CN1256948C - 含阿维菌素类抗寄生虫药物的长效注射剂 - Google Patents
含阿维菌素类抗寄生虫药物的长效注射剂 Download PDFInfo
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Landscapes
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Abstract
本发明提供一种制备含阿维菌素类药物的兽用长效注射剂，组成制剂的主要分散介质为二甲基硅油，优选阿维菌素、伊维菌素、道拉菌素或莫西菌素与二甲基硅油和氢化蓖麻油组合，制备本发明的兽用长效注射剂，制剂中活性成份含量为0.5～30%(W/V)，最适含量为4～10%(W/V)，氢化蓖麻油的适宜含量为0.2～5%(W/V)，最适含量为0.5～2.5%(W/V)。该制剂用于动物寄生虫病防治，优选皮下注射给药，特别优选耳后皮下注射，给药剂量为0.2～6mg活性成份/公斤体重(kg b.w.)，适宜给药剂量为1～3mg活性成份/kg b.w.，用该制剂防治动物寄生虫病，一次给药，药效持续时间可达60-120天或更长。可通过调整给药剂量来调整持效期。
Description
发明领域
本发明是一种兽用抗寄生虫制剂，具体的说是以二甲基硅油(dimethicone)或二甲基硅油和氢化蓖麻油或二甲基硅油/乙基纤维素/氢化蓖麻油为缓释载体材料来制备含阿维菌素类抗寄生虫药物的兽用长效注射剂。
背景技术
1、阿维菌素类抗寄生虫药物包括：阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲酰基甲基-阿维菌素及其它阿维菌素衍生物，本发明所指的阿维菌素类抗寄生虫药物或阿维菌素衍生物在专利CN 1345327A(WO00/58328)中有具体的描述。在化学结构方面，阿维菌素类抗寄生虫药物都具有大环内酯结构，因此，又称之为大环内酯类抗寄生虫药物。它们对广泛寄生于动物体内的线虫和外寄生虫(螨、蜱、虱、蝇蛆等)有高效的驱杀作用，已市售的制剂以每公斤体重0.2～0.4mg的剂量给药，即可达到95％以上的驱除率，药效期可维持10～20天。高活性是阿维菌素类药物适于制备长效注射剂的重要生物学基础。
2、阿维菌素类药物是一种强疏水性药物，这是阿维菌素类药物可制备成长效注射剂的化学基础。
3、阿维菌素类药物不具有杀卵作用，而疥螨和吸血虱等寄生虫从卵发育为成虫的生活周期大都在20天左右，因此，用普通注射剂或口服制剂防治这些寄生虫，往往需要两次或两次以上用药，才可能达到有效的防治目的；另外，线虫等寄生虫在环境中广泛存在，对动物存在着反复侵染的机会；长效注射剂，可一次用药，达到长时间的防治效果。这些问题的存在，向我们展示出开发阿维菌素类长效注射剂有着广阔的市场前景。
4、二甲基硅油是一种强疏水性油状液体，在生理活性上表现出极端惰性，并且无刺激性和致敏性，虽然有报导：“由于硅油在肌肉组织内不被吸收，而可能导致颗粒性肉芽肿，故不宜用在注射剂中”(指医用注射剂)。但我们的实验表明，用二甲基硅油为介质制备兽用注射剂，采用经皮下注射方法给药，对注射部位不会产生肉芽肿等副作用。
阿维菌素类药物在二甲基硅油中的溶解度极低(小于0.01％)，因此，以二甲基硅油为分散介质来制备含阿维菌素类药物的混悬注射剂，比用植物油、水或其它有机溶剂为介质时，缓释效果更好。
黏度小于100mm2/s的二甲基硅油流动性较好，因此，优选黏度小于100mm2/S的二甲基硅油为本发明制剂的液体分散介质。
在制剂制备过程中加入少量的氢化蓖麻油或氢化蓖麻油/乙基纤维素，可起到阻止晶核长大的作用，并且氢化蓖麻油和乙基纤维素具有稳定制剂(助悬)和增加缓释效果的作用。实验表明；
氢化蓖麻油在二甲基硅油中即不溶解也不溶胀，因此，将阿维菌素类药物与氢化蓖麻油组合的固体分散体以微粉状态分散于二甲基硅油中制备的注射剂，其稳定性、流动性、通针性、缓释效果都比公开专利中描述的制剂更好。因此，优选二甲基硅油与氢化蓖麻油组合，制备成液体或粘稠液体或半固体制剂(油膏)，该制剂于动物耳后部皮下注射，持效期可达120天以上。宰杀动物时弃去注射药物的耳朵，从而弃除了药物残留较多的注射部位，因此可显著缩短休药期近20余天。
5、阿维菌素类药物在本发明制剂中可以细微颗粒状态(小于30μm)存在，也可以固体分散体状态存在。实验表明，采用气流粉碎法来粉碎阿维菌素类药物很难达到理想的细度，并且耗能大、有粉尘污染、难以达到无菌操作等要求。因此，本发明优先选择微粉结晶法制备阿维菌素类药物的超微粉。其方法原理是：将阿维菌素类药物与氢化蓖麻油用低沸点的有机溶剂(如乙醇、乙酸乙酯或三氯甲烷等)在加热条件下溶解和熔化，之后冷却并在搅拌条件下加入二甲基硅油，阿维菌素类药物即以微晶状态析出；也可将阿维菌素类药物分散于少量的二甲基硅油中制成粘稠状液体，采用湿法研磨(如用球磨机或胶体磨进行研磨)，之后加入剩余介质至终体积。也可将阿维菌素类药物与氢化蓖麻油组合制备成固体分散体，将固体分散体研磨成微粉状，分散于二甲基硅油中，制备成本发明注射剂。
6、本发明的长效制剂，按1～3mg阿维菌素类药物/kg b.w的剂量注射给药，一次用药后其药效维持时间可达60～120天或更长。并且通过改变给药剂量可改变药效维持时间。
综上所述，用二甲基硅油为缓释介质制备的长效注射剂具有如下优点：
