ES2268496T3 - Composiciones farmaceuticas dispersables. - Google Patents

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Niki A. Pfizer Global Research & Dev. WALDRON
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un transportador no acuoso farmacéuticamente aceptable, teniendo dicho vehículo establemente dispersa en él una sustancia antibacteriana en una cantidad efectiva antibacterianamente.

Description

Composiciones farmacéuticas dispersables.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable que comprende un agente antibacteriano, en particular a una composición que es fácilmente dispersable en fluidos corporales. La invención se refiere también a un procedimiento para preparar una composición tal y a un procedimiento de tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por infección bacteriana en un órgano que contiene fluidos tal como una ubre de un animal productor de leche o una oreja, que comprende administración de la composición al órgano que contiene fluidos.
Antecedentes de la invención
Mastitis es una inflamación de la glándula mamaria de animales productores de leche, por ejemplo vacas lecheras, lo más frecuentemente causada por infección bacteriana. La bacteria entra a través del canal del pezón del animal y puede causar mastitis aguda, clínica o subclínica. Se han documentado más de 135 organismos como atógenos causantes de la mastitis bovina. Tres de los grupos principales de patógenos son cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos, y bacilos gram-positivos. La higiene, los factores ambientales, y las alteraciones metabólicas que derivan de producción de leche elevada se combinan para crear condiciones favorables a la aparición de mastitis. Una cuenta de células somáticas incrementada, asociada a mastitis, se correlaciona positivamente con infección y se correlaciona negativamente con producción de leche. Frecuentemente, una vaca infectada se debe retirar de la manada y secarse. La mastitis a menudo afecta a una vaca durante toda su vida a menos que la enfermedad se trate apropiadamente, y en casos extremos el animal puede llegar a infectarse tan severamente que ella muere. La infección se calcula por término medio del 10% al 30% de las vacas en un rebaño típico, con pérdidas por vaca que varían de 185 \textdollar a 250 \textdollar por vaca por año. La mastitis bovina es la enfermedad más económicamente costosa para la industria lechera, con pérdidas estimadas en dos billones de dólares anualmente solo en los Estados Unidos. La mayoría de estas pérdidas se deben a producción de leche reducida.
La administración intramamaria de composiciones que comprenden un antibiótico para prevención y tratamiento de mastitis en animales productores de leche se conoce bien. Varias composiciones adecuadas para tal administración se formulan en vehículos con base acuosa.
Por ejemplo, la Solicitud de Patente Británica Nº.: 2.273.655 describe composiciones para uso intramamario que comprenden un antibiótico insoluble en una suspensión acuosa para tratamiento de mastitis.
La Solicitud de Patente Internacional Nº.: WO 95/31180 describe una composición que comprende el antibiótico cloxacilina benzatina en una base acuosa, y adicionalmente una composición de sellado del pezón, en inyectores para aplicación intramamaria.
La Solicitud de Patente Europea Nº.: 0797988 describe una composición veterinaria en forma de un gel acuoso que contiene un agente antibacteriano, útil para administración intramamaria para prevención y tratamiento de mastitis.
La estabilidad química de muchos antibióticos está, sin embargo, severamente limitada en composiciones con base acuosa. Así, se ha desarrollado un número de formulaciones basadas en aceite para tratamiento y/o prevención de mastitis.
La Solicitud de Patente Británica Nº.: 1.456.349 describe una composición de medicamento antimastitis disperso en un vehículo gelificado que comprende un aceite mineral o aceite vegetal no secante, semisecante, o secante o una mezcla de los mismos, distinta de una mezcla de aceites vegetales secantes y semisecantes, y del 0,5% al 5% en peso de un éster de ácido graso derivado de un ácido monocarboxílico saturado o insaturado que tiene de 12 a 20 átomos de carbono, y glicerina, propilenglicol, un alcohol mono o dihídrico que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un polietilenglicol que tiene un peso molecular de 200 a 6000. Una composición tal se dice que proporciona tiempos en los que no se puede obtener leche cortos.
La Solicitud de Patente Europea Nº.: 0058015 describe una formulación intramamaria que comprende penicilina de isoxazolilo y rifampicina en un vehículo aceptable. Esta formulación se dice que elimina sustancialmente estafilococos intracelulares.
La Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.342.612 concedida a Daley y col. describe una composición que comprende una cantidad potenciadora o aseguradora de un tensioactivo acuoso en combinación con un factor de necrosis tumoral, en el que el tensioactivo es esterol, n-dodecilglucósido, decanoil n-metilglucamida, dodecil B-D-maltósido u octanoil n-metilglucamida. Una composición tal se dice que proporciona un tratamiento eficaz para mastitis con eliminación de leche mínima.
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.073.920 concedida a Dowrick describe una composición intramamaria que comprende una suspensión de una penicilina semisólida sintética en un vehículo aceitoso que comprende triglicéridos o diésteres de propilenglicol de ácidos grasos que contienen de 8 a 10 átomos de carbono. Una composición tal se dice que proporciona tiempos en los que no se puede obtener leche cortos y buena estabilidad y vida media.
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.064.815 concedida a Szentmiklosi y col. se refiere a un gel básico coloidal que contiene primicina que comprende 5-30% de primicina y 95-70% de N-metil-2-pirrolidona.
La Publicación de Patente Internacional Nº.: WO 88/01504 describe una infusión intramamaria que comprende una primera unidad de dosificación que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una sustancia activa contra infección mamaria, y una segunda, opcional, unidad de dosificación de sustancia activa, las partículas de la cual están microencapsuladas en una membrana capaz de degradación.
La Publicación de Patente Internacional Nº.: WO 87/03876 describe una composición veterinaria para tratamiento de trastornos mamarios y queratoconjuntivitis que comprende benzatina cefalotina y un vehículo aceptable veterinariamente.
La Solicitud de Patente Británica Nº.: 2.273.443 describe una composición para tratar mastitis, que comprende un antibacteriano y un sello que comprende un gel de polietileno.
La Solicitud de Patente Británica Nº.: 2.273.441 describe una composición para tratar mastitis, que comprende un antibacteriano y un sello que comprende una base de gel que contiene una sal de un metal pesado.
La Solicitud de Patente Británica Nº.: 1.089.523 describe una composición que comprende un antibiótico en una base viscosa hidrófoba o de gel, y que comprende además al menos un 10% en peso de un compuesto sólido, soluble en agua no gelificante inocuo fisiológicamente finamente dividido de tamaño de partícula promedio por debajo de 150 micrones.
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.011.312 concedida a Reuter y Tsuk describe una forma de dosificación de liberación prolongada para tratamiento de mastitis constituida por un agente antimicrobiano disperso en una matriz de poliésteres de peso molecular bajo de ácidos glicólicos y lácticos, y conformado como un catéter cilíndrico para insertar dentro del canal del pezón.
La Patente Británica Nº.: 1.589.917 describe una composición que comprende una sal sódica cristalina de éter metílico del ácido clavulánico y un transportador farmacéuticamente aceptable. Los niveles de medicamento elevados en tejido se dice que se producen tras la administración.
La Solicitud de Patente Europea Nº.: 0271306 describe un procedimiento de tratar trastornos mamarios que comprenden administrar un antibacteriano en forma de partículas, al menos un 65% del cual tiene un tamaño en el intervalo de 0 a 5 micrones, suspendido en un vehículo aceitoso hidrófobo el cual comprende un aceite y un agente gelificante. Se dice que se logra la liberación prolongada del medicamento.
