JPH0749432B2 - セファロスポリンハロゲン化水素酸塩のアルカリ金属塩への変換 - Google Patents
セファロスポリンハロゲン化水素酸塩のアルカリ金属塩への変換Info
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- JPH0749432B2 JPH0749432B2 JP61504420A JP50442086A JPH0749432B2 JP H0749432 B2 JPH0749432 B2 JP H0749432B2 JP 61504420 A JP61504420 A JP 61504420A JP 50442086 A JP50442086 A JP 50442086A JP H0749432 B2 JPH0749432 B2 JP H0749432B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は対応する鉱酸塩からアミノ酸のアルカリ金属塩
を製造する新規な方法に関する。さらに詳しくは、本発
明はセフアロスポリン抗生物質の新規な固相アルカリ金
属塩および対応するハロゲン化水素酸塩から実質的に不
純物が無いセフアロスポリンアルカリ金属塩を製造する
方法に関する。
を製造する新規な方法に関する。さらに詳しくは、本発
明はセフアロスポリン抗生物質の新規な固相アルカリ金
属塩および対応するハロゲン化水素酸塩から実質的に不
純物が無いセフアロスポリンアルカリ金属塩を製造する
方法に関する。
情報の開示 式Ｉのセフアロスポリン抗生物質、（７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル−２−メトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−〔２−（フラニルカルボニルチオメチ
ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクト−２−エン−１−カルボン酸とも命名され
る）７−〔２−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔（フル−２−イルカルボニル）チオメチル〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸、そのカルボン酸基のアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩およびアミン塩、およびそ
の容易に加水分解され得るエステル基がラビユーら（La
beeuw et al.）、米国特許第4464367号に記載され特許
請求されている。この式Ｉのセフアロスポリン遊離酸化
合物は属名セフテイオフルにより知られている。
アミノ−４−チアゾリル−２−メトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−〔２−（フラニルカルボニルチオメチ
ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクト−２−エン−１−カルボン酸とも命名され
る）７−〔２−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔（フル−２−イルカルボニル）チオメチル〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸、そのカルボン酸基のアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩およびアミン塩、およびそ
の容易に加水分解され得るエステル基がラビユーら（La
beeuw et al.）、米国特許第4464367号に記載され特許
請求されている。この式Ｉのセフアロスポリン遊離酸化
合物は属名セフテイオフルにより知られている。
これらの特許された遊離酸およびカチオン性金属塩およ
びアミン塩ならびにこのセフアロスポリン抗生物質のエ
ステル形はいくぶん化学的に不安定であり、精製するの
が困難であつてそれらを含有する製剤処方を製造するに
おいて扱うのにより望ましくないアモルフアス状の化合
物として得られる。
びアミン塩ならびにこのセフアロスポリン抗生物質のエ
ステル形はいくぶん化学的に不安定であり、精製するの
が困難であつてそれらを含有する製剤処方を製造するに
おいて扱うのにより望ましくないアモルフアス状の化合
物として得られる。
セフアロスポリン酸のその対応するナトリウム塩への変
換方法は公知である。米国特許第4224371号には水性ア
ルコール中でセホタキシムと酢酸ナトリウムを混合する
ことよりの結晶状ナトリウム塩の製造および結晶化が記
載されている。米国特許第3840535号はセフアロスポリ
ンのナトリウム塩を製造するための２−エチルヘキサン
酸ナトリウムの使用を開示している。
換方法は公知である。米国特許第4224371号には水性ア
