MXPA06001288A

MXPA06001288A - Formulacion dispersable de un agente anti-inflamatorio.

Info

Publication number: MXPA06001288A
Application number: MXPA06001288A
Authority: MX
Inventors: John Walter Hallberg
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2003-07-31
Filing date: 2004-07-19
Publication date: 2006-04-11
Also published as: KR100780983B1; IL172735A0; WO2005009436A8; AU2004258745A1; CA2533101A1; CO5650245A2; CN1829510A; WO2005009436A1; RU2319508C2; BRPI0412581A; KR20060031873A; JP2007500691A; NO20060982L; RU2006101628A; EP1651210A1; ZA200600096B

Abstract

Un procedimiento se proporciona para el tratamiento y/o prevencion de una afeccion inflamatoria en un organo que contiene fluidos que tiene un orificio exterior natural, tal como las ubres de un animal que produce leche o un oido de un sujeto. La invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica dispersable adecuada para infusion en el organo de acuerdo con el procedimiento de la invencion, y a un procedimiento para preparar tal composicion.

Description

FORMULACIÓN D SPERSABLE DE UN AGENTE ANT1-1NFLAMATORIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento y/o prevención de una afección inflamatoria en un órgano, que contiene fluidos y que tiene un orificio natural exterior, tal como las ubres de un animal que produce leche o el oído de un sujeto. La invención también se refiere a una composición farmacéutica dispersable adecuada para la infusión en el órgano de acuerdo con el procedimiento de la invención, y un procedimiento para preparar tal composición. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La mastitis es una inflamación de la glándula mamaria de animales que producen leche, por ejemplo, vacas lecheras, normalmente provocada por una infección bacteriana. Las bacterias entran a través del canal de) pezón del animal y pueden provocar mastitis aguda, clínica o sub-clínica. Se han documentado más de 135 organismos como patógenos causantes de la mastitis bovina. Tres de los principales grupos de patógenos son cocci gram-positivos, bacilos gram-negativos y bacilos gram-positivos. La higiene, los factores medioambientales y los trastornos metabólicos que se derivan de una alta producción de leche se combinan para crear condiciones favorables para el comienzo de la mastitis. Un aumento en el recuento de células somáticas, asociado con la mastitis, se correlaciona positivamente con la infección y se correlaciona negativamente con la producción de leche. Frecuentemente, una vaca infectada debe retirarse del rebaño y secarse completamente. Normalmente la mastitis afecta a una vaca durante toda su vida a menos que la enfermedad se trate de forma adecuada. El índice medio de infección es del 10% al 30% de las vacas en un rebaño típico, con pérdidas por vaca que varían de 185$ a 250$ por vaca al año. La mastitis bovina es la enfermedad económicamente más costosa de la industria láctea, con pérdidas estimadas en dos billones de dólares anuales sólo en los Estados Unidos. La mayoría de estas pérdidas se deben a una reducida producción de leche. Como normalmente la inflamación y la leucocitosis resultante de la mastitis coliforme persisten después de que la bacteria no pueda aislarse más de la glándula, el uso de terapia con fármacos anti-inflamatorios a largo plazo puede ser útil en el tratamiento de la mastitis. Se conoce bien la administración ¡ntramamaria de composiciones dispersables que comprenden un agente antibacteriano para el tratamiento de la mastitis en animales que producen leche. Se formulan varias composiciones adecuadas para tal administración en forma de formulaciones con base oleosa. La Patente de Estados Unidos N° 3.636.194 de Parizeau describe una composición para tratar la mastitis por infusión ¡ntramamaria, que comprende un antibiótico, un aceite vegetal, una fracción soluble en alcohol de material fosfolipídico de lecitina natural para promover la dispersión del aceite en la leche, seleccionándose el fosfolípido entre el grupo compuesto por fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina y mezclas de los mismos y está presente en una cantidad de al menos el 0,25% en dicho aceite. Se dice que tales composiciones proporcionan una dispersión rápida en la leche y cortos períodos de eliminación en la leche. La Solicitud de Patente Británica N° 1.181.527 describe una composición para tratar la mastitis que comprende una sustancia activa y una base oleosa farmacéuticamente aceptable, conteniendo dicha composición el material fosfolipídico compuesto sustancial y completamente de material soluble en alcohol para promover la dispersión de la composición en la leche.

La Solicitud de Patente Europea N° 0 222 712 describe una composición que contiene uno o más agentes antimicrobianos dispersados en un aceite compuesto de una mezcla de triglicéridos de ácido palmítico y esteárico junto con alcohol cetílico polioxietilenado y alcohol estearílico, y mantenido en un medio oleoso de extracción mineral, vegetal, sintética o mixta. Se dice que tales composiciones aceleran la liberación del agente antimicrobiano en las ubres, mejorando su potencial biológico, y reduciendo el tiempo de eliminación en la leche. También se ha propuesto el uso de agentes anti-inflamatorios para tratar la mastitis. La Patente de Estados Unidos N° 5.756.529 de Isakson y Talley describe un procedimiento para usar compuestos de pirazolilbencenosulfonamida para tratar la inflamación en un animal de compañía. Se dice que tales compuestos son útiles para el tratamiento del dolor, fiebre, enfermedad articular, lesión traumática, artritis, miositis, tendinitis, cólico equino, mastitis, peritonitis, afecciones cutáneas, quemaduras, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, inflamación ocular, hinchazón e isquemia de miocardio. La Publicación de Patente Internacional N° WO 02/22107 describe composiciones que comprenden uno o más agentes bioactivos en un vehículo líquido, que se ha modificado para que tenga un mayor nivel de productos de oxidación, donde los agentes bioactivos incluyen agentes anti-infecciosos, antineoplásicos, inmunomoduladores, antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios (por ejemplo, inhibidores de COX-2). Tales composiciones pueden administrarse por vía parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramamaria, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópica, intravaginal, oral o rectal.

