ES2628306T3 - Succinilato de caseína de hierro (III) y procedimiento para la preparación del mismo - Google Patents

Succinilato de caseína de hierro (III) y procedimiento para la preparación del mismo Download PDF

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Abstract

Succinilato de caseína de hierro (III), caracterizado por un contenido de hierro comprendido entre 4,5 y 7% en peso, por una solubilidad mayor que aproximadamente el 92% y por que tiene una proporción de fósforo/nitrógeno mayor que 5% en peso, preferentemente mayor que aproximadamente 5,5% en peso.

Description

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DESCRIPCION
Succinilato de casema de hierro (III) y procedimiento para la preparacion del mismo
La presente invencion se refiere a un succinilato de casema de hierro (III) caracterizado por un contenido de hierro comprendido entre 4,5% y 7% en peso y por una solubilidad en agua mayor que aproximadamente 92% y por que tiene una proporcion de fosforo/nitrogeno mayor que 5% en peso
La presente invencion se refiere adicionalmente a un procedimiento para la preparacion de succinilato de casema de hierro (III).
TECNICA ANTERIOR
Los derivados de hierro se usan ampliamente en la medicina para la prevencion y cura de la anemia y la ferropenia gestacional, en los casos de smdrome de hipoabsorcion, durante la lactancia materna y el crecimiento. Entre ellos, la protema de hierro succinilato comunmente denominada por el acronimo IPS se distingue de manera positiva por las caractensticas de biodisponibilidad y tolerabilidad de la misma.
Las propiedades qrnmicas, ffsicas y biologicas, asf como la preparacion de IPS, llamada Ironlat, obtenida a partir de protemas de la leche se describen en la patente italiana IT1150213. Ademas, la solubilidad de Ironlat se indica a pH>5, que es parcial para el complejo que contiene un 6,7% de hierro y completa para el que contiene un 4,6%.
Cremonesi et al. en International Journal of Clinical Pharmacology Therapy and Toxicology vol.31 (1993) paginas 4051 indica las propiedades qrnmicas y farmacologicas del succinilato de casema de hierro (III), complejo de hierro (III) obtenido a partir de la casema succinilada. En la experimentacion in vivo, este producto, con un contenido de hierro equivalente al 5%, revela mejor tolerabilidad gastrointestinal con respecto a otros derivados de hierro.
La patente europea EP939083B1 describe un procedimiento para producir succinilato de casema de hierro (III), que proporciona el uso de procedimientos de dilaceracion y secado espedficos para superar el problema de la presencia de componentes insolubles en el producto. Ademas, se describe el uso de casema de calidad alimentaria como materia prima que se va a usar en el procedimiento de produccion de succinilato de casema de hierro (III).
Con el fin de contribuir a mantener el producto dentro de unos lfmites especificados con respecto a la contaminacion microbiologica, se anaden conservantes de metilparabeno y propilparabeno durante el procedimiento; se determina la presencia a niveles de 3% y 1,05%, respectivamente cuando se analiza el producto terminado. Dicho uso de conservantes tambien se describe en la patente EP1776382B1 que introduce el uso de la granulacion humeda en combinacion con secado por pulverizacion o liofilizacion del producto para facilitar, durante el procedimiento, los procesos de solubilizacion.
La solicitud de patente EP319664 propone un procedimiento basado en la degradacion enzimatica de succinilato de casema de hierro (III) para superar los problemas de solubilidad y viscosidad observados en este complejo, en particular cuando el valor espedfico de hierro excede el 10%.
La solicitud de patente internacional WO2007/065812 describe la preparacion de succinilato de casema de hierro (III) realizando tanto la reaccion de succinilacion y la posterior complejacion usando el ion de hierro (III) que opera en suspension, mientras que los aspectos relativos a las dificultades de solubilizacion del succinilato de casema de hierro (III) no son abordados. De hecho, esta solicitud de patente no proporciona informacion con respecto a la solubilizacion del complejo obtenido, y no se mide la viscosidad de la solucion que posiblemente se puede obtener.
Dichos problemas de solubilizacion son particularmente evidentes cuando el contenido espedfico de hierro excede el lfmite del 5%.
El fenomeno de aumento de la viscosidad, que se observa a medida que la concentracion del producto en la solucion acuosa se incrementa, hace que sea diffcil, o incluso impide el uso de succinilato de casema de hierro (III) mas alla de concentraciones determinadas.
