CN112716898A - 一种替米考星自乳化口服制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种替米考星自乳化制剂及其制备方法，属于兽药技术领域。本发明的制剂是由以下重量百分数的原料构成：替米考星1‑20％，油相25‑75％，表面活性剂30‑60％，助表面活性剂0‑20％，以上百分数之和为100％；所述表面活性剂是由非离子表面活性剂、两性表面活性剂构成。本发明的替米考星制剂具有较高的水溶性，其在酸性条件下稳定性高，提高生物利用度、靶向性、延长在体内半衰期，极大增强在机体的生物利用度。

Description

一种替米考星自乳化口服制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，尤其涉及一种替米考星自乳化口服制剂及其制备方法。
背景技术
替米考星(Timicosin)是20世纪80年代英语Elanco公司开发的一种半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有抑制作用；对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌比泰乐菌素有更强的抗菌活性。
替米考星主要用于防治由溶血性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、出血败血性巴氏杆菌、支原体等引起的感染性疾病。特别用于治疗包括家畜肺炎、猪气喘病、鸡慢性呼吸道疾病在内的呼吸道感染及奶牛乳房炎。但是由于替米考星在水中溶解度低，利用其作为兽药使用，其使用方式多为拌料使用，因此该药剂的使用量大，容易造成浪费。其次，替米考星在酸性环境不稳定，动物内服后易被胃酸破坏，生物利用率低，体内半衰期短，并有一定的毒性。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种动物使用安全且利用率高的替米考星自乳化口服制剂。本发明的替米考星制剂具有较高的水溶性，其在酸性条件下稳定性高，提高生物利用度、靶向性、延长在体内半衰期，极大增强在机体的生物利用度。
本发明的替米考星自乳化口服制剂，由以下重量百分数的原料构成：
替米考星1-20％，
油相25-75％，
表面活性剂30-60％，
助表面活性剂0-20％，以上百分数之和为100％；
所述表面活性剂是由非离子表面活性剂、两性表面活性剂构成。
优选地，所述油相为花生油、橄榄油、茶油、蓖麻油、氢化玉米油、油酸乙酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油丙二醇双酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月癸酸酯、丙二醇单辛酸酯、乙酰化单甘油酯、纯化向日葵单甘油酯、杏仁油油酸PEG-6甘油酯、玉米油亚油酸PEG-6甘油酯、聚乙二醇32月桂酸甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、霍霍巴油、棕榈酸乙基乙酯、蓖麻油酸马来酸酯中的一种或几种。
优选地，所述助表面活性剂为乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、PEG400，二乙二醇单乙醚、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚甘油-6二油酸酯中的一种或几种。
优选地，所述表面活性剂是由非离子表面活性剂和两性表面活性剂按照质量比3-6:4-7混合而成。
优选地，所述非离子表面活性剂为吐温-20、吐温-80、聚氧乙烯脂肪酸酯-45、聚氧乙烯脂肪酸酯-52、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物-68、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物-108、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯25甘油三油酸酯、椰子油聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸甘油酯、聚乙二醇癸酸甘油酯、聚氧乙烯十二羟硬脂酸酯、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯中的至少一种；所述两性表面活性剂为贡多基二甲基酰胺丙基甜菜碱、双辛酰胺乙基丙烷磺酸钠、卵磷脂、N-椰油酰基谷氨酸钠、甲基全氟异丁基醚中的至少一种。
