PT1575618E - Composições farmacológicas dispersíveis - Google Patents
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Description
1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACOLÓGICAS DISPERSÍVEIS"
Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a uma composição farmacológica estável que compreende um agente antibacteriano, em particular, a uma composição que é rapidamente dispersível em fluidos corporais. A invenção também diz respeito a um processo para preparar a composição e ao método de tratamento e/ou prevenção de doenças causadas por infecções bacterianas num órgão que contém fluido como um úbere de um animal produtor de leite ou um ouvido, compreendendo a administração da composição ao órgão que contém fluidos.
Antecedentes da Invenção A mastite é uma inflamação da glândula mamária de animais produtores de leite, por exemplo, vacas leiteiras, a maior parte das vezes causada por uma infecção bacteriana. As bactérias entram através do canal mamário do animal e podem causar mastite aguda, clínica ou subclínica. Documentaram-se mais de 135 organismos como patogénios responsáveis pela mastite bovina. Três dos maiores grupos de patogénios são os cocos gram-positivos, os bacilos gram-negativos e os bacilos gram-positivos. A higiene, os 7 factores ambientais e os distúrbios metabólicos derivados de um alto rendimento de leite combinam-se para criar condições favoráveis ao desenvolvimento da mastite. Uma contagem aumentada de células somáticas, associada a mastite, está positivamente relacionada com infecções e negativamente relacionada com a produção de leite. Frequentemente, uma vaca infectada tem de ser separada da manada e seca. É frequente que a mastite afecte uma vaca durante a sua vida inteira, a não ser que a doença seja tratada convenientemente, e, em casos extremos, um animal pode ficar de tal modo infectado que morre. A percentagem média de infecção de vacas numa manada típico é entre 10% e 3 0%, com perdas entre $185 e $250, por vaca, por ano. A mastite bovina é a doença com maior custo económico para a indústria de lacticínios, com prejuízos estimados em dois biliões de dólares anualmente só nos Estados Unidos da América. A maioria destes prejuízos deve-se a uma produção de leite reduzida,
Sao por demais conhecidas administrações intramamãrias de composições compreendendo um antibiótico para prevenção e tratamento da mastite em animais produtores de leite. Várias composições convenientes para administrações desse género são formuladas em excipientes baseados em água. A Patente Britânica n.° 2,2273,655, por exemplo, descreve composições para utilização intramamária que compreendem um antibiótico insolúvel numa suspensão aquosa para o tratamento da mastite. A Patente Internacional n.° WO 95/31180 descreve uma composição que compreende o antibiótico cloxacilina 3 benzatina numa base aquosa e ainda uma composição de selagem mamária em injectores para aplicação intramamãria. A Patente Europeia n,° 0 797 988 descreve uma composição vegetariana sob a forma de um gel aquoso que contém um agente antibacteriano útil para a administração intramamãria para prevenção e tratamento da mastite. A estabilidade química de muitos antibióticos é, contudo, fortemente limitada em composições de base aquosa. Assim, também foram desenvolvidas algumas formulações baseadas em óleo para tratamento e/ou prevenção da mastite. A Patente Britânica n.° 1,456,349 descreve uma composição de um medicamento contra a mastite dispersado num excipiente gelificado que compreende um óleo mineral ou um óleo vegetal secativo, semi-secativo ou não secativo ou uma mistura derivada, que não uma mistura de óleos vegetais semi-secativo e secativo, e entre 0,5% a 5% por peso de um éster de ácido gordo derivado a partir de um ácido monocarboxílico saturado ou insaturado com 12 a 20 átomos de carbono e glicerina, polietilenoglicol, um álcool mono ou dihídrico com 1 a 12 átomos de carbono, ou um polietilenoglicol com um peso molecular de 200 a 6000. Esse tipo de composições parecem originar períodos de carência de leite curtos. A Patente Europeia n.° 0 058 015 descreve uma formulação intramamãria que compreende isoxazoil-penicilina e rifampicina num excipiente aceitável. Esta formulação parece eliminar substancialmente estafilococos intracelulares. 4 A Patente Norte-Americana n. ° 5,342,612 de Daley et al. descreve uma composição que compreende uma quantidade potenciadora ou protectora de um surfactante aquoso em combinação com um factor de necrose tumoral, em que o surfactante é o esterol, n-dodecilglucos£deo, decanoil N-metilglucamida, dodecil B-D-maltosido ou octanoil N-metilglucamida. Esta composição parece fornecer um tratamento eficaz da mastite com desaproveitamento mínimo de leite. A Patente Norte-Americana n.° 4,073,920 de Dowrick descreve uma composição intramamária que compreende uma suspensão de uma penicilina sintética semi-sólida num excipiente oleoso que compreende triglicéridos ou diésteres de propilenoglicol de ácidos gordos contendo 8 a 10 átomos de carbono. Esta composição parece proporcionar períodos de carência de leite curtos e boa estabilidade e durabilidade. A Patente Norte-Americana n.° 5,064,815 de Szentmiklosi et al. diz respeito a um gel coloidal básico contendo primicina que compreende 5 a 30% de primicina e 95 a 70% de N-metil-2-pirrolidona. A Patente Internacional n.° WO 88/01504 descreve uma infusão intramamária que compreende uma primeira unidade de dosagem que compreende um excipiente farmacologicamente aceitável e uma substância activa contra a infecção mamária, e uma segunda, e opcional, unidade de dosagem de uma substância activa cujas partículas são microencapsuladas dentro de uma membrana degradável. 5 A Patente Internacional n, ° WO 87/03876 descreve uma composição veterinária para tratamento de distúrbios mamários e queratoconjuntivite que compreende cefalotina benzatina e um excipiente veterinariamente aceitável, A Patente Britânica n.° 2,273,443 descreve uma composição para tratamento da mastite que compreende um antibacteriano e um vedante que compreende um gel polietileno. A Patente Britânica n.° 2,273,441 descreve uma composição para tratamento da mastite que compreende um antibacteriano e um vedante que compreende uma base de gel contendo um sal de metal pesado. A Patente Britânica n.° 1,089,523 descreve uma composição que compreende um antibiótico numa base viscosa hidrofóbica ou de gel, e ainda pelo menos 10% de peso de um composto sólido, finamente dividido, fisiologicamente inócuo, não gelificante e solúvel em água com um tamanho médio de partículas abaixo dos 150 mícrons. A Patente Norte-Americana n.° 4,011,312 de Reuter e Tsuk descreve uma forma de dosagem de libertação prolongada para tratamento da mastite que consiste num agente antimicrobiano disperso numa matriz de poliésteres de baixo peso molecular de ácidos lácticos e glicólicos, e em forma de sonda cilíndrica para inserção no canal mamário. A patente britânica n.° 1,589,917 descreve uma composição que compreende um sal de sódio cristalino de éter metílico de ácido clavulânico e um excipiente farmacologícamente aceitável. Depois da administração 6 parecem produzir-se níveis altos de medicamento nos tecidos, A Patente Europeia n.° 0 271 306 descreve um método de tratamento de distúrbios mamários que compreende a administração de um antibacteriano sob a forma de partículas, das quais pelo menos 65% têm um tamanho entre 0 e 5 mícrons, suspenso num excipiente oleoso hidrofóbico que compreende um óleo e um agente gelificante. Com este método parece atingir-se uma libertação prolongada de medicamento. A Patente Norte-Americana n.° 4,172,138 de Rhodes descreve uma infusão de um sal de penicilina de solubilidade limitada numa base de libertação lenta, opcionalmente com neomicina. A Patente Norte-Americana n. ° 3,636,194 de Parizeau descreve uma composição para tratamento da mastite por infusão intramamãria que compreende um antibiótico, um óleo vegetal, uma fracção solúvel em álcool de material fosfolipídico de lecitina natural para promoção da dispersão do óleo no leite, sendo o fosfolípido seleccionado de entre o grupo que consiste em fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina e misturas derivadas e presentes numa quantidade de pelo menos 0,25 do dito óleo. Estas composições parecem proporcionar uma dispersão rápida no leite e períodos de carência de leite curtos. A Patente Britânica n.° 1,181,527 descreve uma composição para o tratamento da mastite que compreende uma substância activa e uma base de óleo farmacologicamente 7 aceitável, contendo a dita composição material fosfolipídico que consiste substancial e inteiramente em material solúvel em álcool para promover a dispersão da composição no leite. A Patente Europeia n.° 0 222 712 descreve uma composição que contém um ou mais agentes antimicrobianos dispersos num óleo que consiste numa mistura de triglicéridos de ácido palmítico e esteárico juntos com álcool de cetilo polioxietilenado e álcool esteárico, e mantida num meio oleoso de extracção mineral, vegetal, sintética ou mista. Estas composições parecem acelerar a libertação de um agente antímicrobiano na mama, melhorando o seu potencial biológico e reduzindo o período de carência de leite.
