): en la que R5 es un grupo metilo o amino, R6 es hidrógeno o un grupo alquilo C1.4 o alcoxi, X' es N o CR7 donde R7 es hidrógeno o halógeno, e Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo, o un isómero, tautómero, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Tales anillos preferidos de cinco a seis miembros son anillos de ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridina sustituidos en no más de una posición.

Otro grupo particularmente preferido de fármacos inhibidores selectivos de COX-2 son los compuestos que tienen la fórmula (III): en la que X" es O, S o /V-alquilo inferior; R8 es haloalquilo inferior; R9 es hidrógeno o halógeno; R 0 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, aicoxi o haloalcoxi inferior, aralquil inferior-carbonilo, dialquil inferior-aminosuifonilo, alquil inferior-aminosulfonilo, aralquil inferior-aminosulfonilo, heteroaralquil inferior-aminosulfonilo, o heterociclosulfonilo de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno; y R 1 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, aicoxi inferior o arilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto particularmente útil de fórmula (III) es el ácido (S)- 6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2 - -1-benzopiran-3-carboxílico. Otro grupo particularmente preferido de fármacos inhibidores selectivos de COX-2 son ácidos 5-alquil-2-arilaminofenilacéticos y derivados de los mismos. Son compuestos particularmente útiles de esta clase lumiracoxib y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. De forma ilustrativa, celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metiIsuIfonil)fenil]- 2-ciclopenten-1 -ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluoromet¡I)-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metiI-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, 4-[5-(4-fluorofeniI)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonam¡da (también conocida como abelacoxib), 1-bencil-4-[(4-oxopiperidin-1-il}sulfonil]piperidin-4-carboxiIato de íerc-butilo, 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida y sus sales, más particularmente celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib y sus sales, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, 1-bencil-4-[(4-oxopiperidin-1-il}sulfonil]piperidin-4-carboxilato de /ere-butilo, y 4-[5-(feníl)-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida son útiles en el procedimiento y composición de la invención. El valdecoxib usado en las composiciones de la invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera expuesta en la Patente de Estados Unidos N° 5,633,272 de Talley y col. El parecoxib y safes del mismo usados en las composiciones de la invención pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de ia manera expuesta en la Patente de Estados Unidos N° 5,932,598 de Talley y col. El rofecoxib usado en las composiciones de la invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera expuesta en la Patente de Estados Unidos N° 5,474,995 de Ducharme y col. El etoricoxib usado en las composiciones de la invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera expuesta en la Publicación de Patente Internacional N° WO 98/03484. La 2-(3,5-d¡fluorofen¡l)-3-[4-(metilsuIfon¡l)fenil]-2-cicIopenten-1-ona usada en las composiciones de la invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera expuesta en la Patente Europea N° 0 863 134. El deracoxib usado en las composiciones de la invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera expuesta en la Patente de Estados Unidos N° 5,466,823 de Talley y col. La 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-3-(2 7)-piridazinona usada en las composiciones de la invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera expuesta en la Publicación de Patente Internacional N° WO 00/24719. Pueden prepararse otros fármacos inhibidores selectivos de COX-2 mediante cualquier procedimiento conocido, incluyendo los procedimientos expuestos en las publicaciones de patente que describen tales fármacos; por ejemplo en el caso de celecoxib en la Patente de Estados Unidos N° 5,466,823 citada anteriormente o en la Patente de Estados Unidos N° 5,892,053 de Zhi y col. Todas las patentes y publicaciones citadas anteriormente se incorporan en este documento como referencia. Cuando el segundo agente es un inhibidor selectivo de COX-2, un intervalo de concentración preferido en una composición de la invención es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 750 mg/ml, y aún más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg/ml. Para segundos agentes diferentes de un inhibidor selectivo de COX-2, los intervalos de concentración adecuados pueden determinarse por parte de un especialista en la técnica basándose en los datos publicados. En otra modalidad, el segundo agente es un agente anestésico. Los agentes anestésicos incluyen, pero sin limitación, ambucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butambeno, picrato de butambeno, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodón, difenilhidramina, diclonina, ecgonidina, ecgonina, cloruro