KR100355115B1 - 세프티오퍼 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 세프티오퍼의 제조 방법 - Google Patents

세프티오퍼 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 세프티오퍼의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 3의 세펨 유도체, 이를 제조하는 방법 및 상기 세펨 유도체로부터 세프티오퍼염을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 용매 및 염기 존재 하에서 티아졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체를 7-ACA(Amino Cephalosporanic Acid) 유도체와 아실화하는 반응 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 세펨 유도체의 제조 방법 및 상기 제조된 세펨 유도체와 나트륨염 또는 할로겐화 수소를 용매 존재 하에서 반응시켜 세프티오퍼염을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법에 의하여 분리 및 정제가 용이한 세펨 유도체를 고수율, 저비용으로 제조할 수 있어 고순도의 세프티오퍼염을 고수율로 제조할 수 있다
[화학식 3]
(상기 식에서, R2는 3급 알킬아민이다).

Description

세프티오퍼 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용한 세프티오퍼의 제조 방법{NEW CEPHEM COMPOUNS FOR PREPARATION OF CEFTIOFUR}
본 발명은 항생제로 유용한 세팔로스포린계 화합물인 세프티오퍼의 중간체인 세펨 유도체와 그 제조 방법 및 상기 세펨 유도체로부터 세프티오퍼를 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 하기 화학식 1
[화학식 1]
(상기 식에서, R1은 C1-C4알킬기 또는 페닐기이거나, 이들이 결합되어 있어 산소 또는 인(P) 원자와 함께 5-6원 복소환식 고리를 형성할 수 있음)
의 티아졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체(이하 '반응성 유기산 유도체'라 함)를 하기 화학식 2
[화학식 2]
의 7-ACA(Amino Cepalosporanic Acid) 유도체와 아실화 반응시켜 세펨 핵의 7-위치에 2-[아미노 티아졸릴]-2-메톡시이미노아세트아미도 곁가지를 갖는 하기 화학식 3
[화학식 3]
(상기 식에서, R2는 3급 알킬아민이다)
의 세펨 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
7-[2-(아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미노]-3-[푸-2-일 카르보닐)-티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산으로 명명되는 세프티오퍼 및 그 알칼리염, 알카리토류 금속염 및 아민 염은 항생제로서 매우 유용한 화합물로서 세프티오퍼 및 그 염 자체에 대해서는 미국 특허 제4,464,367호에 개시되어 있다. 그러나 상기한 형태의 화합물들은 화학적으로 불안정하거나 무정형의 형태를 갖고 있기 때문에 고순도의 세프티오퍼 소디움을 얻을 수 없을 뿐만 아니라, 이들 화합물에 포함되어 있는 무기염 제거 등의 공정상 취급에 어려움이 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 미국 특허 제664,651호 및 제4,289,695호에서는 먼저 세프티오퍼를 브롬염 또는 염산염의 형태로 수득한 후, 염기성 수지(resin)를사용하여 무기염을 제거하는 방법을이 개시하고 있으나, 이 방법은 무기염의 제거에는 효과가 있으나 고가(高價)의 염기성 수지를 사용함으로써 세프티오퍼의 제조 비용이 증가한다는 문제점이 있다. 미국 특허 제3,840,535호에는 자유산으로부터 2-소디움 에틸 헥사노에이트를 이용하여 고순도의 세프티오퍼 소디움를 제조하는 방법이 개시되어 있고, 미국 특허 제4,224,371호에는 수용성 알코올 용매 하에서 세포탁심과 초산소다를 이용하여 자유산으로부터 결정성의 고순도 세프티오퍼 소디움를 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이 방법들은 무기염을 효과적으로 제거하기 위하여 여러 단계의 공정을 거쳐야 하기 때문에 세프티오퍼의 제조 비용이 증가하고, 자유산을 여과하는 공정을 수행하는 경우 매우 장시간이 소요된다는 문제점이 있다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 반응성 유기산 유도체와 7-ACA 유도체를 염기 및 용매 존재 하에서 아실화 반응시켜 고순도의 세펨 유도체를 고수율로 용이하게 제조하고, 이 화합물로부터 고순도의 세프티오퍼 소디움염 및 세프티오퍼 할로겐화 수소염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 1 당량의 7-ACA 유도체를 물, 아세톤 등의 유기 용매 및 트리부틸아민 등의 염기의 존재 하에서 반응성 유기산 유도체 1.0 내지 1.6 당량과 아실화 반응시키는 단계를 포함하는 세펨 유도체의 제조 방법을 제공하고, 상기 제조된 세펨 유도체에 소디움 2-에틸헥사노에이트 등의 나트륨염 또는 염산 등의 할로겐화 수소 등을 가하여 세프티오퍼염을 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
먼저 하기 화학식 2의 7-ACA 유도체 1 당량, 물, 아세톤 등의 유기 용매 및 트리에틸아민, 트리 n-부틸아민 등의 염기를 교반하면서 혼합한다.