Um panfleto de um produto Labrafil (Notice OL 0050/5.a edição) da Gattefossé Corporation contém um extracto de uma tese de Valette (1957) , em que se discutem as características de Labrafil™ M-1944CS no canal auditivo. A mesma tese descreve uma experiência envolvendo a injecção de Labrafil™ M-1944CS misturado com violeta de genciana numa teta de vaca. Ficou demonstrado que Labrafil™ molhou a superfície de toda da secção do parênquima mamário e alcançou o gânglio retromamário.
Descrevem-se formulações não aquosas em aerossol para o tratamento da mastite nas patentes citadas individualmente abaixo:
Patente Norte-Americana n.° 3,135,658;
Patente Norte-Americana n.° 3,144,386? 8
Patente Norte-Americana n.° 3,347,743,-Patente Canadiana n,° 670,254;
Patente Britânica n.° 980,282..
Em adição, foram utilizados óleos anfipãticos que são dispersíveis em água na preparação de algumas composições farmacológicas não desenvolvidas especificamente para tratamento intramamário e/ou prevenção da mastite. A Patente Europeia n.° 0 982 035 descreve uma solução transparente sem álcool que compreende uma ciclosporina num meio de um excipiente hidrofílico compreendendo propilenoglicol, um produto de transesterificação de um triglícérido de óleo vegetal natural e um poliol de polialquileno, um produto de óleo de castor hidrogenado de polioxietileno e triacetina, A Patente Internacional n.° WO 00/48571 descreve uma composição espontaneamente dispersível para administração oral compreendendo N-benzoil-estaurosporina, um surfactante seleccionado de entre o grupo que consiste de um óleo de castor de polioxietileno, um éster de alquilo de polioxietileno e um polissorbato e um óleo vegetal etoxilado transesterifiçado como um co-surfactante. A Patente Norte-Americana n.° 5,314,685 de Tyle et al. descreve um método de produzir uma formulação anidra pela preparação de uma fase hidrofílica anidra compreendendo pelo menos um excipiente hidrofílico que solubiliza pelo menos um agente lipofílico farmacologicaraente activo, a preparação de uma fase oleosa compreendendo pelo menos um 9 componente oleoso que é parcialmente miscível com pelo menos um excipiente hidrofílico e a combinação da fase oleosa com a fase hidrofilica anidra para formar a formulação anidra. A Patente Europeia n.° 0 356 325 descreve uma composição farmacológica para a administração parentérica, tópica ou oral contendo um agente solúvel em água pouco activo numa quantidade tão alta como 25% e pelo menos um glicérido gelifiçado com pelo menos um polímero de celulose. A Patente Internacional n.° WO 96/06598 descreve composições farmacológicas para administração por aerossol que compreendem um medicamento, um propulsor sem clorofluorocarbonos e um glicérido poliglicolisado ou derivado. A Patente Norte-Americana n, ° 5,614,491 diz respeito a uma preparação líquida para administração oral e parentérica que compreende uma ciclosporina, um monoéster de ácido gordo de polioxíetilenoglicol e um(uns) álcool (óis) monohídrico (s) e/ou polihídrico(s) . A Patente Internacional n.° WO 99/61025 descreve pré-concentrados de microemulsão com um antagonista da substância P da piperidina. uma fase lipofílica A Patente Norte-Americana n. ° 6,054,136 descreve composições capazes de formar uma microemulsão, compreendendo um princípio activo, ΙΟ consistindo de uma mistura de ésteres de ácido gordo e glicéridos, um surfactante, um co-surfactante e uma fase hidrofílica. A Patente Internacional n.° WO 99/56727 descreve uma microemulsão auto-emulsionante ou composições de pré-concentrado de emulsão contendo um agente activo pouco solúvel em água, uma quantidade eficaz de um componente de óleo de HLB baixo e um sistema surfactante consistindo essencialmente de pelo menos um surfactante com um HLB de cerca de 10 a 20, em que a composição contém quantidades menores ou é substancialmente livre de um sistema de um solvente hidrofílico. A Patente Europeia η. ° 1 004 294 descreve uma composição farmacológica substancialmente anidra que compreende um composto dador de óxido nítrico, um composto mucoaderente e um emulsionante capaz de formar uma microemulsão quando adicionado a água, A Patente Europeia n.° 0 265 044 descreve composições {Nva) 2-ciclosporina para tratamento de doenças auto-imunes. A Patente Norte-Americana 4,388,307 a Cavanak descreve uma composição farmacológica que compreende um péptido monociclico activo e pelo menos um dos seguintes: um éster não iónico de um triglicérido e um poliol de polialquileno, um triglicérido de ácido gordo saturado e um mono ou diglicérido com propriedades físicas e de absorção melhoradas. 11
Dois artigos de Gao et al, (1995) era Pharmaceutical
Research 12(6), 857-868, «Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vitro evaluation» e «Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: ín vitro evaluation», descrevem a preparação de géis com levonorgestrel, Labrafil'" M-1944CS e palmitoestearato de glicerol.
Formulações compreendendo um agente antibacteriano e um agente anti-inflamatótio, que se pensam ser apropriadas para administração auricular para tratar estados otológicos, estão descritas nas patentes e publicações individualmente citadas abaixo:
Patente Norte-Americana n.° 2002/142999;
Patente Norte-Americana n.° 6,395,746 de Cagle et al. ;
Patente Norte-Americana n.° 6,440,964 de Cagle et al.;
Patente Norte-Americana n.° 6,509,327 de Cagle et al.;
Patente Internacional n.° WO 01/89495;
Patente Internacional n.° WO 01/89496;
Patente Europeia n.° 0 592 348.
Os invólucros habitualmente mais utilizados e os dispositivos de administração para composições que visam a administração intramamária para o tratamento e/ou prevenção da mastite em animais produtores de leite assim como para composições para administração auricular para o tratamento de infecções do ouvido são feitos a partir de materiais de plástico permeáveis ao oxigénio, por exemplo, polietileno, polipropileno, etc, e misturas derivadas. A utilização de invólucros e dispositivos de administração permeáveis ao 12 oxigénio para formulações contra a mastite e para composições de tratamento e prevenção de infecções do ouvido põe sérios problemas para a estabilidade química e/ou física a longo prazo de composições que compreendem um ingrediente, por exemplo, um medicamento activo ou um excipiente que seja propenso à degradação por oxigénio.