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.172.138 concedida a Rhodes describe una infusión de una sal de penicilina de solubilidad limitada en una base de liberación lenta, opcionalmente con neomicina.
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 3.636.194 concedida a Parizeau describe una composición para tratar mastitis mediante infusión intramamaria, que comprende un antibiótico, un aceite vegetal, una fracción soluble en alcohol de material fosfolípido de lecitina natural para promover dispersión del aceite en leche, seleccionándose el fosfolípido del grupo que consta de fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina y mezclas de las mismas y estando presente en cantidad de al menos el 0,25% en dicho aceite. Tales composiciones se dice que proporcionan dispersión rápida en la leche y tiempos en los que no se puede obtener leche cortos.
La Solicitud de Patente Británica 1.181.527 describe una composición para tratar mastitis que comprende una sustancia activa y una base de aceite farmacéuticamente aceptable, dicha composición que contiene material fosfolipídico consta sustancialmente enteramente de material soluble para promover dispersión de la composición en la leche.
La Solicitud de Patente Europea Nº.: 0222712 describe una composición la cual contiene uno o más agentes antimicrobianos dispersos en un aceite que consta de una mezcla de triglicéridos de ácido palmítico y esteárico conjuntamente con alcohol cetílico polioxietilenado y alcohol estearílico, y mantenidos en un medio aceitoso de extracción mineral, vegetal, sintética o mixta. Se dice que tales composiciones aceleran la liberación del agente antimicrobiano en la ubre, mejorando su potencial biológico, y reduciendo el tiempo en el que no se puede obtener leche.
Un folleto del producto Labrafil (Comunicación OL 0050/5ª edición) de Gattefossé Corporation contiene un extracto de una tesis de Valette (1957), que describe las características de Labrafil™ M-1944CS en el canal auditivo. La misma tesis describe un experimento que implica inyectar Labrafil™ M-1944CS mezclado con violeta de genciana dentro de un pezón de vaca. Se mostró que Labrafil™ humedeció la superficie entera de la sección parenquimática mamaria y alcanzó el ganglio retromamario.
Las formulaciones de mastitis de aerosol no acuosas se describen en las patentes citadas individualmente a continuación.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 3.135.658.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 3.144.386.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 3.347.743.
Patente Canadiense Nº.: 670.254.
Patente Británica Nº.: 980.282.
Además, los aceites anfipáticos que son dispersables en agua se han utilizado en la preparación de un número de composiciones farmacéuticas no específicamente desarrolladas para tratamiento intramamario y/o prevención de mastitis.
La Solicitud de Patente Europea Nº.: 0982035 describe una disolución transparente libre de alcohol la cual comprende una ciclosporina en un medio transportador hidrófilo que comprende propilenglicol, un producto de transesterificación de un aceite triglicérido vegetal natural y un poliol de polialqueno, un producto de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno y triacetina.
La Publicación de Patente Internacional Nº.: WO 00/48571 describe una composición espontáneamente dispersable para administración oral que comprende N-benzoil-estaurosporina, un tensioactivo seleccionado a partir del grupo que consta de un polioxietileno de aceite de ricino, un éter alquílico de polioxietileno y un polisorbato y un aceite vegetal etoxilado transesterificado como un co-tensioactivo.
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.314.685 concedida a Tyle y col. describe un procedimiento de fabricar una formulación anhidro preparando una fase hidrófila anhidro que comprende al menos un vehículo hidrófilo el cual está solubilizando al menos un agente farmacéuticamente activo lipófilo, preparar una fase aceitosa que comprende al menos un componente aceitoso el cual es parcialmente miscible con el al menos un vehículo hidrófobo y combinar la fase aceitosa con la fase lipófila anhidro para formar la formulación anhidro.
La Patente Europea Nº.: 0356325 describe una composición farmacéutica para administración oral, tópica, o parenteral que contiene un agente activo soluble en agua en poca cantidad en una cantidad tan alta como el 25% y al menos un glicérido gelificado con al menos un polímero de celulosa.
La Publicación de Patente Internacional Nº.: WO 96/06598 describe composiciones farmacéuticas para administración de aerosoles comprendiendo un medicamento, un propulsor no clorofluorocarbono, y un glicérido poliglicolizado o derivado del mismo.
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.614.491 se refiere a una preparación líquida para administración oral o parenteral que comprende una ciclosporina, un monoéster de ácido grado de polioxietileno, y un(os) alcohol(es) monohídrico(s) y/o polihídrico(s).
La Publicación de Patente Internacional Nº.: WO 99/61025 describe una microemulsión preconcentrada con un antagonista de la sustancia P de piperidina.
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 6.054.136 describe composiciones capaces de formar una microemulsión, que comprenden un principio activo, una fase lipofílica constituida por una mezcla de ésteres de ácidos grasos y glicéridos, un tensioactivo, un cotensioactivo, y una fase hidrófila.
La Publicación de Patente Internacional Nº.: WO 99/5627, describe una microemulsión autoemulsionante o composiciones preconcentradas de emulsión que contienen un agente activo pobremente soluble en agua, una cantidad efectiva de un componente de aceite de HLB bajo, y un sistema tensioactivo que consta esencialmente de al menos un tensioactivo que tiene un HLB de aproximadamente 10 a 20, en el que la composición contiene cantidades menores o está sustancialmente libre de un sistema disolvente hidrófilo.
La Solicitud de Patente Europea Nº.: 1004294 describe una composición farmacéutica sustancialmente anhidra que comprende un compuesto donador de óxido nítrico, un compuesto mucoadhesivo, y un emulsionante capaz de formar una microemulsión en adición de agua.
La Solicitud de Patente Europea Nº.: 0265044 describe composiciones de (Nva)^{2}-ciclosporina para tratamiento de enfermedades autoinmunes.
La Patente de los Estados Unidos Nº.:4.388.307 concedida a Cavanak describe una composición farmacéutica que comprende un péptido monocíclico activo y al menos uno de los siguientes: un éster no iónico de un triglicérido y un poliol de polialqueno, un triglicérido de ácido graso saturado, y un mono- o diglicérido que tiene propiedades físicas y de absorción incrementadas.
\newpage
Dos artículos de Gao y col. (1995) en Pharmaceutical Research 12(6), 857-868, "Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and inyectable gel formulations: in vitro evaluation", y "Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and inyectable gel formulations: in vitro evaluation", describe preparación de geles que contienen levonorgestrel, Labrafil™ M-1944CS, y palmitoestearato de glicerilo.
Las formulaciones que comprenden un agente antibacteriano y un agente antiinflamatorio, se dice que son adecuadas para administración óptica para tratar afecciones ópticas, se describen en las patentes y publicaciones citadas individualmente a continuación:
Patente de los Estados Unidos Nº.: 2002/142999.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 6.395.746 concedida a Cagle y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 6.440.964 concedida a Cagle y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 6.509.327 concedida a Cagle y col.
Solicitud de Patente internacional Nº.: WO 01/89495.
Solicitud de Patente internacional Nº.: WO 01/89496.
Patente Europea Nº.: 0592348.