de etilo, etidocaína, ß-eucaína, fomocaína, hexilcaína, hidroprocaína, hidroxiprocaína, hidroxitetracaína, isobucaína, p-aminobenzoato de isobutilo, cetocaína, leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, metabutetamina, mirtecaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, oxiprocaína, paretoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, primacaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, replivicano, ropivacaína, alcohol salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, xilocaína, y similares, y combinaciones de los mismos. Los agentes anestésicos preferidos incluyen lidocaína, bupivacaína, prilocaína, ropivacaína, y tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos, profármacos y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, el segundo agente es un bloqueador de los canales de sodio. Los bloqueadores de los canales de sodio útiles para la invención comprenden los que complementan el efecto del agente anti- inflamatorio mediante cualquier mecanismo, incluyendo, pero sin limitación, reducción del dolor, reducción de edema, y similares. Los bloqueadores de los canales de sodio útiles de acuerdo con la invención pueden seleccionarse entre la siguiente lista no limitante: bloqueadores de los canales de sodio del subtipo NaV1.8 (PN3), bloqueadores de los canales de sodio del subtipo NaV1.3 (Tipo \ ), carboxamidas, fenamatos, oxicams, propanamidas, pirazinoilguanidina semicarbazonas, semicarbazidas y similares. Como alternativa, los bloqueadores de los canales de sodio aplicables para su uso de acuerdo con la invención pueden seleccionarse entre la siguiente lista no limitante: amilorida, 4-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(2,3,5-triclorofenil)pirimidina, amitriptilina, anhidrotetrodotoxina, aprindina, azure A, benzamil, benzotiazol, benzoxazinato, carvedilol, desoxitetrodotoxina, disopiramida, encainida, etoxitetrodotoxina, euprocina, fenalcomina, fluarizina, gabapentina, isoflurano, lifarizina, lorcainida, 1 -metanosulfonil-3-(4-fenoxi)fenil-1 H-pirazol, metoxiflurano xilocaína, metoxitetrodotixina, cloruro de metilo, 2-metil-1 -[3-(4-fenoxifenil)-1 H-p¡razol]propanona, mexiletina, A/-acenaft-5-il-/V-4-metoxinaftilguanidina, naepaína, N-(2-cloro-6-metiIfenil)-/\/-4-piridinilurea, A -[3-(2,6-dimetil-1-piperidinil)]-a-fenilbencenoacetamida, N-metilestricnina, 1-[3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1H-pirazol]etanona, oxcabazepina, oxesazeína, oxiburocaína, oxitazaína, pancuronio, fenamilo, fenilbenzotiazol, fenitoína, pregabalina, procainamida, propafenona, propanocaína, ralitolina, riluzol, saxitoxina, tecacaína, tetrodiaminotoxina, ácido tetrodónico, tetrodotoxina, topiramato, 5-(2,3,5-tricloroferiil)-2,4-diamino-pirimidina, 6-(2,3,5-triclorofenil)-1 ,2,4-triazin-5-iIamina, verapamilo, zolamina, zonisamida, y similares, y combinaciones de los mismos. Los aceites antipáticos aplicables a la presente invención incluyen todos los aceites anfipáticos que son dispersables en agua e insolubles en etanol. Tales aceites anfipáticos preferidos son glicéridos poliglicolizados preparados por reacción de alcoholosis de triglicéridos naturales con polietilenglicoles, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, los siguientes aceites de Gattefossé o aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1969CS, Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™ M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS, Labrafil™ ISO y combinaciones de los mismos. Los aceites anfipáticos aún más preferidos son glicéridos poliglicolizados preparados como antes, que comprenden un componente principal de ácido graso de tipo ácido oleico o ácido linoleico, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, los siguientes aceites de Gattefossé o aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1969CS, Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™ M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS y combinaciones de los mismos. Son aceites anfipáticos aún más preferidos glicéridos poliglicolizados preparados como antes, que comprenden un componente principal de ácido graso de tipo ácido oleico, y los ejemplos incluyen, pero sin 1 limitación, los siguientes aceites de Gattefossé o aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1980CS y combinaciones de los mismos. El aceite anf ¡pático más preferido es 5-oleato de pegicol, por ejemplo Labrafil™ M-1944CS de Gattfossé Corporation. Un intervalo preferido de concentración para el aceite antipático en una composición de la invención es de aproximadamente el 0.01 % a aproximadamente el 99% en peso/volumen, más preferiblemente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 80% en peso/volumen, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 25% en peso/volumen. La cera microcristalina es como se define por ejemplo en Handbook of Pharmaceutical Exdpients, 3a ed. o en National Formulary, 19a ed. (NF 19) y puede obtenerse de diversos fabricantes incluyendo Witco Corporation. Un intervalo preferido de concentración para la cera