La Publicación de Patente Internacional N° WO 02/006865 describe una o más sustancias bioactivas en un vehículo no acuoso donde la composición se ha ajustado para que tenga una actividad en agua de entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,5. Se proponen vías de administración parenteral, tópica, oral, intravaginal, rectal e intramamaria. Entre los agentes bioactivos indicados están agentes anti-infecciosos, antineoplásicos, inmunomoduladores, antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios (Por ejemplo, inhibidores de COX-2). La Publicación de Patente Internacional N° WO 99/20259 describe una combinación de tianfenicol y diclofenac para uso en medicina veterinaria para tratar infecciones con afecciones inflamatorias asociadas. La Publicación de Patente Internacional N° WO 01/60409 describe una composición de pasta que comprende un agente terapéutico, sílice de pirólisis, un modificador de la viscosidad y un vehículo hidrófilo; donde el agente terapéutico se selecciona entre insecticidas, acaricidas, parasiticidas, antibióticos, potenciadores del crecimiento, AINE solubles en aceite, avermectinas, milbemicinas, ácido nordulispórico, estrógenos, progestinas, fenilpirazoles, derivados de piridilmetilo sustituidos e inhibidores de COX-2. Para la composición de pasta se contemplan las vías de administración oral, tópica, dérmica y subdérmica. Se dice que tales composiciones tienen aplicación en la práctica veterinaria en el tratamiento de enfermedades tales como neumonía, mastitis, metritis, rinitis y bronquitis. La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0032228 describe el uso de un compuesto que contiene heterociclo, por ejemplo un derivado de difenilheterociclo, para tratar enfermedades diarreicas, tos ferina, ántrax, afecciones de contracción del músculo liso y mastitis. Se enumeran celecoxib y rofecoxib como derivados de difenilheterociclo preferidos. Un folleto de productos Labrafil (Noticia OL0050/53 edición) de Gattefossé Corporation contiene un extracto de una tesis de Valette (1957), que analiza características de Labrafil™ M-1944CS en el canal auditivo. La misma tesis describe un experimento que implica inyectar Labrafil™ M-1944CS mezclado con violeta de genciana en un pezón de la vaca. Se demostró que Labrafil™ humedecía toda la superficie completa de la sección de la parénquima mamaria y alcanzaba el ganglio retromamario. Dos artículos de Gao y col. (1995) en Pharmaceutical Research 12 (6), 857-868, "Controlled reléase of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: m vitro evaluation" y "Controlled reléase of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vivo evaluation" describen la preparación de geles que contienen levonorgestrel, Labrafil™ M-1944CS y palmitoestearato de glicerilo. Los trastornos óticos están en segundo lugar por detrás del resfriado común como la enfermedad más frecuente entre niños en Estados Unidos. La mayoría de los trastornos óticos son el resultado de una dolorosa respuesta inflamatoria a infecciones, reacciones alérgicas o traumatismos en el oído. Una infección ótica puede ser de origen bacteriano, fúngico o viral y la determinación de la etiología precisa no es factible ya que el organismo causante suele ser difícil de aislar y de cultivar. La otitis externa (infecciones del oído externo), otitis media (infecciones del oído medio) y otorrea (otitis media con ruptura del tímpano provocando efusión) están entre los trastornos óticos más prevalentes. La otitis externa, que implica la parte del canal auditivo del oído externo, es un problema otológico común que se produce principalmente con un tiempo húmedo y caluroso, y es cinco veces más frecuente en nadadores que en no nadadores. En la etapa inicial, los síntomas incluyen picor y dolor en el canal auditivo y dolor cuando se aplica presión alrededor del canal auditivo externo, se tira del lóbulo de la oreja o se mueve la mandíbula. En la etapa definitiva, se produce supuración en el canal auditivo y la audición puede disminuir. Más del 90% de los casos de otitis externa son debidos a infecciones bacterianas y fúngicas. Las afecciones patológicas pueden surgir de, y pueden causar, cambios en la tensión superficial de las interfaces de aire/líquido de las superficies del tejido, especialmente tejidos superficiales epiteliales. El canal auditivo externo está revestido con epitelio. El exudado del cerumen, normalmente secretado sobre el tejido epitelial que reviste el canal auditivo externo, imparte una tensión superficial particularmente alta al mismo. Los subproductos inflamatorios pueden aumentar adicionalmente tal tensión superficial. El aumento de la tensión superficial es un factor importante tanto en los síntomas como en el tratamiento de la otitis. Además, e incluso en ausencia del cierre del canal, el aumento de tensiones superficiales permanentes sobre el revestimiento epitelial del canal auditivo externo, tiende a inhibir la aplicación uniforme y/o eficaz de agentes terapéuticos. En el pasado, la otitis externa se trataba con una aplicación tópica de agentes terapéuticos que mostraban actividad antimicrobiana así como acción anti-inflamatoria. Para destruir las bacterias causantes se han utilizado suspensiones óticas antibióticas tópicamente eficaces de espectro ancho que contienen agentes antibacterianos, como por ejemplo sulfato de neomicina, sulfato de colistina, polimixina B o combinaciones de los mismos, todos espectros anchos en efecto. Para destruir la enfermedad fúngica subyacente se han empleado agentes antimicóticos que actúan tópicamente, por ejemplo nistatina y clotrimazol. Además se ha utilizado el agente antiviral aciclovir para tratar la otitis externa viral incluyendo herpes zoster. Para controlar el proceso inflamatorio de la otitis externa, se han empleado agentes anti-inflamatorios que incluyen, por ejemplo hidrocortisona, acetato de hidrocortisona y fosfato sódico de dexametasona, normalmente incluidos en ¡as suspensiones de actuación tópica identificadas anteriormente. Se utilizan de forma más habitual, agentes antimicrobianos y anti-inflamatorios en combinación para tratar el trastorno causante o activante, por ejemplo infección bacteriana así como el propio proceso inflamatorio. También se suelen administrar como suspensiones en forma de gotas para administración tópica al oído afectado. Para potenciar y proporcionar una administración más uniforme de tales medicaciones al revestimiento epitelial del canal auditivo externo, se utilizan mechas, hechas de material absorbente tal como algodón, para introducir la suspensión en el canal auditivo. Sin embargo, debido a la exudación presente en formas purulentas de otitis externa, y al cerumen presente prácticamente en todas las afecciones inflamatorias, la alta tensión superficial resiste la distribución uniforme de tales medicaciones a través del canal auditivo externo. El trastorno ótico más común, otitis media, es la causa principal de pérdida auditiva en Estados Unidos y representa una minusvalía significativa que interfiere con los procesos de aprendizaje de los niños. Véase Estrada (1997), Infecí. Med.14(3), 239-244. La otitis media supone más del 35% de todas las visitas de niños a pediatras cada año y representa más de 3,5 billones de dólares en los costes anuales sanitarios de Estados Unidos. Durante los episodios de otitis media, las tensiones superficiales relativamente altas en la interfaz de aire/líquido localizada en el revestimiento epitelial del lumen del tubo aumenta la presión de apertura requerida para d abrir el canal. Los trastornos infecciosos típicamente óticos tales como otitis media se tratan con un curso de terapia antibiótica. Véase The Merck Manual, 17a edición (1999), Sección 7, Capítulo 84. La administración sistémica . de antibióticos generalmente requiere altas dosis iniciales y un intervalo de tiempo apreciable para conseguir los niveles terapéuticos en eí oído. La aplicación sistémica de fármacos mediante vías parenteral u oral, aunque finalmente alcancen la trompa de Eustaquio y el oído medio, pueden tener efectos sistémicos adversos y, de forma más importante, no ser especialmente eficaces en la administración de una dosis concentrada de fármacos aplicables cuando realmente se necesitan, directamente al tejido diana. Al mismo tiempo, la aplicación directa del fármaco se ha complicado por la anatomía de cámara cerrada herméticamente del oído medio. Las combinaciones de agentes antibacterianos y anti-inflamatorios, formulados juntos en un vehículo farmacéuticamente aceptable, se han propuesto para aplicación tópica al oído, en diversas patentes y diversas publicaciones incluyendo las citadas de forma individual a continuación. Patente de Estados Unidos N° 6.395.746 de Cagle y col. Patente de Estados Unidos N° 6.440.964 de Cagle y col. Patente de Estados Unidos N° 6.509.327 de Cagle y col. Patente de Estados Unidos N° 5.679.665 de Bergamini y col. Patente de Estados Unidos N° 5.965.549 de Purwar y Goldman. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2001/0049366. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0142999.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0044920 describe el tratamiento de trastornos de oído inmuno-mediados mediante la administración de un antagonista de TNF y un inhibidor de la síntesis de pirimidina con un esteroide, un compuesto anti-inflamatorio (por ejemplo, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo también conocido como AINE o un inhibidor de COX-2), un compuesto citotóxico, un rnetabolito anti-neoplásico, o un agente antirreumático secundario. La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0076383 describe la administración de una composición en forma de un aerosol a través del canal auditivo externo, comprendiendo la composición un tensioactivo lipídico en una cantidad eficaz en la disminución de la tensión superficial de una interfaz de aire/líquido sobre el revestimiento de tejido epitelial, un agente de propagación y un propulsor, donde el agente de propagación se selecciona entre el grupo compuesto por lípidos, esteróles, ácidos grasos, ésteres de colesterol, fosfolípidos, carbohidratos y proteínas, todos en forma de polvo. Se dice que la composición aumenta la permeabilidad del canal auditivo externo al tiempo que proporciona protección contra la aparición de otitis externa. La Publicación de Solicitud de patente de Estados Unidos N° 2002/0064503 describe la administración de una composición en forma de un aerosol a través de la vía respiratoria externa, en la que la composición comprende un tensioactivo lipídico en una cantidad eficaz en la disminución de la tensión superficial de una interfaz de aire/líquido sobre el revestimiento del tejido epitelial, y un agente de propagación seleccionado entre el grupo compuesto por esteróles, lípidos, ácidos grasos, ésteres de colesterol, fosfolípidos, carbohidratos y proteínas, todos en forma de polvo. Se dice que la composición aumenta la permeabilidad y el rendimiento de la ecualización de la presión del lumen de la trompa de Eustaquio. Las gotas en el oído se han contemplado como un tipo de formulación para inhibidores selectivos de COX-2, por ejemplo en las Patentes y Publicaciones citadas individualmente a continuación. Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2001/0041726. Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2001/0053764. Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0010146. Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0013318. Patente de Estados Unidos N° 6.307.047 de Black y col. Patente de Estados Unidos N° 6.329.526 de Adams y col. Todas la patentes y publicaciones citadas anteriormente se incorpora en este documento como referencia. A pesar de los recientes avances que se han realizado para entender las causas de los trastornos óticos, siguen sin poderse evitar y son difíciles de tratar eficazmente. Sería útil, por lo tanto, proporcionar procedimientos y composiciones eficaces para la prevención y tratamiento de trastornos óticos y complicaciones relacionadas con los mismos. Los recipientes de envasado y dispositivos de administración usados más comúnmente para composiciones destinadas a administración intramamaria para tratar o prevenir la mastitis en animales que producen leche así como para composiciones para la administración ótica para tratar trastornos óticos están hechos con materiales de plástico permeables al oxígeno, por ejemplo polietileno, polipropileno, etc., y mezclas de los mismos. El uso de recipientes de envasado y dispositivos de administración permeables al oxígeno para composiciones anti-mastitis y para composiciones para el tratamiento o prevención de trastornos óticos plantea serios problemas para la estabilidad química y/o física a largo plazo de una composición contenida en los mismos, si la composición comprende un ingrediente, por ejemplo un medicamento activo o un excipiente, que es propenso a degradación oxidativa. Aunque las referencias citadas anteriormente describen diversas composiciones para el tratamiento de la mastitis y para ei tratamiento de trastornos óticos, ninguna aborda el problema de proporcionar una amplia estabilidad química y/o física de una composición envasada en un recipiente permeable al oxígeno, donde la composición comprende un agente y/o excipiente farmacéuticamente activo que es propenso a la degradación oxidativa. A pesar de lo indicado anteriormente, en la técnica sigue existiendo la necesidad de composiciones farmacéuticas que tengan una o más de las siguientes ventajas sobre las composiciones de la técnica anterior usadas en el tratamiento de la mastitis o sobre las composiciones de la técnica anterior usadas en el tratamiento o prevención de trastornos óticos: (a) amplia estabilidad química y/o física incluso cuando se envasa en recipientes y dispositivos de administración permeables al oxígeno, particularmente cuando la composición comprende un agente farmacéuticamente activo o excipiente que es propenso a degradación oxidativa, (b) tratamiento eficaz y seguro del componente inflamatorio de mastitis o de un trastorno ótico (c), tratamiento seguro y eficaz del dolor, inflamación, edema, fiebre e hinchazón asociado con mastitis o un trastorno ótico, (d) irritación de mínima a sin irritación después de la administración de la composición, (e) rápida dispersabilidad de la composición anti-mastitis en leche y en los fluidos de las ubres para conseguir rápidamente niveles eficaces de medicamento en sitios de inflamación (f) rápida dispersabilidad de una composición ótica en el medio húmedo ceroso de un oído para conseguir rápidamente niveles de medicamento eficaces en sitios de inflamación (g) una disminución de la tensión superficial de la interfaz de aire/líquido del tejido epitelial, aumentando la permeabilidad del canal auditivo, (h) un recubrimiento protector para las membranas mucosas inflamadas del oído. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Actualmente se han desarrollado nuevos procedimientos de tratamiento y composiciones farmacéuticas que tienen algunos o todos los atributos ventajosos descritos anteriormente. En particular, se proporciona un nuevo procedimiento de tratamiento y/o prevención de una afección inflamatoria en un órgano que contiene fluidos que tiene un orificio exterior natural, por ejemplo una ubre de un animal productor de leche o un oído de un sujeto humano o animal. El procedimiento comprende administrar un agente antiinflamatorio al órgano por el orificio exterior y administrar en terapia de combinación con el mismo un segundo agente definido en este documento. El agente anti-inflamatorio se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende, además de dicho agente, un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable. Tal composición tiene una tensión interfacial baja cuando se pone en contacto con un medio acuoso. Se cree, sin estar atados por ninguna teoría, que esta tensión interfacial baja da lugar a una composición que se dispersa fácilmente en los fluidos de las ubres tales como leche así como en el medio húmedo más ceroso del oído. Por lo tanto, en un procedimiento preferido de la invención, después de la administración al órgano que contiene fluidos, la composición se dispersa en el fluido. Un agente anti-inflamatorio preferido para uso en el procedimiento de la invención es un inhibidor selectivo de COX-2.