(1)、缓释效果优于已市售制剂和公开专利中描述的制剂；(2)、对注射部位的损伤程度小于已市售制剂和公开专利中描述的制剂；(3)、制剂稳定性好：(4)、制造成本低，工艺简单，易操作；(5)、制剂通针性好，这一点，是用其它液体为分散介质不可比拟的。
发明内容
本发明的含阿维菌素类药物的长效注射剂，其特征在于制剂组成为：a、阿维菌素类药物0.5～30％(W/V)；b、二甲基硅油至100％(V/V)；c、制剂中还可加入其它助剂，如稳定剂、抗氧化剂和局部止痛剂。
所述的阿维菌素类抗寄生虫药物包括：阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲酰基甲基-阿维菌素B1及其它阿维菌素衍生物，它们在专利CN1345327A(WO00/58328)中有具体的描述。
所述的稳定剂包括：非离子表面活性剂和助悬剂。优选的稳定剂包括：甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高级脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高级脂肪酸酯缩合物Tween、聚氧乙烯高级脂肪酸的缩合物Myrjs、聚氧乙烯与高级脂肪醇的缩合物Brijs、平平加Paregal、乳化剂OP、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、普流罗尼Pluronic、40℃以下为固体状态的脂肪酸酯类，如氢化蓖麻油、巴西蜡；特别优选的稳定剂为：Tween、Span和氢化蓖麻油，它们可联合应用。
本发明优选的制剂组成及制备方法为：
制剂组成：a、阿维菌素类药物1～10％(W/V)；
b、氢化蓖麻油 0～10％(W/V)；
c、二甲基硅油(黏度小于50mm2/S)至100％(V/V)。
制备方法：
方法(1)、取阿维菌素类药物，加入2～5倍量的乙醇或丙酮等低沸点有机溶剂，加入或不加入氢化蓖麻油，于85℃左右溶/熔解，在搅拌条件下冷却，并加入二甲基硅油至终体积，减压除去乙醇或丙酮等低沸点有机溶剂，均质化(如过胶体磨)，即得。
方法(2)、取阿维菌素类药物和氢化蓖麻油，加入少量的二甲基硅油，制成膏状后，研磨，在阿维菌素类药物细度达到100μm以下时，加入剩余介质至终体积，即得。
方法(3)、将已微粉化(细度小于100μm)的阿维菌素类药物分散于已熔化的氢化蓖麻油中，之后加入二甲基硅油，过胶体磨，研磨，再加入剩余介质至终体积。
本发明制剂还可是如下组成及制备方法。
(1)制剂组成：a、阿维菌素类药物/氢化蓖麻油固体分散体或阿维菌素类药物/氢化蓖麻油/乙基纤维素固体分散体2～30％(W/V)；b、二甲基硅油至100％(V/V)；c、制剂中还可加入非离子表面活性剂、抗氧化剂、局部止痛剂。
(2)制备方法：取含阿维菌素类药物和氢化蓖麻油组合的固体分散体微粉，分散于二甲基硅油中，均质化(可采用机械研磨法，如用胶体磨研磨)，在固体分散体微粉细度小于100μm时，加入剩余介质至终体积。
本发明特别优选黏度小于50mm2/S的二甲基硅油用于制备含阿维菌素类药物的缓释注射剂。
本发明特别优选伊维菌素或道拉菌素与二甲基硅油和氢化蓖麻油组合，制备兽用长效注射剂；制剂中活性成份的适宜含量为2-20％(W/V)，最适含量为4-10％(W/V)；氢化蓖麻油的适宜含量为0.2-10％(W/V)，最适含量为0.5-2.5％(W/V)。
本发明中所述的局部止痛剂包括：三氧叔丁醇、苯甲醇、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因等局部止痛药物。所述的抗氧化剂是油溶性抗氧化剂。
本发明制剂适用于动物寄生虫病防治，注射给药，优选皮下注射给药，给药剂量为0.2～6mg活性成份/kg b.w.，适宜给药剂量为1～3mg活性成份/kg b.w.。
具体实施方式
下面用实例予以说明本发明制剂，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实例1、制备含10％伊维菌素的混悬注射剂
取1g伊维菌素，加入3ml乙醇，于90℃溶解，之后在搅拌条件下冷却并加入5ml黏度为100mm2/S的二甲基硅油，继续搅拌，并减压除去乙醇，再加入二甲基硅油至终体积，即得。
实例2、制备含5％伊维菌素的混悬注射剂
取1kg伊维菌素、0.15kg氢化蓖麻油，加入5L黏度为50mm2/S的二甲基硅油，于90℃熔解，之后在搅拌条件下冷却制成膏状，过胶体磨，研磨，加入二甲基硅油至终体积，即得。
实例3、制备含20％伊维菌素的混悬注射剂
取2g伊维菌素、0.2g氢化蓖麻油，加入6ml乙醇，于90℃溶解，之后在搅拌条件下冷却，同时加入8ml冷的黏度为50mm2/S的二甲基硅油，继续搅拌，并减压除去乙醇，即得膏状混悬注射剂。
本剂用于牛、羊寄生虫病防治，采用耳后皮下注射给药，给药剂量为2-3mg/公斤/体重，一次注射(埋植)，药效持续时间在120天以上。本剂用普通注射器(用16号以上针头)采用皮下注射的方法即可完成给药(埋植)过程，勿需手术，因此优于固体埋植剂。
实例4、制备含5％伊维菌素的长效注射剂
取含伊维菌素71.4％、氢化蓖麻油28.6％(W/W)的固体分散体微粉(细度小于200μm)14公斤，加入二甲基硅油90升，混匀，过胶体磨，研磨至固体分散体的细度小于100μm时，再加入100升二甲基硅油，混匀，即得。