La combinacion de estos efectos limita la dosificacion del producto a un valor que no excede 800 mg que corresponde a aproximadamente 40 mg como hierro (III) por dosis a menos que se utilicen formulaciones que superen 15 ml de solucion.
Ademas, la viscosidad de una solucion acuosa de succinilato de casema de hierro (III) complica las operaciones de reducir el contenido microbiano del producto a traves de la filtracion o microfiltracion, y requiere el uso de grandes cantidades de conservantes.
Por tanto, es evidente como la tecnica actual no ofrece soluciones sencillas para superar los problemas de solubilizacion del succinilato de casema de hierro (III), un farmaco muy empleado en el tratamiento de diversas formas de ferropenia.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
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Ahora se ha descubierto que se pueden obtener ventajas sorprendentes en la produccion de succinilato de casema de hierro (III) si se usa casema alimentaria —que ha sido sometida a un procedimiento de purificacion dirigido a la eliminacion de impurezas proteicas, impurezas inorganicas y/o para incrementar la proporcion de fosforo/nitrogeno (proporcion P/N)— como materia prima. De hecho, de ah que es posible obtener succinilato de casema de hierro (III) no solo caracterizado por un perfil proteico que contiene menos impurezas pero inesperadamente tambien por una solubilidad mejorada en agua. Dicha solubilidad mejorada implica la posibilidad de obtener soluciones y/o suspensiones acuosas que revelan una menor viscosidad con respecto a la obtenida a partir de casema comercial de calidad alimentaria.
Haciendo referencia a la casema, la expresion "impurezas proteicas" de acuerdo con la invencion se usa para indicar protemas diferentes de la casema en sus diversas variantes, medidas por medio de una electroforesis dimensional con tincion de azul de Coomassie y analisis densitometrico. Preferentemente, dichas impurezas proteicas de la invencion son protemas diferentes de casema alfa S1, casema alfa S2, casema beta, casema kappa y/o casema seudo-kappa.
De forma analoga, en referencia al succinilato de casema de hierro (III), la expresion "impurezas proteicas" de acuerdo con la invencion se usa para indicar sustancias diferentes de casema succinilada en sus diversas variantes, medidas por medio de una electroforesis dimensional con tincion de azul de Coomassie y analisis densitometrico. Preferentemente, dichas impurezas proteicas de la invencion son protemas succiniladas diferentes de los productos de succinilacion de casema alfa-S1, casema alfa-S2, casema beta, casema kappa y/o casema seudo-kappa.
La expresion "impurezas inorganicas" de acuerdo con la invencion se usa para indicar cenizas sulfatadas.
El termino "proporcion N/P" se usa para indicar la proporcion entre la cantidad en peso de fosforo presente en la muestra, medida por medio de la tecnica de ICP, y la cantidad en peso de nitrogeno, medida a traves de analisis elemental.
De acuerdo con la presente invencion, los valores expresados en porcentaje en peso (% en peso) significan con respecto al peso total del succinilato de casema de hierro (III) o de casema.
Por lo tanto, la presente invencion tiene como objetivo succinilato de casema de hierro (III) que se caracteriza por un contenido de hierro comprendido entre 4,5 y 7% en peso y una solubilidad en agua mayor que aproximadamente 92% y por que tiene una proporcion de fosforo/nitrogeno mayor que 5% en peso. Preferentemente, dicha solubilidad en agua debe ser considerada como la solubilidad en aproximadamente 11,5 partes de agua.
Dicho succinilato de casema de hierro (III) contiene ademas una cantidad de impurezas proteicas inferior a aproximadamente el 15%, preferentemente inferior a aproximadamente el 10% y/o una proporcion P/N mayor que 5%, preferentemente mayor que aproximadamente 5,5%.
Un objetivo adicional de la presente invencion es un procedimiento para preparar succinilato de casema de hierro (III) descrito anteriormente, que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar casema y anhdrido succmico en agua para obtener casema succinilada,
b) reaccion de la casema succinilada con cloruro de hierro (III) para obtener succinilato de casema de hierro (III),
caracterizado por que dicha casema de acuerdo con la etapa a) es casema purificada, que tiene un bajo contenido de impurezas proteicas y/o impurezas inorganicas y/o una alta proporcion P/N.