Por ejemplo, el procedimiento puede comprender infusión intramamaria de tal composición para el tratamiento de la mastitis o de otras enfermedades de las ubres en un animal que produce leche, o infusión ótica de tal composición para el tratamiento y/o prevención de trastornos óticos, y es eficaz en una gran diversidad de trastornos inflamatorios que pueden asociarse con una gran diversidad de organismos infecciosos. El término "infusión" en este documento abarca cualquier operación en la que se hace que una composición líquida fluya en el órgano que contiene fluidos por el orificio exterior, por ejemplo, el canal del pezón en el caso de infusión intramamaria o el canal auditivo externo en el caso de infusión ótica, independientemente de la escala de tiempo implicada. En el presente contexto, "infusión" e "inyección" son sustancialmente sinónimos. Por ejemplo, la composición puede administrarse por vía intramamaria insertando la boquilla de la cánula de una jeringa de mastitis en el orificio externo de un canal del pezón e inyectando la composición a través de la boquilla en las ubres. En otra realización, el agente anti-inflamatorio, por ejemplo un inhibidor selectivo de COX-2, se administra en terapia de combinación con un segundo agente. El segundo agente puede ser cualquier agente terapéuticamente activo útil en el tratamiento de la mastitis o de trastornos óticos. Tales segundos agentes incluyen, sin limitación, agentes antibacterianos, agentes antineoplásicos, anestésicos, bloqueadores de los canales de sodio, antipiréticos, analgésicos, agentes antiedémicos y similares, y combinaciones de los mismos. El segundo agente puede administrarse mediante una vía que es distinta de la vía de administración del agente anti-inflamatorio. Como alternativa, ambos agentes pueden administrarse mediante la misma vía, es decir, por el orificio exterior del órgano, por ejemplo el canal del pezón en el caso de una ubre o el canal auditivo externo en el caso de un oído. Cuando la administración se realiza por la misma vía, se prefiere que ambos agentes se administren por infusión intramamaria o por infusión ótica en forma de una composición líquida que comprende un vehículo como se ha descrito anteriormente. Se prefiere especialmente que el agente anti-inflamatorio y el segundo agente se administren en una única composición que contenga ambos agentes. Por consiguiente, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo comprendido por (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e ¡nsoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable. El vehículo presenta, dispersado de forma estable en su interior un agente antiinflamatorio, por ejemplo un inhibidor selectivo de COX-2, en una cantidad anti-inflamatoriamente eficaz. En una realización, el agente anti-inflamatorio y/o un excipiente en la composición es propenso a degradación oxidativa, y la composición muestra una amplia estabilidad química y/o física cuando se envasa en un recipiente o dispositivo de liberación que tiene una pared permeable al oxígeno. La nueva composición tiene una tensión interfacial baja en fluidos acuosos, aumentando por tanto la dispersabilidad de la composición en la leche y en los fluidos de las ubres, en comparación con una formulación de base oleosa convencional. Esto da como resultado una distribución rápida de la composición por toda de la ubre y por lo tanto permite que el agente anti-inflamatorio y/o el segundo agente alcancen rápidamente el tejido inflamado, proporcionando un nivel eficaz del medicamento en un sitio de inflamación. La tensión interfacial de una composición en un fluido acuoso determina la energía necesaria para la dispersión y propagación de la composición en el fluido, así como la energía necesaria para que una partícula suspendida en la composición atraviese el límite interfacial aceite/leche o aceite/fluido de las ubres. La tensión interfacial baja de la composición también aumenta la dispersabilidad de la composición en el medio húmedo ceroso del oído, en comparación con una composición convencional. La distribución rápida resultante de la composición a lo largo de las membranas mucosas y de la cera que contiene lípidos del canal auditivo permite que el agente anti-inflamatorio y/o el segundo agente alcancen rápidamente el tejido inflamado, proporcionando un nivel eficaz del medicamento en el sitio de inflamación. Tal composición también puede producir un recubrimiento protector para las membranas mucosas inflamadas del oído. Preferiblemente, el procedimiento o la composición proporcionan un tratamiento eficaz del componente inflamatorio. de un trastorno mamario u ótico. Preferiblemente, el procedimiento o la composición proporcionan un tratamiento eficaz y/o prevención del dolor, inflamación, hinchazón, edema y/o fiebre asociados con tal trastorno. Cuando se administra por infusión intramamaria, por ejemplo en el tratamiento de la mastitis, los procedimientos y composiciones preferidos pueden tener otras ventajas. Por ejemplo, un procedimiento preferido permite tiempos de eliminación en la leche adecuadamente cortos. El tiempo de eliminación en la leche para una vaca en lactancia es el periodo de tiempo desde la administración de un tratamiento para la mastitis hasta la reanudación de la producción de leche comercializable. Después de tal administración, la concentración del/los agente(s) activo(s) en la leche debe estar en un nivel aceptable para el cuerpo regulador apropiado antes de que la leche se considere adecuada para el consumo humano. Un tiempo adecuadamente corto de eliminación en la leche reduce las pérdidas económicas de un lechero provocadas por el comienzo de la mastitis. Como alternativa o además, un procedimiento preferido permite un bajo tiempo de retención de la leche después del parto y después del tratamiento de la mastitis en vacas secas, sin residuos de agente activo en la descendencia. Como alternativa o además, un procedimiento preferido permite un período de extracción de la carne de la matanza de cero días después del tratamiento de la mastitis. Este atributo es especialmente importante ya que permite al granjero disponer de una vaca tratada en cualquier momento que sea financieramente ventajoso, en lugar de tener que conservar y alimentar la vaca durante una cantidad especificada de tiempo después de su tratamiento. Cuando se administra por infusión ótica, por ejemplo en el tratamiento de trastornos infecciosos del oído que tienen un componente inflamatorio, los procedimientos y composiciones preferidos pueden tener otras ventajas. Por ejemplo, un procedimiento preferido aumenta la permeabilidad del canal auditivo y por lo tanto reduce la resistencia a la conducción del sonido, mejorando la claridad y sensibilidad de la audición. Como alternativa o además, un procedimiento preferido proporciona un recubrimiento en el revestimiento epitelial del oído que protege contra efectos nocivos del agua y de toxinas, irritantes y materiales antigénicos que lleva el agua, y ayuda a prevenir trastornos óticos. Un beneficio más de los procedimientos y composiciones de la invención, para uso intramamario u ótico, es que permiten la liberación dirigida de al menos el agente anti-inflamatorio en el sitio de inflamación. Cuando se usa una composición de la invención que comprende tanto un agente anti- inflamatorio como un segundo agente definido en este documento, se proporciona la liberación dirigida de ambos agentes al sitio de infección y/o inflamación. Un beneficio más de las composiciones preferidas, para la administración intramamaria u ótica, es que provocan una irritación mínima o ninguna irritación después de la administración. Otro beneficio más de una composición de la invención es una mejor estabilidad física cuando se compara con composiciones acuosas y oleosas convencionales, por ejemplo en virtud de una mejor capacidad de resuspensión de la composición. Se ha demostrado que una composición de la invención provoca floculación de ciertos fármacos, mejorando de esta manera la capacidad de resuspensión y eliminando el problema del apelmazamiento de la suspensión y posible liberación de una dosis subpotente o no eficaz. Se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de la invención. El procedimiento comprende mezclar, en cualquier orden adecuado, un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, cera microcristalina, un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable y un agente anti-inflamatorio, por ejemplo un inhibidor selectivo de COX-2, para proporcionar la composición, teniendo tal composición preferiblemente una amplia estabilidad química y/o física tal como se ha descrito en este documento. De esta manera, la presente invención proporciona soluciones para varios problemas permanentes en la técnica y posee una o más ventajas sobre los procedimientos y composiciones de la técnica anterior. Otras características, ventajas y beneficios de la invención serán obvios a partir de la descripción que se muestra a continuación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de una afección inflamatoria en un órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio exterior natural, comprendiendo el procedimiento administrar un agente anti-inflamatorio al órgano por el orifico exterior, en forma de una composición farmacéutica que comprende el agente anti-inflamatorio en una cantidad anti-inflamatoriamente eficaz y un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona el uso de una composición de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección inflamatoria en un órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio exterior natural. La invención también proporciona una composición para uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una afección inflamatoria en un órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio exterior natural. El procedimiento es particularmente útil en el tratamiento y/o prevención de la inflamación que acompaña a una afección infecciosa. Una "afección infecciosa" en este documento incluye cualquier enfermedad, trastorno o afección mediado por una bacteria patogénica o que es sensible de otra forma al tratamiento con un agente antibacteriano tal como un fármaco antibiótico. Se entenderá que la referencia en este documento a procedimientos que implican y a composiciones que comprenden "un agente anti-inflamatorio" abarca tales procedimientos y composiciones en los que se usa más de un agente anti-inflamatorio. Además, más de un agente terapéuticamente activo diferente de un agente anti-inflamatorio puede formar opcionalmente el "segundo agente" de este documento. La expresión "cantidad anti-inflamatoriamente eficaz" como se usa en este documento se refiere a una cantidad de un agente anti-inflamatorio que es suficiente, cuando se administra mediante el procedimiento de la invención, para reducir, aliviar, prevenir o retrasar el comienzo de uno o más síntomas de una afección inflamatoria a tratar. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento se refiere a una cantidad de un agente activo que es suficiente, cuando se administra mediante el procedimiento de la invención, para reducir, aliviar, prevenir o retrasar el comienzo de uno o más síntomas de una afección a tratar, o para reducir los números y/o la actividad del organismo causante. La expresión "en cantidades terapéuticamente eficaces de cada uno" significa que cuando se administran en terapia de combinación de acuerdo con el procedimiento de la invención, la cantidad del agente anti-inflamatorio y la cantidad del segundo agente son suficientes para proporcionar tanto un efecto anti-inflamatorio como un efecto seleccionado entre efectos anti-bacteriano, anestésico, bloqueante de los canales de sodio, anti-edémico, analgésico, antineoplásico y/o antipirético. Tales cantidades pueden ser iguales, superiores o menores que la cantidad de agente anti-inflamatorio o que la cantidad del segundo agente que son terapéuticamente eficaces cuando se usan en monoterapia. Un órgano que contiene fluidos como se contempla en este documento incluye un órgano mamario, por ejemplo una ubre de un animal que produce leche tal como una vaca, una cabra o una oveja. Un "animal que produce leche" puede ser una hembra de cualquier especie mamífera pero preferiblemente es un animal criado para el propósito de proporcionar leche, por ejemplo, una vaca, una cabra o una oveja, y abarca tales animales estén o no en el período de lactancia en el momento de la afección inflamatoria y/o infecciosa o en el momento de tratamiento. El orificio exterior natural del órgano mamario es el orificio del canal del pezón. Un órgano que contiene fluidos también incluye un oído de un sujeto humano o animal. El orificio exterior natural del oído es el orificio del canal auditivo externo. La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de una afección inflamatoria en un órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio exterior natural, comprendiendo el procedimiento administrar un agente anti-inflamatorio al órgano mediante el orificio exterior y administrar en terapia de combinación con él un segundo agente definido en este documento en cantidades terapéuticamente eficaces de cada uno; donde el agente antiinflamatorio se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende dicho agente y un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable. La expresión "terapia de combinación" en este documento significa un régimen de tratamiento en el que el agente anti-inflamatorio y el segundo agente se administran individualmente o juntos de tal forma que se proporciona un efecto beneficioso de la co-acción de estos agentes terapéuticos. Tal efecto beneficioso puede incluir, pero sin limitación, coacción farmacocinética o farmacodinámica de los agentes terapéuticos. Por ejemplo, la terapia de combinación puede permitir la administración de una dosis de uno o ambos agentes más baja que la que se administraría normalmente durante la monoterapia, disminuyendo de esta manera el riesgo o incidencia de los efectos adversos asociados con dosis superiores. Como alternativa, la terapia de combinación puede dar como resultado un efecto terapéutico aumentado en la dosis normal de cada uno de los agentes en la monoterapia. La "terapia de combinación" en este documento no pretende abarcar la administración de dos o más agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separados que den como resultado accidental y arbitrariamente un tratamiento secuencial o simultáneo. . Típicamente, la administración del agente antí-inflamatorio y del segundo agente se realiza durante un periodo de tiempo definido (normalmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada). Estos agentes terapéuticos pueden administrarse de manera secuencial, es decir, en momentos diferentes, típicamente separados por no más de aproximadamente 24 horas, o de manera sustancialmente simultánea. Cuando se administran simultáneamente, el agente anti-inflamatorio y el segundo agente pueden administrarse en formas de dosificación separadas o en coformulaciones, es decir, en una forma de dosificación única. Cuando los dos agentes se administran secuencialmente o en formas de dosificación separadas, el segundo agente puede administrarse por cualquier vía adecuada y en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, por ejemplo por una vía y/o en una forma de dosificación diferentes de las usadas para el agente anti-inflamatorio. Como alternativa, el segundo agente, como el agente anti-inflamatorio, puede dispersarse en un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable y se administra mediante el orificio exterior natural del órgano que contiene fluidos. En una realización preferida, ambos agentes se co-dispersan en el mismo vehículo y se administran en una única operación.

Preferiblemente, el segundo agente se formula en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y tanto el agente anti-inflamatorio como el segundo agente se administran en el mismo órgano que contiene fluidos, por ejemplo por infusión intramamaria u ótica. Un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable es uno que no tiene un efecto nocivo o tóxico inaceptable para el sujeto cuando se administra como un componente de una composición en una cantidad requerida en este documento. Ningún ingrediente excipiente de tal portador o vehículo reacciona de manera nociva con otro excipiente o con el/los agente(s) terapéutico(s) de la composición. La composición farmacéutica que comprende el agente anti-inflamatorio es una composición líquida inyectable o infundible que tiene dicho agente dispersado en un vehículo como se ha descrito en este documento. En este documento el término "dispersado" significa disuelto (es decir, dispersado molecularmente) o dispersado coloidalmente, por ejemplo en forma de una emulsión o suspensión. Típicamente, el agente anti-inflamatorio se suspende en forma de particulado sólido en el vehículo. El vehículo comprende tres ingredientes esenciales, opcionalmente junto con ingredientes adicionales. El primero de los ingredientes esenciales es un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol. Un "aceite antipático" se define como una sustancia que tiene una estructura molecular con una región claramente polar y una región claramente no polar. Estructuralmente, estas dos regiones del aceite antipático están lo suficientemente alejadas como para que las propiedades únicas de cada una de las dos regiones estén claramente separadas. La expresión "insoluble en etanol" significa que el aceite antipático es esencialmente insoluble en etanol a 20°C. El segundo ingrediente esencial del vehículo es cera microcristalina.