本发明的另一目的是提供了所述替米考星自乳化口服制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称量：按比例分别称取替米考星原料、表面活性剂和助表面活性剂、油相，并将油相分成两份，第一份油相与第二份油相的质量比为1：1；
2)混合：将步骤1)称量的替米考星、表面活性剂和助表面活性剂，加入第一份油相后，在35-65℃下，加热并搅拌均匀。
3)定容：向步骤2)中加入第二份油相,温度保持在35-65℃之间，搅拌均匀，得到替米考星自乳化口服制剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的替米考星自乳化口服制剂中无水分，能够有效避免原料药在水发生降解，提高产品在储存过程中的稳定性；使用过程中才会形成乳滴，避免了储存过程中产生絮凝、沉淀的现象；
(2)本发明有效解决了替米考星溶解度低，极大提高了药物的溶解度和在水中的分散性、载药量，同时降低了生产成本；
(3)本发明将替米考星包被于微小油滴中，有效掩盖苦味，改善药物适口性；微小的油滴表面积巨大，极大改善了替米考星的溶出，提高生物利用度，同时药物可以直接进入小肠淋巴吸收，减少药物首过效应，进一步提高了产品的生物利用度；
(4)本发明所用配方和方法操作简单，无需乳化剪切等特殊设备，方便工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种替米考星自乳化口服制剂，由以下重量百分数的原料构成
替米考星15％，
油相50％，其中油相为质量比为2:1的花生油和辛酸癸酸甘油三酯混合而成，
表面活性剂30％，其是由非离子表面活性剂、两性表面活性剂按照质量比3:7混合而成，其中非离子表面活性剂为吐温-20；两性表面活性剂为甲基全氟异丁基醚，
乙二醇(助表面活性剂)5％。
该替米考星自乳化口服制剂的制备方法，步骤如下：
1)称量：按比例分别称取替米考星原料、表面活性剂和助表面活性剂、油相，并将油相分成两份，第一份油相与第二份油相的质量比为1：1；
2)混合：将步骤1)称量的替米考星、表面活性剂和助表面活性剂，加入第一份油相后，在50℃下，加热并搅拌均匀。
3)定容：向步骤2)中加入第二份油相,温度保持在50℃之间，搅拌均匀，得到替米考星自乳化口服制剂。
实施例2
一种替米考星自乳化口服制剂，由以下重量百分数的原料构成
替米考星10％，
油相35％，其中油相为氢化玉米油、油酸乙酯、蓖麻油酸马来酸酯按质量比为1:1:1混合而成，
表面活性剂40％，其是由非离子表面活性剂、两性表面活性剂按照质量比3:7混合而成，其中非离子表面活性剂为吐温-20；两性表面活性剂为甲基全氟异丁基醚，
乙醇(助表面活性剂)15％。
该替米考星自乳化口服制剂的制备方法，步骤如下：
1)称量：按比例分别称取替米考星原料、表面活性剂和助表面活性剂、油相，并将油相分成两份，第一份油相与第二份油相的质量比为1：1；
2)混合：将步骤1)称量的替米考星、表面活性剂和助表面活性剂，加入第一份油相后，在50℃下，加热并搅拌均匀。
3)定容：向步骤2)中加入第二份油相,温度保持在50℃之间，搅拌均匀，得到替米考星自乳化口服制剂。
实施例3
一种替米考星自乳化口服制剂，由以下重量百分数的原料构成：
替米考星15％，
油相35％，其中油相为橄榄油、茶油、丙二醇二辛酸癸酸酯按质量比为1:1混合而成，
表面活性剂40％，是由非离子表面活性剂、两性表面活性剂按照质量比1:1混合而成，其中非离子表面活性剂为吐温-20；两性表面活性剂为甲基全氟异丁基醚，
甘油(助表面活性剂)10％。
该替米考星自乳化口服制剂的制备方法，步骤如下：
1)称量：按比例分别称取替米考星原料、表面活性剂和助表面活性剂、油相，并将油相分成两份，第一份油相与第二份油相的质量比为1：1；
2)混合：将步骤1)称量的替米考星、表面活性剂和助表面活性剂，加入第一份油相后，在50℃下，加热并搅拌均匀。
3)定容：向步骤2)中加入第二份油相,温度保持在50℃之间，搅拌均匀，得到替米考星自乳化口服制剂。
实施例4
一种替米考星自乳化口服制剂，由以下重量百分数的原料构成:
替米考星15％，
油相35％，其中油相为霍霍巴油、棕榈酸乙基乙酯按质量比为1:1混合而成，
表面活性剂40％，是由非离子表面活性剂、两性表面活性剂按照质量比2:1混合而成，其中非离子表面活性剂为聚氧乙烯脂肪酸酯-45，两性表面活性剂为双辛酰胺乙基丙烷磺酸钠。
PEG400(助表面活性剂)10％。
该替米考星自乳化口服制剂的制备方法，步骤如下：
1)称量：按比例分别称取替米考星原料、表面活性剂和助表面活性剂、油相，并将油相分成两份，第一份油相与第二份油相的质量比为1：1；
2)混合：将步骤1)称量的替米考星、表面活性剂和助表面活性剂，加入第一份油相后，在50℃下，加热并搅拌均匀。
3)定容：向步骤2)中加入第二份油相,温度保持在50℃之间，搅拌均匀，得到替米考星自乳化口服制剂。
实施例5