Apesar de as referências supracitadas descreverem algumas composições para o tratamento da mastite e de outras doenças, nenhuma aborda o problema de proporcionar estabilidade química e/ou física a longo prazo de composições contidas em invólucros permeáveis ao oxigénio, em que a composição compreende uma substância farmacologicamente activa que seja propensa â degradação por oxigénio. Apesar dos anteriores ensinamentos, ainda existe a necessidade na arte de composições farmacológicas com uma ou mais das seguintes vantagens em relação às anteriores composições utilizadas no tratamento e na prevenção da mastite por infusão intramamária: (a) estabilidade química e/ou física a longo prazo mesmo quando contidas em invólucros e dispositivos de administração permeáveis ao oxigénio, em particular quando a composição compreenda uma substância farmacologicamente activa que seja propensa à degradação por oxigénio; (b) eficácia contra uma grande variedade de organismos infecciosos; (c} rápida dispersividade no leite e em fluidos do úbere para conseguir ter níveis de medicamento eficazes em locais de infecção; (d) períodos de carência de leite curtos para vacas lactentes; (e) ausência de período de espera para abate; (f) períodos curtos de protelação de extracção de 13 leite põs-parto depois do tratamento da vaca seca; e (g) pouca ou nenhuma irritação depois da administração.
Sumário da Invenção
Foram agora desenvolvidas novas composições farmacológicas com algumas ou todas as vantagens acima descritas. Assim, proporciona-se uma composição farmacológica que compreende um excipiente que compreende (a) um óleo anfipãtico que é dispersível em água e insolúvel em etanol, (b) cera microcristalina, e (c) um excipiente não aquoso farmacologicamente aceitável, tendo o dito excipiente estavelmente dispersada uma substância antibacteriana numa quantidade antibacteriana eficaz,.
Num modo de realização a substância antibacteriana é propensa à degradação por oxigénio, e a composição revela estabilidade química e/ou física a longo prazo quando contida num invólucro ou dispositivo de administração permeável ao oxigénio. Essa composição pode, por exemplo, ser administrada por infusão intramamária para o tratamento e/ou prevenção da mastite ou outras doenças do úbere num animal produtor de leite, e é eficaz contra uma larga variedade de organismos infecciosos. A nova composição antimastite tem uma baixa tensão interfacial em fluidos aquosos, aumentando assim a dispersividade da composição no leite e em fluidos do úbere, quando comparada com uma formulação convencional baseada em óleo. Isto resulta numa distribuição rápida da composição através do úbere e permite assim que a 14 substância antibacteriana alcance rapidamente o tecido infectado, disponibilizando um nível eficaz de substância antibacteriana ao local da infecção. A tensão interfacial de uma composição num fluido aquoso determina a energia necessária para a dispersão e disseminação da composição no fluido, assim como a energia necessária para a partícula suspensa na composição para atravessar o limite interfacial entre õleo/leite ou óleo/fluido do úbere, A composição é, de preferência, uma que produz períodos de carência de leite convenientemente curtos., 0 período de carência de leite para uma vaca lactente é o período de tempo entre a administração de um tratamento da mastite e o recomeço da produção de leite comerciável. Depois da administração de uma composição, a concentração de substância activa no leite tem de ser reduzida a um nível aceitável segundo as organizações de saúde antes de o leite ser considerado adequado para consumo humano. Um período de carência de leite curto reduz as perdas monetárias de um produtor de lacticínios causadas por um surto de mastite. A composição proporciona de preferência um período curto de protelação de extracção de leite pós-parto depois do tratamento da vaca seca, sem resíduos antibióticos nas crias♦ A composição proporciona de preferência uma ausência de período de espera para abate. Esta vantagem é especialmente importante já que permite ao produtor dispor de uma vaca curada a qualquer momento, sendo 15 financeiramente vantajoso, ao invés de ser preciso manter e alimentar a vaca durante um determinado período de tempo depois do seu tratamento da mastite. A composição da invenção pode, em alternativa ou em adição, ser útil no tratamento e/ou prevenção de uma ínfecção do ouvido, para cujo propósito pode ser administrada por infusão no canal auditivo de um humano, animal de companhia, cavalo, gado, etc. Uma composição deste género é eficaz contra uma grande variedade de organismos infecciosos.
Assim, descreve-se uma composição farmacológica como a descrita acima para tratamento e/ou prevenção de uma infecção do ouvido, tendo a composição uma baixa tensão interfacial num fluido aquoso, aumentando assim a dispersividade da composição no ambiente de cera húmido de um ouvido, quando comparado com uma invenção convencional. A rápida distribuição resultante da composição através de membranas mucosas e de cera contendo lípidos no canal auditivo permite que a substância antibacteriana atinja rapidamente o tecido infectado, fornecendo um nível eficaz da substância antibacteriana ao local da infecção. Essa composição farmacológica também produz um revestimento de protecção para membranas mucosas do ouvido inflamadas. A composição ajuda, preferencialmente, a dissolver os depósitos de cera no ouvido, permitindo assim uma melhor penetração da substância antibacteriana. 16 A composição da invenção tem preferencialmente uma estabilidade física melhorada quando comparada a composições oleosas e aquosas convencionais, por exemplo, em virtude da ressuspendabí1idade melhorada da composição. Uma composição da invenção revelou causar a floculaçao de certos fármacos, melhorando assim a ressuspensabilidade e eliminando o problema da deposição da composição e possível administração de uma dose subpotente ou ineficaz.
Uma composição da invenção produz, preferencialmente, pouca ou nenhuma irritação depois da administração.,
Fornece-se um processo para preparar uma composição farmacológica da invenção, 0 processo compreende a mistura, numa qualquer ordem conveniente, de um óleo anfipãtico que é dispersível em água e insolúvel em etanol, cera microcristalína, um excipiente não aquoso farmacologicamente aceitável e uma substância antibacteriana para proporcionar uma composição com estabilidade química e/ou física a longo prazo como aqui descrita,
Igualmente descrito está um método terapêutico para tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana num sujeito, compreendendo o método a administração de uma composição como a aqui descrita a um órgão que contém fluido do sujeito através de um orifício exterior natural do órgão, em que depois da administração a composição se dispersa no fluido. 0 órgão pode, por exemplo, ser o úbere de um animal produtor de leite, caso em que a administração é feita por infusão ou injecção através do canal mamário. 17
Em alternativa, o órgão pode ser um ouvido, caso em que a administração se faz por infusão ou injecção através do canal auditivo externo.
Assim, num modo de realização, descreve-se um método para tratamento e/ou prevenção de uma doença infecciosa de um úbere, por exemplo, a mastite, em animais produtores de leite, compreendendo o método uma infusão intramamãria de uma composição como a aqui descrita.
Em particular, descreve-se um método para administração dirigida eficaz de uma substância antibacteriana a um local de uma infecção por mastite num animal produtor de leite, compreendendo o método a administração intramamãria de uma composição como a aqui descrita, por exemplo, através de infusão ou injecção no úbere do animal.
Num outro modo de realização, fornece-se um método para tratamento e/ou prevenção de uma doença infecciosa de um ouvido num sujeito, compreendendo o método a infusão ou injecção de uma composição como a aqui descrita no ouvido.
Mais particularmente, descreve-se um método para administração dirigida eficaz de uma substância antibacteriana a um local de uma infecção do ouvido num sujeito, compreendendo o método a infusão ou injecção de uma composição como a aqui descrita no ouvido do sujeito. A presente invenção fornece soluções para vários problemas que existem hã muito tempo na arte e possui uma 18 ou mais vantagens sobre anteriores composições. Outras características, vantagens e outros benefícios da invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição que se segue.