El tercer ingrediente esencial del vehículo es un portador no acuoso farmacéuticamente aceptable. Tal portador es típicamente un aceite, como se describe con más detalle a continuación en este documento. La selección de los componentes del vehículo es importante para proporcionar una composición que, después de la administración al órgano que contiene fluidos, se disperse en el fluido. Se cree, sin atarse a ninguna teoría, que tal dispersión en el fluido dentro del órgano da como resultado una liberación dirigida del agente anti-inflamatorio y, opcionalmente, del segundo agente, al sitio de inflamación del órgano. Cuando el procedimiento de la invención comprende inyección o infusión de la composición en una ubre mediante el canal del pezón, puede proporcionar un tratamiento eficaz de la mastitis, de otras enfermedades de las ubres, y/o de una afección asociada con una enfermedad mamaria. La "infusión intramamaria" es una operación en la que se hace que una composición líquida fluya en las ubres por el canal del pezón, independientemente de la escala de tiempo implicada. En el presente contexto, "infusión" e "inyección" son sustancialmente sinónimos. Cuando el procedimiento de la invención comprende inyección o infusión de la composición en el oído por el canal auditivo externo, un procedimiento descrito en este documento como "infusión ótica" independientemente de la escala de tiempo implicada, puede proporcionar un tratamiento eficaz y/o la prevención de un trastorno ótico y/o de una complicación asociada con el mismo. El sujeto que padece tal trastorno ótico o complicación asociada con el mismo puede ser un ser humano, un animal de compañía, un caballo, ganado de granja o similar. Los ejemplos de tales trastornos óticos incluyen, pero sin limitación, otitis externa (infecciones del oído externo), otitis media (infecciones del oído medio), incluyendo formas aguda, secretora, serosa y crónica de otitis media, otorrea (otitis media con ruptura del tímpano que provoca efusión), mastoiditis aguda, infecciones relacionadas con procedimientos quirúrgicos óticos (tales como timpanostomía y similares), otosclerosis, otalgia, dolor ótico, inflamación ótica, hemorragia ótica, síndrome de Lermoyez, enfermedad de Meniere, neuronitis vestibular, vértigo posicional paroxismal benigno, herpes zóster oticus, síndrome de Ramsay Hunt, neuronitis viral, ganglionitis, herpes geniculado, laberintitis, incluyendo laberintitis purulenta y laberintitis endolinfática viral, fístulas perilinfáticas, presbiacusia, ototoxicidad inducida por fármacos, neuromas acústicos, aerotitis media, miringitis infecciosa, miringitis bullosa, neoplasma ótico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, otros cánceres óticos, afecciones óticas pre-cancerosas, paragangliomas no cromafínicos, quimiodectomas, tumores del glomo de la yugular, tumores del glomo del tímpano, pericondritis, dermatitis eccematoide aural, otitis externa maligna, hematoma subpericondrial, ceruminomas, cerumen impactado, quistes sebáceos, osteomas, queloides, tinnitus, vértigo, infección de membrana timpánica, timpanitis, furúnculos óticos, petrositis, pérdida de oído conductiva y sensorineural, absceso epidural, trombosis del seno lateral, empiema subdural, hidrocefalo otítico, síndrome de Dandy, miringitis bullosa, otitis externa difusa, cuerpos extraños, queratosis obturante, otomicosis, traumatismo, barotitis media aguda, obstrucción aguda de la trompa de eustaquio, una complicación asociada con cualquiera de las infecciones anteriores (tales como pérdida de oído, absceso cerebral, fiebre, colesteatomas, calcificación del oído medio e interno, tímpano roto, meningitis, parálisis facial y similares), otalgia postquirúrgica y similares.

El procedimiento de la invención es particularmente adecuado para el tratamiento de otitis externa, otitis media, otorrea e infecciones que tienen un componente inflamatorio que se relacionan con un procedimiento quirúrgico ótico. En una realización, el trastorno ótico es neoplasia. Los ejemplos de tal neoplasia incluyen, pero sin limitación, neoplasia ótica, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células' básales, otitis externa maligna, paraganglioma no cromafínico maligno, tumor maligno de la yugular, tumor maligno del glomo del tímpano, una afección ótica pre-cancerosa y similares.

La terapia de combinación del agente anti-inflamatorio junto con el segundo agente proporciona mejores opciones de tratamiento en comparación con la administración de cualquiera de los dos agentes solos. Como se ha indicado anteriormente, el agente anti-inflamatorio se dispersa en un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable, y se administra por ejemplo por infusión intramamaria u ótica, mientras que el segundo agente se formula en cualquier forma de dosificación farmacéutica aceptable de liberación inmediata o de liberación sostenida. Las formas de dosificación adecuadas para el segundo agente incluyen, pero sin limitación, una suspensión, solución, emulsión, comprimido, cápsula, pildora, polvo, gránulos, elixir, tinte, jarabe, pastilla, gragea, gel, pomada, pasta fácil de untar, suspensión, pulverizador en aerosol, gotas para el oído, gotas nasales, gotas para el ojo, supositorio, implante y similares, y pueden administrarse mediante cualquier vía incluyendo, pero sin limitación, oral, incluyendo perora! e intraoral, por ejemplo, sublingual, bucal, etc.; parenteral, por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, intra-articular, intradérmica, intraespinal, intraesternal, intramedular, intrasinovial, intratecal, intracardíaca, intraventricular, ¡ntracapsular, intracraneal, etc.; intramamaria, tópica, transdérmica, intranasal, ótica, mucosal, rectal, intravaginal, pulmonar y similares. Opcionalmente, la administración de los agentes terapéuticos descritos anteriormente puede tener lugar en combinación adicional con otros agentes biológicamente activos y terapias sin fármacos. En todas las realizaciones de la invención, al menos el agente antiinflamatorio se administra por vía local. Una ventaja de tal administración local es que el agente anti-inflamatorio se dirige preferentemente a su sitio de acción, dando como resultado un comienzo más rápido de la acción terapéutica y una liberación más completa al sitio de inflamación, en comparación con otras vías de administración tales como las vías intramuscular, subcutánea y oral. La administración local puede permitir que la dosis terapéutica total para un efecto dado se disminuya y evite el efecto hepático de primer paso. Además, la administración local disminuye o elimina los efectos secundarios, especialmente los ligados al agente activo, en sitios diferentes del sitio de infección. La administración local de un agente activo también puede mejorar su índice terapéutico disminuyendo su toxicidad general y minimizando el riesgo de efectos sistémicos no deseados. El índice terapéutico es una medida del margen entre una dosis terapéuticamente eficaz y una dosis tóxica de un fármaco y se expresa típicamente como la relación entre DL50 (una dosis letal para el 50% de una población) y DE50 (una dosis terapéuticamente eficaz para el 50% de la población). La invención proporciona, en una realización más, una composición farmacéutica adaptada para la infusión intramamaria y/u ótica, que comprende un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable; teniendo el vehículo dispersado de forma estable en él un agente anti-inflamatorio, por ejemplo un inhibidor selectivo de COX-2, en una cantidad anti-inflamatoriamente eficaz. Preferiblemente, tal composición disminuye la elevada tensión superficial de la interfaz de aire/líquido de los tejidos epiteliales asociados con un trastorno ótico, para aumentar la permeabilidad del canal auditivo. Una disminución en la tensión superficial de la interfaz de aire/líquido del revestimiento epitelial puede minimizar la acumulación de fluidos, y en algunos casos puede permitir la evacuación de fluidos que se mantienen en el canal debido a las elevadas tensiones superficiales en el mismo, y/o puede permitir la separación de las paredes epiteliales proximales y opuestas del canal auditivo (normalmente más cercanas entre sí debido a la elevada tensión superficial de los tejidos) mejorando por tanto la conducción del sonido. La expresión "aumento de la permeabilidad" como se usa en este documento se refiere a la apertura, y a la reducción o eliminación del bloqueo, del canal auditivo para formar un conducto abierto. La resistencia a la conducción de los sonidos resulta de la reducción del volumen, obstrucción parcial u oclusión completa del canal auditivo debido a la hinchazón de las paredes epiteliales como resultado de la inflamación, la acumulación de mayores cantidades de cerumen secretado después, y/o la recolección de fluidos dentro del mismo, incluyendo fluidos que contienen productos de residuo de la respuesta inmune o agua exógena. En una realización particular de la invención, un ingrediente de la composición (el agente anti-inflamatorio y/o un segundo agente y/o un ingrediente excipiente) es propenso a degradación oxidativa. Tal composición muestra una amplia estabilidad química y/o física incluso cuando se envasa en un recipiente o dispositivo de liberación permeable al oxígeno. En este documento la expresión "amplia estabilidad química y/o física" significa que una composición de la presente realización tiene una estabilidad química y/o física superior que una composición de referencia que comprende el mismo medicamento en la misma concentración. Una "composición de referencia" en el presente contexto significa una composición que carece de uno o ambos aceite antipático y cera microcristalina, pero que por lo demás es similar a la composición de la invención. Los recipientes o dispositivos de liberación permeables al oxígeno pueden estar hechos de cualquier material termoplástico adecuado. Los ejemplos de tales materiales incluyen, pero sin limitación, polímeros y copolímeros de poliestíreno, poliacrilonitrilo, poli(cloruro de vinilo) y particularmente poliolefinas. Las poliolefinas incluyen, por ejemplo, polietileno, polipropileno, polibutenos, poliisoprenos, polipentenos, copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración intramamaria se envasan comúnmente en jeringas que se proporcionan con una boquilla de la cánula para la inserción en el pezón para permitir la extrusión de la composición directamente en la glándula mamaria mediante el canal del pezón. Las formulaciones de suspensión intramamaria se preparan generalmente en vehículos densos para prevenir que las partículas de fármaco se depositen en la boquilla de la cánula, lo que puede provocar el taponamiento de la boquilla dando como resultado una expulsión incompleta de la composición. El agente anti-inflamatorio en este documento puede tener una o ambas propiedades analgésicas y antipiréticas además de su actividad antiinflamatoria. La expresión "agente anti-inflamatorio" en este documento abarca compuestos que son principalmente analgésicos o antipiréticos pero que tienen un efecto anti-inflamatorio secundario. Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios útiles en este documento incluyen, pero sin limitación, aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalo!, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenac, alclometasona, alfentanil, algestona, alilprodina, alminoprofeno, aioxiprina, alfaprodina, /ws(acetilsalicilato) de aluminio, amcinonida, amfenac, aminoc!ortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutirico, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato amónico, ampiroxicam, amtolmetina guacil, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, bencitramida, benzpiperilona, bencidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, betametasona, becitramida, cc-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, cinoxicam, ciramadol, clidanac, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, cloprednol, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, ciclazocina, deflazacort, deshidrotestosterona, deracoxib, desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexoxadrol, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diamorfona, diampromida, diclofenac, difenamizol, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, fosfato de dihidrocodeína, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, clorhidrato de difenhidramina, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, maleato de d/-clorfeniramina, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etodolac, etoxazeno, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, etoricoxib, eugenol, felbinac, fenbufeno, fenclofenac, ácido fenclózico, fendosai, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenámico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprqfeno, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, fluocortinbutilo, fluocortolona, fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno, fluprednisolona, fluprofeno, fluproquazona, flurandrenolida, flurbiprofeno, fluticasona, formocortal, fosfosal, furofenac, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinonida, halobetasol, halometasona, haloprednona, heroína, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, acetato de isoflupredona, ¡solado!, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levalorfano, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanilo, lonazolac, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, cloruro de lisozima, mazipredona, ácido meclofenámico, medrisona, ácido mefenámico, meloxicam, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, clorhidrato de metilefedrina, metilprednisolona, metilsalicilato, ácido metiazínico, metofolina, metopona, miroprofeno, mofebutazona, mofezolac, mometasona, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, nalorfina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2 -propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, noscapina, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxipinac, oxicodona, oximorfona, oxifenbtitazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parecoxib, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, clorhidrato de fenilpropanolamina, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprcfeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolac, piritramida, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, properidina, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, proxazol, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazolio, rofecoxib, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida del ácido o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, serratiopeptidasa, simetrida, sudoxicam, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tiopinac, tioxaprofeno, tixocortol, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, triamcinolona, tropesina, valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zidometacina, zomepirac y similares, y combinaciones de los mismos. En una realización, el agente anti-inflamatorio es un esteroide. Los esteroides adecuados incluyen, pero sin limitación, alclometasona, amcinonida, betametasona, 17-valerato de betametasona, clobetasol, propionato de clobetasol, clocortolona, cortisona, deshidrotestosterona, desoxicortícosterona, desonida, desoximetasona, dexametasona, 21-isonicotinato de dexametasona, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, fluorometolona, flurandrenolida, fluticasona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona, 21-lisinato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, isoflupredona, acetato de isoflupredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, suieptnato de metilprednisolona, mometasona, prednicarbatc, prednisoiona, acetato de prednisolona, hemisuccinatc de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, succinato sódico de prednisolona, valerato-acetato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona y similares, y combinaciones de los mismos. En otra realización, el agente antiinflamatorio es un analgésico, seleccionado por ejemplo entre alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ¡sometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, nalorfina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol y similares, y combinaciones de los mismos. En otra realización, el agente anti-inflamatorio es un AINE, seleccionado por ejemplo entre derivados de ácido saiicílico (tales como ácido saiicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, olsalazina, salsalato, sulfasalazina y similares), ácidos indol e indenoacéticos (tales como indometacina, etodolac, sulindac y similares), fenamatos (tales como ácidos etofenámico, meclofenámico, mefenámico, flufenámico, niflúmico y tolfenámico y similares), ácidos heteroarilacéticos (tales como acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenchlofenac, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, cetorolac, oxipinac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, zomepirac y similares), derivados de ácido propiónico y acético arílicos (tales como alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, naproxeno sodio, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, tioxaprofeno y similares), ácidos enólicos (tales como los derivados de oxicam ampiroxicam, cinoxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam y los derivados de pirazolona aminopirina, antipirina, apazona, dipirona, oxifenbutazona, fenilbutazona y similares), derivados de para-aminofenol (tales como acetaminofeno y similares), alcanonas (tales como nabumetona y similares), nimesulida, proquazona y similares, y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el agente anti-inflamatorio es un inhibidor selectivo de COX-2. Un inhibidor selectivo de COX-2 es un compuesto que inhibe selectivamente la actividad de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Las expresiones "inhibidor selectivo de COX-2" e "inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2" se refieren indistintamente a un compuesto terapéutico que inhibe selectivamente la isoforma COX-2 de la enzima ciclooxigenasa, con menos inhibición significativa de la ciclooxigenasa- 1 (COX-1). Como se usa en este documento, la expresión "inhibidor selectivo de COX-2" también se refiere a un profármaco o sal que se convierte in vivo en un compuesto que muestra inhibición selectiva de COX-2 con respecto a COX-1. Los inhibidores selectivos de COX-2 preferidos muestran un factor de selectividad de al menos aproximadamente 10, más preferiblemente al menos aproximadamente 50 y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 100, donde "factor de selectividad" se define como Cl5o(COX-1)/CI50(COX-2), siendo Cl5n la concentración de un compuesto que produce una inhibición del 50% de la actividad enzimática en un ensayo in vitro o ¡n vivo. Los inhibidores selectivos de COX-2 aplicables a la invención incluyen, pero sin limitación, los compuestos descritos a continuación e incluyen tautómeros, estereoisomeros, enantiomeros, sales, hidratos, profármacos y combinaciones de los mismos. Puede usarse cualquiera de tales fármacos o profármacos selectivos inhibidores de COX-2 conocidos en la técnica. Un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 preferido útil en este documento es un compuesto de fórmula (I) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es un sustituyente seleccionado entre heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados, preferiblemente un grupo heterociclilo seleccionado entre los grupos pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenonilo y piridazinonilo; X es O, S o CH2; n es O ó 1 ; R1 es al menos un sustituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloaiquilo, cicloalquenilo y arilo y está opciona!mente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, ha!oa!quilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R2 es metilo, amino o aminocarbonilalquilo; R3 es uno o más radicales seleccionados entre hídrido, halo, alquilo, alqueniio, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloaiquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, A/-arilaminocarbonilo, N-alquil-A-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, W-alquil-AZ-aralquilamino, A/-alqu¡l-/V-ar¡Iamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, /V-aralquilaminoalquilo, N-alquil-/V-aralquilaminoalquilo, A/-alquil-A/-arilaminoalqu¡lo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, A/-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y A/-alquil-A-arilaminosulfonilo, estando R3 opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; y R4 se selecciona entre hídrido y halo. Un grupo particularmente preferido de fármacos inhibidores selectivos de COX-2 son los compuestos que tiene la fórmula (II): en la que R5 es un grupo metilo o amino, R6 es hidrógeno o un grupo alquilo Ci_4 o alcoxi, X' es N o CR7 donde R7 es hidrógeno o halógeno, e Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo o un isómero, tautómero, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Tales anillos preferidos de cinco a seis miembros son anillos de ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridína sustituidos en no más de una posición. Otro grupo particularmente preferido de fármacos inhibidores selectivos de COX-2 son los compuestos que tiene la fórmula (III): en la que X" es O, S o N-alquilo inferior; R8 es haloalquilo inferior; R9 es hidrógeno o halógeno; R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi o haloalcoxi inferior, aralquil inferior-carbonilo, dialquil inferior-aminosulfonilo, alquil _ inferior-aminosulfonilo, aralquil inferior-aminosulfonilo, heteroaralquil inferior-aminosulfonilo o heterociclosulfonilo de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno; y R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o arilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto particularmente útil de fórmula (III) es el ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2/- -1-benzopiran-3-carboxílico. Otro grupo particularmente preferido de fármacos inhibidores selectivos de COX-2 son ácidos 5-alquil-2-arilaminofenilacéticos y derivados de los mismos. Son compuestos particularmente útiles de esta clase lumiracoxib y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. De forma ilustrativa, celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsuIfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (también conocida como abelacoxib), 1-bencil-4-[(4-oxopiperidin-1-il}sulfonil]piperidin-4-carboxilato de ferc-butilo, 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida y sus sales, más particularmente celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib y sus sales, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1W-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, 1-bencil-4-[(4-oxopiperidin-1-il}sulfonil]piperidin-4-carboxilato de ferc-butilo, y 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida son útiles en el procedimiento y composición de la invención.