一种替米考星自乳化口服制剂，由以下重量百分数的原料构成
替米考星15％，
油相35％，其中油相为杏仁油油酸PEG-6甘油酯、玉米油亚油酸PEG-6甘油酯按质量比为1：1混合而成，
表面活性剂30％，是由非离子表面活性剂、两性表面活性剂按照质量比3:7混合而成，其中非离子表面活性剂为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物-68，两性表面活性剂为卵磷脂。
二乙二醇单乙醚(助表面活性剂)20％。
该替米考星自乳化口服制剂的制备方法，步骤如下：
1)称量：按比例分别称取替米考星原料、表面活性剂和助表面活性剂、油相，并将油相分成两份，第一份油相与第二份油相的质量比为1：1；
2)混合：将步骤1)称量的替米考星、表面活性剂和助表面活性剂，加入第一份油相后，在50℃下，加热并搅拌均匀。
3)定容：向步骤2)中加入第二份油相,温度保持在50℃之间，搅拌均匀，得到替米考星自乳化口服制剂。
对比例1
一种替米考星自乳化口服制剂，由以下重量百分数的原料构成
替米考星15％，
油相50％，其中油相为质量比为2:1的花生油和辛酸癸酸甘油三酯混合而成，
两性表面活性剂30％，其是两性表面活性剂为甲基全氟异丁基醚，
乙二醇(助表面活性剂)5％。
该替米考星自乳化口服制剂的制备方法，步骤如下：
1)称量：按比例分别称取替米考星原料、表面活性剂和助表面活性剂、油相，并将油相分成两份，第一份油相与第二份油相的质量比为1：1；
2)混合：将步骤1)称量的替米考星、表面活性剂和助表面活性剂，加入第一份油相后，在50℃下，加热并搅拌均匀。
3)定容：向步骤2)中加入第二份油相,温度保持在50℃之间，搅拌均匀，得到替米考星自乳化口服制剂。
对比例2
一种替米考星自乳化口服制剂，由以下重量百分数的原料构成
替米考星15％，
油相50％，其中油相为质量比为2:1的花生油和辛酸癸酸甘油三酯混合而成，
非离子表面活性剂30％，其中非离子表面活性剂为吐温-20，
乙二醇(助表面活性剂)5％。
该替米考星自乳化口服制剂的制备方法，步骤如下：
1)称量：按比例分别称取替米考星原料、表面活性剂和助表面活性剂、油相，并将油相分成两份，第一份油相与第二份油相的质量比为1：1；
2)混合：将步骤1)称量的替米考星、表面活性剂和助表面活性剂，加入第一份油相后，在50℃下，加热并搅拌均匀。
3)定容：向步骤2)中加入第二份油相,温度保持在50℃之间，搅拌均匀，得到替米考星自乳化口服制剂。
对比例3
一种替米考星自乳化口服制剂，由以下重量百分数的原料构成：
替米考星15％，
油相50％，其中油相为质量比为2:1的花生油和辛酸癸酸甘油三酯混合而成，
表面活性剂30％，其是由非离子表面活性剂、两性表面活性剂按照质量比3:7混合而成，其中非离子表面活性剂为吐温-20；两性表面活性剂为甲基全氟异丁基醚。
该替米考星自乳化口服制剂的制备方法，步骤如下：
1)称量：按比例分别称取替米考星原料、表面活性剂、油相，并将油相分成两份，第一份油相与第二份油相的质量比为1：1；
2)混合：将步骤1)称量的替米考星、表面活性剂，加入第一份油相后，在50℃下，加热并搅拌均匀。
3)定容：向步骤2)中加入第二份油相,温度保持在50℃之间，搅拌均匀，得到替米考星自乳化口服制剂。
将实施例1-5以及对比例1-3制备的替米考星自乳化口服制剂进行检测，检测溶解稳定性、储存稳定性以及生物利用率。检测结果如表1所示：
表1
溶解稳定性 储存稳定性 生物利用率
实施例1 98.4％ 101.1％ 109.833％
实施例2 98.4％ 101.2％ 109.732％
实施例3 99.0％ 102.1％ 108.546％
实施例4 98.2％ 101.5％ 109.123％
实施例5 98.1％ 102.3％ 108.892％
对比例1 87.2％ 98.2％ 91.045％
对比例2 85.2％ 97.2％ 91.159％
对比例3 87.6％ 98.1％ 90.982％
注：溶解稳定性的测定方法具体为：
取所制备自乳化制剂，加纯水，使形成微乳，于60min，用HPLC测定其中替米考星的含量。
储存稳定性的测定方法具体为：
将制备的自乳化制剂储存在温度：40℃±5℃，湿度：75％±5％的稳定性试验箱中3个月，对样品进行稳定性加速试验，观察是否出现分离、浑浊及结晶析出现象，并用HPLC测定其中替米考星的含量。
生物利用率的测定方法具体为：
将20-30kg的猪随实验室饲养一周，随机分为两组，每组5头，禁食12h后一次性灌服50mg/kg的替米考星原料药(对比例组)和替米考星自乳化的水溶液(实施例组)。灌服后分别于0.3、1、2、3、4、6、12、24、36h进行耳静脉采血，置于抗凝管中，4000r/min离心5分钟，将分离后的血浆置于-20℃冰箱中保存。