microcristalina en una composición de la invención es de aproximadamente el 0.001 %o a aproximadamente el 50% en peso/volumen, más preferiblemente de aproximadamente el 0.1% a aproximadamente el 40% en peso/volumen, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 15% en peso/volumen. Los vehículos no acuosos farmacéuticamente aceptables de la invención pueden estar totalmente saturados, o parcial o totalmente insaturados. Los ejemplos de vehículos no acuosos incluyen, pero sin limitación, aceites vegetales, aceites minerales, aceites sintéticos y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de vehículos no acuosos totalmente saturados incluyen, pero sin limitación, ésteres de ácidos grasos de cadena media a larga (tales como triglicéridos de ácidos grasos con una longitud de cadena de aproximadamente C6 a aproximadamente C24)- Las mezclas de ácidos grasos se separan del aceite natural (por ejemplo aceite de coco, aceite de semilla de palma, aceite de babassu, o similares) y se refinan. En algunas modalidades, son útiles los triglicéridos de cadena media (de aproximadamente C8 a aproximadamente C12). Un vehículo no acuoso saturado ilustrativo comprende ácido cáprico (de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 45%) y ácido caprílico (de aproximadamente el 45% a aproximadamente el 80%). Otros vehículos no acuosos totalmente saturados incluyen, pero sin limitación, aceite de coco saturado (que típicamente incluye una mezcla de ácidos láurico, mirístico, palmítico, cáprico y caproico), incluyendo los que se venden bajo el nombre comercial Miglyol™ de Huís y que llevan las denominaciones comerciales 810, 812, 829 y 840). También se indican los productos NeoBee™ comercializados por Drew Chemicals. El miristato de isopropilo es otro ejemplo de un vehículo no acuoso útil en composiciones de la invención. Los ejemplos de aceites sintéticos incluyen triglicéridos y diésteres de propilenglicol de ácidos grasos saturados o insaturados que tienen de 6 a 24 átomos de carbono tales como, por ejemplo, ácido hexanoico, ácidos octanoico (caprílico), nonanoico (pelargónico), decanoico (cáprico), undecanoico, láurico, tridecanoico, tetradecanoico (mirístico), pentadecanoico, hexadecanoico (palmitico), heptadecanoico, octadecanoico (esteárico), nonadecanoico, heptadecanoico, eicosanoico, heneicosanoico, docosanoico y lignocérico, y similares. Los ejemplos de ácidos carboxílicos insaturados incluyen ácidos oleico, linoleico y linolénico, y similares. Se entiende que el vehículo no acuoso puede comprender los ásteres de mono-, di- y triglicerilo de ácidos grasos o glicéridos mixtos y/o diésteres de propilenglicol donde al menos una molécula de glicerol se ha esterificado con ácidos grasos de diversa longitud de átomos de carbono. Un ejemplo no limitante de un "no oleoso" útil como vehículo en las composiciones de la invención es polietilenglicol. Son vehículos no acuosos preferidos aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de semilla de soja, aceite de oliva, aceite de coco fraccionado, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de semilla de palma, aceite de babassu, aceite de hayuco, aceite de linaza, aceite de colza y similares. El vehículo no acuoso más preferido es aceite de semilla de algodón. A modo de ejemplo, el aceite de semilla de algodón está disponible en una preparación de ácidos grasos insaturados al 70% de Sigma Chemical Co. Un intervalo preferido de concentración para el vehículo no acuoso en una composición de la invención es de aproximadamente el 0.5% a aproximadamente el 99% en peso/volumen, más preferiblemente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 95% en peso/volumen y aún más preferiblemente de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 90% en peso/volumen. Además, una composición de la invención también puede comprender opcionalmente cualquier excipiente farmacéutico convencional que no reaccione de manera perjudicial con los ingredientes esenciales de la composición. Tales excipientes incluyen, pero sin limitación, antioxidantes, conservantes, agentes de suspensión, estabilizantes, agentes de solubilización, agentes humectantes, lubricantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, agentes colorantes, alcoholes, agentes isotónicos, agentes de permeación, anti-irritantes, agentes tamponantes y combinaciones de los mismos. La composición que comprende el agente antibacteriano y opcionalmente el segundo agente puede administrarse para el tratamiento o prevención de la mastitis insertando la boquilla de la cánula de una jeringa para mastitis en el orificio externo del canal del pezón de una ubre de un animal que produce leche e infundiendo la composición en la ubre. La composición que comprende el agente antibacteriano y opcionalmente el segundo agente puede administrarse para el tratamiento o prevención de un trastorno ótico insertando la boquilla de una jeringa para el oído, dispensador ótico de gotas, u otro dispositivo de suministro ótico apropiado en el canal auditivo externo del oído de un sujeto e infundiendo la composición en el oído.