El valdecoxíb usado en las composiciones de la invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Patente de Estados Unidos N° 5.633.272 de Talley y col. El parecoxib y sales del mismo usados en las composiciones de la invención pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de !a manera indicada en la Patente de Estados Unidos N° 5.932.598 de Talley y col. El rofecoxib usado en las composiciones de la invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Patente de Estados Unidos N° 5.474.995 de Ducharme y col. El etoricoxib usado en las composiciones de la invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Publicación de Patente Internacional N° WO 98/03484. La 2-(3,5-difIuorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil3-2-ciclopenten-1-ona usada en las composiciones de la invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Patente Europea N° 0 863 134. El deracoxib usado en las composiciones de la invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Patente de Estados Unidos N° 5.466.823 de Talley y col. La 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsuIfonil)feníl]-3-(2H)-piridazinona usada en las composiciones de la invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido, por ejemplo de la manera indicada en la Publicación de Patente Internacional N° WO 00/24719. Pueden preperarse otros fármacos inhibidores selectivos de COX-2 mediante cualquier procedimiento conocido, incluyendo los procedimientos indicados en las publicaciones de patente que describen tales fármacos; por ejemplo en el caso de celecoxib en la Patente de Estados Unidos N° 5.466.823 citada anteriormente o en la Patente de Estados Unidos N° 5.892.053 de Zhi y col. Todas las patentes y publicaciones citadas anteriormente se incorporan en este documento como referencia. Cuando el agente anti-inflamatorio es un inhibidor selectivo de COX-2, un intervalo de concentración preferido en una composición de la invención es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 750 mg/ml y aún más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg/ml. Para segundos agentes diferentes de un inhibidor selectivo de COX-2, los intervalos de concentración adecuados pueden determinarse por parte de un especialista en la técnica basándose en los datos publicados. Debe entenderse que cualquier referencia en este documento a un compuesto fármaco particular incluye tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y profármacos de ese compuesto y no es específico de una forma cualquiera en estado sólido del fármaco a menos que el contexto así lo requiera. En una realización, el segundo agente administrado en terapia de combinación con el inhibidor selectivo de COX-2 es un agente antibacteriano. Los agentes antibacterianos que pueden aplicarse para uso de acuerdo con la invención incluyen cualquiera de tales agentes que sea eficaz para el tratamiento y/o prevención de trastornos mamarios y/o trastornos óticos y/o complicaciones asociadas con los mismos. Los agentes antibacterianos adecuados incluyen, pero sin limitación, agentes antibacterianos beta-lactama tales como agentes de tipo penicilina natural y sintética incluyendo penicilinas penam (tales como bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, coxacilina, nafcilina, meticilina, oxacilina, amoxicilina, temocilina, ticarcilina y similares), penicilinas estables a penicilinasa, acilamino y carboxipenicilinas (tales como piperacilina, azlocilina, mezlocilina, carbenicilina, temocilina, ticarcilina y similares) y penicilinas de espectro más ancho (tales como estreptomicina, neomicina, framicetina, gentamicina, apramicina, amicacina, espectinomicina, amoxicilina, ampicilina y similares), cefalosporinas, macrólídos (tales como tilcsina, tilmicosina, aivlosina, eritromicina, azitromicina, espiramicina, josamicina, quitasamicina y similares), lincosamidas (tales como lincomicina, clindamicina, pirlímicina y similares), pleuromutilinas (tales como tiamulina, valnemulina y similares), polipéptidos, glicopéptidos (tales como vancomicina y similares), polimixinas (tales como polimixina B, polimixina E y similares), sulfonamidas (tales como sulfametazina, sulfadiazina, sulfadiazina de plata, sulfatroxazol, sulfametoxipiridazina, sulfanilamida, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol, mafenida y similares, solos o en combinación con trimetoprim), cloranfenicol, tianfenicol, florfenicol, agentes de tipo tetraciclina (tales como tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, domeclociclina, doxiciclina, minociclina y similares), quinolonas y fluoroquinolonas (tales como ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, cinocacina, ácido nalidíxico y similares), tiamulina, colistina, meropenem, sulbactama, tazobactama, metaciclina, pirimetamina, sulfacetamida, oxazolidinonas, por ejemplo, eperezolid, linezolid, /\/-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxi-1 -piperazinil)fenil-2-oxi-5-oxazo idinil)metil)acetamida, (S)-A-((3-(5-(3-pir¡dil)tiofen-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)met¡l)acetamida, 2,2-difluoro-/V-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoloilpiperazin-1-il)fen¡l]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-N}metil)etanotioamida, clorhidrato de (S)-/\/-((3-(5-(4-piridil)p¡rid-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida y similares, aminoglicósidos (canamicina, tobramicina, netilmicina y similares), aminociclitoles, anfenicol, ansamicina, carbafenem, cefamicina, rifampicina, monobactama, oxacefem, estreptograminas (tales como quinupristina, dalfopristina y similares), cicloserinas, mupirocina, hidroxamatos de urea, análogos de ácido fóüco (tales como trimetoprim . y similares), agentes antineoplásicos de tipo antibiótico (tales como aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, derivado de aeroplisinina, anisomicinas Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, busucaberina, sulfato de bleomicina, briostatin-1, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, ditrisarrubicina B, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-A1b, fostriecina, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, kazusamicina, cesarirrodinas, menogaril, mitomicina, mitoxantorona, mutamicina, micofenolato mofetil, neoenactina, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindamicina A, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, sorangicina-A, esparsomicina, estefimicina B, talisomicina, terpentecina, trazína, tricrozarina A, zorrubicina, antibacterianos sistémicos (tales como 2,4-diaminopirimidina), nitrofuransulfonas, marbofloxacina y similares y combinaciones de los mismos. Son agentes antibacterianos preferidos cefalosporinas que incluyen, pero sin limitación, clorhidrato de ceftiofur, ácido libre de ceftiofur, por ejemplo, ácido libre cristalino de ceftiofur, ceftiofur sódico, otras sales de ceftiofur, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato sódico, cefem heptahidrato, cefalosporina di- o tri-hidrato, cefadroxil monohidrato, cefazolina sódica monohidrato, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandol, sales de derivados de ácido 3-acetoximetil-7-(iminocetamido)-cefalosporánico, monohidrato de ácido 7-(D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)acetamino)-3-metil-3-cefem-1-carboxílico, sal clorhidrato de ácido syA7-7-((2-amino-1-tiazolil)(metoxiimino)acetil)amino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, sales de adición de ácidos de cefem, 7-beta-(2-(2-amino-4-tiazolil)acetamido)-3-(((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-tetraazol-5-il)tio)rnetil)-3-cefem^l-carboxilato de (pivaloiloxi)metilo, cefalexina, cefalexina monohidrato, ácido 7-(D-2-naftiglicilamino)-3-metil-3-cefem-4-carboxíIico tetrahidrato y similares. Las cefalosporinas más preferidas para uso de acuerdo con la presente invención son ceftiofur y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Se prefieren especialmente ácido libre de ceftiofur, más especialmente en forma cristalina, y clorhidrato de ceftiofur. Cuando la sustancia antibacteriana es ceftiofur o una sal de otra forma del mismo, un intervalo preferido de concentración en una composición farmacéutica de la invención es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 750 mg/ml, y aún más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/ml. Para sustancias antibacterianas distintas de ceftiofur, un especialista en la técnica puede determinar, en función de los datos publicados, intervalos adecuados de concentración que sean antibacterianamente equivalentes. En otra realización, el segundo agente es un agente antineoplásico. Los agentes antineoplásicos adecuados incluyen, pero sin limitación, anastrozol, carbonato cálcico, capecitabina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, eflornitina, etopósido, exemestano, fluoximestrina, gemc'rtabina, goserelina, irinotecán, cetoconazol, letrozol, leucovorina, levamisol, megsetrol, paclitaxel, raloxifeno, ácido retinoico, selenio (selenometionina), sulindac sulfona, tamoxifeno, tiotepa, topotecán, toremifeno, vinbastina, vincristina, vinorelbina, y similares, y combinaciones de los mismos.