Descrição Detalhada da Invenção A invenção fornece uma composição farmacológica que compreende um excipiente compreendendo um óleo anfipático que é dispersível em água e insolúvel em etanol, cera microcristalina, e um excipiente não aquoso farmacologicamente aceitável, tendo o dito excipiente estavelmente dispersada uma substância antibacteriana numa quantidade antibacteriana eficaz. A expressão «insolúvel em etanol» significa que o óleo anfipático é essencialmente insolúvel em etanol a 20°C,
Num modo de realização particular da invenção, a substância antibacteriana é propensa à degradação por oxidação. De acordo com este modo de realização, a composição demonstra estabilidade química e/ou física prolongada mesmo quando contida num invólucro ou dispositivo de administração permeável ao oxigénio. A expressão «estabilidade química e/ou física prolongada» significa aqui que uma composição da invenção tem uma estabilidade química e/ou física maior do que uma composição de referência que compreenda a mesma substância antibacteriana na mesma concentração. Uma «composição de referência» significa, no presente contexto, uma composição sem um ou sem dois dos seguintes: óleo anfipático e a cera microcristalina, mas é em tudo o resto similar à composição da invenção. 19
Invólucros ou dispositivos de administração permeáveis ao oxigénio podem ser feitos de qualquer material termoplástico conveniente incluindo, mas não estando limitados a, polímeros e co-polímeros de poliestireno, poliacrilonitrilo, cloreto de polivinil, e particularmente poliolefinas. Poliolefinas incluem, por exemplo, polietileno, polipropileno, polibutenos, poliisoprenos, polipentenos, co-polímeros derivados, etc.,, e misturas derivadas -
As composições para administração intramamária são normalmente fornecidas em seringas que são proporcionadas com um bico da cânula para inserção na teta para permitir a aplicação directamente na glândula mamária através do canal da teta. As formulações de suspensão intramamária são geralmente preparadas em excipientes espessos para evitar a deposição de partículas de fármaco no bico da cânula, que pode causar entupimento do bico resultando numa expulsão incompleta da composição.
As cefalosporinas são uma categoria de substância antibacteriana, muitas das quais têm um largo espectro de actividade contra quer bactérias gram-positivas quer gram-negativas.
Numa primeira tentativa de desenvolver uma suspensão intramamária da cefalosporina ceftiofur, suspendeu-se 12,5 mg/ml de hidrocloreto de ceftiofur num excipiente espesso compreendendo 20 mg/ml de monoestearato de glicerol em óleo de amendoim. Apesar de clinicamente eficaz, a potência desta composição ficou abaixo dos 90% da marca depois de 20 armazenamento durante menos de 18 meses a temperatura ambiente quando contida em seringas de polietileno. A degradação por oxidação do hidrocloreto de ceftiofur revelou-se como a principal causa desta redução da potência. É desejável, para uma suspensão intramamária, uma durabilidade a temperatura ambiente em que pelo menos 90% da potência da marca seja mantida durante um mínimo de 24 meses.
Preparam-se então algumas composições de suspensão de hidrocloreto de ceftiofur numa variedade de excipientes espessos e embaladas em seringas de polietileno permeáveis ao oxigénio. Produziram-se formulações de hidrocloreto de ceftiofur a uma concentração de 12,5 mg/ml. Todos os excipientes tinham uma base de óleo de semente de algodão , com os seguintes componentes adicionais; (D 50 mg/ml de cera microcristalina; (2) 70 mg/ml de cera microcristalina + gaiato de propilo; 1,0 mg/ml de (3) 100 mg/ml de cera microcristalina + Labrafil™ M-1944CS; 50 mg/ml de (4) 40 mg/ml de Gelucire™ 62/05 + 10 mg/ml de Gelucire™ ^3 ^3 j ^3 3», (5) 70 mg/ml de Lexermil™ AR; (6) 2,5 mg/ml de Coagulan™ GP-1; (7) 10 mg/ml de cera microcristalina + Hidrofol Glycerides™ T 57L; 5 mg/ml de (8) 30 mg/ml de Drewpol™ 10-10-S; (9) 15 mg/ml de mistura de cera de abelha; (10) 6 0 mg/ml de Drewpol™ 10-10-S; (11) 10 mg/ml de mistura de cera de abelha + 50 mg/ml de Labrafil'''1 M-1944CS; (12) 10 0 mg/ml de cera microcristalina + 1,0 mg/ml de gaiato de propilo; (13) 7 0 mg / ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS; (14) 70 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS + 0,2 mg/ml de hidroxitolueno but i1ado; (15) 70 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS + 1,0 mg/ml de gaiato de propilo; (16) 70 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS -s- 0,2 mg/ml de hidroxitolueno butilado; (17) 50 mg/ml de cera microcristalina + 1,0 mg/ml de gaiato de pr op r1o; (18) 10 0 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS + 1,0 mg/ml de gaiato de propilo; (19) 10 0 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS + 0,2 mg/ml de hidroxitolueno but i1ado; (20) 10 0 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de Labrafil™ M-1944CS + 1,0 mg/ml de gaiato de propilo ? (21) 100 mg/ml de cera microcristalina + 50 mg/ml de
Labrafil™ M-1944CS + 0,2 mg/ml de hidroxitolueno butilado; 22 (22) 50 mg/ml de cera microcristalina + 100 mg/ml de
Labrafil™ M-1944CS + 0,2 mg/ml de hidroxitolueno butilado, O Labrafil™ M-1944CS é um óleo anfipático que é dispersível em água e é essencialmente insolúvel em etanol a 20 ° C. O Gelucire™ 62/05 e Gelucire™ 33/01 são essencialmente excipientes inertes derivados a partir de gorduras e óleos de grau alimentar hidrogenados naturais. O Lexemul™ AR é um monoestearato de glicerol auto- emulsionante, catiónico à prova de ácidos. Uma «mistura de cera de abelha» diz respeito a uma mistura contendo cera de abelha branca, cera de carnaúba e cera candelila. 0 Coagulan™ GP-1 é uma diamida de ácido glutâmico de N-acilo, um agente de gelatinização de aminoãcido para óleo. 0 Drewpol™ é um glicérido modificado.
Descobriu-se, surpreendentemente, que passados 24 meses de armazenamento a temperatura ambiente em seringas de polietileno permeáveis ao oxigénio, apenas as composições de hidrocloreto de ceftiofur que compreendiam quer Labrafil™ M-1944CS quer cera microcristalina proporcionavam formulações que mantinham pelo menos 90% da potência da marca, A durabilidade a temperatura ambiente estimada para as formulações de hidrocloreto de ceftiofur compreendo quer Labrafil™ M-1944CS quer cera microcristalina em óleo de semente de algodão foi 2,4 e 3,7 vezes maior do que a durabilidade estimada de formulações similares que não continham Labrafil™ M-1944CS, Adicionalmente, enquanto uma composição de hidrocloreto de ceftiofur compreendendo Labrafil™ M-1944CS e mistura de cera de abelha em óleo de 23 semente de algodão, armazenada a temperatura ambiente, tinha uma potência de menos de 90% depois de armazenamento durante 24 meses em seringas de polietileno permeáveis ao oxigénio a temperatura ambiente, uma formulação de hidrocloreto de ceftiofur de viscosidade parecida compreendendo Labrafil"'' M-1944CS e cera microcristalina em óleo de semente de algodão mostrou uma potência de mais de 90% da marca depois de 24 meses nas mesmas condições de armazenamento.
As composições que compreendem uma cefalosporina, um óleo anfipãtico dispersivel em água e insolúvel em etanol, cera microcristalina e um excipiente não aquoso não só proporcionam uma estabilidade química e/ou física prolongada, mas também oferecem eficácia contra uma grande variedade de organismos infecciosos, uma rápida dispersão da composição no leite e em fluidos do úbere para administrar níveis de medicamento eficazes ao local da infecção, períodos de carência de leite curtos para vacas lactentes, ausência de período de espera para abate, períodos curtos de protelação de extracção de leite pós-parto depois do tratamento da vaca seca e pouca ou nenhuma irritação depois administração.