[화학식 2]
여기서 유기 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, 아세톤, 물 등의 극성 또는 비극성 용매를 모두 사용할 수 있고, 필요에 따라 적량의 물을 포함하고 있을 수도 있으나, 용매의 반응성 및 반응 완결 후의 조작의 용이성을 고려하여 아세톤과 물의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다, 상기 유기 용매의 사용량은 7-ACA 유도체를 용해시킬 수 있으면 충분하지만, 7-ACA 유도체 1 몰당 2 내지 6 리터가 바람직하고, 3 내지 4리터를 사용하면 더욱 바람직하다. 상기 염기로는 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 3급 알킬아민과 피리딘이 사용될 수 있으며, 트리에틸아민과 트리-n-부틸아민을 사용하는 것이 바람직하고, 트리-n-부틸아민을 사용하면 더욱 바람직하다. 상기 염기의 사용량은 상기 화학식 1의 7-ACA 유도체 1 당량에 1.5 내지 3.0 당량을 사용하면 바람직하며, 만일 상기 염기의 사용량이 1.5 당량 미만이면 세펨 유도체의 생성 수율이 감소되고, 3.0 당량을 초과하면 유도 물질의 사용량이 불필요하게 많아지고, 부반응 물질이 생성될 뿐만 아니라 반응 후의 층 분리가 용이하지 않게 된다. 상기 7-ACA 유도체, 유기 용매 및 염기의 혼합 온도는 반응에 해로운 영향을 주지 않는 한 제한할 필요는 없으나, 약 20 내지 30 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
이와 같이 7-ACA 유도체, 유기 용매 및 염기가 균일하게 혼합되면 상기 혼합물에 하기 화학식 1
[화학식 1]
(상기 식에서, R1은 C1-C4알킬기 또는 페닐기이거나, 이들이 결합되어 있어 산소 또는 인(P) 원자와 함께 5-6원 복소환식 고리를 형성할 수 있다)
의 반응성 유기산 유도체를 투입하여 아실화 반응을 수행하여 하기 화학식 3
[화학식 3]
(상기 식에서, R2는 3급 알킬아민이다)
의 세펨 유도체를 제조한다.
상기 반응성 유기산 유도체의 사용량은 상기 7-ACA 유도체에 대하여 약간 과량으로 사용하는 것이 반응 완결에 바람직하므로 7-ACA 유도체 1 당량에 1.0 내지 1.6 당량, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.3 당량을 사용한다. 만일 상기 반응성 유기산 유도체의 사용량이 1.0 당량(7-ACA 유도체 1 당량 기준) 미만이면 7-ACA 유도체의 아실화 반응이 충분하게 수행되지 않으며, 1.6 당량을 초과하면 부반응 물질이 생성되고 경제적인 면에서 바람직하지 않다. 반응 온도는 반응에 해로운 영향을 주지 않는 한 제한할 필요는 없으나, 약 20 내지 30 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 아실화 반응 시간은 4 시간이면 충분하게 진행되나, 3 시간이 바람직하다. 이와 같이 반응성 유기산 유도체를 7-ACA 유도체로 아실화하여 세펨 유도체를 제조하는 반응은 다음 반응식 1과 같이 개략적으로 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
이와 같이 생성된 세펨 유도체를 침전, 여과 및 건조하여 고순도의 세펨 유도체를 제조한다. 상기 반응에서 생성된 세펨 유도체를 감압 증류하여 용매를 제거하고, 디클로로메탄과 물을 가한 후, 교반하여 반응 생성물의 층 분리를 수행한다. 층 분리된 유기 층에 결정화 용매를 가하고 교반하여 세펨 유도체 침전물을 수득한다. 생성된 침전물을 빙냉 하에서 약 1 시간 정도 교반하고 여과한 후, 여과된 침전물을 디에틸에테르로 세척하고 질소로 건조하여 고순도의 세펨 유도체를 높은 수율로 제조한다.