Los envases de empaquetamiento y dispositivos de administración más comúnmente usados para composiciones deseadas para administración intramamaria para tratar y/o prevenir mastitis en animales productores de leche así como para composiciones para administración óptica para tratar infecciones de oído se construyen de materiales plásticos permeables a oxígeno, por ejemplo polietileno, polipropileno, etc. y mezclas de los mismos. El uso de envases de empaquetamiento y dispositivos de administración permeables a oxígeno para formulaciones antimastitis y para composiciones para tratamiento y prevención de infecciones de oído, plantea serios problemas para estabilidad química y/o física a largo plazo de composiciones que comprenden un ingrediente, por ejemplo un medicamento activo o un excipiente, que es propenso a degradación oxidativa.
Aunque las referencias anteriormente citadas describen un número de composiciones para tratamiento de mastitis y otras afecciones morbosas, ninguna se refiere al problema de proporcionar estabilidad química y/o física ampliada de composiciones empaquetadas en envases permeables a oxígeno, donde la composición comprende una sustancia farmacéuticamente activa que es propensa a degradación oxidativa. A pesar de las enseñanzas anteriores, aún existe una necesidad en la técnica para composiciones farmacéuticas que tienen una o más de las siguientes ventajas sobre las composiciones farmacéuticas de la técnica previa usadas en tratamiento y prevención de mastitis mediante infusión intramamaria: (a) estabilidad química y/o física ampliada incluso cuando se empaqueta en envases y dispositivos de administración permeables a oxígeno, particularmente donde la composición comprende una sustancia farmacéuticamente activa que es propensa a degradación oxidativa, (b) eficacia contra una amplia diversidad de organismos infecciosos, (c) dispersibilidad rápida en leche y fluidos de ubre para lograr niveles eficaces de medicamentos en los sitios de infección, (d) tiempos en los que no se puede obtener leche cortos para vacas que están dando leche, (e) periodo de retirada de carne de matanza de cero días, (f) tiempos de retención de leche cortos tras parto después de tratamiento de vaca seca, y (g) de mínima a ninguna irritación después de administración.
Sumario de la invención
Composiciones farmacéuticas novedosas tienen algunos o todos los atributos ventajosos descritos anteriormente se han desarrollado ahora. De acuerdo con ello, esto proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un transportador no acuoso farmacéuticamente aceptable, teniendo dicho vehículo establemente dispersa en él una sustancia antibacteriana en una cantidad efectiva antibacterianamente.
En una realización la sustancia antibacteriana es propensa a degradación oxidativa, y la composición presenta estabilidad química y/o física cuando se empaqueta en un envase o dispositivo de administración permeable a oxígeno. Una composición tal puede, por ejemplo, administrarse mediante infusión intramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis u otras enfermedades de la ubre en un animal productor de leche, y es eficaz contra una amplia diversidad de organismos infecciosos.
La composición antimastitis novedosa tiene una tensión interfacial baja en fluidos acuosos, incrementando por lo tanto la dispersibilidad de la composición en leche y fluidos de la ubre, según se compara con una formulación basada en aceite convencional. Esto da como resultado distribución rápida de la composición por toda la ubre y por lo tanto permite alcanzar el tejido infectado rápidamente a la sustancia antibacteriana, proporcionando un nivel eficaz de la sustancia antibacteriana en un sitio de infección. La tensión interfacial de una composición en un fluido acuoso determina la energía necesaria para dispersión y difusión de la composición en el fluido, así como la energía necesaria para una partícula suspendida en la composición para cruzar el límite interfacial aceite/leche o aceite/fluido mamario.
Preferiblemente la composición es una que produce tiempos de obtención de leche adecuadamente cortos. El tiempo en el que no se puede obtener leche para una vaca que está dando leche es el periodo de tiempo desde la administración de un tratamiento de mastitis hasta la reanudación de producción de leche vendible. Tras la administración de una composición, la concentración de sustancia activa en leche se debe reducir a un nivel aceptable para las organizaciones de la salud antes de que la leche se estime adecuada para el consumo humano. Un tiempo en el que no se puede obtener leche adecuadamente corto reduce pérdidas monetarias para un granjero de productos lácteos causadas por un brote de mastitis.
Preferiblemente la composición es una que proporciona un tiempo de retención de leche postparto bajo después de tratamiento de vaca seca, con ningún residuo de antibióticos en la prole.
Preferiblemente la composición es una que proporciona un periodo de retirada de carne de matanza de cero días. Este atributo es especialmente importante dado que permite a un granjero disponer de una vaca tratada en cualquier momento ello es económicamente ventajoso, más que requerirse preservar y alimentar una vaca durante una cantidad de tiempo específica después de su tratamiento de mastitis.
Una composición de la invención puede alternativamente o además ser útil para tratamiento y/o prevención de una infección del oído, propósito para el cual se administra mediante infusión dentro del canal auditivo de un humano, animal de compañía, caballo, ganado, o similares. Una composición tal es eficaz contra una amplia diversidad de organismos infecciosos.
Así una composición farmacéutica como se describe anteriormente se proporciona para tratamiento y/o prevención de una infección del oído, teniendo la composición una tensión interfacial baja en un fluido acuoso, incrementando de este modo la dispersibilidad de la composición en el medio húmedo ceroso de un oído, según se compara con una composición convencional. La distribución rápida resultante de la distribución de la composición por todas las membranas mucosas y por toda la cera que contiene lípidos del canal auditivo permite a la sustancia antibacteriana alcanzar el tejido infectado rápidamente, proporcionando un nivel eficaz de la sustancia antibacteriana en el sitio de infección. Una composición farmacéutica tal produce también una cobertura protectora para membranas mucosas inflamadas del oído.
Preferiblemente una composición tal ayuda a disolver depósitos de cera en el oído, permitiendo así mejor penetración de la sustancia antibacteriana.
Preferiblemente una composición de la invención tiene estabilidad física mejorada cuando se compara con composiciones de aceite y acuosas convencionales, por ejemplo en virtud de resuspendibilidad de composición incrementada. Una composición de la invención ha mostrado causar floculación de ciertos fármacos, incrementando de este modo resuspendibilidad y eliminando el problema de endurecimiento de suspensión y administración posible de una dosis subpotente o no eficaz.
Preferiblemente una composición de la invención produce irritación de mínima a ninguna después de la administración.
Se proporciona un procedimiento para preparar composición farmacéutica de la invención. El procedimiento comprende mezclar, en cualquier orden adecuado, un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, cera microcristalina, un transportador acuoso farmacéuticamente aceptable, y una sustancia antibacteriana para proporcionar una composición que tiene estabilidad química y/o física extendida como se describe en el presente documento.
También se proporciona un procedimiento terapéutico de tratamiento o prevención de una infección bacteriana en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administración de una composición como se describe en el presente documento a un órgano que contiene fluido del sujeto por medio de un orificio exterior natural del órgano, en el que tras tal administración la composición se dispersa en el fluido. Por ejemplo, el órgano puede ser una ubre de un animal productor de leche, caso en el cual la administración es mediante infusión o inyección por medio de un canal del pezón. Alternativamente, el órgano puede ser un oído, caso en el cual la administración es mediante infusión o inyección por medio del meato auditivo externo del oído.
De acuerdo con ello, en una realización se proporciona un procedimiento para tratamiento y/o prevención de una enfermedad infecciosa de una ubre, por ejemplo mastitis, en un animal productor de leche, el procedimiento comprende infusión intramamaria de una composición como se proporciona en el presente documento.