Substâncias antibacterianas que podem ser aplicadas na presente invenção incluem quaisquer substâncias que sejam eficazes no tratamento e/ou prevenção de distúrbios mamários e/ou infecções do ouvido. As substâncias antibacterianas convenientes incluem, mas não estão limitadas a, antibacterianos beta-lactâmicos como penicilinas, penicilinas sintéticas, cefalosporinas, 24 macrólidos (como tilosina, tilmicosina, aivlosina, eritromicina, azitromicina, espiramicina, josamicina, quitasamicina, etc.), lincosamidas (como lincomicina, clindamicina, primicina, etc.), pleuromutilinas (como tiamulina, valnemulina, etc.), penicilinas penem (como benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, cloxacilina, nafcilina, meticilina, oxacilina, amoxicilina, temocilina, ticarcilina, etc.), polipéptidos, penicilinas penicilinase-estáveis, acilamino e carboxipenicilinas (como piperacilina, azlocilina, mezlocilina, carbenicilina, temocilina, ticarcilina, etc.), penicilinas de espectro mais alargado (como estreptomicina, neomicina, framicetina, genatamicina, apramicina, amicacina, espectinomicina, amoxicilina, polimixina B, sulfametazina, ampicilina, etc.), polimixinas (como polimixina E, etc.), sulfonamidas (como sulfadiazina, sulfametoxipiridazina, sulfatroxazol, etc., individualmente ou em combinação com trimetoprima), cloranfenicol, tianfenicol, florfenicol, tetraciclinas e derivados (como tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina, etc.), quinolonas, fluoroquinolonas, tiamulina, ciprofloxacina, colistina, domeclociclina, mafenida, metaciclina, norfloxacina, ofloxacina, pirimetamina, sulfadiazina de prata, sulfacetamida, sulfisoxazol, tobramicina, valnemulina, oxazolidinonas [como (S)-N-{(3-(3"fluoro-4-(4-(hidroxiacetil)-1- piperazinil)fenil)"2-oxo~5~oxazolidinil) metil)acetamida (eperezolida), (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(4-(morfolinilo) fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil}metil)acetamida (linezolida), N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxi-l-píperazinil)fenil~2“Oxi“5-oxazolidinil)metil)acetamida, 25 (S)-N-{(3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, hidrocloreto de (S)-N-((3-(5-(4-piridil)pirid-2-il)-2-oxi-5- oxazolidinil)metil)acetamida, etc.), aminoglicosídeos e aminociclitóis, anfenicol, ansamicina, carbapenem, cefamicina, vancomicina, monobactam, oxacefem, antibacterianos sistémicos (como 2,4-diaminopirimidina), sulfonas de nitrofurano, marbofloxacina, etc., e combinações derivadas.
Deve subentender-se que qualquer referência a um composto de fármaco particular inclui tautõmeros, estereoisómeros, enantiómeros, sais, hidratos e pró-fármacos do composto e não é específico de nenhuma forma de estado sólido do fãrmaco.
Agentes antibacterianos preferenciais da presente invenção são cefalosporinas incluindo, mas não estando limitados a, hidrocloreto de ceftiofur, ácido livre de ceftiofur cristalino, ceftiofur sódico, outros sais de ceftiofur, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrila, cefalónio, cefuroxima, ceftazidima, cefoperazona, cefemcarboxilato de sódio cristalino, heptahidrato de cefem cristalino, di~ ou tri-hidrato de cefalosporina cristalina, monohidrato de cefadroxilo, monohidrato de sódio de cefazolina, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandol cristalino, sais de derivados de ácido 3-acetoximetil-7-(iminocetamido)-cefalosporânico, monohidrato cristalino de ácido 7-(D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)acetamino)-3-metil-3-cefem~l-carboxílico, sal de hidrocloreto cristalino de ácido sin-7- 26 ((2-amino~l-tiazoil)(metoxiimino)acetil)amino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, sais de adição de ácido de cefem cristalino, carboxilato (pivaloiloxi)metil 7-beta-(2-(2-amino-4-tiazoil)acetamido)-3-(((1-(2-(dimetilamino)etil)-lH-tetraazol-5-yl)tio)metil)- 3-cefem-4-cristalino, cefalecina cristalino, monohidrato de cefalecina cristalino, tetrahidrato de ácido 7-(D-2-naftiglicilamino)-3-metil-3-cefem-4-carboxilico cristalino, etc. São descritos exemplos de compostos de cefalosporina antibióticos nas patentes e publicações ! Listadas abaixo. Patente Norte-Americana n „ ° 3,531,481 de Pfeiffer; Patente Norte-Americana n. ° 4,006,138 de Yang ; Patente Norte-Americana n. D 4,104,470 de Cise & Osborne; Patente Norte-Americana n. ° 4,298,732 de Stables; Patente Norte-Americana n. ° 4,318,852 de Heitman et al.; Patente Norte-Americana n. ° 4,400,503 de Yang ; Patente Norte-Americana n. ° 4,442,101 de Ichihashi et al.; Patente Norte-Americana n. ° 4,464,367 de Labeeuw & Montpellier; Patente Norte-Americana n. ° 4,474,780 de Daugherty; Patente Norte-Americana n. ° 4,504,657 de Bouzard et al.; Patente Norte-Americana n. ° 4,555,404 de Nishihata et al.; Patente Norte-Americana n. ° 4,616,080 de Chou & Lakin; Patente Norte-Americana n. ° 4,624,948 de Durckheimer; Patente Norte-Americana n. “ 4,692,519 de Naito et al.; Patente Norte-Americana n. ° 4,812,561 de Hamashima et al. ; Patente Norte-Americana n. 0 4,820,833 de Crisp et al; Patente Norte-Americana n.0 4,877,782 de Cazers & Koshy; Patente Norte-Americana n. ° 4,898,938 de Marsili; Patente Norte-Americana n.0 4,902,683 de Amin & Campbell; Patente Norte-Americana n , 0 4,912,211 de Bonfanti; 27
Patente Norte-Americana n. ° 4,912,212 de Ochiai et al. ; Patente Norte-Americana n. ° 4,933,443 de Hamashima et al.; Patente Norte-Americana n. ° 4 - 937,330 de Sacks et al. ; Patente Norte-Americana n. ° 4,973,684 de Ochiai et al - ; Patente Norte-Americana n. ° 5,017,380 de Hamashima et al.; Patente Norte-Americana n. ° 5,079,007 de Putman; Patente Nort e-Amer ic ana n.H 5,103,012 de Heymes & : Lut z; Patente Norte-Americana n. ° 5,143,137 de Cazers et al. ; Patente Norte-Americana η. D 5,721,359 de Dunn et al.; Patente Norte-Americana n. ° 5,736,151 de Foster & Kiefer; Patente Europeia n.° 0 278 656; Patente Canadiana n.° 2, 018,794;
Chemical Abstracts, 84:184895j (1976);
Chemical Abstracts, 97:38761q (1982);
Chemical Abstracts, 110:212490z (1989).
As cefalosporinas mais preferidas para utilização de acordo com a presente invenção são ceftiofur e sais farmacologicamente aceitáveis derivados.
Quando o antibiótico é ceftiofur ou um sal farmacologicamente aceitável derivado, um amplitude preferencial de concentração numa composição da invenção é cerca de 1 a cerca de 1000 mg/ml, mais preferencialmente cerca de 5 a cerca de 750 mg/ml, e ainda mais preferencialmente cerca de 10 a cerca de 100 mg/ml. Para antibacterianos que não o ceftiofur, as amplitudes de concentração convenientes que sejam antibacterialmente equivalentes podem ser determinadas por um perito na arte com base em dados publicados. 28 A expressão «óleo anfipãtico» indica uma substância com uma região distintamente polar e uma região distintamente não polar. Estruturalmente, estas duas regiões do óleo anfipãtico estão suficientemente afastadas para que as propriedades únicas das duas regiões estejam distintamente separadas.