여기서 상기 세펨 유도체의 결정화를 위하여 사용되는 용매로는 아세톤, 디에틸에테르, 에틸아세테이트 등이 있으나, 아세톤과 에틸에테르 혼합 용매를 사용하면 세펨 유도체의 결정화 효율이 우수하여 고순도의 세펨 유도체를 높은 수율로 수득할 수 있어 바람직하다.
이하에서는 상기에서 수득된 세펨 유도체로부터 세프티오퍼염을 제조하는 방법을 설명한다.
상기에서 수득된 세펨 유도체로부터 하기 화학식 4
[화학식 4]
의 세프티오퍼 나트륨염을 얻기 위하여, 먼저 아세톤, 에틸아세테이트 등의 용매 존재 하에서 세펨 유도체 1 당량과 소디움 2-에틸헥사노에이트, 초산소다 등의 나트륨염을 반응시켜 세프티오퍼 나트륨염을 제조하여 결정화한다.
상기 나트륨염으로는 탄산수소나트륨, 초산소다, 메톡시나트륨, 소디움 2-에틸헥사노에이트 등이 사용될 수 있으나, 소디움 2-에틸헥사노에이트를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 나트륨염의 사용량은 세펨 유도체 1 당량 기준으로 1.0 내지 1.5 당량을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 1.05 내지 1.1 당량이다. 만일 나트륨염의 사용량이 1.0 당량(세펨 유도체 1 당량 기준) 미만이면 세프티오퍼 나트륨염을 충분히 수득할 수 없고, 1.5 당량을 초과하면 세프티오퍼 나트륨염의 제조 비용이 증가한다. 상기 용매로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올 및 물 등을 사용할 수 있으나, 에틸아세테이트를 사용하여 반응 및 결정화를 수행하는 것이 반응 생성물을 용이하게 여과할 수 있으므로 바람직하다. 상기 용매의 사용량은 세펨 유도체 1 몰당 5 내지 15 리터, 바람직하게는 8 내지 10 리터이다. 상기 반응 온도는 반응에 해로운 영향을 주지 않는 한 제한할 필요는 없으나, 약 20 내지 30 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응 시간은 2 시간이면 충분하게 진행되나, 1 내지 1.5 시간이 바람직하다. 이와 같이 생성된 세프티오퍼 나트륨염을 여과하고 상기 용매로 세척하고, 질소로 건조하여 조(crude) 세프티오퍼 나트륨염을 수득한다. 수득된 조 세프티오퍼 나트륨염을 상기 용매로 다시 세척하고 질소로 건조하여 정제된 세프티오퍼 나트륨염을 제조한다. 상기 세척용 용매로는 물과 유기 용매의 혼합액이 사용 될 수 있으나, 물이 일정량 혼합된 아세톤 용액 및 에탄올 용액을 사용하는 것이 잔류하는 염기를 제거하는데 효과적이므로 바람직하다
상기에서 수득된 세펨 유도체로부터 하기 화학식 5
[화학식 5]
(상기 식에서, R3는 할로겐화 수소임)
의 세프티오퍼 할로겐화 수소염을 얻기 위하여, 먼저 세펨 유도체 1 당량을 아세톤, 디클로로메탄 등의 용매에 현탁시켜 현탁액을 제조하고, 상기 현탁액에 할로겐화 수소를 10 내지 30분, 바람직하게는 10 내지 20분에 걸쳐서 적가하여 세프티오퍼 할로겐화 수소염을 제조하여 결정화한다. 상기 할로겐화 수소는 염산, 브롬산, 요오드산 등 일수 있으나, 염산을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 할로겐화 수소의 사용량은 세펨 유도체 1 당랑 기준으로 2.0 당량 내지 4.0 당량을 사용할 수 있으나, 2.5 내지 3.0 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 만일 할로겐화 수소의 사용량이 2.0 당량(세펨 유도체 1 당랑 기준) 미만이면 세프티오퍼 할로겐화 수소염을 충분히 수득할 수 없고, 4.0 당량을 초과하면 세프티오퍼 수소염의 제조 비용이 증가한다. 