CN1867341B - 用于控制寄生虫的包括阿巴克丁与伊维菌素的组合的组合物 - Google Patents

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Abstract

用于控制动物体内和表面上的寄生虫的长效组合物，该组合物包括在缓释载体中的伊维菌素与阿巴克丁的组合，其中伊维菌素和阿巴克丁的总百分比w/v等于或大于3％w/v并且伊维菌素的浓度高于阿巴克丁的浓度。

Description

用于控制寄生虫的包括阿巴克丁与伊维菌素的组合的组合物
本发明涉及用于控制寄生虫的包括在缓释载体中的伊维菌素与阿巴克丁的组合的长效组合物，这类组合物在制备用于控制寄生虫的药物中的应用。
除虫菌素类(avermectins)为众所周知的属于大环内酯类的驱虫化合物。除虫菌素类分离自除虫链霉菌(Streptomyces avemitilis)的发酵产物并且伊维菌素是属于通过修饰除虫菌素形成的半合成化学化合物。除虫菌素类的基本结构为带有三个主要取代基的16-元内酯环：六氢苯并呋喃基、二糖基(在C-13上)和螺酮缩醇环(C-17至C-28)。除虫菌素系列化合物，包括伊维菌素、阿巴克丁、多拉克汀、依立诺克丁和司拉克丁为有效的抗体内和体外寄生虫的驱虫药和抗寄生虫药(杀体内体外寄生虫药(endectocides))。天然产物除虫菌素类披露在Albers Schonberg等的US-A-4,310,519中，并且22，23-二氢阿弗菌素化合物披露在Chabala等的US-A-4,199,569中。
体内寄生虫导致在许多动物中发现的广泛疾病。最常遇到的体内寄生虫为称作线虫的蠕虫。在动物的肠道、心脏、肺、血管和其它组织中发现了线虫并且它们是受感染动物中贫血、体重减轻和营养不良的主要原因。最常作为反刍动物病原体发现的线虫包括一般在刍胃中发现的血矛线虫属和胃线虫属；一般在肠道中发现的古柏线虫属、毛圆线虫属和细颈线虫属和在肺中发现的网尾属。
通常感染温血动物的体外寄生虫为节肢动物，诸如蜱(例如微小牛蜱)、螨、虱、蚤、丽蝇和迁移的双翅类幼虫，诸如牛中皮蝇属。
治疗动物以预防任意上述寄生虫侵染或减少或控制这些寄生虫在动物中的增殖由此是重要的。
同时，某些寄生虫已经发生对药物，如伊维菌素的耐药性的问题已经产生。在寄生虫菌株能够耐受有效抗相同种类寄生虫的其它群体的活性组分剂量时，耐药性发生。这种特性是可遗传的。
近二十年来在巴西在牛中应用大环内酯类后，公布了在牛中有关抗性寄生虫的首次报导。在2001年的Rio Grande do Sul州中，Martins & Furlong观察到了多拉克汀、伊维菌素和莫昔克丁对微小牛蜱菌株的低功效。
在2001年的Santa Catarina州中，Souza等在7个农场测试了牛驱虫药的功效(卵计数)。在其中的4个农场中检测到了对伊维菌素的耐药性(3个农场针对古柏线虫属且1个农场针对血矛线虫属)。
在Paulo州中，体外试验证实了帕莱斯血矛线虫和肿孔古柏线虫对伊维菌素的耐药性。在其它试验中还证实了古柏线虫属和血矛线虫属的耐药性(CARDOSO等，2002)。
在Paulo州中评价的12个农场中的11个内的牛中，古柏线虫属和血矛线虫属的体内寄生虫表现出对伊维菌素的耐药性(SOUTELLO等，2003)。这些试验证实牛寄生虫耐除虫菌素类，特别是耐伊维菌素的问题可能很快成为与它在羊类中出现的问题同样严重。
具有等同于或优于大环内酯类质量的新抗寄生虫药的发现看起来在兽药工业中是离现实很遥远。
因此，必须以合理的方式使用现今可得到的化学品类，其中的目的在于实现对寄生虫的高功效百分比并且延缓抗性菌株的出现(GEARY& THOMPSON，2003)。