ルコール中でセホタキシムと酢酸ナトリウムを混合する
ことよりの結晶状ナトリウム塩の製造および結晶化が記
載されている。米国特許第3840535号はセフアロスポリ
ンのナトリウム塩を製造するための２−エチルヘキサン
酸ナトリウムの使用を開示している。
セフテイオフルの結晶状ハロゲン化水素酸塩は1986年５
月７日に公開（公開番号0180372）されたヨーロツパ特
許出願85307417.7号に記載されている。
月７日に公開（公開番号0180372）されたヨーロツパ特
許出願85307417.7号に記載されている。
ポリビニルピリジンのセフアロスポリン環開裂中の塩化
水素スカベンジヤーとしての使用は米国特許第4289695
号（1981）に記載されている。
水素スカベンジヤーとしての使用は米国特許第4289695
号（1981）に記載されている。
レイリ・タール・アンド・ケミカル・コーポレイシヨン
（Reilly Tar and Chemical Corporation）、インデイ
アナポリス、インデイアナ州によつて出版された「ピリ
ジン・フアンクシヨナリテイ・イン・ポリマー・フオー
ム（Pyridine Functionality in Polymer Form）」と題
された小冊子にはポリビニルピリジンの誘導体の酸スカ
ベンジヤーとしての使用が記載されている。
（Reilly Tar and Chemical Corporation）、インデイ
アナポリス、インデイアナ州によつて出版された「ピリ
ジン・フアンクシヨナリテイ・イン・ポリマー・フオー
ム（Pyridine Functionality in Polymer Form）」と題
された小冊子にはポリビニルピリジンの誘導体の酸スカ
ベンジヤーとしての使用が記載されている。
発明の要約 本発明は対応する鉱酸塩からアミノ酸のアルカリ金属塩
を製造する方法に関する。本発明の好ましい方法は対応
するハロゲン化水素酸塩からセフアロスポリン抗生物質
のアルカリ金属塩を製造するものである。
を製造する方法に関する。本発明の好ましい方法は対応
するハロゲン化水素酸塩からセフアロスポリン抗生物質
のアルカリ金属塩を製造するものである。
本発明は、特に： （ａ）式II: ［式中、Ｘは塩素および臭素よりなる群から選択され
る］ で示される化合物を塩基性樹脂で処理することによっ
て、水性有機溶媒中で該化合物を中和し； （ｂ）工程（ａ）で調製した溶液を濾過して該塩基性樹
脂を除去し；次いで、 （ｃ）工程（ｂ）で得られた濾液をアルカリ金属の塩基
で処理することを特徴とする式III: ［式中、Ｍはナトリウム、カリウムおよびリチウムより
なる群から選択される］ で示されるセファロスポリンの製法およびセファロスポ
リンのハロゲン化水素酸塩をポリビニルピリジンで処理
することを特徴とする該塩の中和方法を提供するもので
ある。
る］ で示される化合物を塩基性樹脂で処理することによっ
て、水性有機溶媒中で該化合物を中和し； （ｂ）工程（ａ）で調製した溶液を濾過して該塩基性樹
脂を除去し；次いで、 （ｃ）工程（ｂ）で得られた濾液をアルカリ金属の塩基
で処理することを特徴とする式III: ［式中、Ｍはナトリウム、カリウムおよびリチウムより
なる群から選択される］ で示されるセファロスポリンの製法およびセファロスポ
リンのハロゲン化水素酸塩をポリビニルピリジンで処理
することを特徴とする該塩の中和方法を提供するもので
ある。
本発明の方法において用いる「アミノ酸」なる語はＲが
脂肪族基、その誘導体、またはセフアロスポリンおよび
ペニシリン中に含有されるものの如きより複雑な基であ
る式NH2−Ｒ−COOHの化合物をいう。従つて、天然に生
じる並びに合成されたアミノ酸は本定義中に包含され
る。かかる化合物はよく知れており、例えばセフアロス
ポリン、ペニシリン、アラニン、グリシン、およびα−
フエニルグリシンと、当業者にとつては容易に入手可能
である。
脂肪族基、その誘導体、またはセフアロスポリンおよび
ペニシリン中に含有されるものの如きより複雑な基であ
る式NH2−Ｒ−COOHの化合物をいう。従つて、天然に生
じる並びに合成されたアミノ酸は本定義中に包含され
る。かかる化合物はよく知れており、例えばセフアロス
ポリン、ペニシリン、アラニン、グリシン、およびα−
フエニルグリシンと、当業者にとつては容易に入手可能
である。
本発明において用いる「セフアロスポリン」なる語はセ
フアロスポリウム（Cephalosporium）株から単離された
二環のモノカルボン酸またはその誘導体であり、抗生物
質として有用である。本発明で用いる「セフアロスポリ
ン」なる語はその互変異性体並びに該セフアロスポリン
とその互変異性体の混合物を包含すると理解される。本
発明で用いる好ましいセフアロスポリンはセフアロスポ
リン核の７位に結合した基にアミノ基を有するものおよ
び特にハロゲン化水素酸塩を形成できるものを包含す
る。ここに参照のために挙げる米国特許第4478749号は
７−アミノセフアロスポラン酸およびその誘導体の７位