Os óleos anfipãticos que podem ser aplicados â presente invenção incluem todos os óleos anfipáticos que sejam dispersíveis em água e insolúveis em etanol.
Os óleos anfipáticos desse tipo são, preferencialmente, glicéridos poliglicolisados preparados por uma reacção de alcoólise de triglicéridos naturais com polietilenoglicóis, e os exemplos incluem, mas não se limitam a, os seguintes óleos de Gattefossé ou óleos substancialmente equivalentes de outro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1969CS, Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™ M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS, Labrafil™ ISO, e combinações derivadas. Óleos anfipáticos ainda mais preferidos são os glicéridos poliglicolisados preparados como acima, compreendendo um componente principal de ácidos gordos ou de ácido oleico ou ácido linoleico, e os exemplos incluem, mas não se limitam a, os seguintes óleos de Gattefossé ou óleos substancialmente equivalentes de outro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-19S9CS, Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™ M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS, e combinações derivadas. 29 Óleos anfipáticos ainda maís preferidos são os glicéridos poliglicolisados preparados como acima, compreendendo um componente principal de ácidos gordos de ácido oleico, e os exemplos incluem, mas não se limitam a, os seguintes óleos de Gattefossé ou óleos substancialmente equivalentes de outro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1980CS, e combinações derivadas. O óleo anfipático mais preferido é 5-oleato de peglicol, por exemplo, Labrafil™ M-1944CS da Gattfossé Corporation.
Uma amplitude preferencial de concentração para o óleo anfipático numa composição da invenção é cerca de 0,01% a cerca de 99% de peso/volume, mais preferencialmente cerca de 1% a cerca de 80% de peso/volume, e ainda mais preferencialmente, cerca de 3% a cerca de 15% de peso/volume. A cera microcristalina é a definida, por exemplo, em Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3,“ ed., ou em National Formulary, 19,a ed. (NF 19), e pode ser obtida a partir de muitos fabricantes, incluindo a Witco Corporation,
Uma amplitude preferencial de concentração para a cera microcristalina numa composição da invenção é de cerca de 0,01% a cerca de 50% de peso/volume, mais preferencialmente cerca de 1% a cerca de 40% de peso/volume, e mais 30 pref erencialmente, cerca de 3% a cerca de 15% de peso/volume,
Os excípientes não aquosos farmacologicamente aceitáveis da invenção podem ser completamente saturados, ou parcialmente ou completamente insaturados. Exemplos de excípientes não aquosos incluem, mas não se limitam a, óleos vegetais (como óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de sésamo, óleo de semente de soja, azeite, óleos de coco f raccionados, óleo de amendoim, óleo de girassol, óleo de cãrtamo, óleo de amêndoa, óleo de avocado, óleo de palma, óleo de palmiste, óleo de babassu, óleo de semente de linho, óleo de colza, etc.), óleos minerais, óleos sintéticos e combinações derivadas. Exemplos de excípientes não aquosos completamente saturados incluem, mas não estão limitados a, ésteres de ácidos gordos de cadeia média ou longa (como triglicéridos de ácido gordo com um comprimento de cadeia de cerca de C6 a cerca de C24) - As misturas dos ácidos gordos são separadas do óleo natural (por exemplo óleo de coco, óleo de palmiste, óleo de babassu, etc.) e são refinadas. Em alguns modos de realização, os triglicéridos de cadeia média de ácidos gordos C0 a Ci2 são úteis. Um excipiente não aquoso saturado ilustrativo compreende ácido cáprico (cerca de 20% a 45% do peso do excipiente) e ácido caprílico (cerca de 45% a cerca de 80% do peso do excipiente). Outros excípientes não aquosos completamente saturados incluem, mas não estão limitados a, óleo de coco saturado (que inclui habitualmente uma mistura dos ácidos láurico, mirístico, palmítico, cáprico e cáprico), incluindo aqueles comercializados sob a marca registada Miglyol™ da Huls e 31 tendo as designações comerciais 810, 812, 829 e 840. Igualmente referenciados são os produtos da NeoBee"·' vendidos pela Drew Chemicals. O miristato de ísopropilo é um outro exemplo de um excipiente não aquoso útil nas composições desta invenção. Exemplos de óleos sintéticos incluem triglicéridos e diésteres de propilenoglicol de ácidos gordos saturados ou insaturados contendo 6 a 24 átomos de carbono, como, por exemplo, o ácido hexanóico, octanóico (caprílico), nonanóico (pelargónico), decanóico (cáprico), undecanóico, lãurico, tridecanóico, tetradecanóico (mirístico), pentadecanóico, hexadecanóico (palmítico), heptadecanóico, octadecanõico (esteárico), nonadecanóico, heptadecanóico, eicosanóico, heneicosanóico, docosanõico, e o ácido lignocéríco, etc. Exemplos de ácidos carboxllicos insaturados incluem ácidos linolénicos, linoleicos e oleicos, etc. Subentende-se que o excipiente não aquoso pode compreender os ésteres mono, di e triglicerilos de ácidos gordos ou glicéridos misturados e/ou diésteres de propilenoglicol em que pelo menos uma molécula do glicerol foi esterilizada com ácidos gordos com comprimentos de átomos de carbono variados. Um exemplo não limitador de um «não-óleo» da presente invenção é o polietilenoglicol.
Os excipientes não aquosos preferenciais são seleccionados a partir do grupo que consiste em óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de semente de soja, azeite, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de amêndoa, óleo de avocado, óleo de palma, óleo de palmiste, óleo de babassu, 32 óleo de semente de faia, óleo de semente de linho, óleo de colza e óleo de coco fraccionado. O excipiente não aquoso mais preferencial é o óleo de semente de algodão. Como meio de exemplificação, o óleo de semente de algodão está disponível numa preparação de 70% de ácidos gordos insaturados de Sigma Chemical Co.
Uma amplitude de concentração preferencial para o excipiente não aquoso numa composição da invenção é de cerca de 0,5% a cerca de 99% de peso/volume, mais preferencialmente cerca de 10% a cerca de 95% de peso/volume e ainda mais preferencialmente cerca de 40% a cerca de 90% de peso/volume.
Uma composição desta invenção pode ser misturada a qualquer aditivo farmacológico convencional que não reaja de modo deletério com a composição, incluindo, mas não estando limitado a, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, agentes de humedecimento, lubrificantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, corantes, álcoois, agentes-tampão, outros aditivos farmacológicos convencionais e combinações derivadas. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, tocoferóis, palmitato de ascorbil, hidroxianisol de butilo, hidroxitolueno de butilo, ácido benzóico, derivados de ácido benzóico, etilenodiamina, bissulfito de sódio, dióxído de enxofre, ácido maleico, gaiato de propilo, estearato de magnésio, talco, ácido sílico, hidratos de carbono (como a lactose, amilose, e amido), e combinações derivadas. 33
Descrevem-se aqui métodos de administração da composição da invenção envolvendo «infusão» ou uma fase de «infusão». Os termos «infusão» e «fase de infusão» indicam aqui um processo de administração de uma composição líquida directamente no órgão contendo fluido, e incluem a injecção (utilizando por exemplo uma seringa), que é terminada num período de tempo curto, assim como uma administração mais prolongada.
Pode ser administrada uma composição da invenção para tratamento ou prevenção da mastite por inserção do bico de cânula de uma seringa de mastite no orifício externo do canal mamário de um úbere de um animal produtor de leite e infusão da composição no úbere.