En otra realización, el segundo agente es un agente anestésico. Los agentes anestésicos incluyen, pero sin limitación, ambucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butambeno, picrato de butambeno, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodón, difenilhidramina, diclonina, ecgonidina, ecgonina, cloruro de etilo, etidocaína, ß-eucaína, fomocaína, hexilcaína, hidroprocaína, hidroxiprocaína, hidroxitetracaína, isobucaína, p-aminobenzoato de isobutilo, cetocaína, leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, metabutetamina, mirtecaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, oxiprocaína, paretoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, primacaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, replivicano, ropivacaína, alcohol salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, xilocaína, y similares, y combinacines de los mismos, Los agentes anestésicos preferidos incluyen lidocaína, bupivacaína, prilocaína, ropivacaína y tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos, profármacos y combinaciones de los mismos. En otra realización, el segundo agente es un bloqueante de los canales de sodio. Los bloqueantes de los canales de sodio útiles para la invención comprenden los que complementan el efecto del agente antiinflamatorio mediante cualquier mecanismo, incluyendo, pero sin limitación, reducción del dolor, reducción de edema, y similares. Los bloqueadores de los canales de sodio útiles de acuerdo con la invención pueden seleccionarse entre la siguiente lista no limitante: bloqueantes de los canales de sodio del subtipo NaV1.8 (PN3), bloqueantes de los canales de sodio del subtipo NaV1.3 (Tipo III), carboxamidas, fenamatos, oxicams, propanamidas, pirazinoilguanidina semicarbazonas, semicarbazidas y similares. Como alternativa, los bloqueantes de los canales de sodio aplicables para uso de acuerdo con la invención pueden seleccionarse entre la siguiente lista no limitante: amilorida, 4-amino-2-(4-metilpiperazín-1-il)-5-(2,3,5-tricIorofenil)pirimidina, amitriptilina, anhidrotetrodotoxina, aprindina, azure A, benzamil, benzotiazol, benzoxazinato, carvedilol, desoxitetrodotoxina, disopiramida, encainida, etoxitetrodotoxina, euprocina, fenalcomina, fluarizina, gabapentina, isoflurano, lifarizina, lorcainida, 1-metanosulfonil-3-(4-fenoxi)fenil-1H-pirazol, metoxiflurano xilocaína, metoxitetrodotixina, cloruro de metilo, 2-metil-1-[3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol]propanona, mexiletina, /V-acenaft-5-il-/V'-4-metoxinaftilguanidina, naepaína, A/-(2-cloro-6-metilfenil)-AA -piridinilurea, /V-[3-(2,6-dimetil-1 -piperidinil)]-a-fenilbencenoacetamida, N-metilestricnina, 1 -[3-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1 H-pirazol]etanona, oxcabazepina, oxesazeína, oxiburocaína, oxitazaína, pancuronio, fenamilo, fenilbenzotiazol, fenitoína, pregabalina, procainamida, propafenona, propanocaína ralitolina, riluzol, saxitoxina, tecacaína, tetrodiaminotoxina, ácido tetrodónico, tetrodotoxina, topiramato, 5-(2,3,5-triclorofenil)-2,4-diamino-pirimidina, 6-(2,3,5-tr¡clorofenil)-1 ,2,4-triazin-5-ilamina, verapamilo, zolamina, zonisamida y similares y combinaciones de los mismos. Los aceites antipáticos aplicables a la presente invención incluyen todos los aceites anfipáticos que son dispersables en agua e insolubles en etanol. Tales aceites anfipáticos preferidos son glicéridos poliglicolizados preparados por reacción de alcoholosis de triglicéridos naturales con polietilenglicoles y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, los siguientes aceites de Gattefossé o aceites sustancialmente equivalentes de otros fabricantes: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ -1966CS, Labrafil™ M-1969CS, Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™ M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS, Labrafil™ ISO y combinaciones de los mismos. Los aceites anfipáticos aún más preferidos son glicéridos poliglicolizados preparados como antes, que comprenden un componente principal ácido graso de tipo ácido oleico o ácido linoleico, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, los siguientes aceites de Gattefossé o aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1969CS, Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™ M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS y combinaciones de los mismos. Son aceites anfipáticos aún más preferidos glicéridos poliglicolizados preparados como antes, que comprenden un componente principal ácido graso de tipo ácido oleico y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, los siguientes aceites de Gattefossé o aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™M-1980CS y combinaciones de los mismos. El aceite anfipático más preferido es 5-oleato de pegicol, por ejemplo Labrafil™ -1944CS de Gattfossé Corporation. Un intervalo preferido de concentración para el aceite anfipático en una composición de la invención es de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 99% en peso/volumen, más preferiblemente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 80% en peso/volumen y aún más preferiblemente de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 25% en peso/volumen. La cera microcristalina es como se define por ejemplo en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a ed. o en National Formular/, 9a ed. (NF 19) y puede obtenerse de diversos fabricantes incluyendo Witco Corporation.

Un intervalo preferido de concentración para la cera microcristalina en una composición de la invención es de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 50% en peso/volumen, más preferiblemente de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 40% en peso/volumen y aún más preferiblemente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15% en peso/volumen. Los vehículos no acuosos farmacéuticamente aceptables de la invención pueden estar totalmente saturados o parcial o totalmente insaturados. Los ejemplos de vehículos no acuosos incluyen, pero sin limitación, aceites vegetales, aceites minerales, aceites sintéticos y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de vehículos no acuosos totalmente saturados incluyen, pero sin limitación, ésteres de ácidos grasos de cadena media a larga (tales como triglicéridos de ácidos grasos con una cadena de aproximadamente C6 a aproximadamente C24). Las mezclas de ácidos grasos se separan del aceite natural (por ejemplo aceite de coco, aceite de semilla de palma, aceite de babassu o similares) y se refinan. En algunas realizaciones, son útiles los triglicéridos de cadena media (de aproximadamente C8 a aproximadamente C12). Un vehículo no acuoso saturado ilustrativo comprende ácido cáprico (de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 45%) y ácido caprílico (de aproximadamente el 45% a aproximadamente el 80%). Otros vehículos no acuosos totalmente saturados incluyen, pero sin limitación, aceite de coco saturado (que típicamente incluye una mezcla de ácidos láurico, mirístico, palmítico, cáprico y caproico), incluyendo los que se comercializan bajo el nombre comercial Miglyol™ de Huís y que llevan las denominaciones comerciales 810, 812, 829 y 840). También se indican productos NeoBee™ comercializados por Drew Chemicals. El miristato de isopropilo es otro ejemplo de un vehículo no acuoso útil en composiciones de la invención. Los ejemplos de aceites sintéticos incluyen triglicéridos y diésteres de propilenglicol de ácidos grasos saturados o insaturados que tienen de 6 a 24 átomos de carbono tales como, por ejemplo, ácido hexanoico, ácidos octanoico (caprílico), nonanoico (pelargónico), decanoico (cáprico), undecanoico, láurico, tridecanoico, tetradecanoico (mirístico), pentadecanoico, hexadecanoico (palmítico), heptadecanoicó, octadecanoico (esteárico), nonadecanoico, heptadecanoico, eicosanoico, heneicosanoico, docosanoico y lignocérico y similares. Los ejemplos de ácidos carboxílicos insaturados incluyen ácidos oleico, linoleico y linolenico y similares. Se entiende que el vehículo no acuoso puede comprender los ésteres de mono-, di- y triglicerilo de ácidos grasos o glicéridos mixtos y/o diésteres de propilenglicol donde al menos una molécula de glicerol se ha esterificado con ácidos grasos de diversa longitud de átomos de carbono. Un ejemplo no limitante de un "no oleoso" útil como vehículo en las composiciones de la invención es polietilenglicol. Son vehículos no acuosos preferidos aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de semilla de soja, aceite de oliva, aceite de coco fraccionado, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de semilla de palma, aceite de babassu, aceite de hayuco, aceite de linaza, aceite de colza y similares. El vehículo no acuoso más preferido es aceite de semilla de algodón. A modo de ejemplo, el aceite de semilla de algodón está disponible en una preparación de ácidos grasos insaturados al 70% de Sigma Chemical Co. Un intervalo preferido de concentración para el vehículo no acuoso en una composición de la invención es de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 99% en peso/volumen, más preferiblemente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 95% en peso/volumen y aún más preferiblemente de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 90% en peso/volumen. Además, una composición de la invención puede comprender opcionalmente cualquier excipiente farmacéutico convencional que no reaccione de manera perjudicial con los ingredientes esenciales de la composición. Tales excipientes incluyen, pero sin limitación, antioxidantes, conservantes, agentes de suspensión, estabilizantes, agentes de solubilización, agentes humectantes, lubricantes, emulsionantes, sales para influir la presión osmótica, agentes colorantes, alcoholes, agentes isotónicos, agentes tamponantes, agentes de permeación, anti-irritantes y combinaciones de los mismos. Una composición de la invención puede administrarse para el tratamiento de la mastitis insertando la boquilla de la cánula de una jeringa para mastitis en el orificio externo del canal del pezón de una ubre de un animal que produce leche e infundiendo la composición en la ubre. Una composición de la invención puede administrarse para el tratamiento o prevención de un trastorno ótico insertando la boquilla de una jeringa para el oído, dispensador ótico de gotas u otro dispositivo de liberación ótico apropiado en el canal auditivo externo del oído de un sujeto e infundiendo la composición en el oído. Se apreciará que las cantidades preferidas de las composiciones a administrar en un caso específico variarán de acuerdo con la composición específica a utilizar, el modo de aplicación, el sitio particular y el organismo a tratar, y otros factores. Las dosificaciones para un propósito dado pueden determinarse usando consideraciones convencionales, por ejemplo, por comparación convencional de las actividades diferenciales de las composiciones sujeto y de un agente conocido, por ejemplo, por medio de un protocolo farmacéutico convencional apropiado. Aunque la presente invención se refiere principalmente a la liberación local de un agente anti-inflamatorio en un sitio de inflamación en el órgano en el que se administra, se contempla que las composiciones de la invención también son útiles para la liberación sistémica del agente anti-inflamatorio a un animal que produce leche mediante infusión intramamaria. Por ejemplo, normalmente es más eficaz y conveniente administrar un agente terapéutico a un animal que produce leche tal como una vaca por infusión intramamaria que por otras vías, tales como por vía oral o parenteral. De esta manera, en el tratamiento de afecciones inflamatorias en otro sitio diferente a la ubre, incluyendo por ejemplo afecciones artríticas, una composición descrita en este documento puede administrarse por infusión intramamaria. Una composición en suspensión ilustrativa de la invención que contiene un agente anti-inflamatorio, por ejemplo, el inhibidor selectivo de COX-2 deracoxib, tiene la siguiente composición: inhibidor selectivo de COX-2 1 -350 mg/ml Labrafil ™ -1944CS 1 -75% cera microcristalina 0,1-25% aceite de semilla de algodón es. a 100% EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención pero no deben interpretarse como limitaciones. Ejemplo 1 Se prepara una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: parecoxib ácido libre 100 mg/ml Labrafil™ M-1944CS 50 mg/ml cera micro-cristalina NF 70 mg/ml aceite de semilla de algodón NF c.s. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C mediante mezcla, en una caldera. El resto del aceite de semilla de algodón se calienta a 85-9S°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite de semilla de algodón en la caldera se transfiere al tanque de fabricación que contiene el aceite de semilla de algodón y se mezclan minuciosamente. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ M-1944CS con mezclado, formando un vehículo. Después, al vehículo se le añade parecoxib y la composición resultante se mezcla, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se rellena en jeringas para mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. Finalmente, el producto envasado se esteriliza por irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy. La suspensión anterior se administra por infusión intramamaria a cada cuarto infectado de una ubre de una vaca en período de lactancia a una dosis de 1.200 mg de parecoxib/cuarto/día. La suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas en períodos de lactancia. Se prepara una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: deracoxib 170 mg/ml Labrafil™ M-1966CS 100 mg/ml cera microcristalina NF 50 mg/ml aceite de maíz NF c.s.