除虫菌素类具有相似的作用方式。尽管如此，但是在其结构上小的差异影响了它们的治疗功效。尽管伊维菌素抗性寄生虫通常仍然易于被阿巴克丁杀伤，但是阿巴克丁存在的缺陷在于它不能以较高浓度使用，因为它在较高浓度下具有毒性。然而，低浓度的阿巴克丁存在的缺陷在于基于阿巴克丁的制剂仅具有较短的作用。
已经描述了在动物体内延长释放药物组合物的许多不同构思，例如，使用活性组分的低水溶性形式或活性组分的复合物；使用脂质体、微球和脂球制剂、聚合物制剂、基于油的制剂、凝胶制剂等。已经提出了将它们中的某些用于体内和/或体外寄生虫用化合物。现有技术中已经提示了几种油制剂用于长效制剂，例如油酸乙酯或芝麻油制剂。
在2001年8月8日提交和2003年8月12日公开的巴西专利申请No.PI 0104761-2中已经提及了伊维菌素和阿巴克丁的组合在牛中的应用。该文件中未披露该组合中化合物的任何具体的量和比例，而这些具体的量和比例使得该组合物以甚至在耐受某些大环内酯化合物的寄生虫中表现出所需作用的方式释放伊维菌素和除虫菌素。
因此，需要拥有可利用的使得伊维菌素和除虫菌素的具体组合的有效量在延长时间期限内释放的长效组合物，它们适合于控制表现出对那些大环内酯化合物的耐受性的寄生虫。
目前已经发现以确定浓度范围在包括蓖麻油的长效载体中的伊维菌素和阿巴克丁的组合产生具有长效活性的这类广谱抗寄生虫组合物。
本发明涉及用于控制动物体内和表面上的寄生虫的长效组合物，该组合物包括在缓释载体中的伊维菌素与阿巴克丁的组合，其特征在于伊维菌素和阿巴克丁的总百分比w/v等于或大于3％w/v并且伊维菌素的浓度高于阿巴克丁的浓度。
本发明在一个实施方案中提供了用于控制动物体内和表面上的体内和体外寄生虫的组合物，该组合物包括有效量的下列浓度的伊维菌素和阿巴克丁的组合作为活性组分：1.75-5％w/v伊维菌素；0.5-2％w/v阿巴克丁，该组合物进一步包括30-60％w/v蓖麻油、适量的用于活性组分的溶剂、可选的其它药物上可接受的组分和达100％v/v的稀释剂。
″w/v″是指重量/体积，即″1％w/v″指的是在100ml组合物中1g。″v/v″指的是体积/体积，且1％v/v指的是在总计100ml中1ml。
使用包括2.25％伊维菌素和1.25％阿巴克丁，一起总计3.5％w/v总浓度活性组分的组合物获得了良好的效果。当将苄醇用作包括2.25％w/v伊维菌素和1.25％w/v阿巴克丁的组合物中的溶剂时，优选该组合物包括使用蓖麻油的长效载体。蓖麻油(蓖麻油(ricinusoil)、蓖麻油(oleum ricini)、蓖麻油(ricinoleum)、蓖麻油(tangantangan))是脂肪酸的甘油三酯。脂肪酸组合物大致上为蓖麻油酸(87％)；油酸(7％)，亚油酸(3％)；棕榈酸(2％)；硬脂酸(1％)和微量的二羟基硬脂酸。蓖麻油是通过冷压榨蓖麻种子(大戟科(Ricinuscommunis Linnè))获得的固定油(Rowe R C等：《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，London，Pharmaceutical Press，GB，104-105页)。
蓖麻油在本发明组合物中的浓度为30-60％w/v。通过提高或降低蓖麻油在制剂中的量调整该制剂的粘度并且影响缓释作用。例如，通过提高蓖麻油的浓度，粘度增加且活性组分从长效制剂中释放的速率降低。使用50.4％w/v(52.5ml，以总量100ml为基准)和33.6％w/v(35ml，以总量100ml为基准)的蓖麻油浓度获得了良好的效果。
正如实施例4和5中的药代动力学研究中所证实的，尽管芝麻油和蓖麻油为延长作用的载体，但是基于蓖麻油的制剂为基于大环内酯的制剂提供了更为良好的长效特性。每种油均可促进不同的伊维菌素和阿巴克丁释放模式，而这种释放模式能够通过Tmax和t1/2值来验证，其中使用蓖麻油的制剂为229.70小时和261.70小时，而使用芝麻油的制剂为63.43小时和197.87小时。这些结果提示蓖麻油制剂在与芝麻油相比时具有更长的持久性影响着产品对寄生虫的残留功效。