Se apreciará que las cantidades preferidas de las composiciones a administrar en un caso específico variarán de acuerdo con la composición específica a utilizar, el modo de aplicación, el sitio particular y el organismo a tratar, y otros factores. Las dosificaciones para un propósito dado pueden determinarse usando consideraciones convencionales, por ejemplo, por comparación convencional de las actividades diferenciales de las presentes composiciones y de un agente conocido, por ejemplo, por medio de un protocolo farmacéutico convencional apropiado. Una composición en suspensión ilustrativa de la invención que contiene un agente antibacteriano, por ejemplo, clorhidrato de ceftiofur y un segundo agente, por ejemplo, el inhibidor selectivo de COX-2 deracoxib, tiene la siguiente composición: agente antibacteriano 1-150 mg/ml segundo agente 1-350 mg/ml Labrafil™ M-1944CS 1-75% cera microcristalina 0.1-25% aceite de semilla de algodón es. hasta 100% (todos los porcentajes son en peso/volumen).

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención pero no deben interpretarse como limitaciones.

EJEMPLO 1 Se preparó una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 12.5 mg/ml Labrafil™ -1944CS 50 mg/ml cera microcristalina NF 70 mg/m! aceite de semilla de algodón NF es. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calentaron a 85-98°C mediante mezcla, en una caldera. El resto del aceite de semilla de algodón se calentó a 85-98°C mediante mezcla, en un tanque de fabricación. Después de que se fundiera completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite de semilla de algodón en la caldera se transfirió al tanque de fabricación que contenía el aceite de semilla de algodón y se mezclaron minuciosamente. La mezcla resultante se enfrió a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añadió el Labrafil™ M-1944CS con mezclado, formando un vehículo. Después, al vehículo se le añadió clorhidrato de ceftiofur y la composición resultante se mezcló, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamizó y se cargó en jeringas de 12 mi para mastitis de polietileno de alta densidad. Finalmente, ei producto envasado se esterilizó por irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy. La tensión entre superficies de la suspensión anterior se determinó usando la técnica de disminución de volumen con agua desionizada a 39°C por comparación con la de una suspensión de referencia preparada con 70 mg/ml de cera microcristalina en aceite de semilla de algodón pero sin Labrafil™ M-1944CS. La tensión entre superficies de la suspensión que contenía Labrafil™ M-1944CS y cera microcristalina en aceite de semilla de algodón fue de 6.5 dinas/cm (6.5-10"5 N/cm), aproximadamente 3.4 veces inferior a la de la suspensión de referencia (22.5 dinas/cm) (22.5-10"5 N/cm). La suspensión anterior se administra por infusión ¡ntramamaria a una vaca en lactancia a una dosis de 125 mg/cuarto/día (durante de 2 a 8 días), en terapia de combinación con una inyección parentetal de 100 mg/ml de parecoxib sódico en un vehículo de solución salina tamponada con fosfato administrada a una dosis de 4 mg/kg de peso corporal/día. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas en lactancia.

EJEMPLO 2 Se preparó una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur 12.5 mg/ml Labrafil™ M-1944CS 50 mg/ml cera microcristalina NF 100 mg/ml aceite de semilla de algodón NF es.

La cera microcristalina y el aceite de semilla de algodón se calentaron a 85-98°C con mezclado, en un taque de fabricación. Después de que se fundiera completamente la cera microcristalina, la mezcla se enfrió a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añadió Labrafil™ -1944CS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añadió clorhidrato de ceftiofur y se mezcló, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamizó y se cargó en jeringas de 12 mi para mastitis de polietileno de alta densidad. Finalmente, el producto envasado se esterilizó por irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy. La tensión entre superficies de la suspensión anterior se determinó usando la técnica de disminución de volumen con agua desionizada a 39°C por comparación con la de una suspensión de referencia preparada con 100 mg/ml de cera microcristalina en aceite de semilla de algodón pero sin Labrafil™ M-1944CS. La tensión entre superficies de la suspensión que contenía Labrafil™ M-1944CS y cera microcristalina en aceite de semilla de algodón fue de 7.1 dinas/cm (7.1 -10"5 N/cm), aproximadamente 4.0 veces inferior a la de la suspensión de referencia (28.1 dinas/cm) (28.1 0"5 N/cm). La suspensión anterior se administra por infusión intramamaria a una vaca en lactancia a una dosis de 125 mg/cuarto/día (durante 2 a 8 días), en terapia de combinación con una inyección parenteral de 200 mg/ml de parecoxib sódico en un vehículo de solución salina tamponada con fosfato administrado a una dosis de 4 mg/kg de peso corporal/día. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas en lactancia.

EJEMPLO 3 Se preparó una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur micronizado 12.5 mg/ml Labrafil ™ M-1944CS 200 mg/ml cera microcristalina NF 100 mg/ml aceite de semilla de algodón NF es. La cera microcristalina y el aceite de semilla de algodón se calentaron a 85-98°C con mezclado, en un taque de fabricación. Después de que se fundiera completamente la cera microcristalina, la mezcla se enfrió a 38-45°C y a! tanque de fabricación se le añadió Labrafil™ M-1944CS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añadió depués clorhidrato de ceftiofur y se mezcló, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamizó y se cargó en jeringas de 12 mi para mastitis de polietileno de alta densidad. Finalmente, el producto envasado se esterilizó por irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy. La tensión entre superficies de la suspensión anterior se determinó usando la técnica de disminución de volumen con agua desionizada a 39°C por comparación con la de una suspensión de referencia preparada con 100 mg/ml de cera microcristalina en aceite de semilla de algodón pero sin Labrafil G M-1944CS. La tensión entre superficies de la suspensión que contenía Labrafil™ M-1944CS y cera micro-cristalina en aceite de semilla de algodón fue de <1 dina/cm (1 -10"5 N/cm), más de 28 veces inferior a la de la suspensión de referencia (28.1 dina/cm) (28.1 - 0"5 N/cm). La suspensión anterior se administra por infusión intramamaria a una vaca en lactancia a una dosis de 125 mg/cuarto/día (durante 2 a 8 días), en terapia de combinación con una inyección parenteral de 100 mg/ml de parecoxib sódico en un vehículo de polietilenglicol al 15% en solución salina tamponada con fosfato administrado a una dosis de 4 mg/kg de peso corporal/día. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas en lactancia.

EJEMPLO 4 Se prepara una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: ácido libre cristalino de ceftiofur (micronizado) 25 mg/ml deracoxib 170 mg/ml Labrafil ™ M-1966CS 100 mg/ml cera microcristalina NF 50 mg/ml aceite de maíz NF es. La cera microcristalina y el aceite de maíz se calientan a 85-98°C con mezclado, en un taque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla se enfría a 30-45°C y al tanque de fabricación se le añade Labrafil™ M-1966CS con mezclado, formando un vehículo. Al vehículo se le añade ácido libre cristalino de ceftiofur y el deracoxib y se mezclan, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se carga en jeringas de 12 mi para mastitis de polietileno de alta densidad. Finalmente, el producto envasado se esteriliza por irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy. La suspensión anterior se administra a los cuatro cuartos de una vaca seca por infusión intramamaria a una dosis de 500 mg de ácido libre cristalino de ceftiofur/cuarto y 3400 mg de deracoxib/cuarto. La suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas secas.