상기 용매로는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 등의 극성 또는 비극성 용매를 사용할 수 있다. 상기 용매의 사용량은 세펨 유도체 1 몰당 5 내지 15 리터, 바람직하게는 8 내지 10 리터이다. 상기 반응 온도는 반응에 해로운 영향을 주지 않는 한 제한할 필요는 없으나, 약 20 내지 30 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응 시간은 2 시간이면 충분하게 진행되며, 1 내지 1.5 시간이 바람직하다.이와 같이 생성된 세프티오퍼 산염을 여과하고 상기 용매로 세척하고, 질소로 건조하여 세프티오퍼 할로겐화 수소염을 제조한다.
다음은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 용이하게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
3-티오퓨로일-7-아미노세팔로스포린산 20 g을 반응기에 넣고, 물 100 ml, 아세톤 100 ml 및 트리부틸아민 21.78 g을 차례로 가한 후, 교반하면서 디에틸티오포스포릴-(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트 37.38 g을 투입하였다. 실온에서 약 3 시간 동안 교반한 후, 감압 증류하여 아세톤을 제거하고, 디클로로메탄 120 ml와 물 20 ml를 가한 후, 교반하여 층 분리를 수행하였다. 분리된 유기 층에 아세톤 120 ml를 약 10 분에 걸쳐서 적가한 후 교반하고, 디에틸에테르 360 ml를 약 30분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 침전물을 빙냉 하에서 약 1 시간 동안 교반한 후, 여과하고 디에틸에테르 240 ml로 세척하고, 질소로 건조하여 18.47 g(수율 88.7 %)의 세프티오퍼 트리부틸아민염을 얻었다.
1H-NMR 분석(DMSO-d6) 결과 δ(ppm)는 0.896(9H), 1.288(6H), 1.590(6H), 2.924(6H), 3.225(1H), 3.605(1H), 3.835(3H), 3.986(1H), 4.224(1H), 5.062(1H), 5.650(1H), 6.745(2H), 7.244(2H), 7.392(1H), 8.304(1H), 9.550(1H)였고,
Mass(FAB) m/z는 524(MH+)였다.
실시예 2
3-티오퓨로일-7-아미노세팔로스포린산 30 g을 반응기에 넣고, 물(180g)과 디클로로메틴 180 ml를 투입하고, 트리부틸아민 32.68 g을 가한 후, 교반하면서 에틸티오포스포릴-(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트 37.38 g을 투입하여 반응을 수행하였다. 반응 생성물을 실온에서 약 3 시간 동안 교반한 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 층 분리하고, 분리된 유기 층에 아세톤 90 ml를 약 10분에 걸쳐 적가하고, 디에틸에테르 540 ml를 약 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 슬러리를 빙냉 하에서 약 12 시간 동안 교반한 후, 여과하고 디에틸에테르 200 ml로 세척하고, 질소로 건조하여 54.94 g(수율 87.9 %)의 세프티오퍼 트리부틸아민염을 얻었다. 실시예 1과 동일한 방법으로1H-NMR 및 Mass(FAB) m/z 분석을 수행하여 세프티오퍼 트리부틸아민염이 생성되었음을 알 수 있다.