をアシル化するのに用いる基の詳細な記載を提供してい
る。またここに参照のために挙げる「ケミストリー・ア
ンド・バイオロジー・オブ・ベータ−ラクタム・アンテ
イバイオテイツクス（Chemistry and Biology of β−L
actam Antibiotics）」、第３巻、アール・ビイ・モリ
ンおよびエム・ゴルハム（R.B.Morin and M.Gorham）
編、アカデミツク・プレス（Academic Press）、ニユー
ヨーク州、1982は７−アミノセフアロスポラン酸および
その誘導体の７位をアシル化するのに好ましい基の一覧
表を提供している。本発明の方法において有用なセフア
ロスポリンの例はセホタキシムセフアロスポリンおよび
セフテイオフルセフアロスポリンを包含する。
フアロスポリウム（Cephalosporium）株から単離された
二環のモノカルボン酸またはその誘導体であり、抗生物
質として有用である。本発明で用いる「セフアロスポリ
ン」なる語はその互変異性体並びに該セフアロスポリン
とその互変異性体の混合物を包含すると理解される。本
発明で用いる好ましいセフアロスポリンはセフアロスポ
リン核の７位に結合した基にアミノ基を有するものおよ
び特にハロゲン化水素酸塩を形成できるものを包含す
る。ここに参照のために挙げる米国特許第4478749号は
７−アミノセフアロスポラン酸およびその誘導体の７位
をアシル化するのに用いる基の詳細な記載を提供してい
る。またここに参照のために挙げる「ケミストリー・ア
ンド・バイオロジー・オブ・ベータ−ラクタム・アンテ
イバイオテイツクス（Chemistry and Biology of β−L
actam Antibiotics）」、第３巻、アール・ビイ・モリ
ンおよびエム・ゴルハム（R.B.Morin and M.Gorham）
編、アカデミツク・プレス（Academic Press）、ニユー
ヨーク州、1982は７−アミノセフアロスポラン酸および
その誘導体の７位をアシル化するのに好ましい基の一覧
表を提供している。本発明の方法において有用なセフア
ロスポリンの例はセホタキシムセフアロスポリンおよび
セフテイオフルセフアロスポリンを包含する。
セフアロスポリンハロゲン化水素酸塩をそのアルカリ金
属塩に変換する方法は多くの困難を提出している。もし
ハロゲン化水素酸塩を塩基、例えばエチルヘキサン酸ナ
トリウムで直接処理すると、単離されたナトリウム塩は
許容されないほど高濃度の塩化ナトリウムを含有するで
あろう。別法として、セフアロスポリンハロゲン化水素
酸塩を中和し、中和された塩を単離し、それを洗浄して
無機塩（例えば、塩化ナトリウム）を除去し、それをそ
のナトリウム塩に変換し、次いでナトリウム塩を単離で
きるであろう。しかしながら、単離し次いで洗浄するこ
とによる無機塩の除去は泥状ケーキの乏しい過特性の
ため遅々としたものである。加えて、単離されたケーキ
を後のプロセス用の反応容器に移す場合に操作者は汚れ
た固体にさらされるに違いなく、それによりかなり健康
を損う危険が生じる。
属塩に変換する方法は多くの困難を提出している。もし
ハロゲン化水素酸塩を塩基、例えばエチルヘキサン酸ナ
トリウムで直接処理すると、単離されたナトリウム塩は
許容されないほど高濃度の塩化ナトリウムを含有するで
あろう。別法として、セフアロスポリンハロゲン化水素
酸塩を中和し、中和された塩を単離し、それを洗浄して
無機塩（例えば、塩化ナトリウム）を除去し、それをそ
のナトリウム塩に変換し、次いでナトリウム塩を単離で
きるであろう。しかしながら、単離し次いで洗浄するこ
とによる無機塩の除去は泥状ケーキの乏しい過特性の
ため遅々としたものである。加えて、単離されたケーキ
を後のプロセス用の反応容器に移す場合に操作者は汚れ
た固体にさらされるに違いなく、それによりかなり健康
を損う危険が生じる。
本発明の方法によるセフアロスポリンハロゲン化水素酸
塩のそのアルカリ金属塩への変換によりこれらの問題の
多くが克服される。本発明の新規な方法によると、塩基
性樹脂、例えばポリビニルピリジンの使用により、中間
体の中和された塩を単離する必要性がなくなり、かつ操
作者に対するセフアロスポリンの暴露の危険が低減下さ
れる。ポリビニルピリジンでのハロゲン化水素酸塩の処
理および過により実質的に無機塩が無いセフアロスポ
リンの溶液が生成する。ひき続く塩基（例えば、炭酸水
素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、酢酸ナトリウム
または２−エチルヘキサン酸ナトリウム）でのセフアロ
スポリン溶液の直接処理により所望のナトリウム塩が生
成する。ナトリウム塩基またはリチウム塩基の使用で対
応するアルカリ塩が生成する。
塩のそのアルカリ金属塩への変換によりこれらの問題の
多くが克服される。本発明の新規な方法によると、塩基
性樹脂、例えばポリビニルピリジンの使用により、中間
体の中和された塩を単離する必要性がなくなり、かつ操