准确量取血浆0.5ml，置5ml带盖离心管中，加入700ul乙腈，涡旋30s，10000r/min离心10min，吸取上清液，氮气吹干，用流动相复溶，过滤，进行液相分析，测定血药浓度(ug/ml)。色谱条件：色谱柱为安捷伦C18,流动相为乙腈-四氢呋喃-二正丁胺磷酸缓冲液-水(115:55:25:805，V/V/V)；流速为1.0ml/min；住温为30℃；检测波长290nm，进样量为20ul。
根据所得数据通过Excel拟合药时曲线，分别计算出实施例和对比例的药时曲线下面积(AUC)。实施例组和对比例组的给药剂量相同，
实施例组相对生物利用度公式可简化为：
Figure BDA0002947295010000081
对比例组相对生物利用度公式可简化为：
Figure BDA0002947295010000082
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种替米考星自乳化口服制剂，其特征在于，由以下重量百分数的原料构成：
替米考星1-20％，
油相25-75％，
表面活性剂30-60％，
助表面活性剂0-20％，以上百分数之和为100％；
所述表面活性剂是由非离子表面活性剂、两性表面活性剂构成。
2.根据权利要求1所述的替米考星自乳化口服制剂，其特征在于，所述油相为花生油、橄榄油、茶油、蓖麻油、氢化玉米油、油酸乙酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油丙二醇双酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月癸酸酯、丙二醇单辛酸酯、乙酰化单甘油酯、纯化向日葵单甘油酯、杏仁油油酸PEG-6甘油酯、玉米油亚油酸PEG-6甘油酯、聚乙二醇32月桂酸甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、霍霍巴油、棕榈酸乙基乙酯、蓖麻油酸马来酸酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的替米考星自乳化口服制剂，其特征在于，所述助表面活性剂为乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、PEG400，二乙二醇单乙醚、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚甘油-6二油酸酯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的替米考星自乳化口服制剂，其特征在于，所述表面活性剂是由非离子表面活性剂和两性表面活性剂按照质量比3-6:4-7混合而成。
5.根据权利要求4所述的替米考星自乳化口服制剂，其特征在于，所述非离子表面活性剂为吐温-20、吐温-80、聚氧乙烯脂肪酸酯-45、聚氧乙烯脂肪酸酯-52、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物-68、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物-108、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯25甘油三油酸酯、椰子油聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸甘油酯、聚乙二醇癸酸甘油酯、聚氧乙烯十二羟硬脂酸酯、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯中的至少一种；所述两性表面活性剂为贡多基二甲基酰胺丙基甜菜碱、双辛酰胺乙基丙烷磺酸钠、卵磷脂、N-椰油酰基谷氨酸钠、甲基全氟异丁基醚中的至少一种。
6.根据权利要求1-5任意一项所述替米考星自乳化口服制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)称量：按比例分别称取替米考星原料、表面活性剂和助表面活性剂、油相，并将油相分成两份，第一份油相与第二份油相的质量比为1：1；
2)混合：将步骤1)称量的替米考星、表面活性剂和助表面活性剂，加入第一份油相后，在35-65℃下，加热并搅拌均匀。
3)定容：向步骤2)中加入第二份油相,温度保持在35-65℃之间，搅拌均匀，得到替米考星自乳化口服制剂。
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US20040214752A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical compositions
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