本发明的新组合物具有已经证实的对体内和体外寄生虫的长效和良好功效，尤其是在牛中。本发明的新组合物产生了独特的制剂，它可以控制对伊维菌素和多拉克汀产生耐药性的寄生虫，如古柏线虫属和血矛线虫属。值得注意的是这两种线虫种类约占巴西牛中发现的寄生虫的90％。
稀释剂优选植物油。在制剂中使用的植物油可以为药用级的任意合适的植物油，诸如大豆油、芝麻油、橄榄油、向日葵油和/或玉米油。这类植物油可以单独使用或以组合方式使用。优选使用单独或组合形式的玉米油和/或橄榄油。
本发明的组合物包括用于活性组分的溶剂。例如，合适的溶剂为苄醇或辛酸/癸酸甘油三酯。应将所用的溶剂量调整至与组合物中存在的活性组分量相匹配。优选所述的溶剂为苄醇。苄醇的浓度优选为7.3％w/v。
在牛中进行的实验证实伊维菌素+阿巴克丁的组合(3.5％)在与高浓度(3.15％)伊维菌素商品制剂相比时表现出对四个种类的体内寄生虫更高的抗蠕虫功效：帕莱斯血矛线虫(Haemonchus placei)、肿孔古柏线虫(Cooperia punctata)、匙形库古线虫(C.spatulata)和褪色毛首线虫(Trichuris discolor)。两种制剂在14th DPT时均表现出对另外四个种类100％的功效，其中使用18头牛宿主，将它们分成3组，每组6头动物，对它们进行尸体剖检。鉴定了八个线虫种类。
可以加入其它药物上可接受的组分，诸如抗氧化剂。特别可用于植物油的抗氧化剂为醋酸维生素E，不过，也可以使用本领域中公知的其它合适的抗氧化剂。
本发明的组合物可以用于制备控制动物，特别是牛体内和表面上的寄生虫的药物。
本发明的组合物可以用于可注射的制剂。可以通过注射，优选通过皮下注射将本发明的组合物递送给动物，例如颈部内。本发明的油制剂在皮下形成储存处，使得活性组分缓释。
注射入靶动物的组合物的量取决于动物的体重。当每50kg体重给予1ml组合物时获得了良好的效果。当使用包括2.25％w/v伊维菌素和1.25％w/v阿巴克丁的组合物时，就伊维菌素而言，量为450微克/kg体重，而就阿巴克丁而言，量为250微克/kg体重。
或者，本发明的组合物可以以浇泼(pour-on)制剂的形式使用，即可以通过局部涂布将杀寄生虫活性剂涂布在动物的外表面上，由此活性组分迁移以至保护动物整个体外表面。所谓″局部″涂布指的是仅将活性组分涂布在动物外表面的小部分上，一般为动物背部上的条线或斑点。
就这类浇泼(pour on)制剂而言，可以将非水溶剂作为展着剂加入到本发明的组合物中以便有助于扩散活性组分，使得它们到达动物的所有寄生虫并且控制皮肤穿透水平。
合适的展着剂例如为Croda Chemicals Europe，East Yorkshire，United Kingdom的
Figure G2004800305841D00061
CAP和Crodamol PMP，它是包括脂肪酸酯类的通过直接酯化天然脂肪酸类和醇类生产的油溶性软化剂。
合适的是浇泼(pour on)制剂通常包括着色剂以便使用者能够通过肉眼监测组合物对动物的涂布。着色剂的性质并不重要并且各种合适的染料和色素均为本领域技术人员公知的。
实施例3中披露了合适的浇泼(pour-on)制剂。
实施例：
实施例1：生产制剂1的方法
制剂1
伊维菌素      2.25g
阿巴克丁      1.25g
苄醇          7.0mL
蓖麻油        52.5mL
醋酸维生素E   0.05g
玉米油        达100mL
生产制剂1的方法：