作者に対するセフアロスポリンの暴露の危険が低減下さ
れる。ポリビニルピリジンでのハロゲン化水素酸塩の処
理および過により実質的に無機塩が無いセフアロスポ
リンの溶液が生成する。ひき続く塩基（例えば、炭酸水
素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、酢酸ナトリウム
または２−エチルヘキサン酸ナトリウム）でのセフアロ
スポリン溶液の直接処理により所望のナトリウム塩が生
成する。ナトリウム塩基またはリチウム塩基の使用で対
応するアルカリ塩が生成する。
本発明の方法では、塩基性残基を有するイオン交換樹脂
を用いることができる。弱塩基性残基を有するイオン交
換樹脂、例えばダウエツクス（Dowex）MWA−１、ドウオ
ライト（Duolite）Ｃ−464およびドウオライト（Duolit
e）Ａ−340、Ｃ−433がより好ましい。
を用いることができる。弱塩基性残基を有するイオン交
換樹脂、例えばダウエツクス（Dowex）MWA−１、ドウオ
ライト（Duolite）Ｃ−464およびドウオライト（Duolit
e）Ａ−340、Ｃ−433がより好ましい。
本発明の方法では、塩基性樹脂としてポリビニルピリジ
ンの使用が最も好ましい。ポリビニルピリジンはそれを
他の塩基性樹脂よりも好ましいものとするいくつかの特
性：浸透圧シヨツクに対する安定性、容易なリサイクル
性、高負荷容量およびセフアロスポリンに対する親和性
のかなりの欠如性を有する。本発明の方法により、ポリ
ビニルピリジンを効果的に用いてアミノ酸の鉱酸（例え
ば、硫酸、リン酸、過塩素酸）塩を中和し、過後無機
塩が実質的に無い溶液を得ることができる。
ンの使用が最も好ましい。ポリビニルピリジンはそれを
他の塩基性樹脂よりも好ましいものとするいくつかの特
性：浸透圧シヨツクに対する安定性、容易なリサイクル
性、高負荷容量およびセフアロスポリンに対する親和性
のかなりの欠如性を有する。本発明の方法により、ポリ
ビニルピリジンを効果的に用いてアミノ酸の鉱酸（例え
ば、硫酸、リン酸、過塩素酸）塩を中和し、過後無機
塩が実質的に無い溶液を得ることができる。
本発明の方法により、ナトリウム塩の形成に塩基として
２−エチルヘキサン酸ナトリウムを使用するのが好まし
い。エチルヘキサン酸ナトリウムは有機溶媒に可溶であ
つて過剰量の試薬を用いることができるので、酢酸ナト
リウムより優るものである。
２−エチルヘキサン酸ナトリウムを使用するのが好まし
い。エチルヘキサン酸ナトリウムは有機溶媒に可溶であ
つて過剰量の試薬を用いることができるので、酢酸ナト
リウムより優るものである。
得られたアルカリ金属塩は適当な方法（例えば、溶媒除
去または沈殿）によつて単離できる。単離されたアルカ
リ金属塩は実質的に外来の無機塩が無い。
去または沈殿）によつて単離できる。単離されたアルカ
リ金属塩は実質的に外来の無機塩が無い。
本発明の方法では、化学的安定性、溶解性、単離特性、
および／または生成物純度の理由で、ある種の溶媒系が
ある種のセフアロスポリンに対して好ましい。セフアロ
スポリンセフテイオフルのナトリウム塩には水性テトラ
ヒドロフランの使用が好ましい。水性テトラヒドロフラ
ンからのナトリウム塩の優れた沈殿、単離、および純度
がそれを好ましい溶媒としている。水に対して少くとも
いくらかの収容力を有する他の有機溶媒、例えばアセト
ン／水または酢酸エチル／水も用いることができる。
および／または生成物純度の理由で、ある種の溶媒系が
ある種のセフアロスポリンに対して好ましい。セフアロ
スポリンセフテイオフルのナトリウム塩には水性テトラ
ヒドロフランの使用が好ましい。水性テトラヒドロフラ
ンからのナトリウム塩の優れた沈殿、単離、および純度
がそれを好ましい溶媒としている。水に対して少くとも
いくらかの収容力を有する他の有機溶媒、例えばアセト
ン／水または酢酸エチル／水も用いることができる。
本発明はまたセフテイオフルセフアロスポリンの新規な
固相アルカリ金属塩を提供するものである。水性テトラ
ヒドロフランから単離されたセフテイオフルナトリウム
塩は複屈折を示すラス状および棒状の粒子によつて特徴
づけられる独特の固相である。ｎ1.624およびｎ1.6
60である屈折率の如き特徴的な特性を有するものの、Ｘ
線回折法によつて調べると、該粒子は回折パターンは示
さない。セフテイオフルナトリウム塩について観察され
た実質的に改良された沈殿および過特性はこの独特な
相の特性に帰すものである。とりわけ、他の溶媒系にも
共通する沈殿に際しての生成物のオイリングの発生は水
性テトラヒドロフランを用いると減少する。さらに、
過ケーキは圧縮性が低く、過速度は他の溶媒について
経験した過速度を超えるものである。
固相アルカリ金属塩を提供するものである。水性テトラ
ヒドロフランから単離されたセフテイオフルナトリウム
塩は複屈折を示すラス状および棒状の粒子によつて特徴
づけられる独特の固相である。ｎ1.624およびｎ1.6
