DE60117620T2 - Herstellung von cephalosporin - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Cephalosporine, insbesondere Ceftiofur der folgenden Formel
    Figure 00010001
    die für {6R-[6α,7β(Z)]}-7-{[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino}-3-{[(2-furanylcarbonyl)thio]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure steht, z.B. beschrieben in The Merck Index, 12. Ausgabe, Nr. 1999. Ceftiofur ist als eine pharmazeutisch wirksame Verbindung bekannt, z.B. nützlich als ein Antibiotikum, wie ein antibakterielles Mittel, z.B. verwendet in der Veterinärmedizin oder Tiermedizin, z.B. in Form eines Salzes mit Natrium oder in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure. Verfahren zur Herstellung von Ceftiofur in freier Form, in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure oder in Form eines Natriumsalzes sind bekannt. Ein bekanntes Herstellungsverfahren von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes (Ceftiofur-Na) schließt die folgenden Stufen ein:
    • a) Behandlung von Ceftiofur in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure in einem wässrigen organischen Lösemittel mit Polyvinylpyridin, wobei das Polyvinylpyridin aktiviert ist durch Behandlung mit wässrigem HCl, Waschen mit Wasser, Behandlung mit 10 % NaOH Lösung, Waschen mit Wasser und Tetrahydrofuran und Trocknen; um eine Lösung zu erhalten, die Ceftiofur in freier Basenform umfasst,
    • b) Filtration der in der Stufe a) erhaltenen Lösung, um das Polyvinylpyridin zu entfernen;
    • c) Behandlung des in der Stufe b) erhaltenen Filtrats mit 2-Ethylhexansäure in Form eines Natriumsalzes, um Ceftiofur-Na zu erhalten und
    • d) Isolierung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes durch Kristallisation oder Präzipitation aus einem wässrigen organischen Lösemittel, z.B. Aceton.
  • Ceftiofur-Na kann in amorpher Form erhalten werden.
  • Wir fanden nun überraschend ein Verfahren zur Herstellung von reinem Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes, im Folgenden als „Ceftiofur-Na" bezeichnet, ausgehend von Ceftiofur in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, im Folgenden als „Ceftiofur-HCl" oder „Ceftiofur-HBr" bezeichnet, wobei die Verwendung von aktiviertem Polyvinylpyridin vermieden werden kann.
  • Unter einem Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst:
    • a) Behandlung von Ceftiofur in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure mit einer Natriumquelle in einem wässrigen Lösemittel, z.B. Wasser,
    • b) Trennung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes von Natriumchlorid oder Natriumbromid in einem wässrigen Lösemittel, das in der Stufe a) erhalten wird, unter Verwendung eines geeigneten Membrantrennsystems,
    • c) gegebenenfalls Konzentration der in der Stufe b) erhaltenen Lösung und
    • d) Isolierung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes aus einer Lösung, die in der Stufe b) erhalten wird, oder gegebenenfalls in der Stufe c) erhalten wird.
  • Eine Isolierung, die z.B. ein Trocknen einschließt, kann in geeigneter Weise oder wie es zweckdienlich ist, ausgeführt werden, vorzugsweise durch Lyophilisation oder Sprühtrocknen.
  • Ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann z.B. wie folgt ausgeführt werden:
    Ceftiofur-HCl oder Ceftiofur-HBr kann suspendiert oder gelöst werden in einem wässrigen Lösemittel, das z.B. Wasser einschließt oder ein Gemisch von Wasser und einem geeigneten organischen Lösemittel, vorzugsweise Wasser. Das erhaltene Gemisch wird mit einer geeigneten Natriumquelle behandelt, die z.B. eine Natriumquelle einschließt, die in der Lage ist, Ceftiofur-HCl oder Ceftiofur-HBr in Ceftiofur-Na zu überführen, wie eine anorganische Natriumquelle, z.B. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat. Die Natriumquelle kann in fester Form oder in Lösung verwendet werden, z.B. in einer wässrigen Lösung. Ein pH von 5 bis 9, vorzugsweise von 5 bis 7,5, wird in dem erhaltenen Gemisch eingestellt. Eine Behandlung mit der Natriumquelle wird ausgeführt bei geeigneten Temperaturen, die z.B. Temperaturen einschließen von 0 °C bis etwa 30 °C, vorzugsweise von 0 °C bis 5 °C. Eine Lösung wird erhalten, die Ceftiofur-Na neben NaCl oder NaBr umfasst, wobei die Lösung gegebenenfalls behandelt werden kann mit einem Adsorptionsmittel, das z.B. Holzkohle und/oder ein Adsorberharz einschließt, z.B. zur Entferbung oder Klarfiltration. Die gegebenenfalls mit Adsorptionsmittel behandelte Lösung, die erhalten wird, wird einem Membrantrennsystem unterworfen, das eine Membran umfasst, die geeignet ist zur Trennung von NaCl oder NaBr von Ceftiofur-Na in einer wässrigen Lösung und Mittel umfasst zur Entfernung einer Lösung von NaCl oder NaBr aus dem System und zur Zugabe von frischem Wasser zu dem System. Geeignete Membrane zur Trennung von Natriumchlorid oder Natriumbromid von Ceftiofur-Na in wässriger Lösung schließen Nanofiltrationsmembrane ein, die eine Abschaltung oder Abtrenngrenze von etwa 100 bis 500 Dalton aufweisen, eine Retention von MgSO4 von über 90 %; und z.B. eine Retention von Natriumchlorid von weniger als 80 %. Solche Membrane sind bekannt und kommerziell erhältlich, z.B. einschließlich eines Polyamiddünnfilmkomposits oder -verbunds auf einem Polysulfonträger, wie den Membranen Nanomax 50® der Firma Millipore; NF 45® oder NF 70® der Firma Danish Separation Systems; SR-1®, SR-2® oder MPF44® von der Firma Koch oder andere vergleichbare Membrane der Firmen Celgard, Nitto Denko oder PCI; und einschließlich keramischer Membrane, z.B. keramischer Membrane, die Trennschichten aus Titan- oder Zirconiumoxiden und ein Aluminiumoxidträgermaterial umfassen. Das Membrantrennsystem umfasst Mittel zur Entfernung einer Lösung von NaCl oder NaBr und zur Zugabe von frischem Wasser zu der Lösung, die Ceftiofur-Na umfasst. Das Membranntrennsystem wird wie geeignet betrieben, z.B. wird eine getrennte Lösung von NaCl oder NaBr entfernt aus der Lösung, die Ceftiofur-Na umfasst, und frisches Wasser wird zugegeben. Eine Trennung wird betrieben bei geeigneten Temperaturen, die Temperaturen von 0 °C bis etwa 30 °C einschließen, vorzugsweise von 0 °C bis 5 °C. Die Konzentration der Lösung von Ceftiofur und NaCl oder NaBr ist nicht kritisch oder entscheidend, aber eine Trennung ist schneller in einer hochkonzentrierten Lösung im Vergleich zu einer gering konzentrierten Lösung. Geeignete oder zweckdienliche Konzentrationen schließen Konzentrationen von Ceftiofur-Na in Wasser von 1 % bis 30 %, vorzugsweise von 10 % bis 15 % (w/w (Gew./Gew.)), ein.
  • Eine Lösung von Ceftiofur-Na wird erhalten, die im Wesentlichen frei ist von NaCl oder NaBr. Ceftiofur-Na kann isoliert werden aus der erhaltenen Lösung, wie es zweckdienlich ist, z.B. gemäß einem herkömmlichen Verfahren, das z.B. direkte Lyophilisation oder Sprühtrocknung der erhaltenen Lösung gemäß der vorliegenden Erfindung einschließt; oder die erhaltene Lösung kann wie geeignet konzentriert werden, z.B. gemäß einem herkömmlichen Verfahren, das z.B. eine Lösemittelverdampfung, eine umgekehrte Osmose vor der Isolation von Ceftiofur-Na einschließt, z.B. kann die konzentrierte Lösung einer Lyophilisation oder einem Sprühtrocknen unterworfen werden.