Pode ser administrada uma composição da invenção para tratamento ou prevenção de uma infecção do ouvido pela inserção do bico de uma seringa de ouvido, aplicador de gotas auricular ou outro dispositivo de administração auricular conveniente no canal auditivo externo do ouvido de um sujeito ou infusão da composição no ouvido.
Deverá entender-se que as quantidades de composições preferenciais a serem administradas num caso específico variarão de acordo com a composição específica que está a ser utilizada, o modo de aplicação, o local particular e o organismo que está a ser tratado e outros factores. As dosagens para um dado objectivo podem ser determinadas utilizando as considerações convencionais, por exemplo, por normal comparação das diferentes actividades das 34 composições objecto e de um agente conhecido, e.g. , por via de um protocolo farmacológico convencional apropriado.
Uma suspensão ilustrativa da invenção contendo como substância antibacteriana o hidrocloreto de ceftiofur tem a seguinte composição: 1-1000 mg/ml 0,01-99% 0,01-50% 0,5-99% substância antibacteriana Labrafil™ M-1944CS cera microcristalína óleo de semente de algodão (todas as percentagens são de peso/volume)
Exemplos
Os exemplos que se seguem ilustram aspectos da presente invenção.
Exemplo 1
Preparou-se uma suspensão para ser administrada por infusão intramamãría para tratamento e/ou prevenção da mastite em vacas lactentes com a seguinte composição: 12,5 mg/ml 50 mg/ml 70 mg/ml q.b. hidrocloreto de ceftiofur (micronizado)
Labrafillw M-1944CS
cera microcristalína NP
óleo de semente de algodão NF 35 A cera microcristalina e aproximadamente 27% da quantidade total de um óleo de semente de algodão foram aquecidos até 85-98°C com mistura, numa caldeira. 0 restante óleo de semente de algodão foi aquecido até 85-98°C com mistura num tanque de produção. Depois de a cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura cera microcristalina/óleo de semente de algodão na caldeira foi transferida para o tanque de produção contendo óleo de semente de algodão e foram misturados cuidadosamente. A mistura resultante foi aquecida até 38~45°C e adicionou-se Labrafil™ M-1944Cs ao tanque de produção misturando para formar um excipiente. 0 hídrocloreto de ceftiofur foi depois adicionado ao excipiente e a composição resultante foi misturada para formar uma suspensão uniforme. A suspensão foi filtrada e vertida em seringas de mastite de 12 ml de polietileno de alta densidade. O produto embalado foi finalmente esterilizado por irradiação gama a uma dose de 25-40 kGy. A tensão interfacial da suspensão acima foi determinada utilizando a técnica de gota pendente por comparação com a da suspensão de referência preparada com 7 0 mg/ml de cera microcristalina em óleo de semente de algodão mas sem Labrafil™ M-1944CS. A tensão interfacial da suspensão contendo quer o Labrafil™ M-1944CS quer a cera microcristalina em óleo de semente de algodão foi 3,4 vezes mais baixa do que a da suspensão de referência. 36
Exemplo 2
Preparou-se uma suspensão para ser administrada por infusão intramamária para tratamento e/ou prevenção de mastite em vacas lactentes com a seguinte composição:
hidrocloreto de ceftiofur (micronizado) Labrafil™ M-1944CS cera microcristalina NF óleo de semente de algodão NF 12,5 mg/ml 50 mg/ml 100 mg/ml q.b. A cera microcristalina e o óleo de semente de algodão foram aquecidos até 85-98°C com mistura, num tanque de produção. Depois de a cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura foi arrefecida até 38-45°C e o Labrafil™ M-1944CS adicionado ao tanque de produção com mistura. 0 hidrocloreto de ceftiofur foi depois adicionado ao excipiente resultante e misturado para formar uma suspensão uniforme, A suspensão foi filtrada e vertida em seringas de mastite de 12 ml de polietileno de alta densidade. 0 produto embalado foi finalmente esterilizado por irradiação gama a uma dose de 25-40 kGy, A tensão interfacial da suspensão acima foi determinada utilizando a técnica de gota pendente por comparação com a da suspensão de referência preparada com 100 mg/ml de cera microcristalina em óleo de semente de algodão mas sem Labrafil™ M-1944CS. A tensão interfacial da suspensão contendo quer o Labrafil™ M-1944CS quer a cera microcristalina em óleo de semente de algodão foi 4,0 vezes maís baixa do que a da suspensão de referência. 37
Preparou-se uma suspensão para ser administrada por infusão intramamária para tratamento e/ou prevenção da mastite em vacas lactentes com a seguinte composição: hidrocloreto de ceftiofur
(micronizado) Labrafil™ M-1944CS cera microcristalina NF óleo de semente de algodão NF 12,5 mg/ml 200 mg/ml 100 mg/ml q.b. A cera microcristalina e o óleo de semente de algodão foram aquecidos até 85-98°C com mistura, num tanque de produção. Depois de a cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura foi arrefecida até 38-450 C e o Labrafil™ M-1944CS adicionado ao tanque de produção com mistura. O hidrocloreto de ceftiofur foi depois adicionado ao excipiente resultante e misturado para formar uma suspensão uniforme. A suspensão foi filtrada e vertida em seringas de mastite de 12 ml de polietileno de alta densidade. 0 produto embalado foi finalmente esterilizado por irradiação gama a uma dose de 25-40 k.Gy. A tensão interfacial da suspensão acima foi determinada utilizando a técnica de gota pendente por comparação com a da suspensão de referência preparada com 100 mg/ml de cera microcristalina em óleo de semente de algodão mas sem Labrafilm M-1944CS, A tensão interfacial da suspensão contendo quer o Labrafil™ M-1944CS quer a cera 38 microcristalina em óleo de semente de algodão foi mais de 28 vezes mais baixa do que a da suspensão de referência. Exemplo 4
Preparou-se uma suspensão para ser administrada por infusão intramamãria para tratamento e/ou prevenção da mastite em vacas secas com a seguinte composição: 25,0 mg/ml 100 mg/ml 50 mg/ml q - b -
ácido livre de ceftiofur cristalino (micronizado) Labrafilm M-1966CS cera microcristalina NF óleo de milho NF A cera microcristalina e o óleo de milho foram aquecidos até 85-98°C com mistura, num tanque de produção. Depois de a cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura foi arrefecida até 38~45°C e Labrafil™ M-1966CS adicionado ao tanque de produção com mistura. O ácido livre de ceftiofur cristalino foi depois adicionado ao excipiente e misturado para formar uma suspensão uniforme. A suspensão foi filtrada e vertida em seringas de mastite de 12 ml de polietileno de alta densidade. 0 produto embalado foi finalmente esterilizado por irradiação gama a uma dose de 25-40 kGy.
Exemplo 5
Preparou-se uma suspensão para ser administrada por infusão auricular para tratamento e/ou prevenção de otite canina externa com a seguinte composição: 39 hidrocloreto de ceftiofur
(micronizado) Labrafil™ M-1980CS 2 5 mg/ml
cera microcristalina NP gaiato de propilo oleo mineral 500 mg/ml 1.0 mg/ml 1.0 mg/ml q-b- A cera microcristalina e aproximadamente 27% da quantidade total do óleo mineral foram aquecidos até 85-98 °C com mistura, numa caldeira. O restante óleo mineral foi aquecido até 85-98°C com mistura, num tanque de produção. Depois de a cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura cera microcristalina/óleo mineral na caldeira foi transferida para o tanque de produção contendo óleo mineral e misturada cuidadosamente. A mistura resultante foi arrefecida até 38-4 5 ° C e Labrafil™ M-1980CS foi adicionado ao tanque de produção com mistura. 0 hidrocloreto de ceftiofur foi depois adicionado ao excipiente resultante e misturado para formar uma suspensão uniforme. A suspensão foi filtrada e vertida em recipientes de 20 ml de polipropileno.