60である屈折率の如き特徴的な特性を有するものの、Ｘ
線回折法によつて調べると、該粒子は回折パターンは示
さない。セフテイオフルナトリウム塩について観察され
た実質的に改良された沈殿および過特性はこの独特な
相の特性に帰すものである。とりわけ、他の溶媒系にも
共通する沈殿に際しての生成物のオイリングの発生は水
性テトラヒドロフランを用いると減少する。さらに、
過ケーキは圧縮性が低く、過速度は他の溶媒について
経験した過速度を超えるものである。
セフアロスポリン塩を単離するための水性テトラヒドロ
フランの使用は、いくつかの場合:1）アルカリ金属塩が
水性テトラヒドロフランに溶解でき、次いで乾燥テトラ
ヒドロフランの制御された添加により沈殿できる;2）制
御された方法でアルカリ金属塩溶液が直接に乾燥テトラ
ヒドロフランに添加できる；または３）セフアロスポリ
ンの水性テトラヒドロフラン溶液が適当な塩基の乾燥テ
トラヒドロフラン溶液に添加できる場合のいずれか１つ
において生じるであろう。全ての場合において、準結晶
性アルカリ金属塩が容易に単離され得る形態で形成され
る。
フランの使用は、いくつかの場合:1）アルカリ金属塩が
水性テトラヒドロフランに溶解でき、次いで乾燥テトラ
ヒドロフランの制御された添加により沈殿できる;2）制
御された方法でアルカリ金属塩溶液が直接に乾燥テトラ
ヒドロフランに添加できる；または３）セフアロスポリ
ンの水性テトラヒドロフラン溶液が適当な塩基の乾燥テ
トラヒドロフラン溶液に添加できる場合のいずれか１つ
において生じるであろう。全ての場合において、準結晶
性アルカリ金属塩が容易に単離され得る形態で形成され
る。
乾燥有機溶媒（例えば、アセトンまたはエタノール）で
のナトリウム塩の処理により、乾燥して溶媒の無い固体
が生成する。前記した独特な相はかかる処理によつて破
壊され、複屈折を示さないアモルフアス状粒子のみが残
る。他の乾燥有機溶媒はイソプロピルアルコールおよび
酢酸エチルを包含する。アセトンが最も好ましい溶媒で
ある。
のナトリウム塩の処理により、乾燥して溶媒の無い固体
が生成する。前記した独特な相はかかる処理によつて破
壊され、複屈折を示さないアモルフアス状粒子のみが残
る。他の乾燥有機溶媒はイソプロピルアルコールおよび
酢酸エチルを包含する。アセトンが最も好ましい溶媒で
ある。
セフテイオフルセフアロスポリンハロゲン過水素酸塩の
そのアルカリ塩への変換について本発明の好ましい方法
は溶媒としての水性テトラヒドロフランと共にポリビニ
ルピリジンを用いて中和したセフアロスポリン溶液を得
るものである。アルカリ塩の単離について本発明の好ま
しい方法は過後、中和したセフアロスポリン溶液を２
−エチルヘキサン酸ナトリウムの乾燥テトラヒドロフラ
ン溶液に加え、続いて過し、乾燥アセトンで洗浄し、
次いで20〜25℃において窒素で乾燥するものである。得
られた生成物は実質的に無機の副生成物および溶媒が無
いものである。
そのアルカリ塩への変換について本発明の好ましい方法
は溶媒としての水性テトラヒドロフランと共にポリビニ
ルピリジンを用いて中和したセフアロスポリン溶液を得
るものである。アルカリ塩の単離について本発明の好ま
しい方法は過後、中和したセフアロスポリン溶液を２
−エチルヘキサン酸ナトリウムの乾燥テトラヒドロフラ
ン溶液に加え、続いて過し、乾燥アセトンで洗浄し、
次いで20〜25℃において窒素で乾燥するものである。得
られた生成物は実質的に無機の副生成物および溶媒が無
いものである。
ここに参照のために挙げる、1986年５月７日に公開され
たヨーロツパ特許出願85307417.7号は本発明の方法で用
いるセフテイオフルセフアロスポリンハロゲン化水素酸
塩を製造する方法を開示している。以下の調製例１は７
−アミノ前駆体、３−セフエム−４−カルボン酸核化合
物の調製について現在公知の最良の方法を記載するもの
である。
たヨーロツパ特許出願85307417.7号は本発明の方法で用
いるセフテイオフルセフアロスポリンハロゲン化水素酸
塩を製造する方法を開示している。以下の調製例１は７
−アミノ前駆体、３−セフエム−４−カルボン酸核化合
物の調製について現在公知の最良の方法を記載するもの
である。
本明細書における式IIおよびIIIの化合物は貴重な哺乳
動物における細菌感染を治療する医薬用量形態にて活性
抗生物質薬剤化合物として有用である。
動物における細菌感染を治療する医薬用量形態にて活性
抗生物質薬剤化合物として有用である。
好ましい具体例の記載 以下の詳細な調製例および実施例により本発明をさらに
詳しく説明する。
詳しく説明する。
調製例1.（３−チオフロイル−７−アミノセフアロスポ
ラン酸） 工程A.（ナトリウムチオフロエート） 硫化ナトリウム９水塩60.0g（0.250モル、1.39当量）を
水508mlに溶解する。真空をかけ、次いで窒素を放出す
ることにより溶液を脱気する。85％リン酸を加えること
により溶液のpHをpH10に調整する。酢酸エチル17mlを加