실시예 3
세프티오퍼 트리부틸아민염 50 g과 소디움 2-에틸헥사노에이트 1.23 g을 반응기에 넣고, 무수에탄올 50 ml를 가하여 실온에서 약 1 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 상기 여과물을 무수에탄올 5 ml와 아세톤 50 ml로 차례로 세척하고, 질소로 건조하여 3.63 g(수율 94.3 %)의 조 세프티오퍼 나트륨염을 얻었다. 상기에서 얻은 조 세프티오퍼 나트륨염 1.4 g을 98 % 아세톤 28 ml에 넣어 슬러리 상태로 약 1 시간 동안 교반한 후 여과하고, 95 % 아세톤 14 ml, 95 % 에탄올 7 ml 및 아세톤 14 ml로 차례로 세척한 후, 질소로 건조하여 1.30 g(수율 92.8 %, 세프티오퍼 트리부틸아민 염으로부터는 수율 87.5 %)의 정제된 세프티오퍼 나트륨염을 얻었다.1H-NMR 분석(D2O) 결과 δ(ppm)는 3.31(1H), 3.68(1H), 3.92(1H), 4.00(3H), 4.22(1H), 5.20(2H), 5.81(2H), 6.64(1H), 6.98(1H), 7.33(1H), 7.76(1H)였고,
Mass(FAB)m/z는 546(M+Na+)였다.
실시예 4
세프티오퍼 트리부틸아민 염 80 g과 소디움 2-에틸헥사노이트 19.7 g을 반응기에 넣고, 에틸아세테이트 1 리터를 가하고, 실온에서 약 1.5 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 상기 여과물을 98 % 아세톤 800 ml와 아세톤 800 ml로 차례로 세척하고, 질소로 건조하여 조 세프티오퍼 나트륨염을 얻었다. 얻어진 조 세프티오퍼 나트륨염을 98 % 아세톤 998 ml에서 슬러리 상태로 약 5 시간 동안 교반한 후 여과하고, 상기 여과물을 98 % 아세톤 590 ml와 아세톤 400 ml로 차례로 세척한 후, 질소로 건조하여 58.48 g(세프티오퍼 트리부틸아민으로부터의 수율 95.0 %)의 정제된 세프티오퍼 나트륨염을 얻었다. 실시예 3과 동일한 방법으로1H-NMR 및 Mass(FAB) m/z 분석을 수행하여 세프티오퍼 나트륨염이 생성되었음을 알 수 있다.
실시예 5
세프티오퍼 트리부틸아민염 2.0 g과 소디움 2-에틸헥사노에이트 730 mg을 반응기에 넣고, 물 3 ml와 디클로로메탄 4 ml를 첨가한 후, 실온에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 층 분리를 수행한 후, 물 층에 디클로로메탄 4 ml를 가하여 한번 더 세척하고, 얻어진 물 층을 모은 후, 아세톤 60 ml를 천천히 적가하였다. 실온에서 약 3 시간 교반한 후 여과하고, 95 % 아세톤 20 ml, 95 % 에탄올 10 ml 및 아세톤 50 ml로 차례로 세척한 후, 질소로 건조하여 1.24 g(수율 80.6 %)의 세프티오퍼 나트륨염을 얻었다. 실시예 3과 동일한 방법으로1H-NMR 및 Mass(FAB) m/z 분석을 수행하여 세프티오퍼 나트륨염이 생성되었음을 알 수 있다.
실시예 6
세프티오퍼 트리부틸아민염 3.0 g과 소디움 2-에틸헥사노이트 738 mg을 반응기에 넣고, 아세톤 150 ml를 투입한 후, 실온에서 약 1 시간 동안 교반하고 생성된 침전물을 여과하였다. 상기 여과물을 95 % 아세톤 30 ml, 95 % 에탄올 15 ml 및 아세톤 60 ml로 차례로 세척한 후, 질소 건조하여 1,80 g(수율 88.4 %)의 세프티오퍼 나트륨염을 얻었다. 실시예 3과 동일한 방법으로1H-NMR 및 Mass(FAB) m/z 분석을 수행하여 세프티오퍼 나트륨염이 생성되었음을 알 수 있다.
실시예 7
상온에서 세프티오퍼 트리부틸아민염 10.0 g과 아세톤 100 ml를 넣어 현탁시키고, 진한 염산 5.15 g을 약 15 분에 걸쳐서 적가하였다. 상기 현탁액을 약 1 시간 동안 교반하고 생성된 침전물을 여과한 후, 디클로로메탄 100 ml로 세척하고, 질소로 건조하여 세프티오퍼 염산염 7.36 g(수율 93.2 %)의 세프티오퍼 염산염을 얻었다.