Más particularmente, se proporciona un procedimiento para llevar a cabo administración dirigida de una sustancia antibacteriana a un sitio de infección por mastitis en una animal productor de leche, comprendiendo el procedimiento administración intramamaria de una composición como se proporciona en el presente documento, por ejemplo mediante infusión o inyección, a la ubre del animal.
En otra realización se proporciona un procedimiento para tratamiento y/o prevención de una enfermedad infecciosa de un oído en un sujeto, comprendiendo el procedimiento infusión o inyección de una composición como se proporciona en el presente documento dentro del oído.
Más particularmente, se proporciona un procedimiento para efectuar administración dirigida de una sustancia antibacteriana a un sitio de infección del oído en un sujeto, comprendiendo el procedimiento infusión o inyección de una composición como se proporciona en el presente documento dentro del oído del sujeto.
La presente infección proporciona soluciones a varios problemas a largo plazo en la técnica y posee una o más ventajas sobre composiciones de la técnica previa. Otras características, ventajas y beneficios de la invención serán patentes a partir de la descripción que sigue.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona una composición farmacéutica comprendiendo un vehículo que comprende un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, cera microcristalina, y un transportador no acuoso farmacéuticamente aceptable; teniendo dicho vehículo dispersa establemente en él una sustancia antibacteriana en una cantidad antibacterianamente efectiva. El término "etanol insoluble" significa que el etanol anfipático es esencialmente insoluble en etanol a 20ºC.
En una realización particular de la invención la sustancia antibacteriana es propensa a degradación oxidativa. De acuerdo con esta realización, la composición presenta estabilidad química y/o física extendida incluso cuando se empaqueta en un envase o dispositivo de administración permeable a oxígeno. El término "estabilidad química y/o estabilidad física" en el presente documento significa que una composición de la invención tiene estabilidad química y/o física mayor que una composición de referencia que comprende la misma sustancia antibacteriana a la misma concentración. Una "composición de referencia" en el presente contexto significa una composición que carece de uno o ambos del aceite anfipático y la cera microcristalina, pero por lo demás similar a la composición de la invención.
Los envases permeables a oxígeno o los dispositivos de administración se pueden fabricar de cualquier material termoplástico adecuado incluyendo, pero no limitado a, polímeros y copolímeros de poliestireno, poliacrilonitrilo, cloruro de polivinilo, y poliolefinas particulares. Las poliolefinas incluyen, por ejemplo, polietileno, polipropileno, polibutenos, poliisoprenos, polipentenos, copolímeros de los mismos, y similares, y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración intramamaria están empaquetadas comúnmente en jeringuillas que se proporcionan con una boquilla de cánula para inserción dentro del pezón para permitir extrusión directamente dentro de la glándula mamaria por medio del canal estriado. Las formulaciones de suspensión intramamaria se preparan generalmente en vehículos espesados para prevenir la fijación de partículas del fármaco en la boquilla de la cánula, lo cual puede causar taponamiento dando como resultado expulsión incompleta de la composición.
Las cefalosporinas son una clase de sustancia antibacteriana, muchas de las cuales tienen un amplio espectro de actividad contra tanto bacterias gram positivas como bacterias gran negativas.
En un esfuerzo temprano para desarrollar una suspensión intramamaria de la cefalosporina ceftiofur, se suspendió clorhidrato de ceftiofur a 12,5 mg/ml en un vehículo espesado que comprende monoestearato de glicerilo a 20 mg/ml en aceite de cacahuete. Aunque clínicamente eficaz, la potencia de esta composición cae a menos del 90% de su valoración después de almacenaje durante menos de 18 meses a temperatura ambiente cuando se empaqueta en jeringuillas de polietileno. Se determinó que la degradación oxidativa de clorhidrato de ceftiofur es la causa primordial de esta disminución de potencia. Se desea una vida media a temperatura ambiente en la que al menos el 90% de su potencia de valoración se retiene durante un mínimo de 24 meses para una suspensión intramamaria.
Un número de composiciones de suspensión de clorhidrato de ceftiofur se prepararon después en una diversidad de vehículos espesados y se empaquetaron en jeringuillas de polietileno permeables a oxígeno. Se elaboraron las formulaciones de clorhidrato de ceftiofur a una concentración de 12,5 mg/ml. Todos los vehículos se basaron en aceite de semilla de algodón, con los siguientes componentes adicionales:
(1)
cera microcristalina a 50 mg/ml.
(2)
cera microcristalina a 70 mg/ml + propilgalato a 1,0 mg/ml.
(3)
cera microcristalina a 100 mg/ml + Labrafil™ M-1944CS a 50 mg/ml.
(4)
Gelucire™ 62/05 a 40 mg/ml + Gelucire™ 33/01 a 10 mg/ml.
(5)
Lexemul™ AR a 70 mg/ml.
(6)
Coagulan™ GP-1 a 2,5 mg/ml.
(7)
cera microcristalina a 10 mg/ml + Hydrofol Glycerides™ T 57L a 5 mg/ml.
(8)
Drewpol™ 10-10-S a 30 mg/ml.
(9)
mezcla de cera de abejas a 15 mg/ml.
(10)
Drewpol™ 10-10-S a 60 mg/ml.
(11)
mezcla de cera de abejas a 10 mg/ml + Labrafil™ M-1944CS a 50 mg/ml.
(12)
mezcla de cera de abejas a 100 mg/ml + propilgalato a 1,0 mg/ml.
(13)
cera microcristalina a 70 mg/ml + Labrafil™ M-1944CS a 100 mg/ml.
(14)
cera microcristalina a 70 mg/ml + Labrafil™ M-1944CS a 100 mg/ml + hidroxitolueno butilado a 0,2 mg/ml.
(15)
cera microcristalina a 70 mg/ml + Labrafil™ M-1944CS a 50 mg/ml + propilgalato a 1,0 mg/ml.
(16)
cera microcristalina a 70 mg/ml + Labrafil™ M-1944CS a 50 mg/ml + hidroxitolueno butilado a 0,2 mg/ml.
(17)
cera microcristalina a 50 mg/ml + propilgalato a 1,0 mg/ml.
(18)
mezcla de cera de abejas a 100 mg/ml + Labrafil™ M-1944CS a 100 mg/ml + propilgalato a 1,0 mg/ml.
(19)
mezcla de cera de abejas a 100 mg/ml + Labrafil™ M-1944CS a 100 mg/ml + hidroxitolueno butilado a 0,2 mg/ml.
(20)
mezcla de cera de abejas a 100 mg/ml + Labrafil™ M-1944CS a 50 mg/ml + propilgalato a 1,0 mg/ml.
(21)
cera microcristalina a 100 mg/ml + Labrafil™ M-1944CS a 50 mg/ml + hidroxitolueno butilado a 0,2 mg/ml.
(22)
cera microcristalina a 50 mg/ml + Labrafil™ M-1944CS a 100 mg/ml + hidroxitolueno butilado a 0,2 mg/ml.
Labrafil™ M-1944CS es un aceite anfipático que es dispersable en agua y es esencialmente insoluble en etanol a 20ºC. Gelucire™ 62/05 y Gelucire™ 33/01 son excipientes esencialmente inertes derivados de grasas y aceites de calidad alimentarios hidrogenados naturales.