える。25％水酸化ナトリウム溶液を加えることによつて
溶液のpHをpH9.0〜9.5に維持しながら塩化フロイル22.0
ml（比重＝1.324、29.1g、0.223モル、1.24当量）を滴
下する。塩化フロイルを酢酸エチル3mlですすいで入れ
る。合計滴下時間は約30分であり、最終温度は28〜30℃
である。反応が完了すると、85％リン酸を加えることに
よつてpHをpH5.0に調整し、真空にひいて残存する硫化
水素を除去する。10分後、窒素で真空を開放する。硫化
水素を全て除去したら、溶液を60℃まで加熱し、25％水
酸化ナトリウム溶液を加えることによつてpHを6.4に調
整する。
ラン酸） 工程A.（ナトリウムチオフロエート） 硫化ナトリウム９水塩60.0g（0.250モル、1.39当量）を
水508mlに溶解する。真空をかけ、次いで窒素を放出す
ることにより溶液を脱気する。85％リン酸を加えること
により溶液のpHをpH10に調整する。酢酸エチル17mlを加
える。25％水酸化ナトリウム溶液を加えることによつて
溶液のpHをpH9.0〜9.5に維持しながら塩化フロイル22.0
ml（比重＝1.324、29.1g、0.223モル、1.24当量）を滴
下する。塩化フロイルを酢酸エチル3mlですすいで入れ
る。合計滴下時間は約30分であり、最終温度は28〜30℃
である。反応が完了すると、85％リン酸を加えることに
よつてpHをpH5.0に調整し、真空にひいて残存する硫化
水素を除去する。10分後、窒素で真空を開放する。硫化
水素を全て除去したら、溶液を60℃まで加熱し、25％水
酸化ナトリウム溶液を加えることによつてpHを6.4に調
整する。
工程B. 工程Ａで調製したナトリウムチオフロエート溶液に微粉
砕したまたは粉末化した７−アミノ−セフアロスポラン
酸49.0g（0.180モル、1.00当量）および酢酸エチル20ml
を加える。pHを6.4±0.2に維持しながら65℃においてス
ラリーを４時間攪拌する。次いで85％リン酸を加えるこ
とによつてスラリーのpHを5.0に調整し、過する。フ
ラスコを65℃の水100mlですすぎ、ケーキを60℃の水100
mlで３回洗浄する。アセトン100mlで３回、ヘプタン100
mlで１回すすぐことによつて生成物を乾燥し、フイルタ
ー上にて窒素で引いて乾燥する。真空下、30℃にて18時
間最終乾燥を行うことにより細かい砂の特性を持つ、非
常に薄く着色した粉末状の灰色固体を得る。
砕したまたは粉末化した７−アミノ−セフアロスポラン
酸49.0g（0.180モル、1.00当量）および酢酸エチル20ml
を加える。pHを6.4±0.2に維持しながら65℃においてス
ラリーを４時間攪拌する。次いで85％リン酸を加えるこ
とによつてスラリーのpHを5.0に調整し、過する。フ
ラスコを65℃の水100mlですすぎ、ケーキを60℃の水100
mlで３回洗浄する。アセトン100mlで３回、ヘプタン100
mlで１回すすぐことによつて生成物を乾燥し、フイルタ
ー上にて窒素で引いて乾燥する。真空下、30℃にて18時
間最終乾燥を行うことにより細かい砂の特性を持つ、非
常に薄く着色した粉末状の灰色固体を得る。
調製例2.（ポリビニルピリジン（PVP）の活性化） PVPをスラリー化し、1:3濃水性塩酸で洗浄する。次いで
それを水ですすぎ、過剰の10％水酸化ナトリウム溶液で
洗浄する。それを水ですすぎ、次いでテトラヒドロフラ
ン（THF）で洗浄する。これを風乾し、次いでロータリ
エバポレーター中で乾燥する。
それを水ですすぎ、過剰の10％水酸化ナトリウム溶液で
洗浄する。それを水ですすぎ、次いでテトラヒドロフラ
ン（THF）で洗浄する。これを風乾し、次いでロータリ
エバポレーター中で乾燥する。
実施例１ 工程A.（セフアロスポリンハロゲン化水素酸塩の遊離塩
基への変換） セフアロスポリンの塩酸塩20g（0.0357モル）およびPVP
6.0g（0.048当量）（調製例２参照）を７％水性THF200m
l中、25℃にて30分間でスラリー化する。過により塩
化ポリビニルピリジニウムと残存するPVPを除去する。
３％水性THFの30ml3回分で固体をすすぐ。次の工程用に
液（容量：約300ml）を保存する。
基への変換） セフアロスポリンの塩酸塩20g（0.0357モル）およびPVP
6.0g（0.048当量）（調製例２参照）を７％水性THF200m
l中、25℃にて30分間でスラリー化する。過により塩
化ポリビニルピリジニウムと残存するPVPを除去する。
３％水性THFの30ml3回分で固体をすすぐ。次の工程用に
液（容量：約300ml）を保存する。
工程B.（遊離塩基のナトリウム塩への変換） 別の容器においてTHF20ml中で50％水酸化ナトリムウ溶
液4.0g（0.050モル）と２−エチルヘキサン酸7.47g（0.
0518モル）を混合する。混合物を30分間攪拌し、次いで
工程Ａからの攪拌溶液に加える。
液4.0g（0.050モル）と２−エチルヘキサン酸7.47g（0.