实例5、制备含5％伊维菌素的混悬注射剂
取1g伊维菌素、0.15g氢化蓖麻油，加入3ml乙醇，于90℃溶解，之后在搅拌条件下冷却，并加入9ml黏度为20mm2/S的二甲基硅油，继续搅拌，并减压除去乙醇，再加入二甲基硅油至终体积，即得。
实例6、本实例是实例5制剂血药浓度分析实验
实验动物为绵羊，按50公斤体重皮下注射实例5制剂1.5ml，定时采集实验羊血样，测定血浆中伊维菌素浓度，测定方法为荧光-高压液相色谱法，实验结果如下表：
| 取样时间(天) | 1 | 2 | 3 | 5 | 7 | 10 | 35 | 50 | 65 | 80 | 95 |
| 血药浓度(ng/ml) | 7 | 12 | 16 | 18 | 25 | 17 | 11 | 6 | 4 | 2 | 1.1 |
实例7、制备含伊维菌素6％的长效注射剂
7取9Kg伊维菌素/氢化蓖麻油(1∶2，w/w)固体分散体微粉(细度小于300μm)和4.5Kg伊维菌素/氢化蓖麻油(2∶1，w/w)固体分散体微粉(细度小于300μm)，加入30～50升20mm2/S的二甲基硅油，用胶体磨或球磨机，研磨至体系中固体分散体细度小于100μm，加入20mm2/S的二甲基硅油至终体积(100升)。
实例8、本实例是实例7制剂与6％伊维菌素水悬剂的血药浓度分析比较
实验动物为绵羊，分两组，每组5只，第1组：按50公斤体重皮下注射实例7制剂1.5ml(1.8mg伊维菌素/Kg b.w.)；第2组：注射6％伊维菌素水悬剂(6％伊维菌素、20％1，2-丙二醇、12％聚乙二醇10000、水加至100％)1.5ml(1.8mg伊维菌素/kg b.w.)，定时采血，测定血浆中伊维菌素浓度(ng/ml)，结果如下表(表中数字为平均值)：
| 取样时间(天) | 1 | 3 | 5 | 7 | 10 | 35 | 50 | 65 | 80 | 100 | 120 |
| 第1组 | 5 | 11 | 14 | 22 | 22 | 15 | 9 | 8 | 6 | 4 | 4 |
| 第2组 | 16 | 35 | 28 | 19 | 11 | 6.7 | 3.8 | 3 | 0.9 | 0 | 0 |
实例9、实例7制剂给药剂量不同时在绵羊体内的血药浓度变化
实验动物为绵羊，分两组，每组5只羊，第1组，注射实例7制剂1ml/50Kgb.w.(1.2mg伊维菌素/Kg b.w)；第2组，注射实例7制剂1.5ml/50Kg b.w.(1.8mg伊维菌素/Kg b.w)；不同时间取血样，测定血浆中伊维菌素浓度(ng/ml)，结果如下表所示(表中数字为平均值)。
| 取样时间(天) | 3 | 5 | 7 | 10 | 30 | 50 | 70 | 90 | 110 |
| 第1组 | 6 | 11 | 16 | 21 | 14 | 6 | 4 | 1.5 | 0.6 |
| 第2组 | 7 | 16 | 18 | 24 | 17 | 11 | 7 | 4 | 3 |
以上实例和说明书中其它内容明确了本发明的宗旨，但说明书中描述的内容和具体的实例不能限制本发明的权利要求范围。本发明的权利要求范围在权利要求书中已做了明确的阐述。
另外，本行业所熟知的关于注射剂制备的常识性知识(如无菌操作、材料灭菌等)，实例中并没有详细描述，这并不意味着制备本发明制剂不要求如此去做，这是应当说明的问题。
Claims (5)
1、一种含阿维菌素类药物的兽用长效注射剂，其特征在于组成制剂的分散介质为二甲基硅油，制剂具体组成为：
a、阿维菌素类药物0.5～30％，重量/体积比；
b、二甲基硅油至100％，体积/体积比；
c、制剂中还可加入助悬剂、非离子表面活性剂、抗氧化剂、局部止痛剂。
2、按权利要求1所述的含阿维菌素类药物的兽用长效注射剂，其特征在于所述的阿维菌素类药物包括：阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲酰基甲基-阿维菌素B1。
3、按权利要求1所述的含阿维菌素类药物的兽用长效注射剂，其特征在于所述的助悬剂包括氢化蓖麻油、巴西蜡、乙基纤维素，它们可一种以上联合应用。
4、按权利要求1所述的含阿维菌素类药物的兽用长效注射剂，其特征在于所述的非离子表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高级脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高级脂肪酸酯缩合物Tween、聚氧乙烯高级脂肪酸的缩合物Myrjs、聚氧乙烯与高级脂肪醇的缩合物Brijs、平平加Paregal、乳化剂OP、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、普流罗尼Pluronic，它们可一种以上联合应用。
5、按权利要求1所述的含阿维菌素类药物的兽用长效注射剂，其特征在于所述的制剂组成为：
a、阿维菌素类药物1～10％，重量/体积比；
b、氢化蓖麻油0～10％，重量/体积比；
c、黏度小于100mm2/S的二甲基硅油至100％，体积/体积比；
d、还可加入抗氧化剂和局部止痛剂。