1H-NMR 분석(DMSO-d6) 결과 δ(ppm)는 3.404(1H), 3.756(1H), 3.943(3H), 3.97(1H), 4.293(1H), 5.182(1H), 5,766(1H), 6.781(2H), 6.941(2H), 7.449(1H), 8.069(1H), 9.830(1H)였고,
Mass(FAB)m/z는 524(MH+)였다.
실시예 8
세프티오퍼 트리부틸아민염 10.0 g과 에탄올 100 ml를 반응기에 넣어 현탁시키고, 상기 현탁액에 진한 염산 5.15 g을 빙냉 하에서 약 10 분 동안 적가한 후, 약 1 시간 동안 교반 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄 100 ml를 투입하여 침전물을 생성시킨 후, 약 30 분 동안 교반하고 여과하였다. 생성된 여과물을 디클로로메탄 100 ml로 세척하고, 질소로 건조하여 세프티오퍼 염산염 7.26 g(수율 91.9 %)의 세프티오퍼 염산염을 얻었다. 실시예 7과 동일한 방법으로1H-NMR 및 Mass(FAB) m/z 분석을 수행하여 세프티오퍼 염산염이 생성되었음을 알 수 있다.
본 발명은 분리 및 정제가 용이한 세펨 유도체를 제조함으로써 고순도의 세프티오퍼를 고수율로 용이하게 제조할 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 3
    [화학식 3]
    (상기 식에서, R2는 3급 알킬아민임)
    의 세펨 유도체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 3급 알킬아민이 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N,N-디메틸아닐린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세펨 유도체.
  3. 용매 및 3급 알킬아민 존재 하에서, 하기 화학식 1
    [화학식 1]
    (상기 식에서, R1은 C1-C4알킬기 또는 페닐기이거나, 이들이 결합되어 있 어 산소 또는 인(P) 원자와 함께 5-6원 복소환식 고리를 형성할 수 있 음)
    의 티아졸초산의 반응성 티오포스페이트 유도체를 하기 화학식 2
    [화학식 2]
    의 7-ACA(Amino Cephalosporanic Acid) 유도체와 아실화 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 3
    [화학식 3]
    (상기 식에서, R2는 3급 알킬아민임)
    의 세펨 유도체의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 용매가 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, 아세톤 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 세펨 유도체의 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 3급 알킬아민이 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N,N-디메틸아닐린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세펨 유도체의 제조 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 3급 알킬아민의 사용량이 상기 화학식 2의 7-ACA(Amino Cephalosporanic Acid) 유도체 1 당량 기준으로 1.5 내지 3.0 당량인 세펨 유도체의 제조 방법.
  7. 용매 존재 하에서 제1항의 세펨 유도체를 나트륨염과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 4
    [화학식 4]
    의 세프티오퍼 나트륨염의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 용매가 아세톤, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸아세테이트 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 세프티오퍼 나트륨염의 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 나트륨염이 탄산수소나트륨, 초산소다, 메톡시나트륨 및 소디움 2-에틸헥사노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 세프티오퍼 나트륨염의 제조 방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 나트륨염의 사용량이 세펨 유도체 1 당량 기준으로 1.0 내지 1.5 당량인 세프티오퍼 나트륨염의 제조 방법.
  11. 용매 존재 하에서 제1항의 세펨 유도체를 할로겐화 수소와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 5
    [화학식 5]
    (상기 식에서, R3는 할로겐화 수소임)
    의 세프티오퍼 할로겐화 수소염의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 용매가 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 테트라하이트로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 세프티오퍼 할로겐화 수소염의 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 할로겐화 수소가 염산, 브롬산, 요오드산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세프티오퍼 할로겐화 수소염의 제조 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 할로겐화 수소의 사용량이 세펨 유도체 1 당량 기준으로 2.0 내지 4.0 당량인 세프티오퍼 할로겐화 수소염의 제조 방법.
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