  • Vor einer Isolierung von Ceftiofur-Na aus der Lösung, aber nach der Membranbehandlung, kann ein Puffer zugegeben werden zu der (konzentrierten) Lösung, die z.B. primäre oder tertiäre Natrium- oder Kaliumphosphatpuffer einschließt.
  • Ceftiofur-Na in fester, amorpher Form kann erhalten werden, die im Wesentlichen frei ist von NaCl oder NaBr, die z.B. NaCl oder NaBr enthält, aber in einer Menge von 0,2 % und weniger, z.B. 0,05 und weniger. Es ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, und es ist neu, dass organische Lösemittel vermieden werden können bei der Herstellung von Ceftiofur-Na gemäß der vorliegenden Erfindung. Organische Lösemittel können solche sein wie Ether, z.B. Tetrahydrofuran, Carbonsäureester, z.B. Ethylacetat, oder Ketone, z.B. Aceton. Ceftiofur-Na kann auf diese Weise erhalten werden gemäß der vorliegenden Erfindung, das die Erfordernisse der ICH oder Pharmakopöen in Bezug auf restliche Lösemittel erfüllen; es ist praktisch frei von organischem Lösemittel.
  • Wenn ein Puffer vor einer Lyophilisation oder einem Sprühtrocknen zu der (konzentrierten) Lösung von Ceftiofur-Na zugegeben wird, wird eine Zusammensetzung nach der Lyophilisation oder dem Sprühtrocknen erhalten, die neben Ceftiofur-Na zusätzlich Puffersubstanzen enthält. Diese Puffersubstanzen und die Menge davon ist abhängig von der Menge und Zusammensetzung des Puffers, der vor der Lyophilisation oder dem Sprühtrocknen zu der (konzentrierten) Lösung von Ceftiofur-Na zugegeben wird. Ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann daher ausgeführt werden in Wasser als Lösemittel und in Abwesenheit von einem organischen Lösemittel, z.B. Tetrahydrofuran. „Abwesenheit von organischem Lösemittel" schließt jedoch restliche Mengen von einem organischen Lösemittel ein, das vorliegen kann und die aus einer Herstellungsstufe bei der Ceftiofurherstellung stammen kann.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes aus Ceftiofur in Form eines Salzes mit Hydrochlorid oder Hydrobromid, wobei das Verfahren umfasst eine Verwendung von Wasser als Lösemittel in Abwesenheit von einem organischen Lösemittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Aceton oder Ethylacetat.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung Ceftiofur bereit in Form eines Natriumsalzes, das praktisch frei ist von einem beliebigen organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Aceton.
  • Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes, das praktisch frei ist von einem organischen Lösemittel, schließt ein, dass es nicht nur die Pharmakopöen erfüllt hinsichtlich der ICH Grenzen für restliche Lösemittel, sondern der Gehalt an einem organischen Lösemittel oder organischen Lösemitteln, z.B. beträchtlich, niedriger ist als der der Pharmakopöen bzw. der ICH Grenzen, z.B. restliche Mengen an einem or ganischem Lösemittel enthält, das vorliegen kann und das aus einer Herstellungsstufe bei der Ceftiofurproduktion stammen kann, aber kein organisches Lösemittel aus der Natriumsalzherstellungsstufe.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die im Wesentlichen besteht aus Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes, einer Menge von Natriumchlorid oder Natriumbromid, z.B. Natriumchlorid, die weniger als 0,2 % beträgt, aber größer ist als Null, und einem Wasserrückstand; und gegebenenfalls Puffersubstanzen.
  • „Im Wesentlichen" bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Zusammensetzung 95 % und mehr, z.B. 98 % und mehr, oder 99 % und mehr, aber weniger als 100 % Ceftiofur-Na enthält. Wenn Puffersubstanzen vorliegen, kann die Zusammensetzung Ceftiofur-Na in einer Menge von weniger als 95 %, d.h. in einer solchen Menge weniger vorliegen, die der Menge an Puffersubstanzen entspricht. „Ein Wasserrückstand" bedeutet eine Menge an Wasser, die in der Regel vorliegt in einem Lyophilisat oder in einem sprühgetrockneten Produkt, wobei das Lyophilisat oder das sprühgetrocknete Produkt direkt nützlich oder brauchbar ist, d.h. ohne weitere Mittel, zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Ceftiofur-Na in fester, amorpher Form, erhalten gemäß der vorliegenden Erfindung, z.B. in Form von Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung, ist nützlich bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Ceftiofur als pharmazeutisch wirksame Verbindung umfassen neben einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff(en), z.B. in steriler oder nicht steriler Form.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes bereit, z.B. in fester, amorpher Form, wie gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Ceftiofur als pharmazeutisch wirksame Verbindung, neben einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger(n) umfasst.
