CN103705445A - 含乙酰甲喹/氢化蓖麻油的原位胶凝注射剂 - Google Patents

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王玉万
戴晓曦
潘贞德
任雅楠
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Abstract

本发明涉及将乙酰甲喹与氢化蓖麻油组成载药微粒，并将载药微粒悬浮在18-22％的泊洛沙姆407水溶液中，制备成含乙酰甲喹/氢化蓖麻油载药微粒的原位胶凝注射剂。该注射剂制备工艺简单、释药均匀、生物相容性好、对注射部位的组织无不可逆损伤、所用的缓释载体可降解和排泄。

Description

含乙酰甲喹/氢化蓖麻油的原位胶凝注射剂
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及用泊洛沙姆407(以下简称P407)和氢化蓖麻油(以下简称HCO)为缓释载体，制备含乙酰甲喹的兽用长效注射剂。
背景技术
乙酰甲喹是动物专用抗菌药物，抗菌谱广，对多数细菌具有较强的抑制作用，对革兰氏阴性菌作用更强，对密螺旋体也有效，临床用于防治仔猪痢疾病有很好的效果，尤其对仔猪血痢有独特疗效。目前市售产品有内服制剂和溶液型注射剂。文献和专利公开的制剂有纳米乳剂和多种复方制剂。
本发明不同于已公开的注射剂及制备技术，本发明技术是将乙酰甲喹与HCO组合，制备成载药微粒，然后将载药微粒悬浮于18-22％的P407水溶液中，制备成含乙酰甲喹/HCO载药微粒的原位胶凝注射剂，本制剂注入体内后，在体温作用下由溶胶转为凝胶，药物需随凝胶缓慢溶解和HCO的分解才能完成释药过程，P407凝胶是靠体液溶解后排泄，HCO在体内是借助于酯酶的水解完成代谢过程，因此本药剂在注射位点滞留时间较长，一次给药，有效释药时间可持续5天或更长。本制剂用于防治仔猪痢疾病(黄痢、白痢、血痢)，有效率达90％。本注射剂制备工艺简单，释药均匀，生物相容性好，对注射部位的组织无不可逆损伤，所用的缓释载体可降解和排泄。
发明内容
制剂组成：
本制剂包括乙酰甲喹、P407、HCO和水；HCO和乙酰甲喹被制备成载药微粒，以载药微粒状态存在于制剂中；在载药微粒中乙酰甲喹与HCO的重量比为1∶0.5-1。
在每升注射剂中含乙酰甲喹/HCO载药微粒100-200g、P407 180-220g，注射用水加至1升。
在以上所述的每升注射剂中还可以加入羟丙基甲基纤维素(HPMC)10-30g。
在以上所述的每升注射剂中还可以加入5-10g泊洛沙姆188(P188)。
制备方法：
(1)将相当于乙酰甲喹2-3倍量的二甲基甲酰胺，与乙酰甲喹和HCO混合，加热到80-90℃，待完全溶解，将溶液趁热与冷水混合，过滤得固体物，干躁后粉碎，过40目筛，得乙酰甲喹/HCO载药微粒。
(2)将相当于载药微粒重量1.5-2倍的P407水溶液(含P407约10％，重量/体积比)与载药微粒混合，用高剪切均质机(15000-17000rpm)均质化，再用胶体磨研磨至粒径小于50μm，之后用砂磨机研磨至粒径小于5μm，加入剩余成份，用均质机均质化后，在5-15℃、负压0.06-0.08mpa条件下脱气，得含乙酰甲喹/HCO载药微粒的原位胶凝注射剂。
具体实施方式
实施例1、10％乙酰甲喹原位胶凝注射剂制备
制剂组成：每升制剂含乙酰甲喹/HCO(重量比为1∶1)载药微粒200g、P407 180g、注射用水加至1升。
制备方法：
(1)取相当于乙酰甲喹2.3倍量的二甲基甲酰胺，与乙酰甲喹和HCO混合，加热到80-90℃，待完全溶解，将溶液趁热与冷水混合，过滤得固体物，干躁后粉碎，过40目筛，得乙酰甲喹/HCO载药微粒。
(2)将相当于载药微粒重量1.5-2倍的P407水溶液(含P407约10％，重量/体积比)与载药微粒混合，用高剪切均质机(15000-17000rpm)均质化，再用胶体磨研磨至粒径小于50μm，之后用砂磨机研磨至粒径小于5μm，加入剩余成份，用均质机均质化后，在5-15℃、负压0.06-0.08mpa条件下脱气，得含乙酰甲喹/HCO载药微粒的原位胶凝注射剂。
实施例2、制备13％乙酰甲喹原位胶凝注射剂
乙酰甲喹/HCO(重量比为1∶0.5)载药微粒195g、P407 180g、注射用水加至1升。
实施例3、制备6％乙酰甲喹原位胶凝注射剂
乙酰甲喹/HCO(重量比为1∶1)载药微粒120g、P407 200g、注射用水加至1升。
实施例4、制备8％乙酰甲喹原位胶凝注射剂
乙酰甲喹/HCO(重量比为1∶0.6)载药微粒128g、P407 180g、P188 10g、HPMC22g，注射用水加至1升。
以上实施例2、实施例3和实施例4所述的注射剂，制备方法同实施例1。
实施例5、临床试验
在6个猪场，选68头确诊患有菌痢的仔猪(7-18日龄)，肌注实施例1制剂，给药剂量为9-11mg/kg b.w.，一次给药，治愈61头，治愈率达89.7％。
实施例6、体外抑菌活性检测
(1)选3头约100kg体重的黄牛，按10mg/kg b.w.颈部皮下注射实施例1制剂，给药前和给药后第24、72、96、120小时分别采血，每头牛每次采血量约20ml，离心分离血浆，将同一时间的3份血浆样品混合一起，供检测用。以上必须无菌操作。
(2)将血浆样品用营养肉汤培养基按1∶1、1∶2、1∶3进行稀释，得1∶1稀释液、1∶2稀释液、1∶3稀释液和血浆样品共4个试验组。
(3)用营养肉汤培养基培养试验菌株(大肠杆菌)，得大肠杆菌培养物。
(4)分别取上述血浆样品和稀释液分装于已灭菌的试管(直径1.8em)中，每管5ml，每个样品分装两管，向每管中接种大肠杆菌培养物0.2ml，在35-37℃培养24-28小时。以上操作需在无菌条件下进行。培养结束用肉眼观察和在显微镜下镜检，以确认有无大肠杆菌生长。
(5)试验结果见下表。试验结果展示出，血浆于第96小时仍有抑菌活性。
采血时间 给药前 24h 48h 72h 96h 120h
血浆样 + - - - - +
1∶1稀释液 + - - + + +
1∶2稀释液 + - - + + +
1∶3稀释液 + + + + + +