0518モル）を混合する。混合物を30分間攪拌し、次いで
工程Ａからの攪拌溶液に加える。
工程C.（ナトリウム塩の沈殿） 工程Ｂからの溶液を25℃で20分間にわたつてTHF1200ml
にゆつくり加える。得られた溶液を５℃まで冷却し、
過によつて塩を単離する。過ケーキをアセトン50ml2
回分で洗浄し、次いでアセトン50ml中に30分間浸す。窒
素を吹き付けて固体を乾燥し、最後に真空オーブン中で
40℃にて乾燥する。収量は17.36gである。
にゆつくり加える。得られた溶液を５℃まで冷却し、
過によつて塩を単離する。過ケーキをアセトン50ml2
回分で洗浄し、次いでアセトン50ml中に30分間浸す。窒
素を吹き付けて固体を乾燥し、最後に真空オーブン中で
40℃にて乾燥する。収量は17.36gである。
ナトリウム塩の物理的特性は以下のとおりである： 核磁気共鳴（NMR）スペクトル分析はd6−DMSO0.5mlに溶
解したセフアロスポリンナトリウム塩の試料100mgにつ
いて行つた。該スペクトルはEM−900で90MHzにて記録し
た。1 H−NMR（d6−DMSO）:5.50、4.83、4.21、1.65、0.86、
2.49、3.08、7.03、1.31、4.21および4.8313 C−NMR（d6−DMSO）:162.3、109.2、142.4、149.0、1
68.6、58.0、57.3、162.9、133.0、116.1、26.4、32.3
5、180.2、149.8、116.5、112.8、147.8、164.7および6
1.8 ナトリウム塩のTHF/水混合物中の溶解度を調べた。セフ
アロスポリンの秤量試料と容量を測定した溶媒を混合
し、25℃にて４時間攪拌した。（0.45μフイルターを通
して過した）上澄み試料を希釈し、高速液体クロマト
グラフイーで分析した。
解したセフアロスポリンナトリウム塩の試料100mgにつ
いて行つた。該スペクトルはEM−900で90MHzにて記録し
た。1 H−NMR（d6−DMSO）:5.50、4.83、4.21、1.65、0.86、
2.49、3.08、7.03、1.31、4.21および4.8313 C−NMR（d6−DMSO）:162.3、109.2、142.4、149.0、1
68.6、58.0、57.3、162.9、133.0、116.1、26.4、32.3
5、180.2、149.8、116.5、112.8、147.8、164.7および6
1.8 ナトリウム塩のTHF/水混合物中の溶解度を調べた。セフ
アロスポリンの秤量試料と容量を測定した溶媒を混合
し、25℃にて４時間攪拌した。（0.45μフイルターを通
して過した）上澄み試料を希釈し、高速液体クロマト
グラフイーで分析した。
溶解度（mg/ml）：＜0.50（０％水）、0.52（0.5％）、
0.92（1.0％）、4.2（3.0％）、21（5.0％）、49（7.0
％）、および＞100（10.0％）。
0.92（1.0％）、4.2（3.0％）、21（5.0％）、49（7.0
％）、および＞100（10.0％）。
本発明の方法により調製し、水性テトラヒドロフランか
ら単離したナトリウム塩結晶は恐らく二次元結晶であ
る。と言うのは、偏光顕微鏡下で良好な副屈折を示した
が粉末Ｘ線回折法では散慢なパターンを示したからであ
る。
ら単離したナトリウム塩結晶は恐らく二次元結晶であ
る。と言うのは、偏光顕微鏡下で良好な副屈折を示した
が粉末Ｘ線回折法では散慢なパターンを示したからであ
る。
実施例２（セフアロスポリンハロゲン化水素酸塩のその
ナトリウム塩への変換） 工程A.適当に調製した、適当な大きさの反応容器に： セフアロスポリン塩酸塩8.62kg （調製例２における如くに活性化した）PVP4.31kgTHF7
2.8kg 水4.31リツトル を加える。得られた溶液を４時間攪拌する。
ナトリウム塩への変換） 工程A.適当に調製した、適当な大きさの反応容器に： セフアロスポリン塩酸塩8.62kg （調製例２における如くに活性化した）PVP4.31kgTHF7
2.8kg 水4.31リツトル を加える。得られた溶液を４時間攪拌する。
工程B.別の大きな反応容器中で： THF108kg ２−エチルヘキサン酸3.44kg 50％水酸化ナトリウム溶液1.84kg を合する。得られた溶液を15分間攪拌し、pHをチエツク
する。pHが中性になるまで再び溶液を攪拌する。
する。pHが中性になるまで再び溶液を攪拌する。
工程C.工程Ａからの溶液をラインフイルターを通してエ
チルヘキサン酸ナトリウムを含有する容器に移す。それ
を15分間攪拌する。生成物を過し、固体を乾燥アセト
ン68.1kgで洗浄する。フイルターケーキを窒素で乾燥す
る。収量はセフアロスポリンナトリウム塩6.8kgであ
る。
チルヘキサン酸ナトリウムを含有する容器に移す。それ
を15分間攪拌する。生成物を過し、固体を乾燥アセト
ン68.1kgで洗浄する。フイルターケーキを窒素で乾燥す
る。収量はセフアロスポリンナトリウム塩6.8kgであ
る。
式シート
Claims (5)
- 【請求項１】（ａ）式II: ［式中、Ｘは塩素および臭素よりなる群から選択され
る］ で示される化合物を塩基性樹脂で処理することによっ
て、水性有機溶媒中で該化合物を中和し； （ｂ）工程（ａ）で調製した溶液を濾過して該塩基性樹
脂を除去し；次いで、 （ｃ）工程（ｂ）で得られた濾液をアルカリ金属の塩基
で処理することを特徴とする式III: ［式中、Ｍはナトリウム、カリウムおよびリチウムより
なる群から選択される］ で示されるセファロスポリンの製法。 - 【請求項２】該塩基性樹脂がポリビニルピリジンである
請求の範囲第１項記載の製法。 - 【請求項３】該水性有機溶媒が水性テトラヒドロフラン
であって該塩基が２−エチルヘキサン酸ナトリウムであ
る請求の範囲第２項記載の製法。 - 【請求項４】さらに、沈殿によって水性有機溶媒から式
IIIの化合物を単離する工程（ｄ）よりなる請求の範囲
第１項記載の製法。 - 【請求項５】該水性有機溶媒が水性テトラヒドロフラン
である請求の範囲第４項記載の製法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76487785A | 1985-08-12 | 1985-08-12 | |
| US764877 | 1985-08-12 | ||
| PCT/US1986/001635 WO1987001117A2 (en) | 1985-08-12 | 1986-07-31 | Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63500455A JPS63500455A (ja) | 1988-02-18 |
| JPH0749432B2 true JPH0749432B2 (ja) | 1995-05-31 |
Family
ID=25072047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61504420A Expired - Lifetime JPH0749432B2 (ja) | 1985-08-12 | 1986-07-31 | セファロスポリンハロゲン化水素酸塩のアルカリ金属塩への変換 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937330A (ja) |
| EP (1) | EP0233255B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0749432B2 (ja) |
| AT (1) | ATE138664T1 (ja) |
| DE (1) | DE3650526T2 (ja) |
| WO (1) | WO1987001117A2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0263901A1 (en) * | 1986-10-08 | 1988-04-20 | The Upjohn Company | Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt |
| AU612468B2 (en) * | 1988-02-16 | 1991-07-11 | Upjohn Company, The | Zinc ceftiofur complexes |
| US4877782A (en) * | 1988-02-16 | 1989-10-31 | The Upjohn Company | Zinc ceftiofur complexes |
| GB8920793D0 (en) * | 1989-09-14 | 1989-11-01 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5302711A (en) * | 1992-02-18 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | Ester cleavage process for use with β-lactams |