EJEMPLO 5 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: pirlimicina 25 mg/ml rofecoxib 25 mg/ml Labrafil ™ M-1980CS 500 mg/ml cera microcristalina NF 0.10 mg/ml galato de propilo 1.0 mg/ml aceite mineral es.

La cera mícrocristali'na y aproximadamente el 27% de la cantidad total de aceite mineral se calientan a 85-98°C con mezclado, en una caldera. El resto del aceite mineral se calienta a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite mineral de la caldera se transfiere al tanque de fabricación que contiene el aceite mineral y se mezclan minuciosamente. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade Labrafil™ M-1980CS con mezclado. Al tanque de fabricación se le añade el galato de propilo con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añade la pirlimicina y el rofecoxib y se mezclan, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se carga en recipientes de polipropileno de 20 mi. La suspensión anterior se administra a una dosis de 2.5 mg de pirlimicina/kg de peso corporal y 2.5 mg de rofecoxib/kg de peso corporal, por infusión en el oído de un perro. La suspensión es eficaz en el tratamiento de otitis externa canina.

EJEMPLO 6 Se prepara una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofür (micronizado) 50 mg/ml deracoxib 300 mg/ml Labrafil™ M-1944CS 50 mg/ml cera microcristalina NF 70 mg/ml aceite de semilla de algodón NF es. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C con mezclado, en una caldera. El resto del aceite de semilla de algodón se calienta a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite de semilla de algodón de la caldera se transfiere al tanque de fabricación que contiene el aceite de semilla de algodón y se mezclan minuciosamente. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ M-1944CS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añaden clorhidrato de ceftiofur y deracoxtb y se mezclan, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se carga en jeringas de 12 mi para mastitis de polietileno de alta densidad. Finalmente, el producto envasado se esteriliza por irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy. La suspensión anterior se administra a los cuatro cuartos de una vaca seca por infusión intramamaria a una dosis de 500 mg de clorhidrato de ceftiofur/cuarto y 12000 mg de deracoxib/cuarto. La suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas secas.

EJEMPLO 7 Se prepara una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: ceftiofur sódico (micronizado) 25 mg/ml valdecoxib 1.5 mg/ml Labrafil ™ WL-2609BS 75 mg/ml cera microcristalina NF 100 mg/ml Miglyol™812 es. La cera microcristalina y aproximadamente el 30% de la cantidad total del Miglyol™ 812 se calientan a 85-98°C con mezclado, en una caldera. El resto del Miglyol™ 812 se calienta a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/MIglyol™ 812 de la caldera se transfiere al tanque de fabricación que contiene el Miglyol™ 812 y se mezcla minuciosamente. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ WL-2609BS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añaden el ceftiofur sódico y el valdecoxib y se mezclan, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se carga en jeringas de 12 mi para mastitis de polietileno de alta densidad. Finalmente, el producto envasado se esteriliza por irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy. La suspensión anterior se administra a los cuatro cuartos de una vaca seca por infusión intramamaria a una dosis de 500 mg de ceftiofur sódico/cuarto y 30 mg de valdecoxib/cuarto. La suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas secas.

EJEMPLO 8 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 100 mg/ml deracoxib 100 mg/ml Labrafil ™ M-1944CS 700 mg/ml cera microcristalina NF 0.05 mg/ml aceite mineral es. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total de aceite mineral se calientan a 85-98°C con mezclado, en una caldera. El resto del aceite mineral se calienta a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite mineral de la caldera se transfiere al tanque de fabricación que contiene el aceite mineral y se mezcla minuciosamente. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ M-1944CS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añaden el clorhidrato de ceftiofur y el deracoxib y se mezclan, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se carga en recipientes de polipropileno de 50 mi. La suspensión anterior se administra a una dosis de 4 mg de clorhidrato de ceftiofur/kg de peso corporal y 4 mg de deracoxib/kg de peso corporal por infusión en el oído de un sujeto. La suspensión es eficaz en el tratamiento y/o prevención de la otitis media.

EJEMPLO 9 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 100 mg/ml Labrafil™ M-1944CS 700 mg/ml cera microcristalina NF 0.1 mg/ml aceite de semilla de algodón NF es. La cera microcristalina y aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ M-1944CS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añade el clorhidrato de ceftiofur y se mezcla, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se carga en recipientes de polipropileno de 60 mi. La suspensión anterior se administra a una dosis de 4 mg de clorhidrato de ceftiofur/kg de peso corporal por infusión en el oído de un sujeto, en terapia de combinación con administración oral de una cápsula de 200 mg de Celebrex® (celecoxib) dada dos veces al día. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento y/o prevención de la otitis externa.