Claims (5)

1.一种含乙酰甲喹的兽用注射剂，其特征在于乙酰甲喹与氢化蓖麻油组合，以载药微粒状态悬浮于包括泊洛沙姆407的水溶液中，制备成原位胶凝注射剂。 
2.按权利要求1所述的注射剂，其特征在于每升注射剂中包括以下各组份： 
重量比为1∶0.5-1的乙酰甲喹/氢化蓖麻油载药微粒  100-200g 
泊洛沙姆407  180-220g 
注射用水     加至1升。 
3.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于制备方法如下： 
a将乙酰甲喹和氢化蓖麻油与相当于乙酰甲喹2-3倍量的二甲基甲酰胺混合，在80-90℃条件下，使之完全溶解，趁热将溶液与冷水混合，过滤得固体物，干躁后粉碎，过40目筛，得乙酰甲喹/氢化蓖麻油载药微粒； 
b将相当于载药微粒重量1.5-2倍的10％泊洛沙姆407水溶液(重量/体积比)与载药微粒混合，过高剪切均质机均质化，之后用胶体磨研磨至粒径小于50μm，再用砂磨机研磨至粒径小于5μm，加入剩余成份，用均质机均质化后，在5-15℃、负压0.06-0.08mpa条件下脱气，得含乙酰甲喹/HCO载药微粒的原位胶凝注射剂。 
4.按权利要求1-2任意一项所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还可以加入10-30g羟丙基甲基纤维素。 
5.按权利要求1-2任意一项所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还可以加入5-30g泊洛沙姆188。 
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