La cera microcristalina y el aceite de maíz se calientan a 85-98°C con mezclado, en un taque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla se enfría a 30-45°C y al tanque de fabricación se le añade Labrafil™ M-1966CS con mezclado, formando un vehículo. Al vehículo se le añade deracoxib y se mezcla, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se reüena en jeringas para mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. Finalmente, el producto envasado se esteriliza por irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy. La suspensión anterior se administra a los cuatro cuartos de una vaca seca a una dosis de 3.400 mg de deracoxib/cuarto por infusión ¡ntramamaria. La suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas secas. Ejemplo 3 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: rofecoxib 25 mg/ml Labrafil ™ M-1980CS 500 mg/ml cera microcristalina NF 0,10 mg/ml propilgalato 1,0 mg/ml aceite mineral es. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total de aceite mineral se calientan a 85-98°C con mezclado, en una caldera. El resto del aceite mineral se calienta a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite mineral de la caldera se transfiere al tanque de fabricación que contiene el aceite mineral y se mezclan minuciosamente. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade Labrafil™ M-1980CS con mezclado. Al tanque de fabricación se le añade el galato de propilo con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añade el rofecoxib y se mezclan, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se rellena en recipientes de polipropileno de 20 mi. La suspensión anterior se administra a una dosis de 2,5 mg de rofecoxib/kg de peso corporal, por infusión en el oído de un perro. La suspensión es eficaz en el tratamiento de otitis externa canina. Ejemplo 4 Se prepara una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: deracoxib 300 mg/ml Labrafil™ -1944CS 50 mg/ml cera microcristalina NF 70 mg/ml aceite de semilla de algodón NF es. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C con mezclado, en una caldera. El resto del aceite de semilla de algodón se calienta a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite de semilla de algodón de la caldera se transfiere al tanque de fabricación que contiene el aceite de semilla de algodón y se mezclan minuciosamente. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ M-1944CS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añade deracoxib y se mezcla, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se rellena en jeringas para mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. Finalmente, el producto envasado se esteriliza por irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy. La suspensión anterior se administra a los cuatro cuartos de una vaca seca a una dosis de 12.000 mg de deracoxib/cuarto por infusión intramamaria. La suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas secas. Ejemplo 5 Se prepara una suspensión a administrar por infusión intramamaria que tiene la siguiente composición: valdecoxib 1,5 mg/ml Labrafil ™WL-2609BS 75 mg/ml cera microcristalina NF 100 mg/ml Miglyol™812 es. La cera microcristalina y aproximadamente el 30% de la cantidad total del Miglyol™ 812 se calientan a 85-98°C con mezclado, en una caldera. El resto del Miglyol™ 812 se calienta a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina /Miglyol™ 812 de la caldera se transfiere al tanque de fabricación que contiene el Miglyol™ 812 y se mezcla minuciosamente. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ WL-2609BS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añade el valdecoxib y se mezcla, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se rellena en jeringas para mastitis de polietileno de alta densidad de 12 mi. Finalmente, el producto envasado se esteriliza por irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy.

La suspensión anterior se administra a los cuatro cuartos de una vaca seca a una dosis de 30 mg de valdecoxib/cuarto por infusión intramamaria. La suspensión es eficaz en el tratamiento de mastitis de vacas secas. Ejemplo 6 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 100 mg/ml deracoxib 100 mg/ml Labrafil ™ M-1944CS 700 mg/ml cera microcristalina NF 0,05 mg/ml aceite mineral es. La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total de aceite mineral se calientan a 85-98°C con mezclado, en una caldera. El resto del aceite mineral se calienta a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla de cera microcristalina/aceite mineral de la caldera se transfiere al tanque de fabricación que contiene el aceite mineral y se mezcla minuciosamente. La mezcla resultante se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ M-1944CS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añaden el clorhidrato de ceftiofur y el deracoxib y se mezclan, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se rellena en recipientes de polipropileno de 50 mi. La suspensión anterior se administra a una dosis de 4 mg de clorhidrato de ceftiofur/kg de peso corporal y 4 mg de deracoxib/kg de peso corporal por infusión en el oído de un sujeto. La suspensión es eficaz en el tratamiento y/o prevención de la otitis media. Ejemplo 7 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 100 mg/ml parecoxib ácido libre Labrafil™ -1944CS cera microcristalina NF aceite de semilla de algodón NF La cera microcristalina y aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ M-1944CS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añaden el clorhidrato de ceftiofur y el parecoxib y se mezclan, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se rellena en recipientes de polipropileno de 60 mi. La suspensión anterior se administra a una dosis de 4 mg de clorhidrato de ceftiofur/kg de peso corporal y 4 mg de parecoxib/kg de peso corporal por Infusión en el oído de un sujeto. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento y/o prevención de la otitis externa. Ejemplo 8 Se prepara una suspensión a administrar por infusión ótica que tiene la siguiente composición: lidocaína 100 mg/ml parecoxib ácido libre 100 mg/ml Labrafil™ M- 944CS 700 mg/ml cera microcristalina NF 0,1 mg/ml aceite de semilla de algodón NF es.

La cera microcristalina y aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98°C con mezclado, en un tanque de fabricación. Después de que se funda completamente la cera microcristalina, la mezcla se enfría a 38-45°C y al tanque de fabricación se le añade el Labrafil™ -1944CS con mezclado, formando el vehículo. Al vehículo resultante se le añaden la lidocaína y el parecoxib y se mezclan, formando una suspensión uniforme. La suspensión se tamiza y se rellena en recipientes de polipropileno de 60 mi. La suspensión anterior se administra a una dosis de 4 mg de lidocaína/kg de peso corporal y 4 mg de parecoxib/kg de peso corporal por infusión en el oído de un sujeto. La terapia de combinación es eficaz en el tratamiento y/o prevención de la otitis externa. Habiendo descrito la invención con detalle y por referencia a las realizaciones preferidas de la misma, será obvio que son posibles modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de una afección inflamatoria en un órgano que contiene fluidos que tiene un orificio exterior natural, comprendiendo el procedimiento administrar una composición farmacéutica que comprende un agente anti-inflamatorio al órgano mediante el orificio exterior, comprendiendo además dicha composición un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable; y administrar en terapia de combinación con dicho agente antiinflamatorio un segundo agente seleccionado entre el grupo compuesto por agentes antibacterianos, analgésicos, antipiréticos, anestésicos, bloqueantes de los canales de sodio, agentes anti-neoplásicos y agentes antiedémicos, donde el segundo agente se administra mediante una vía distinta de la vía de administración del agente anti-inflamatorio.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el órgano que contiene fluidos es una ubre de un animal que produce leche y donde la composición se administra por infusión intramamaria.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la afección inflamatoria se asocia con mastitis.

4. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el órgano que contiene fluidos es un oído de un sujeto, y donde la composición se administra mediante infusión en el oído.

5. El procedimiento de la reivindicación 4 en el que la afección inflamatoria se asocia con un trastorno ótico seleccionado entre el grupo compuesto por otitis externa, otitis media, otorrea, mastoiditis aguda, infecciones relacionadas con procedimientos quirúrgicos óticos, otosclerosis, otalgia, dolor ótico, inflamación ótica, hemorragia ótica, síndrome de Lermoyez, enfermedad de Meniere, neuronitis vestibular, vértigo posicional paroxismal benigno, herpes zóster oticus, síndrome de Ramsay Hunt, neuronitis viral, ganglionitis, herpes geniculado, laberintitis, incluyendo laberintitis purulenta y laberintitis endolinfática viral, fístulas perilinfáticas, presbiacusia, ototoxicidad inducida por fármacos, neuromas acústicos, aerotitis media, miringitis infecciosa, miringitis bullosa, neoplasma ótico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, otros cánceres óticos, afecciones óticas pre-cancerosas, paragangliomas no cromafínicos, quimiodectomas, tumores del glomo de la yugular, tumores del glomo del tímpano, pericondritis, dermatitis eccematoide aural, otitis externa maligna, hematoma subpericondrial, ceruminomas, cerumen impactado, quistes sebáceos, osteomas, queloides, tinnitus, vértigo, infección de membrana timpánica, timpanitis, furúnculos óticos, petrositis, pérdida de oído conductiva y sensorineural, absceso epidural, trombosis del seno lateral, empiema subdural, hidrocéfalo otítico, síndrome de Dandy, miringitis bullosa, otitis externa difusa, cuerpos extraños, queratosis obturante, otomicosis, traumatismo, barotitis media aguda, obstrucción aguda de la trompa de eustaquio, otalgia postquirúrgica y complicaciones asociadas con las mismas.

6. El procedimiento de la reivindicación 4 en el que la afección inflamatoria se asocia con un trastorno ótico seleccionado entre el grupo compuesto por otitis externa, otitis media, otorrea e infecciones que tienen un componente inflamatorio que están relacionados con un procedimiento quirúrgico ótico.

7. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho vehículo para dicho segundo agente comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable.

8. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho segundo agente comprende un agente antibacteriano.

9. El procedimiento de la reivindicación 10 en el que el agente antibacteriano se selecciona entre el grupo compuesto por antibióticos de tipo penicilina natural y sintética, cefalosporinas, macrólidos, lincosamidas, pleuromutilinas, polipéptidos, polimixinas, sulfonamidas, cloranfenicol, tianfenicol, florfenícol, antibióticos de tipo tetraciclina, quinolonas, fluoroquinolonas, tiamulina, ciprofloxacina, colistina, domeclociclina, mafenida, metaciclina, norfloxacina, ofloxacina, pirimetamina, sulfadiazina de plata, sulfacetamida, sulfisoxazol, tobramicina, vanemulina, oxazolidinonas, glicopéptidos, aminoglicósidos y aminociclitoles, anfenicol, ansamicina, carbafenem, cefamicina, vancomicina, monobactama, oxacefem, agentes antibacterianos sistémicos, agentes antineoplásicos de tipo antibiótico, nitrofurano sulfonas, marbofloxacina, y tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y profármacos de los mismos.

10. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que el agente antibacteriano comprende una oxazolidinona.

11. El procedimiento de la reivindicación 10 en el que la oxazolidinona se selecciona entre el grupo compuesto por eperezolid, linezolid, A/-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxi-1-piperazinil)fenil-2-oxi-5-oxazolidinil)metíl)acetamida, (S)-W-((3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, 2,2-difluoro-A/-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoloilpiperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}met¡l)etanotioamida, y clorhidrato de (S)-A/-((3-(5-(4-piridil)pirid-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida.

12. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que el agente antibacteriano comprende una cefalosporina.

13. El procedimiento de la reivindicación 12 en el que la cefalosporina se selecciona entre el grupo compuesto por ceftiofur, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato sódico, cefem, cefadroxil, cefazolina sódica, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandol, sales de derivados de ácido 3-acetoximetil-7-(iminocetamido)-cefalosporánico, ácido 7-(D-a-amino-tx-(p-hidroxifenil)acetamino)-3-metil-3-cefem-1-carboxílico, sal clorhidrato del ácido syn-7-((2-amino-1-tiazolil)(metoxiimino)acetil)amino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, ácido de cefem, (pivaloiloxi)metil-7-beta-(2-(2-amino-4-tiazolil)acetamido)-3-(((1 -(2-dimetiIamino)etil)-1 H-tetraazol-5-il)tio)metil)-3-cefem-4-carboxilato, cefalexina, ácido 7-(D-2-naftiglicilamino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, y tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos y profármacos de los mismos.