在安装了搅拌器和氮气鼓泡系统的合适的容器内加入阿巴克丁、伊维菌素和苄醇。在搅拌下加热至50℃并搅拌至活性组分溶解发生。加入蓖麻油并且在加热(50℃)下进行30-60分钟过程的混合。停止加热并使温度降至30-40℃。然后加入醋酸维生素E和玉米油并且混合至得到均匀溶液(约60-90分钟)。通过合适的过滤筒过滤该溶液并且在0.22m药液筒中灭菌而得到无菌溶液。
生产制剂1的另外可供选择的方法：
部分1：在安装了搅拌器和氮气鼓泡系统的合适的容器内加入阿巴克丁、伊维菌素和苄醇。在搅拌下加热至50℃并搅拌至活性组分溶解发生。
部分2：在另一个容器内加入蓖麻油，在搅拌下加热至50℃。
将部分1转移到部分2中并混合30-60分钟且然后停止加热并使温度降至30-40℃。然后加入醋酸维生素E和玉米油并且混合至得到均匀溶液(约60-90分钟)。通过合适的过滤筒过滤该溶液并且在0.22m药液筒中灭菌而得到无菌溶液。
实施例2：生产制剂2的方法
制剂2
伊维菌素      2.25g
阿巴克丁      1.25g
苄醇          7.0mL
蓖麻油        35mL
醋酸维生素E   0.05g
玉米油        35ml
橄榄油        达100mL
部分1：在安装了搅拌器和氮气鼓泡系统的合适的容器内加入阿巴克丁、伊维菌素和苄醇。在搅拌下加热至50℃并搅拌至活性组分溶解发生。
部分2：在另一个容器内加入蓖麻油和玉米油，并且在50℃下进行30分钟过程的混合。
将部分1转移到部分2中并混合30-60分钟且然后停止加热并使温度降至30-40℃。然后加入醋酸维生素E和橄榄油并且混合至得到均匀溶液(约1分钟)。通过合适的过滤筒过滤该溶液并且在0.22m药液筒中灭菌而得到无菌溶液。
实施例3：浇泼(Pour-on)制剂
伊维菌素
阿巴克丁
载体：苄醇、癸酸(CAPCIC)/辛酸甘油三酯、异丙醇、蓖麻油
实施例4：通过对牛皮下给药，伊维菌素在不同长效载体中给药后的血浆浓度的比较
材料和方法：在本研究中通过与在72.2％(w/w)芝麻油中的1％伊维菌素制剂进行平行比较来评价包括35％(v/v)蓖麻油的1％伊维菌素制剂的药代动力学特性。以单剂量皮下(sc)注入牛颈部给予所述制剂。在给药后0、0.5、1、1.5、2、3、5、7、10、15、20、30和40天时通过颈静脉穿刺采集血样。通过HPLC测定伊维菌素在血浆样品中的浓度。
结果：附图1表示制剂单一皮下给药后牛的血浆伊维菌素浓度(以ng/mL计的各动物)。获得的结果表明基于蓖麻油的长效制剂将治疗血液水平维持了40天，而与之相比，基于芝麻油的制剂维持了20天。
实施例5：通过对牛皮下给药，阿巴克丁在不同长效载体中给药后的血浆浓度的比较
材料和方法：在本研究中通过与在72.2％(w/w)芝麻油中的1％阿巴克丁制剂进行平行比较来评价包括35％(v/v)蓖麻油的1％阿巴克丁制剂的药代动力学特性。以单剂量皮下(sc)注入牛颈部给予所述制剂。在给药后0、0.5、1、1.5、2、3、5、7、10、15、20、30和40天时通过颈静脉穿刺采集血样。通过HPLC测定伊维菌素在血浆样品中的浓度。
结果：附图2表示制剂单一皮下给药后牛的血浆阿巴克丁浓度(以ng/mL计的各动物)。获得的结果表明基于蓖麻油的长效制剂将治疗血液水平维持了30天，而与之相比，基于芝麻油的制剂维持了15天。

Claims (3)

1.组合物制备用于控制帕莱斯血矛线虫、肿孔古柏线虫、匙形库古线虫和褪色毛首线虫的药物的用途，其中所述组合物包括在包含30-60％w/v的蓖麻油的缓释载体中的1.75-5％w/v伊维菌素和0.5-2％w/v阿巴克丁的组合，其中伊维菌素和阿巴克丁的总百分比w/v等于或大于3％w/v并且伊维菌素的浓度高于阿巴克丁的浓度。
2.权利要求1的应用，其中通过注射或作为浇泼剂对宿主动物给予该组合物。
3.权利要求2的应用，其中所述宿主动物为牛。
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