| DK0690864T3 (da) * | 1993-03-12 | 2001-09-17 | Upjohn Co | Krystallinsk ceftiofur på fri syreform |
| US5736151A (en) * | 1996-12-09 | 1998-04-07 | Pharmacia & Upjohn Company | Antibiotic oil suspensions |
| DE60117620T2 (de) * | 2000-11-22 | 2006-10-12 | Sandoz Ag | Herstellung von cephalosporin |
| KR100502390B1 (ko) * | 2001-09-07 | 2005-07-19 | 주식회사 엘지생명과학 | 세팔로스포린산 유도체의 제조방법 |
| KR100537385B1 (ko) * | 2001-09-07 | 2005-12-19 | 주식회사 엘지생명과학 | 소듐 티오퓨로에이트의 제조방법 |
| US6555679B2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Method for preparation of ceftiofur sodium from its hydrohalide salts |
| WO2003031450A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | A method for preparation of ceftiofur sodium |
| US6555680B1 (en) | 2001-12-10 | 2003-04-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Method for the preparation of ceftiofur sodium |
| AU2002222353A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-23 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | A new method for the preparation of ceftiofur sodium |
| US20030135041A1 (en) | 2002-01-04 | 2003-07-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited, India | Synthesis of ceftiofur intermediate |
| CA2503885A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Lupin Limited | A method for manufacture of ceftiofur |
| US7335767B2 (en) * | 2002-10-29 | 2008-02-26 | Lupin Limited | Method for preparation of ceftiofur and salts thereof |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| WO2005019227A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
| US20060094872A1 (en) * | 2003-08-22 | 2006-05-04 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
| NZ566790A (en) * | 2005-10-12 | 2011-03-31 | Orchid Chemicals & Pharm Ltd | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
| US8470809B2 (en) * | 2005-10-12 | 2013-06-25 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
| US8431562B2 (en) * | 2008-08-22 | 2013-04-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
| CN102234289B (zh) * | 2010-05-02 | 2013-07-10 | 青岛科技大学 | 一种头孢噻呋中间体新的制备方法 |
| CN102584855B (zh) * | 2012-02-16 | 2014-06-25 | 青岛科技大学 | 一种改进的头孢噻呋的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR2400519A1 (fr) * | 1977-08-17 | 1979-03-16 | Roussel Uclaf | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
| US4289695A (en) * | 1978-11-13 | 1981-09-15 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2-chlorosulfinylazetidinones |
| FR2479229B1 (fr) * | 1980-03-26 | 1986-01-17 | Clin Midy | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives |
| US4478749A (en) * | 1981-03-30 | 1984-10-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines |
| GB8324152D0 (en) * | 1983-09-09 | 1983-10-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| IT1181672B (it) * | 1984-10-25 | 1987-09-30 | Upjohn Co | Cefalosporina alogenidrato cristallino |
-
1986
- 1986-07-31 WO PCT/US1986/001635 patent/WO1987001117A2/en active IP Right Grant
- 1986-07-31 EP EP86905098A patent/EP0233255B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-31 JP JP61504420A patent/JPH0749432B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-31 DE DE3650526T patent/DE3650526T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-31 AT AT86905098T patent/ATE138664T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 US US07/038,791 patent/US4937330A/en not_active Expired - Lifetime
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| DE3650526D1 (de) | 1996-07-04 |
| WO1987001117A2 (en) | 1987-02-26 |
| EP0233255A1 (en) | 1987-08-26 |
| US4937330A (en) | 1990-06-26 |
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| EP0233255B1 (en) | 1996-05-29 |
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| JPH0354661B2 (ja) |
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