Lexemul™ AR es un monoestearato de glicerilo autoemulsionante, catiónico estable ácido. "Mezcla de cera de abejas" se refiere a una mezcla que contiene cera de abejas blanca, cera de carnauba y cera de candelilla. Coagulan™ GP-1 es diamida del ácido N-acilglutámico, un agente de gelatinización de aminoácidos por aceite. Drewpol™ es un glicérido modificado.
Lo más sorprendentemente, se descubrió que después de 24 meses de almacenaje a temperatura ambiente en jeringuillas de polietileno permeables a oxígeno, sólo aquellas composiciones de clorhidrato de ceftiofur que comprenden tanto Labrafil™ M-1944CS como cera microcristalina proporcionaron formulaciones que mantuvieron al menos el 90% de su potencia de valoración. Las vidas medias a temperatura ambiente estimadas para las formulaciones de clorhidrato de ceftiofur que comprenden tanto Labrafil™ M-1944CS como cera microcristalina en aceite de semilla de algodón fueron de 2,4 a 3,7 veces más grandes que las vidas medias estimadas a temperatura ambiente de formulaciones comparables las cuales no contienen Labrafil™ M-1944CS. Adicionalmente, mientras una composición de clorhidrato de ceftiofur que comprende Labrafil™ M-1944CS y cera de abejas mezclada en aceite de algodón, almacenada a temperatura ambiente, tuvo una potencia de menos del 90% después de almacenamiento durante 24 meses en jeringuillas de polietileno permeables a oxígeno a temperatura ambiente, una formulación de clorhidrato de ceftiofur de viscosidad comparable que comprende Labrafil™ M-1944CS y cera microcristalina en aceite de algodón presentó una potencia mayor del 90% de la valoración después de 24 meses en las mismas condiciones de almacenaje.
Las composiciones que comprenden una cefalosporina, un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, cera microcristalina, y un vehículo no acuoso, además de proporcionar estabilidad química y/o física, también proporcionan eficacia contra una amplia diversidad de organismos infecciosos, dispersión rápida de la composición en leche y en fluidos de la ubre para lograr niveles de medicamento eficaces en el sitio de la infección, tiempos en los que no se puede obtener leche cortos para vacas que están dando leche, un periodo de retirada de carne de matanza de cero días, tiempos de retención de leche cortos tras parir después de tratamiento de vaca seca, e irritación de mínima a inexistente después de administración.
Sustancias antibacterianas aplicables a la invención actual incluyen cualesquiera sustancias tales que son efectivas para tratamiento y/o prevención de trastornos mamarios y/o infecciones del oído. Las sustancias antibacterianas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, antibacterianos betalactámicos tales como penicilinas, penicilinas sintéticas, cefalosporinas, macrólidos (tales como tilosina, tilmicosina, aivlosina, eritromicina, azitromicina, espiramicina, josamicina, kitamicina, y similares), lincosamidas (tales como lincomicina, clindamicina, primicina, y similares), pleuromutilinas (tales como tiamulina, valnemulina, y similares), penicilinas penam (tales como bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, coxacilina, nafcilina, meticilina, oxacilina, amoxicilina, temocilina, ticarcilina, y similares), polipéptidos, penicilinas estables frente a penicilinasa, acilamino y caroxipenicilinas (tales como piperacilina, azlocilina, mezlocilina, carbenicilina, temocilina, ticarcilina, y similares), penicilinas de amplio espectro (tales como estreptomicina, neomicina, framicetina, gentamicina, apramicina, amikacina, espectinomicina, amoxicilina, ampicilina, y similares), polimixinas (tales como polimixina B, polimixina E, y similares), sulfonamidas (tales como sulfametazina, sulfadiazina, sulfametoxipiridazina, sulfatroxazol, y similares, solas o en combinación con trimetoprim), cloramfenicol, tiamfenicol, florfenicol, tetraciclinas y derivados de las mismas (tales como tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina, y similares), quinolonas, fluoroquinolonas, tiamulina, ciprofloxacina, colistina, domeclociclina, mafenida, metaciclina, norfloxacina, ofloxacina, pirimetamina, sulfadiacina de plata, sulfacetamida, sulfisoxazol, tobramicina, vanemulina, oxazolidinonas (tales como (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil)fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)metil)acetamida (eperezolida), (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(4-(morfolinil)fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)metil)acetamida (linezolida), N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxi-1-piperazinil)fenil-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, (S)-N-((3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, clorhidrato de (S)-N-((3-(5-(4-piridil)pirid-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, y similares), aminoglicósidos y aminociclitoles, amfenicol, ansamicina, carbafenem, cefamicina, vancomicina, monobactama, oxacefem, antibacterianos sistémicos (tales como 2,4-diaminopirimidina), sulfonas de nitrofurano, marbofloxacina, y similares, y combinaciones de los mismos.
Se debe entender que cualquier referencia en el presente documento a un compuesto fármaco en particular incluye tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, hidratos, y profármacos de ese compuesto y no es específico para una forma en estado sólido cualquiera del fármaco.
Los agentes antibacterianos preferidos de la invención actual son cefalosporinas incluyendo, pero no limitadas a, clorhidrato de ceftiofur, ácido libre cristalino de ceftiofur, ceftiofur sódico, otras sales de ceftiofur, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato sódico cristalino, heptahidrato de cefem cristalino, di- o trihidrato de cefalosporina cristalina, monohidrato de cefadroxilo, monohidrato sódico de cefazolina, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandol cristalino, sales de derivados del ácido 3-acetoximetil-7-(iminocetamido)-cefalosporánico, monohidrato cristalino del ácido 7-(D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)acetamino)-3-metil-3-cefem-1-carboxílico, sal clorhidrato del ácido sin-7-((2-amino-1-tiazolil)(metoximino)acetil)amino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico cristalina, sales de adición de ácidos de cefem cristalinas, 7-beta-(2-(2-amino-4-tiazolilo)acetamido)-3-(((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-tetrazol-5-il)tio)metil)-3-cefem-4-carboxilato de (pivaloxi)metilo cristalino, cefalexina cristalina, monohidrato de cefalexina cristalino, tetrahidrato del ácido 7-(D-2-naftiglicilamino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico cristalino, y similares. Se describen ejemplos de compuestos antibióticos de cefalosporina en las patentes y publicaciones enumeradas a continuación.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 3.531.481 concedida a Pfeiffer.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.006.138 concedida a Yang.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.104.470 concedida a Cise y Osborne.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.298.732 concedida a Stables.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.318.852 concedida a Heitman y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.400.503 concedida a Yang.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.442.101 concedida a Ichihashi y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.464.367 concedida a Labeeuw y Montpellier.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.474.780 concedida a Daugherty.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.504.657 concedida a Bouzard y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.55.404 concedida a Nishihata y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.616.080 concedida a Chou y Lakin.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.624.948 concedida Durckheimer.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.692.519 concedida a Naito y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.812.561 concedida a Hamashima y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.820.833 concedida a Crisp y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.877.782 concedida a Cazers y Koshy.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.898.938 concedida a Marsili.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.902.683 concedida a Amin y Campbell.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.912.211 concedida a Bofanti.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.912.212 concedida a Ochiachi y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.933.443 concedida a Hamashima y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.937.330 concedida a Sacks y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.973.684 concedida a Ochiai y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.017.380 concedida a Hamashima y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.079.007 concedida a Putman.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.103.012 concedida a Heymes y Lutz.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.143.137 concedida a Cazers y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.721.359 concedida a Dunn y col.
Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.736.151 concedida Foster y Kiefer.
Patente Europea Nº.: 0278656.
Solicitud de Patente Canadiense Nº.: 2.018.794.
Resúmenes Químicos 84:184895j (1976).
Resúmenes Químicos 97:38761q (1982).
Resúmenes Químicos 110:212490z (1989).
Las cefalosporinas más preferidas para usar de acuerdo con la presente invención son ceftiofur y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Donde el antibiótico es ceftiofur o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un intervalo de concentración preferido en una composición de la invención es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 750 mg/ml, y aún más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/ml. Para antibacterianos distintos de ceftiofur los intervalos de concentración adecuados que son antibacterianamente equivalentes se pueden determinar mediante alguien de habilidad en la técnica en base a datos publicados.
El término "aceite anfipático" se define como una sustancia con una región distintivamente polar y una región distintivamente no polar. Estructuralmente estas dos regiones del aceite anfipático están suficientemente lejos aparte que las propiedades únicas de las dos regiones están claramente separadas.
Los aceites anfipáticos aplicables a la invención actual incluyen todos los aceites anfipáticos que son dispersables en agua e insolubles en etanol.
Tales aceites anfipáticos preferidos son glicéridos poliglicolizados preparados mediante una relación de alcoholosis de triglicéridos naturales con polietilenglicoles, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes aceites de Gatefossé o aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1969CS, Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™ M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS, Labrafil™ ISO, y combinaciones de los mismos.
Aceites anfipáticos aún más preferidos son glicéridos poliglicolizados preparados como anteriormente, que comprenden un componente ácido graso principal bien de ácido oleico o bien de ácido linolénico, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes aceites de Gattefossé o aceites sustancialmente equivalentes de otro fabricante: Labrafil™ M-1944CS, Labrafil™ M-1966CS, Labrafil™ M-1980CS, Labrafil™ M-2125CS, Labrafil™ WL-2609BS, y combinaciones de los mismos.
El aceite anfipático más preferido es 5-oleato de pegicol, por ejemplo Labrafil™ M-1944CS de Gattefossé Corporation.
Un intervalo de concentración preferido para el aceite anfipático en una composición de la invención es de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 99% en peso/volumen, más preferiblemente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 80% en peso/volumen, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 25% en peso/volumen.
La cera microcristalina es como se define por ejemplo en Hadbook of Pharmaceuticlas Excipients, 3ª edición, o en National Formulary, 19ª edición (NF 19) y puede obtenerse a partir de un número de fabricantes incluyendo Witco Corporation.
Un intervalo de concentración preferido para cera microcristalina en una composición de la invención es de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 50% en peso/volumen, más preferiblemente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 40% en peso/volumen, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 15% en peso/volumen.
Los transportadores no acuosos farmacéuticamente aceptables de la invención pueden estar totalmente saturados, o parcialmente o totalmente insaturados. Ejemplos de vehículos no acuosos incluyen, pero no se limitan a, aceites vegetales (tales como aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de oliva, aceites de coco fraccionados, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de alazor, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de babasú, aceite de hayuco, aceite de linaza, aceite de colza, y similares), aceites minerales, aceites sintéticos, y combinaciones de los mismos. Ejemplos de transportadores no acuosos totalmente saturados incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos grasos de cadena de media a larga (tales como triglicéridos de ácidos grasos con una longitud de cadena de aproximadamente C_{6} a aproximadamente C_{24}). Mezclas de ácidos grasos se derivan del aceite natural (por ejemplo aceite de coco, aceite de palmiste, aceite de babasú, o similares) y se refinan. En algunas realizaciones, son útiles triglicéridos de cadena media de ácidos grasos de aproximadamente C_{8} a aproximadamente C_{12}. Un vehículo no acuoso saturado ilustrativo comprende ácido cáprico (de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 45% en peso del transportador) y ácido caprílico (de aproximadamente el 45% a aproximadamente el 80% en peso del transportador). Otros transportadores no acuosos totalmente saturados incluyen, pero no se limitan a, aceite de coco saturado (el cual típicamente incluye una mezcla de ácidos láurico, mirístico, palmítico, cáprico y cáprico), incluyendo aquellos vendidos bajo la marca registrada Miglyol™ de Huls y que llevan designaciones comerciales 810, 812, 829, y 840). También se destacan los productos NeoBee™ vendidos por Drew Chemicals. Miristato de isopropilo es otro ejemplo de un transportador no acuoso útil en composiciones de la invención. Ejemplos de aceites sintéticos incluyen triglicéridos, y diésteres de propilenglicol de ácidos grasos saturados o insaturados que tienen de 6 a 24 átomos de carbono tales como, por ejemplo ácido hexanoico, ácidos octanoico (caprílico), nonanoico (pelargónico), decanoico (cáprico), undecanoico, láurico, tridecanoico, tetradecanoico (mirístico), pentadecanoico, hexadecanoico (palmítico), heptadecanoico, octadecanoico (esteárico), nonadecanoico, heptadecanoico, eicosanoico, heneicosanoico, docosanoico, y lignocérico, y similares. Ejemplos de ácidos carboxílicos insaturados incluyen ácidos oleico, linoleico, y linolénico, y similares. Se entiende que el vehículo no acuoso puede comprender los ésteres de mono-, di-, y triglicerilo de ácidos grasos o glicéridos mezclados y/o diésteres de propilenglicol en los que al menos una molécula de glicerol se ha esterificado con ácidos grasos de longitud en átomos de carbono variante. Un ejemplo no limitante de un "no aceite" de la presente invención es polietilenglicol.
Los transportadores no acuosos preferidos se seleccionan del grupo constituido por aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de alazor, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de babasú, aceite de hayuco, aceite de linaza, aceite de colza, y aceite de coco fraccionado.
El transportador no acuoso más preferido es aceite de semilla de algodón. A modo de ejemplo el aceite de semilla de algodón está disponible en una preparación de 70% de ácidos grasos insaturados de Sigma Chemical Co.
Un intervalo de concentración preferido del transportador no acuoso en una composición de la invención es de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 99% en peso/volumen, más preferiblemente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 95% en peso/volumen, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 90% en peso/volumen.
Una composición de la invención se puede mezclar con un aditivo farmacéutico convencional el cual reacciona no deletéreamente con la composición, incluyendo, pero no limitado a, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, lubricantes, emulsionantes, sales para influenciar presión osmótica, agentes colorantes, alcoholes, agentes tampón, otros aditivos farmacéuticos convencionales, y combinaciones de los mismos. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, tocoferoles, palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol, hidroxitolueno de butilo, ácido benzoico, derivados de ácido benzoico, etilendiamina, bisulfito de sodio, dióxido de azufre, ácido maleico, propilgalato, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, carbohidratos (tales como lactosa, amilosa, y almidón), y combinaciones de los mismos.
Se describen procedimientos de administración de una composición de la invención en el presente documento como que implican "infusión" o una etapa de "infundir". Los términos "infusión" e "infundir" en el presente documento se refieren a un procedimiento de administrar una composición líquida directamente dentro de un órgano que contiene fluidos, y abarca inyección, por ejemplo usando una jeringuilla, que se completa en un espacio de tiempo muy corto así como administración más prolongada.
\newpage
Una composición de la invención se puede administrar para tratamiento o prevención de mastitis insertando la boquilla de la cánula de una jeringuilla de mastitis dentro del orificio externo del canal estriado de una ubre de un animal productor de leche e infundiendo la composición dentro de la ubre.