EJEMPLO 10 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 75 mg/ml Labrafil ™ M-1944CS 750 mg/ml cera microcristalina NF 0.05 mg/ml aceite mineral es. La cera microcristalina y el aceite mineral se calientan a 85-98°C con mezcla, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ -1944CS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añade el clorhidrato de ceftiofur y se mezcla, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se carga en un dispositivo de suministro de polipropileno de 20 mi. La suspensión anterior se administra a una dosis de 2 mg de clorhidrato de ceftiofur/kg de peso corporal por infusión en el oído de un sujeto, en terapia de combinación con administración oral de un comprimido de 10 mg de Bextra® (valdecoxib) dado una vez al día. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento de miringitis infecciosa.

EJEMPLO 11 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 100 mg/ml ácido libre de parecoxib 100 mg/ml Labrafil™ M-1944CS 700 mg/ml cera microcristalina NF 0.1 mg/ml aceite de semilla de algodón NF es. La cera microcristalina y aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ M-1944CS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añaden el clorhidrato de ceftiofur y el parecoxib y se mezclan, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se carga en recipientes de polipropileno de 60 mi. La suspensión anterior se administra a una dosis de 4 mg de clorhidrato de ceftiofur/kg de peso corporal y 4 mg de parecoxib/kg de peso corporal por infusión en el oído de un sujeto. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento y/o prevención de otitis externa.

EJEMPLO 12 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: lidocaína 100 mg/ml linezolid 100 mg/ml ácido libre de parecoxib 100 mg/ml Labrafil™ M-1944CS 700 mg/ml cera microcristalina NF 0.1 mg/ml aceite de semilla de algodón NF es. La cera microcristalina y aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ M-1944CS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añaden el linezolid, la lidocaína y el parecoxib y se mezclan, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se carga en recipientes de polipropileno de 60 mi. La suspensión anterior se administra a una dosis de 4 mg de linezolid/kg de peso corporal, 4 mg de lidocaína/kg de peso corporal y 4 mg de parecoxib/kg de peso corporal por infusión en el oído de un sujeto. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento y/o prevención de la otitis externa.

Habiendo descrito la invención con detalle y como referencia a las modalidades preferidas de la misma, será obvio que son posibles modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (63)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de un agente anti bacteriano y un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente seleccionado entre el grupo constituido por anestésicos, bloqueadores de canales de sodio, y agentes antiedémicos, para preparar un medicamento para tratar y/o prevenir una afección infecciosa en un órgano que contiene fluidos que tiene un orificio exterior natural.

2. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la afección infecciosa es una enfermedad de las ubres de un animal que produce leche, y en el que la composición que comprende el agente antibacteriano se administra por infusión intramamaria.

3. - El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde la enfermedad es mastitis.

4. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la afección infecciosa es un trastorno de un oído de un sujeto o una complicación asociada a tal trastorno, y en el que la composición que comprende el agente antibacteriano es administrable mediante infusión ótica.

5. - El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde el trastorno se selecciona entre el grupo constituido por otitis externa, otitis media, otorrea, mastoiditis aguda, otosclerosis, dolor ótico, hemorragia ótica, inflamación ótica, síndrome de Lermoyez, enfermedad de Meniere, neuronitis vestibular, vértigo posicional paroxismal benigno, herpes zoster oticus, síndrome de Ramsay Hunt, neuronitis viral, ganglionitis, herpes geniculado, laberintitis, laberintitis purulenta, fístulas perilinfáticas, presbiacusia, ototoxicidad inducida por fármacos, neuromas acústicos, aerotitis media, miringitis infecciosa, miringitis bullosa, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, afecciones óticas pre-cancerosas, paragangliomas no cromafínicos, quimiodectomas, tumores del glomo de la yugular, tumores del glomo del tímpano, pericondritis, dermatitis eccematoide aural, otitis externa maligna, hematoma subpericondrial, ceruminomas, cerumen impactado, quistes sebáceos, osteomas, queloides, otalgia, tinnitus, vértigo, infección de membrana timpánica, timpanitis, furúnculos óticos, petrositis, pérdida de audición conductiva y sensorineural, absceso epidural, trombosis del seno lateral, empiema subdural, hidrocéfalo otitico, síndrome de Dandy, miringitis bullosa, otitis externa difusa, cuerpos extraños, queratosis obturante, neoplasma ótico, otomicosis, traumatismo, barotitis media aguda, obstrucción aguda de la trompa de eustaquio, otalgia postquirúrgica, colesteatoma, infecciones relacionadas con un procedimiento quirúrgico ótico, y complicaciones asociadas con cualquiera de dichos trastornos.

6.- El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde el trastorno se selecciona entre el grupo constituido por otitis externa, otitis media, otorrea e infecciones relacionadas con un procedimiento quirúrgico ótico.

7.- El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde el trastorno es una neoplasia.

8.- El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho medicamento comprende adicionalmente un agente antineoplásico y un agente anti-inflamatorio.

9. - El uso que se reclama en la reivindicación 1, en donde el segundo agente es administrable por una vía distinta de la vía de administración del agente antibacteriano.

10. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el segundo agente es administrable por la misma vía que el agente antibacteriano.

11. El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el segundo agente es administrable en forma de una composición farmacéutica que comprende dicho segundo agente y un vehículo que comprende (a) un aceite anfípático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable.

12. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente el segundo agente.

13. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agente antibacteriano se selecciona entre el grupo constituido por antibióticos de tipo penicilina naturales y sintéticos, cefalosporinas, macrólidos, lincosamidas, pleuromutilinas, polipéptidos, polimixinas, sulfonamidas, cloranfenicol, tianfenicol, florfenicol, antibióticos de tipo tetraciclina, quinolonas, fluoroquinolonas, tiamulina, ciprofloxacina, colistina, domeclociclina, mafenida, metaciclina, norfloxacina, ofloxacina, pirimetamina, suifadiazina de plata, sulfacetamida, sulfisoxazol, tobramicina, vanemulina, oxazolidinonas, glicopéptidos, aminoglicósidos y aminociclitoles, anfenicol, ansamicina, cabafenem, cefamicina, vancomicina, monobactama, oxacefem, agentes antibacterianos sistémicos, agentes antineoplásicos de tipo antibiótico, nitrofurano sulfonas, marbofloxacina, y tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y profármacos de los mismos.

14.- El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde la cefalosporina se selecciona entre el grupo constituido por ceftiofur, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefpodoxima, cefovecina, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato sódico, cefem, cefadroxil, cefazolina sódica, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandol, sales de derivados de ácido 3-acetoximetil-7-(iminocetamido)-cefalosporánico, ácido 7-(D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamino)-3-metil-3-cefem-1-carboxilico, sal clorhidrato del ácido syn-7-((2-amino-1-tiazolil)(metoxiimino)acetil)amino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, ácido de cefem, (pivaloiloxi)metil-7-beta-(2-(2-amino-4-tiazol¡l)acetamido)-3-(((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-tetraazol-5-il)tio)metil)-3-cefem-4-carboxilato, cefalexina, ácido 7-(D-2-naftiglicilamino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, y tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y profármacos de los mismos y combinaciones de los mismos.

15.- El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde el agente antibacteriano comprende ceftiofur o una sal o forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

16.- El uso que se reclama en la reivindicación 15, en donde el agente antibacteriano comprende clorhidrato de ceftiofur.

17. - El uso que se reclama en la reivindicación 15, en donde el agente antibacteriano comprende ácido libre cristalino de ceftiofur.

18. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agente antibacteriano comprende una oxazolidinona seleccionada entre el grupo constituido por eperezolid, linezolid, V-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxi-1-piperazinil)fen¡l-2-oxi-5-oxazol¡dinil)metil)acetamida, (S)-W-((3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida y clorhidrato de (S)-A/-((3-(5-(4-piridil)pirid-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, y combinaciones de los mismos.

19. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho segundo agente comprende un agente anestésico.

20. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho segundo agente comprende un bloqueador de los canales de sodio.

21.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho segundo agente comprende un agente anti-edémico.

22.- El uso de un agente antibacteriano y un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente que comprende un agente anti-infiamatorio y un anestésico, para preparar un medicamento para tratar y/o prevenir una afección infecciosa en un órgano que contiene fluidos que tiene un orificio exterior natural.

23. - El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde el segundo agente comprende un inhibidor selectivo de COX-2 y un anestésico.

24. - El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde el agente antibacteriano es ceftiofur o una sal o forma farmacéuticamente aceptable del mismo; el agente anti-inflamatorio se selecciona entre el grupo constituido por deracoxib, parecoxib, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluoromet¡l)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidrox¡-3-metil-1 -butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida, 1-bencil-4-[(4-oxopiperidin-1-il}sulfonil]p¡perid¡na-4-carboxilato de íerc-butilo, 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonam¡da, sales y profármacos de los mismos; y el anestésico es lidocaína.

25.- El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde el agente antibacteriano es linezolid, y el segundo agente comprende un inhibidor selectivo de COX-2 y lidocaína.

26.- El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde el agente farmacéutico comprende adicionalmente el segundo agente.

27.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable; teniendo dicho vehículo disperso de forma estable en el mismo un agente antibacteriano en una cantidad eficaz desde el punto de vista antibacteriano y un segundo agente seleccionado entre el grupo constituido por anestésicos, bloqueadores de los canales de sodio, y agentes antiedémicos en una cantidad terapéuticamente eficaz.

28.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque es adecuada para la administración por infusión intramamaria a una ubre de un animal que produce leche para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad bacteriana de las ubres.

29. - La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque la enfermedad bacteriana es mastitis.

30. - La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque es adecuada para la administración ótica para el tratamiento y/o prevención de una infección en un oído.

31. - La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el agente antibacteriano se selecciona entre el grupo constituido por ceftiofur, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefpodoxima, cefovecina, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato sódico, cefem, cefadroxil, cefazolina sódica, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandol, sales de derivados de ácido 3-acetoximetil-7-(iminocetamido)-cefalosporánico, ácido 7-(D-a-amino- -(p-hidroxifenil)acetamino)-3-metil-3-cefem-1-carboxílico, sal clorhidrato del ácido syn-7-((2-amino-1-tiazolil)(metoxiimino)acetil)am¡no)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, ácido de cefem, (pivaloiloxi)metil-7-beta-(2-(2-amino-4-tiazolil)acetamido)-3-(((1-(2-(dimetilam¡no)etil)-1H-tetraazol-5-il)tio)metil)-3-cefem-4-carboxilato, cefalexina, ácido 7-(D-2-naftiglicilamino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, tautomeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y profármacos de los mismos, y combinaciones de los mismos.