14. El procedimiento de la reivindicación 13 en el que la cefalosporina es ceftiofur o una sal o forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de una afección inflamatoria en un órgano que contiene fluidos que tiene un orificio exterior natural, comprendiendo el procedimiento administrar una composición farmacéutica que comprende un agente anti-inflamatorio al órgano mediante el orificio externo, comprendiendo además dicha composición un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable; y dicha composición comprende además un segundo agente seleccionado entre el grupo compuesto por analgésicos, antipiréticos, anestésicos, bloqueantes de los canales de sodio, agentes antineoplásicos y agentes antiedémicos.

16. El procedimiento de la reivindicación 4 ó 15 en el que la afección inflamatoria se asocia con una neoplasia y el segundo agente comprende un agente antineoplásico.

17. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 15 en el que el agente antiinflamatorio se selecciona entre el grupo compuesto por aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico, S-adenosilmetionina, alclofenac, alclometasona, alfentanil, algestona, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, £>/s(acetilsa!icilato) de aluminio, amcinonida, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato amónico, ampiroxicam, amtolmetina guacil, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilona, bencidamina, bencilmorfma, bermoprofeno, betametasona, betametasona-17-valerato, becitramida, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butorfanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, cloprednol, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, ciclazocina, deflazacort, deshidrotestosterona, desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexametasona-21-isonicotinato, . dexoxadrol, dextromoramida, dextropropoxifeno, desoxicorticoesterona, dezocina, diamorfona, diampromida, diclofenac, difenamizol, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenámico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprofeno, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, fluocortinbutilo, fluocortoiona, fluoresona, fluorometoiona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno, fluprednisolona, fluproquazona, flurandrenolida, flurbiprofeno, fluticasona, formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinonida, halobetasol, halometasona, haloprednona, heroína, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona, 21-lisinato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoflupredona, acetato de isoflupredona, isoladol, ¡sometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levalorfano, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanilo, lonazolac, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenámico, medrisona, ácido mefenámico, meloxicam, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, suleptnato de metilprednisolona, ácido metiazínico, metofolina, metopona, mofebutazona, mofezolac, mometasona, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, nalorfina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, fenomorfano, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, properidina, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, proxazol, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida del ácido o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepirac.

18. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 15 en el que el agente anti-inflamátorio comprende un esteroide.

19. El procedimiento de la reivindicación-1 ó 15 en el que el agente anti-inflamatorio comprende un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo.

20. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 15 en el que el agente antiinflamatorio comprende un inhibidor selectivo de COX-2.

21. El procedimiento de la reivindicación 20 en el que el inhibidor selectivo de COX-2 es un compuesto que tiene la fórmula en la que R5 es un grupo metilo o amino, R6 es hidrógeno o un grupo alquilo C1. o alcoxi, X' es N o CR7 donde R7 es hidrógeno o halógeno, e Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo.

22. El procedimiento de la reivindicación 20 en el que el inhibidor selectivo de COX-2 se selecciona entre el grupo compuesto por deracoxib, parecoxib, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, 2-(3,4-difluorofeniI)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridaz¡nona, 4-[5-(4-fluorofeniI)-3-(trifluorometil)-1f -pirazol-1-il]bencenosulfonamida, 1-bencil-4-[(4-oxopiperidin-1-il}sulfonil]piperidina-4-carboxilato de íerc-butilo, 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)- H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, sales y profármacos de los mismos.

23. El procedimiento de la reivindicación 22, en el que el inhibidor selectivo COX-2 es deracoxib.

24. El procedimiento de la reivindicación 22, en el que el inhibidor selectivo de COX-2 es parecoxib o sal del mismo.

25. El procedimiento de la reivindicación 22 en el que el inhibidor selectivo de COX-2 es celecoxib.

26. El procedimiento de la reivindicación 22 en el que el inhibidor selectivo de COX-2 es valdecoxib.

27. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo que comprende (a) un aceite antipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, (c) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable; teniendo dicho vehículo disperso de forma estable en el mismo un agente anti-inflamatorio en una cantidad anti-inflamatoria eficaz, y comprendiendo además un segundo agente seleccionado entre el grupo compuesto por analgésicos, antipiréticos, anestésicos, bloqueantes de los canales de sodio, agentes antineoplásicos y agentes antiedémicos.

28. La composición de la reivindicación 27 en la que el agente antiinflamatorio se selecciona entre el grupo compuesto por aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico, S-adenosilmetionina, alclofenac, alclometasona, alfentanil, algestona, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, b/s(acetiIsalicilato) de aluminio, amcinonida, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato amónico, ampiroxicam, amtolmetina guacil, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilona, bencidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, betametasona, betametasona-17-valerato, becitramida, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butorfanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramádol, clidanac, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, cloprednol, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, ciclazocina, deflazacort, deshidrotestosterona, desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexametasona-21-isonicotinato, dexoxadrol, dextromoramida, dextropropoxifeno, desoxicorticosterona, dezocina, diamorfona, diampromida, diclofenac, difenamizol, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirana, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendósal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenámico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprofeno, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, fluocortinbutílo, fluocortolona, fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno, fluprednisolona, fluproquazona, flurandrenolida, flurbiprofeno, fluticasona, formocortal, fosfosai, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinonida, haiobetasol, halometasona, haloprednona, heroína, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona, 21-lisinato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ¡buproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, ¡sofezolac, isoflupredona, acetato de isoflupredona, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levalorfano, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanilo, lonazolac, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenámico, medrisona, ácido mefenámico, meloxicam, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, suleptnato de metilprednisolona, ácido metiazínico, metofolina, metopona, mofebutazona, mofezolac, mometasona, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, nalorfina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, fenomorfano, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, properidina, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, proxazol, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida del ácido o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, tropesína, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepirac.

29. La composición de la reivindicación 27 en la que el agente antiinflamatorio comprende un esteroide.

30. La composición de la reivindicación 27 en la que el agente antiinflamatorio comprende un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo.

31. La composición de la reivindicación 27 en la que el agente anti-inflamatorio comprende un inhibidor selectivo de COX-2.

32. La composición de la reivindicación 31 en el que la inhibidor selectivo de COX-2 es un compuesto que tiene la fórmula en la que R5 es un grupo metilo o amino, R6 es hidrógeno o un grupo alquilo C-i-4 o alcoxi, X' es N o CR7 donde R7 es hidrógeno o halógeno, e Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo.

33. La composición de la reivindicación 31 en la que el inhibidor selectivo de COX-2 se selecciona entre el grupo compuesto por deracoxib, parecoxib, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2-(3,5-difIuorofenil)-3-[4-(metilsuIfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidrox¡-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, 1-bencil-4-[(4-oxopiperidin-1-il}sulfonil]piperidina-4-carboxilato de íerc-butilo, 4-[5-(fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, sales y profármacos de los mismos.

34. La composición de la reivindicación 31 en la que el inhibidor selectivo de COX-2 es deracoxib.

35. La composición de la reivindicación 31 en la que el inhibidor selectivo de COX-2 es parecoxib o una sal del mismo.

36. La composición de la reivindicación 31 en la que el inhibidor selectivo de COX-2 es celecoxib.

37. La composición de la reivindicación 31 en la que el inhibidor selectivo de COX-2 es valdecoxib.

38. La composición de la reivindicación 31 en la que dicho inhibidor selectivo de COX-2 está presente en una concentración de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg/ml.

39. La composición de la reivindicación 31 en la que dicho inhibidor selectivo de COX-2 está presente en una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 750 mg/ml.

40. La composición de la reivindicación 31 en la que dicho inhibidor selectivo de COX-2 está presente en una concentración de aproximadamente 5 a 250 mg/ml.

41. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 27-40 en la que el aceite antipático es un glicérido poliglicolizado preparado mediante una reacción de alcoholosis de triglicéridos naturales con polietilenglicoles.

42. La composición de la reivindicación 41 en la que el glicérido poliglicolizado comprende un componente principal de ácido graso de tipo ácido oleico o ácido linoleico.

43. La composición de la reivindicación 41 en la que el glicérido poliglicolizado comprende un componente principal de ácido graso de tipo ácido oleico.

44. La composición de la reivindicación 41 en la que el glicérido poliglicolizado es 5-oleato de pegicol.

45. La composición de la reivindicación 27 en la que el aceite antipático constituye aproximadamente del 1% a aproximadamente el 80% en peso/volumen de la composición.

46. La composición de la reivindicación 27 en la que el aceite antipático constituye aproximadamente del 3% a aproximadamente el 25% en peso/volumen de la composición.

47. La composición de la reivindicación 27 en la que el aceite antipático constituye aproximadamente del 0,01% a aproximadamente el 99% en peso/volumen de la composición.

48. La composición de la reivindicación 27 en la que la cera microcristalina constituye aproximadamente del 0,001% a aproximadamente el 50% en peso/volumen de la composición.

49. La composición de la reivindicación 27 en la que la cera microcristalina constituye aproximadamente del 0,1% a aproximadamente el 40% en peso/volumen de la composición.

50. La composición de la reivindicación 27 en la que la cera microcristalina constituye aproximadamente del 1% a aproximadamente el 15% en peso/volumen de la composición.

51. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 27-40 en la que el vehículo no acuoso se selecciona entre el grupo compuesto por aceites vegetales, aceites minerales, ácidos grasos de cadena media a larga y ésteres alquílicos de los mismos, diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media a larga, ésteres de mono-, di- y triglicerilo de ácidos grasos y polietilenglicoles.

52. La composición de la reivindicación 51 en la que el vehículo no acuoso es un aceite vegetal.

53. La composición de la reivindicación 51 en la que el aceite vegetal se selecciona entre el grupo compuesto por aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de semilla de soja, aceite de oliva, aceite de coco fraccionado, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de semilla de palma, aceite de babassu, aceite de hayuco, aceite de linaza y aceite de colza.

54. La composición de la reivindicación 53 en la que el aceite vegetal es aceite de semilla de algodón.

55. La composición de la reivindicación 27 en la que el vehículo no acuoso constituye aproximadamente del 0,5% a aproximadamente el 99% en peso/volumen de la composición.

56. La composición de la reivindicación 27 en la que el vehículo no acuoso constituye aproximadamente del 10% a aproximadamente 95% en peso/volumen de la composición.

57. La composición de la reivindicación 27 en la que el vehículo no acuoso constituye aproximadamente del 40% a aproximadamente 90% en peso/volumen de la composición.

58. La composición de la reivindicación 27 que comprende además al menos un excipiente seleccionado entre el grupo compuesto por antioxidantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, agentes de suspensión, lubricantes, agentes de solubílización, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, agentes colorantes, alcoholes, agentes de infiltración, anti-irritantes, agentes isotónicos y agentes tamponantes.

59. El procedimiento de la reivindicación 27 en el que dicho segundo agente comprende un agente anestésico.

60. El procedimiento de la reivindicación 27 en el que dicho segundo agente comprende un bloqueante de los canales de sodio.

La composición de la reivindicación 27 en la que dicho segundo agente prende un agente anestésico en cantidades terapéuticamente eficaces.

62. La composición de la reivindicación 61 en la que el glícérido poliglicolizado es 5-oleato de pegicol; el vehículo no acuoso es aceite de semilla de algodón; el agente anti-inflamatorio se selecciona entre el grupo compuesto por deracoxib, parecoxib, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metiIsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1 -ona, ácido (S)-6, 8-d¡cloro-2-(trifluoromet¡!)-2 H- 1 -benz.opiran-3-carboxílico, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 7-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, 1-bencil-4-[(4-oxopiperidin-1-il}sulfonil]piperidina-4-carboxilato de ferc-butilo, 4-[5-(fenil)-3-(trifIuorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, sales y profármacos de los mismos; y el segundo agente comprende lidocaína.

63. Un artículo de fabricación que comprende un recipiente o dispositivo de liberación que tiene una pared permeable al oxígeno y que contiene en su interior la composición de la reivindicación 27.

64. El artículo de la reivindicación 63 en el que dicha pared se construye con un material permeable al oxígeno que comprende polietileno.

65. El artículo de la reivindicación 63 en el que la composición muestra una amplia estabilidad química y/o física.