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 17 Qinghua East Road, Beijing, Haidian District, 41-5-102 Patentee after: Wang Yuwan Address before: Box 8956, Wan Liu Yang Chun Hua Building No. 5, Haidian District, Beijing 103 Patentee before: Wang Yuwan |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 41, building 17, Qinghua East Road, Beijing, Haidian District 102 Patentee after: Wang Yuwan Address before: No. 17 Qinghua East Road, Beijing, Haidian District, 41-5-102 Patentee before: Wang Yuwan |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 41, building 17, Qinghua East Road, Beijing, Haidian District 102 Patentee after: Wang Yuwan Address before: No. 41, building 17, Qinghua East Road, Beijing, Haidian District 102 Patentee before: Wang Yuwan |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHEJIANG PROVINCE YIBANG BIOISYSTECH CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: WANG YUWAN Effective date: 20090508 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20090508 Address after: No. 23, No. 401, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Zhejiang, China Patentee after: Zhejiang Yebio Biotech Co., Ltd. Address before: No. 41, building 17, Qinghua East Road, Beijing, Haidian District 102 Patentee before: Wang Yuwan |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: ZHEJIANG NUOBEIWEI BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: ZHEJIANG YEBIO BIOTECH CO., LTD. |
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 310021, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Zhejiang, Poplar Street, No. 23, No. 401 Patentee after: Zhejiang Nuobeiwei Biological Technology Co.,Ltd. Address before: 310021 No. 401, No. 23, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Zhejiang Province Patentee before: Zhejiang Yebio Biotech Co., Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 310018, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Zhejiang, Poplar Street, No. 23, No. 401 Patentee after: The Zhejiang times poetry Wei Biotechnology Co. Ltd. Connaught Address before: 310021, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Zhejiang, Poplar Street, No. 23, No. 401 Patentee before: Zhejiang Nuobeiwei Biological Technology Co.,Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060524 Termination date: 20170911 |