32.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el agente antibacteriano comprende ceftiofur o una sal o forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

33. - La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el agente antibacteriano comprende clorhidrato de ceftiofur.

34. - La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el agente antibacteriano comprende ácido libre cristalino de ceftiofur.

35. - La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque el agente antibacteriano está presente en una concentración de 1 a 1000 mg/ml.

36. - La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque el agente antibacteriano está presente en una concentración de 5 a 750 mg/ml.

37.- La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque el agente antibacteriano está presente en una concentración de 10 a 100 mg/ml.

38.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el agente antibacteriano comprende una oxazolidinona seleccionada entre el grupo constituido por eperezolid, linezolid, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxi-1-piperazinil)fenil-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, (S)-N-((3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida y clorhidrato de (S)-/V-((3-(5-(4-pir¡dil)pirid-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida.

39. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-38, caracterizada además porque el aceite anfipático es un glicérido poliglicolizado preparado mediante una reacción de alcohoiosis de triglicéridos naturales con polietilenglicoles.

40. - La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque el glicérido poliglicolizado comprende un componente principal de ácido graso de tipo ácido oleico o ácido linoleico.

41. - La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque el glicérido poliglicolizado comprende un componente principal de ácido graso de tipo ácido oleico.

42. - La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque el glicérido poliglicolizado es 5-oleato de pegicol.

43.- La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque el aceite antipático constituye del 0.01 % al 99% en peso/volumen de la composición.

44.- La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque el aceite antipático constituye del 1 % al 80% en peso/volumen de la composición.

45. - La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque el aceite antipático constituye del 3% al 25% en peso/volumen de la composición.

46. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-38, caracterizada además porque la cera microcristalina constituye del 0.001% al 50% en peso/volumen de la composición.

47. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-38, caracterizada además porque la cera microcristalina constituye del 0.1 % al 40% en peso/volumen de la composición.

48. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-38, caracterizada además porque la cera microcristalina constituye del 1 % al 15% en peso/volumen de la composición.

49.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-38, caracterizada además porque el vehículo no acuoso se selecciona entre el grupo constituido por aceites vegetales, aceites minerales, ácidos grasos de cadena media a larga y ésteres de alquilo de los mismos, diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media a larga, ésteres de mono-, di- y triglicerilo de ácidos grasos, polietilenglicoles, y combinaciones de los mismos.

50. - La composición de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada además porque el vehículo no acuoso es un aceite vegetal seleccionado entre el grupo constituido por aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de semilla de soja, aceite de oliva, aceite de coco, aceites de coco fraccionados, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de semilla de palma, aceite de babassu, aceite de hayuco, aceite de linaza, aceite de colza y combinaciones de los mismos.

51. - La composición de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada además porque el vehículo no acuoso es aceite de semilla de algodón.

52.- La composición de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada además porque el vehículo no acuoso comprende ácido cáprico en una cantidad del 20% al 45% y ácido caprílico en una cantidad del 45% al 80% en peso del vehículo no acuoso.

53. - La composición de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada además porque el vehículo no acuoso constituye del 0.5% al 99% en peso/volumen de la composición.

54. - La composición de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada además porque el vehículo no acuoso constituye del 10% al 95% en peso/volumen de la composición.

55.- La composición de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada además porque el vehículo no acuoso constituye del 40% al 90% en peso/volumen de la composición.

56.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque dicho segundo agente es un agente anestésico.

57.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque dicho segundo agente es un bloqueador de los canales de sodio.

58.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25-36, caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un excipiente seleccionado entre el grupo constituido por antioxidantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, lubricantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, agentes colorantes, alcoholes y agentes tamponantes.

59. - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable; teniendo dicho vehículo disperso de forma estable en el mismo un agente antibacteriano en una cantidad eficaz desde el punto de vista antibacteriano y un segundo agente que comprende un agente anti-inflamatorio y un anestésico en cantidades terapéuticamente eficaces.

60. - La composición de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada además porque el aceite antipático es 5-oleato de pegicol; el vehículo no acuoso es aceite de semilla de algodón; el agente antibacteriano comprende ceftiofur o una sal o forma farmacéuticamente aceptable del mismo; el agente anti-inflamatorio se selecciona entre el grupo constituido por deracoxib, parecoxib, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1 -ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, 2-(3,4-difIuorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-pir¡dazinona, 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 /-f-pirazol-1 -iljbencenosulfonamida, 1 -bencil-4-[(4-oxopiperidin-1-il}sulfonil]piperidina-4-carboxilato de ferc-butilo, 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, sales y profármacos de los mismos; y el anestésico es lidocaína.

61. - Un artículo de fabricación que comprende un recipiente o dispositivo de suministro que tiene una pared permeable al oxígeno, y que contiene en el mismo la composición que se define en la reivindicación 27.

62. - El artículo de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizada además porque dicha pared está construida de un material permeable al oxígeno que comprende polietileno.

63. - El artículo de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizada además porque la composición muestra una estabilidad química y/o física prolongada.