Exemplo 6
Preparou-se uma suspensão para ser administrada por infusão intramamãria para tratamento e/ou prevenção da mastite em vacas secas com a seguinte composição: 40 40 50 mg/ml 50 mg/ml 70 mg/ml q-b. hidrocloreto de ceftiofur (micronizado)
Labrafil™ M-1944CS cera microcristalina NF óleo de semente de algodao NF A cera microcristalina e aproximadamente 27% da quantidade total do óleo de semente de algodão foram aquecidos até 85-98°C com mistura, numa caldeira. O restante óleo de semente de algodão foi aquecido até 85-98°C com mistura, num tanque de produção. Depois de a cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura cera microcristalina/óleo de semente de algodão na caldeira foi transferida para o tanque de produção contendo óleo de semente de algodão e misturada cuidadosamente. A mistura resultante foi arrefecida até 38-45°C e Labrafil"1' M-1944CS foi adicionado ao excipiente resultante e misturado para formar uma suspensão uniforme. A suspensão foi filtrada e vertida em seringas de mastite de 12 ml de polietileno de alta densidade. O produto embalado foi finalmente esterilizado por irradiação gama a uma dose de 25-40 kGy.
Exemplo 7
Preparou-se uma suspensão para ser administrada por infusão intramamãria para tratamento e/ou prevenção da mastite em vacas lactentes com a seguinte composição: 41 ceftiofur sódico 20 mg/ml 75 mg/ml 100 mg/ml q.b. (micronizado)
Labrafil™ WL-2609BS cera microcristalina NF Miglyol™ 812 A cera microcristalina e aproximadamente 30% da quantidade total do Miglyol™ 812 foram aquecidos até 85-98 °C com mistura, numa caldeira. O restante Miglyol™ 812 foi aquecido até 85-98°C com mistura, num tanque de produção. Depois de a cera microcristalina estar completamente derretida, a mistura cera microcristalina/Miglyol™ 812 na caldeira foi transferida para o tanque de produção contendo Miglyol™ 812 e misturada cuidadosamente. A mistura resultante foi arrefecida até 38-45 °C e o Labrafil™ WL-2609BS foi adicionado ao tanque de produção com mistura. 0 ceftiofur sódico foi adicionado ao excipiente resultante e misturado para formar uma suspensão uniforme. A suspensão foi filtrada e vertida em seringas de mastite de 12 ml polietileno de alta densidade. O produto embalado foi finalmente esterilizado por irradiação gama a uma dose de 25-40 kGy.
Lisboa, 03/10/2006
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacológica que compreende um excipiente compreendendo (a) um óleo anfipãtico que é dispersível em água e insolúvel em etanol, (b) cera microcristalina e (c) um excipiente não aquoso farmacologicamente aceitável, tendo o dito excipiente estavelmente dispersada uma substância antibacteriana numa quantidade antibacteriana eficaz,
- 2. A composição da Reivindicação 1 em que a substância antibacteriana é uma oxazolidinona seleccionada de entre o grupo que consiste em eperezolida, linezolida, N-{(5S}-3-(3-fluoro-4-(4-{2 -fluoroet il)-3-oxi-l-piperazinil)fenil-2-oxi"5-oxazolidinil)metil)acetamida, (S)-N-((3-(5- {3- piridil}tiofen~2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida e hidrocloreto de (S)-N-((3-(5-(4-piridil)pirid“2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida.
- 3. A composição da Reivindicação 1 em que a substância antibacteriana é cefalosporina seleccionada de entre o grupo que consiste em ceftiofur e sais derivados, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrila, cefalónio, cefuroxima, ceftazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato de sódio, heptahidrato de cefem, di- ou tri-hidrato de cefalosporina, monohidrato de cefadroxilo, monohidrato de sódio de cefazolina, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandol cristalino, sais de derivados de ácido 3-acetoximetil-7-(iminocetamido)-cefalosporânico, monohidrato cristalino de ácido 7~{D~a~ ? amino-α-(p-hidroxifenil)acetamino)-3-metil-3-cefem-l-carboxílico, sal de hidrocloreto de ácido sin-7-((2-amino-1-tiazoil)(metoxiimino)acetil)amino)-3-metil~3~cefem~4-carboxílico, saís de adição de ácido de cefem cristalino, carboxilato {pivaloíloxi)metil-7-beta-(2-(2-amino-4“ tiazoil)acetamido)-3-{{{1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-tetraazol-5-íl}tio)metil)-3-cefem-4~cristalino, cefalexina, monohidrato de cefalexina, tetrahidrato de ácido 7-(D-2-naftiglicilamino)~ 3-metil-3 -cefem“4-carboxílico, tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sais e hidratos derivados, e combinações derivadas.
- 4. A composição da Reivindicação 1 em que a substância antibacteriana é seleccionada de entre o grupo que consiste de ceftiofur e sais farmacologicamente aceitáveis derivados e combinações derivadas.
- 5. A composição de qualquer uma das anteriores reivindicações em que o óleo anfipático é um glicérido poliglicolisado preparado por uma reacção de alcoólise de triglicéridos naturais com polietilenoglicóis.
- 6. A composição da Reivindicação 5 em que o glicérido poliglicolisado compreende um componente principal de ácido gordo de ácido oleico ou ácido linoleico.
- 7. A composição de qualquer uma das anteriores reivindicações em que o excipiente não aquoso é seleccionado de entre o grupo que consiste em óleos vegetais, óleos minerais, ácidos gordos de cadeia longa ou média e ésteres de alquilo derivados, diésteres de 3 propilenoglicol de ácidos gordos de cadeia longa ou média, ésteres de mono, di e triglicerol de ácidos gordos, polietilenoglicóis e combinações derivadas,
- 8. A composição de qualquer uma das anteriores reivindicações em que o óleo anfipático constitui de 0,01% a 99%, preferencialmente de 1% a 80% e mais preferencialmente de 3% a 25% de peso/volume da composição.
- 9. A composição de qualquer uma das anteriores reivindicações em que a cera microcristalina constitui de 0,01% a 50%, preferencialmente de 1% a 40% e mais preferencialmente de 3% a 15% de peso/volume da composição.
- 10. A composição de qualquer uma das anteriores reivindicações em que o excipiente não aquoso constitui de 0,05% a 99%, preferencialmente de 10% a 95% e mais preferencialmente de 40% a 90% de peso/volume da composição.
- 11. Um artigo de produção que compreende um recipiente ou dispositivo de administração com uma barreira permeável ao oxigénio, e contendo uma composição de qualquer uma das reivindicações anteriores.
- 12. 0 artigo da Reivindicação 11 em que a composição mostra estabilidade química e/ou física prolongada em comparação com uma composição de referência similar sem um ou sem dois dos seguintes: óleo anfipático e cera microcristalina. 4
- 13. Utilização de uma composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para a produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção bacteríana num sujeito através da administração da composição a um órgão contendo fluido do sujeito através de um orifício exterior natural do órgão, em que depois da dita administração a composição se dispersa no dito fluido.
- 14. A utilização da Reivindicação 13 em que a dita infecção bacteriana está presente num úbere de um animal produtor de leite e em que a dita administração é feita por infusão intramamária.
- 15. A utilização da Reivindicação 14 em que a dita infecção bacteriana se manifesta como mastite.
- 16. A utilização da Reivindicação 13 em que a dita infecção bacteriana está presente num ouvido e em que a dita administração é feita por infusão ou injecção auricular. Lisboa, 03/10/2006
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