Una composición de la invención se puede administrar para tratamiento o prevención de una infección de oído insertando la boquilla de una jeringuilla de oído, dispensador de gotas óptico, u otro dispositivo de administración óptico apropiado dentro del canal auditivo externo del oído de un sujeto e infundiendo la composición dentro del oído.
Se apreciará que las cantidades preferidas de composiciones para administrarse en un caso específico variarán de acuerdo con la composición específica que se utilice, el modo de aplicación, el sitio particular y el organismo que se está tratando, y otros factores. Las dosificaciones para un propósito dado se pueden determinar usando consideraciones convencionales, por ejemplo, mediante comparación habitual de las actividades diferenciales de las composiciones sujeto y de un agente conocido, por ejemplo, por medio de un protocolo farmacéutico convencional apropiado.
Una suspensión ilustrativa de la invención que contiene como la sustancia antibacteriana clorhidrato de ceftiofur tiene la siguiente composición:
sustancia antibacteriana 1-1000 mg/ml
Labrafil™ M-1944CS 0,01-99%
cera microcristalina 0,01-50%
aceite de semilla de algodón 0,5-99%
(todos los porcentajes están en peso/volumen).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención.
Ejemplo 1
Se preparó una suspensión administrándose mediante infusión intramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis de vaca que está dando leche que tenía la siguiente composición:
clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 12,5 mg/ml
Labrafil™ M-1944CS 50 mg/ml
cera microcristalina NF 70 mg/ml
aceite de semilla de algodón cantidad suficiente
La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calentaron a 85-98ºC con mezclado, en un hervidor. El resto de aceite de semilla de algodón se calentó a 85-98ºC con mezclado, en un tanque de elaboración. Después de que la cera microcristalina se fundió completamente se transfirió la mezcla cera microcristalina/aceite de semilla de algodón en un hervidor al tanque de elaboración que contenía aceite de semilla de algodón y se mezcló cuidadosamente. La mezcla resultante se enfrió a 38-45ºC y el Labrafil-1944CS se añadió al tanque de elaboración con mezclado para formar un vehículo. El clorhidrato de ceftiofur se añadió después al vehículo y la composición resultante se mezcló formando una composición uniforme. La suspensión se rastreó y se cargó en jeringuillas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 ml. El producto empaquetado se esterilizó terminalmente mediante irradiación con rayos gamma a una dosis de 25-40 kGy.
La tensión interfacial de la suspensión anterior se determinó usando la técnica de volumen gota a gota mediante comparación con aquella de una suspensión de referencia preparada con 70 mg/ml de cera microcristalina en aceite de semilla de algodón pero sin Labrafil™ M-1944CS. La tensión interfacial de la suspensión que contenía tanto Labrafil™ M-1944CS como cera microcristalina en aceite de semilla de algodón fue 3,4 veces más baja que aquella de la suspensión de referencia.
Ejemplo 2
Se preparó una suspensión administrándose mediante infusión intramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis de vaca que está dando leche que tenía la siguiente composición:
clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 12,5 mg/ml
Labrafil™ M-1944CS 50 mg/ml
cera microcristalina NF 100 mg/ml
aceite de semilla de algodón cantidad suficiente
La cera microcristalina y el aceite de semilla de algodón se calentaron a 85-98ºC con mezclado, en un tanque de elaboración. Después de que la cera microcristalina se fundió completamente la mezcla se enfrió a 38-45ºC y se añadió el Labrafil™ M-1944CS al tanque de elaboración con mezclado. Se añadió después el clorhidrato de ceftiofur al vehículo resultante y se mezcló formando una suspensión uniforme. La suspensión se rastreó y cargó en jeringuillas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 ml. El producto empaquetado se esterilizó terminalmente mediante irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy.
La tensión interfacial de la suspensión anterior se determinó usando la técnica de volumen gota a gota mediante comparación con aquella de una suspensión de referencia preparada con 100 mg/ml de cera microcristalina en aceite de semilla de algodón pero sin Labrafil™ M-1944CS. La tensión interfacial de la suspensión que contenía tanto Labrafil™ M-1944CS como cera microcristalina en aceite de semilla de algodón fue 4 veces más baja que aquella de la suspensión de referencia.
Ejemplo 3
Se preparó una suspensión administrándose mediante infusión intramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis de vaca que está dando leche que tenía la siguiente composición:
clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 12,5 mg/ml
Labrafil™ M-1944CS 200 mg/ml
cera microcristalina NF 100 mg/ml
aceite de semilla de algodón cantidad suficiente
La cera microcristalina y el aceite de semilla de algodón se calentaron a 85-98ºC con mezclado, en un tanque de elaboración. Después de que la cera microcristalina se fundió completamente la mezcla se enfrió a 38-45ºC y se añadió el Labrafil™ M-1944CS al tanque de elaboración con mezclado. Se añadió después el clorhidrato de ceftiofur al vehículo resultante y se mezcló formando una suspensión uniforme. La suspensión se rastreó y cargó en jeringuillas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 ml. El producto empaquetado se esterilizó terminalmente mediante irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy.
La tensión interfacial de la suspensión anterior se determinó usando la técnica de volumen gota a gota mediante comparación con aquella de una suspensión de referencia preparada con 100 mg/ml de cera microcristalina en aceite de semilla de algodón pero sin Labrafil™ M-1944CS. La tensión interfacial de la suspensión que contenía tanto Labrafil™ M-1944CS como cera microcristalina en aceite de semilla de algodón fue 28 veces más baja que aquella de la suspensión de referencia.
Ejemplo 4
Se prepara una suspensión administrándose mediante infusión intramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis de vaca seca que tiene la siguiente composición
Ácido libre cristalino de ceftiofur (micronizado) 25,0 mg/ml
Labrafil™ M-1966CS 100 mg/ml
cera microcristalina NF 50 mg/ml
aceite de maíz cantidad suficiente
La cera microcristalina y el aceite de maíz se calientan a 85-98ºC con mezclado, en un tanque de elaboración. Después de que la cera microcristalina se funde completamente, la mezcla se enfría a 30-45ºC y se añade el Labrafil™ M-1966CS al tanque de elaboración con mezclado. Se añade después el ácido libre cristalino de ceftiofur cristalino al vehículo y se mezcla formando una suspensión uniforme. La suspensión se rastrea y carga en jeringuillas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 ml. El producto empaquetado se esteriliza terminalmente mediante irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy.
Ejemplo 5
Se prepara una suspensión administrándose mediante infusión óptica para tratamiento y/o prevención de otitis canina externa que tiene la siguiente composición:
clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 25 mg/ml
Labrafil™ M-1980CS 500 mg/ml
cera microcristalina NF 1,0 mg/ml
propilgalato 1,0 mg/ml
aceite mineral cantidad suficiente
La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calientan a 85-98ºC con mezclado, en un hervidor. El resto de aceite de semilla de algodón se calienta a 85-98ºC con mezclado, en un tanque de elaboración. Después de que la cera microcristalina se funde completamente se transfiere la mezcla cera microcristalina/aceite mineral en el hervidor al tanque de elaboración que contiene aceite mineral y se mezcla cuidadosamente. La mezcla resultante se enfría a 38-45ºC y se añade el Labrafil™ M-1980CS al tanque de elaboración con mezclado. El clorhidrato de ceftiofur se añade después al vehículo resultante y se mezcla formando una suspensión uniforme. La suspensión se rastrea y carga en recipientes de 20 ml de polipropileno.