  • Ein Hilfsstoff oder Hilfsstoffe sind Hilfsmittel, die geeignet oder nützlich sind bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ceftiofur als pharmazeutisch wirksame Verbindung umfasst neben einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff(en), z.B. in steriler oder nicht steriler Form, kann hergestellt werden, wie es geeignet oder zweckdienlich ist, z.B. gemäß einem herkömmlichen Verfahren, unter Verwendung von Ceftiofur-Na in fester, amorpher Form, erhalten gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Ceftiofur-Na, das gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wird, kann verwendet werden bei den gleichen Indikationen und in den gleichen Dosierungsbereichen wie Ceftiofur-Na, das durch ein Verfahren aus dem Stand der Technik bereitgestellt wird, z.B. wie Ceftiofur-Na, das zur Zeit auf dem Markt ist.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Ceftiofur-Na, z.B. in fester, amorpher Form, bereit, die erhalten wird gemäß der vorliegenden Erfindung in steriler Form als ein Antibiotikum.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Ceftiofur als wirksames Mittel umfasst, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst:
    • a) Behandlung von Ceftiofur in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure mit einer Natriumquelle in einem wässrigen Lösemittel,
    • b) Trennung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes von Natriumchlorid oder Natriumbromid in einem wässrigen Lösemittel, das in der Stufe a) erhalten wird, unter Verwendung eines geeigneten Membrantrennsystems,
    • c) gegebenenfalls Konzentration der in der Stufe b) erhaltenen Lösung,
    • d) Isolierung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes, das in der Stufe b) erhalten wird, oder gegebenenfalls in der Stufe c) erhalten wird, durch Lyophilisation oder Sprühtrocknung, um trockenes Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes zu erhalten, und
    • e) Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das wirksame Mittel Ceftiofur dargestellt wird durch trockenes Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes, das in der Stufe c) erhalten wird, gegebenenfalls unter sterilen Bedingungen.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung von Ceftiofur der Formel I in Form eines Natriumsalzes, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst:
    • a) Behandlung einer Verbindung der Formel I in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure mit einer basischen Natriumquelle in einem wässrigen Lösemittel; um eine Verbindung der Formel I in Form eines Natriumsalzes neben Natriumchlorid oder Natriumbromid in einem wässrigen Lösemittel zu erhalten;
    • b) Trennung einer Verbindung der Formel I in Form eines Natriumsalzes von Natriumchlorid oder Natriumbromid in einem wässrigen Lösemittel, das in der Stufe a) erhalten wird, unter Verwendung eines geeigneten Membrantrennsystems; und
    • c) Isolierung einer Verbindung der Formel I in Form eines Natriumsalzes, das in der Stufe b) erhalten wird.
  • In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben und nicht korrigiert.
  • Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
    Ceftiofur in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure = Ceftiofur-HCl
    Ceftiofur in Form eines Salzes mit Natrium = Ceftiofur-Na
  • Beispiel
  • 500 g Ceftiofur-HCl in 10 l Wasser werden bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wird eine wässrige 5 % Natriumhydroxidlösung gegeben, und ein pH von 7,5 wird bei einer Temperatur eingestellt, die 5 °C nicht überschreitet. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, mit aktiver Holzkohle behandelt, und die Holzkohle wird abfiltriert. Die erhaltene Lösung wird einem Membrantrennsystem unterworfen, das eine Membran umfasst, die für ein Polyamiddünnfilmkomposit oder einen Polyamiddünnfilmverbund auf einem Polysulfonträger (NANOMAX 50®, Millipore-Membran) steht und Mittel umfasst zur Entfernung einer Lösung von Natriumchlorid aus dem System und zur Zugabe von frischem Wasser zu dem System. Ein Gegendruck von 30 bar wird eingestellt. Ein kontinuierlicher Fluss einer Lösung, die Natriumchlorid in isotonischer Konzentration umfasst, durch die Membran wird erhalten, und Ceftiofur-Na wird im Wesentlichen vollständig durch die Membran zurückgehalten. Das Volumen der Lösung von Ceftiofur-Na wird in etwa konstant gehalten durch Zugabe von frischem Wasser zu dem System. Nach einem 6fachen Austausch des Volumens von Wasser ist Ceftiofur-Na praktisch frei von Natriumchlorid. Die Lösung, die Ceftiofur-Na umfasst, wird konzentriert, um eine Konzentration von 10 bis 30 % (w/w (Gew./Gew.)) zu erhalten, und das erhaltene Konzentrat wird einer Lyophilisation unterworfen. Ceftiofur-Na in amorpher Form wird erhalten. Ausbeute: > 90 %; Chloridgehalt: < 0,05 %.

Claims (7)

  1. Verfahren zur Herstellung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: a) Behandlung von Ceftiofur in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure mit einer Natriumquelle in einem wässrigen Lösemittel, b) Trennung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes von Natriumchlorid oder Natriumbromid in einem wässrigen Lösemittel, das in der Stufe a) erhalten wird, unter Verwendung eines geeigneten Membrantrennsystems, c) gegebenenfalls Konzentration der in der Stufe b) erhaltenen Lösung und d) Isolierung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes aus einer Lösung, die in der Stufe b) erhalten wird, oder gegebenenfalls in der Stufe c) erhalten wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das wässrige Lösemittel für Wasser steht.
  3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes durch Lyophilisation oder Sprühtrocknung isoliert wird.
  4. Zusammensetzung, bestehend im Wesentlichen aus Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes, einer Menge an Natriumchlorid oder Natriumbromid, die unterhalb von 0,2 % liegt, aber größer als Null ist, und einen Wasserrückstand; und gegebenenfalls Puffersubstanzen.
  5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Ceftiofur als wirksames Mittel umfasst, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: a) Behandlung von Ceftiofur in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure mit einer Natriumquelle in einem wässrigen Lösemittel, b) Trennung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes von Natriumchlorid oder Natriumbromid in einem wässrigen Lösemittel, das in der Stufe a) erhalten wird, unter Verwendung eines geeigneten Membrantrennsystems, c) gegebenenfalls Konzentration der in der Stufe b) erhaltenen Lösung, und d) Isolierung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes, das in der Stufe b) erhalten wird, oder gegebenenfalls in der Stufe c) erhalten wird, durch Lyophilisation oder Sprühtrocknung, um trockenes Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes zu erhalten, und e) Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das wirksame Mittel Ceftiofur dargestellt wird durch trockenes Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes, das in der Stufe c) erhalten wird, gegebenenfalls unter sterilen Bedingungen.
  6. Verfahren zur Herstellung von Ceftiofur in Form eines Natriumsalzes aus Ceftiofur in Form eines Salzes mit Hydrochlorid oder Hydrobromid, wobei das Verfahren umfasst eine Verwendung von Wasser als Lösemittel in Abwesenheit von organischen Lösemitteln.
  7. Verfahren zur Herstellung von Ceftiofur der folgenden Formel
    Figure 00080001
    in Form eines Natriumsalzes, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: a) Behandlung einer Verbindung der Formel I in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure mit einer basischen Natriumquelle in einem wässrigen Lösemittel; um eine Verbindung der Formel I in Form eines Natriumsalzes neben Natriumchlorid oder Natriumbromid in einem wässrigen Lösemittel zu erhalten; b) Trennung einer Verbindung der Formel I in Form eines Natriumsalzes von Natriumchlorid oder Natriumbromid in einem wässrigen Lösemittel, das in der Stufe a) erhalten wird, unter Verwendung eines geeigneten Membrantrennsystems; und c) Isolierung einer Verbindung der Formel I in Form eines Natriumsalzes, das in der Stufe b) erhalten wird.
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