Ejemplo 6
Se preparó una suspensión administrándose mediante infusión intramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis de vaca seca que tenía la siguiente composición:
clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 50 mg/ml
Labrafil™ M-1944CS 50 mg/ml
cera microcristalina NF 70 mg/ml
aceite de semilla de algodón cantidad suficiente
La cera microcristalina y aproximadamente el 27% de la cantidad total del aceite de semilla de algodón se calentaron a 85-98ºC con mezclado, en un hervidor. El resto de aceite de semilla de algodón se calentó a 85-98ºC con mezclado, en un tanque de elaboración. Después de que la cera microcristalina se fundió completamente se transfirió la mezcla cera microcristalina/aceite de semilla de algodón en un hervidor se transfirió al tanque de elaboración que contenía aceite de semilla de algodón y se mezcló cuidadosamente. La mezcla resultante se enfría a 38-45ºC y se añadió el Labrafil™ M-1944CS al tanque de elaboración con mezclado. Se añadió después el clorhidrato de ceftiofur al vehículo resultante y se mezcló formando una suspensión uniforme. La suspensión se rastreó y cargó en jeringuillas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 ml. El producto empaquetado se esterilizó terminalmente mediante irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy.
Ejemplo 7
Se prepara una suspensión administrándose mediante infusión intramamaria para tratamiento y/o prevención de mastitis de vaca que está dando leche que tiene la siguiente composición:
clorhidrato de ceftiofur (micronizado) 20 mg/ml
Labrafil™ WL-2609BS 75 mg/ml
cera microcristalina NF 100 mg/ml
Miglyol™ 812 cantidad suficiente
La cera microcristalina y aproximadamente el 30% de la cantidad total del Miglyol™ 812 se calientan a 85-98ºC con mezclado, en un hervidor. El resto de Miglyol™ 812 se calienta a 85-98ºC con mezclado, en un tanque de elaboración. Después de que la cera microcristalina se funde completamente se transfiere la mezcla cera microcristalina/Miglyol™ 812 en un hervidor al tanque de elaboración que contiene Miglyol™ 812 y se mezcla cuidadosamente. La mezcla resultante se enfría a 38-45ºC y se añade el Labrafil™ WL-2609BS al tanque de elaboración con mezclado. Se añade después el ceftiofur sódico al vehículo resultante y se mezcla formando una suspensión uniforme. La suspensión se rastrea y carga en jeringuillas de mastitis de polietileno de alta densidad de 12 ml. El producto empaquetado se esteriliza terminalmente mediante irradiación gamma a una dosis de 25-40 kGy.

Claims (16)

  1. \global\parskip0.900000\baselineskip
    1. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo que comprende (a) un aceite anfipático que es dispersable en agua e insoluble en etanol, (b) cera microcristalina, y (c) un transportador no acuoso farmacéuticamente aceptable, teniendo dicho vehículo establemente dispersa en él una sustancia antibacteriana en una cantidad efectiva antibacterianamente.
  2. 2. La composición de la Reivindicación 1 en la que una sustancia antibacteriana es una oxazolidinona seleccionada del grupo que consta de eperezolida, linezolida, N-((5S)-3-(3-fluoro-4(4-(2-fluoroetil)-3-oxi-1-piperazinil)fenil-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, (S)-N-((3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida y clorhidrato de (S)-N-((3-(5-(4-piridil)pirid-2-il)-2-oxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida.
  3. 3. La composición de la Reivindicación 1 en la que la sustancia antibacteriana es una cefalosporina seleccionada del grupo que consta de ceftiofur y sales del mismo, cefalexina, cefradina, cefquinoma, cefacetrilo, cefalonio, cefuroxima, cefazidima, cefoperazona, cefemetcarboxilato sódico, heptahidrato de cefem, di o trihidrato de cefalosporina, monohidrato de cefadroxilo, monohidrato sódico de cefazolina, cefiximina, ceftaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, o-formilcefamandol, sales de derivados del ácido 3-acetoximetil-7-(iminocetamido)-cefalosporánico, monohidrato del ácido 7-(D-\alpha-amino-\alpha-(p-hidroxifenil)acetamino)-3-metil-3-cefem-1-carboxílico, sal clorhidrato del ácido sin-7-((2-amino-1-tiazolil)(metoximino)acetil)amino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, sales de adición de ácidos de cefem cristalinas, (pivaloxi)metil-7-beta-(2-(2-amino-4-tiazolil)acetamido)-3-(((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-tetrazol-5-il)tio)metil)-3-cefem-4-carboxilato, cefalexina, monohidrato de cefalexina, tetrahidrato del ácido 7-(D-2-naftiglicilamino)-3-metil-3-cefem-4-carboxílico, tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sales, e hidratos de los mismos, y combinaciones de los mismos.
  4. 4. La composición de la Reivindicación 1 en la que la sustancia antibacteriana se selecciona del grupo que consta de ceftiofur y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y combinaciones de los mismos.
  5. 5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el aceite anfipático es un triglicérido poliglicolizado preparado mediante una reacción de alcoholosis de triglicéridos naturales con polietilenglicoles.
  6. 6. La composición de la Reivindicación 5 en la que el glicérido poliglicolizado comprende un componente ácido graso principal de ácido oleico o ácido linoleico.
  7. 7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el transportador no acuoso se selecciona del grupo que consta de aceites vegetales, aceites minerales, ácidos grasos de cadena media a larga y ésteres de alquilo de los mismos, diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media a larga, ésteres de mono-, di-, y triglicerilo de ácidos grasos, polietilenglicoles, y combinaciones de los mismos.
  8. 8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el aceite anfipático constituye del 0,01% al 99%, preferiblemente del 1% al 80%, y más preferiblemente del 3% al 25% en peso/volumen de la composición.
  9. 9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la cera microcristalina constituye del 0,01% al 50%, preferiblemente del 1% al 40%, y más preferiblemente del 3% al 15% en peso/volumen de la composición.
  10. 10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el vehículo no acuoso constituye del 0,5 al 99%, preferiblemente del 10% al 95%, y más preferiblemente del 40% al 90% en peso/volumen de la composición.
  11. 11. Un artículo de fabricación que comprende un envase o dispositivo de administración que tiene una pared permeable a oxígeno, y que tiene contenido en él una composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
  12. 12. El artículo de la Reivindicación 11 en el que la composición presenta estabilidad química y/o física en comparación con una composición de referencia similar por lo demás que carece de uno o ambos de entre aceite anfipático y cera microcristalina.
  13. 13. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana en un sujeto mediante administración de la composición a un órgano que contiene fluido del sujeto por medio de un orificio exterior natural del órgano, en el que tras dicha administración la composición se dispersa en dicho fluido.
  14. 14. El uso de la Reivindicación 13 en el que dicha infección bacteriana está presente en una ubre de un animal productor de leche y en el que la citada administración es mediante infusión intramamaria.
  15. 15. El uso de la reivindicación 14 en el que dicha infección bacteriana se manifiesta como mastitis.
  16. 16. El uso de la reivindicación 13 en el que dicha infección bacteriana está presente en un oído y en el que dicha administración es mediante infusión o inyección óptica.
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