Preferentemente, dicho contenido de impurezas proteicas es inferior a 15% en peso, el de dichas impurezas inorganicas es inferior al 1% en peso y la proporcion entre el contenido en peso de fosforo y el contenido en peso de nitrogeno es mayor que 5% en peso,
Mas preferentemente, el contenido de dichas impurezas proteicas es inferior a aproximadamente el 10% en peso y/o dicho contenido impurezas inorganicas es inferior a aproximadamente el 0,4% en peso y/o la proporcion entre el contenido en peso de fosforo y el contenido en peso de nitrogeno es mayor que aproximadamente el 5,5%.
Dichas impurezas proteicas de la invencion son protemas distintas de la casema alfa-S1, casema alfa-S2, casema beta, casema kappa y/o casema seudo-kappa.
Las casemas alimentarias se identifican generalmente de acuerdo con la tecnica de precipitacion empleada en la preparacion de las mismas: en cuanto a las casemas acidas, la precipitacion se lleva a cabo por medio de acidificacion, mientras que aquellas obtenidas usando cuajo son presamicas, tambien comunmente denominadas casemas de cuajo.
De acuerdo con la presente invencion, la casema alimentaria que se usa como materia prima puede ser casema acida o casema presamica.
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Estos productos comerciales, independientemente del tipo (acido o presamico) suelen acompanarse de escasa documentacion analftica; los parametros indicados tipicamente son el contenido de agua, el contenido de protema (determinado por la aplicacion de un factor de multiplicacion al valor total de nitrogeno), el nivel de contaminacion microbiana y la granulometna. Este nivel de caracterizacion es totalmente adecuado para el uso de las casemas en la industria alimentaria, pero ahora se ha descubierto que la preparacion de succinilato de casema de hierro (III) requiere una evaluacion analftica en profundidad de esta materia prima.
Las casemas alimentarias comerciales y las casemas purificadas usadas como materias primas de acuerdo con la presente invencion para la preparacion de succinilato de casema de hierro (III) se analizaron por medio de HPLC de fase inversa de acuerdo con el procedimiento indicado en Bonizzi et al. en Journal of Chromatography A vol. 1261 (2009), paginas 165-168.
Por tanto, es posible identificar tres tipos de casemas: alfa-S1; alfa-S2, beta, kappa y seudo-kappa.
A traves del analisis de electroforesis, tanto monodimensional como bidimensional, usando azul de Coomassie como indicador reactivo, junto con la separacion de diversos tipos de casema y de las diversas variedades de la misma que derivan de sus modificaciones postranscripcionales (tales como glucosilacion y fosforilacion), tambien es posible evaluar la presencia de las impurezas proteicas.
En particular la electroforesis SDS-PAGE con gel de poliacrilamida al 14%, tincion con azul de Coomassie y analisis densitometrico basandose en una lmea de calibracion construida con diferentes cantidades de BSA, se uso para la determinacion cuantitativa de las impurezas proteicas.
Dichas casemas y casemas purificadas tambien se analizaron usando el procedimiento de ceniza sulfatada de acuerdo con la Farmacopea Europea (procedimiento Eu.Pharm. 2.4.14). El contenido de fosforo (P) de las mismas se determino a continuacion a traves de la tecnica de ICP y el contenido de nitrogeno (N) se determino por analisis elemental y por lo tanto la proporcion en % de P/N se calculo dividiendo la cantidad en peso observada con respecto al fosforo entre la cantidad en peso observada en relacion con el nitrogeno y multiplicando el resultado por 100. La tabla 1 a continuacion muestra los resultados obtenidos para los diversos tipos de casemas, es decir, las casemas alimentarias comerciales (acidas y presamicas) y las casemas purificadas de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion.
Casema
Materias primas para Impurezas proteicas Cenizas sulfatadas % de P/N
Casema acida
Ejemplos comp. 1 y 2 15% 1,6%
Casema presamica
Ejemplo comp. 3 20% 9,2%
Ejemplo 4
Ejemplos 8A y 9A 5% 0,4% 5,5%
Ejemplo 5
Ejemplo 8B 9% 0,9% 5,1%
Ejemplo 6
Ejemplo 8C 8% 0,2% 5,6%
Ejemplo 7
Ejemplos 8D y 9B 10% 0,8% 5,2%
Tabla 1
Por lo tanto, se observo que las casemas alimentarias comerciales analizadas revelan un contenido de impurezas proteicas equivalentes a 15-20% del total de la protema de muestra, mientras que el nivel del contenido de impurezas inorganicas, definido por medio del valor de las cenizas sulfatadas determinadas, esta comprendido entre 1% y 2,5% en peso en las casemas acidas comerciales y entre 7% y 10% en peso en las casemas presamicas, como se ejemplifica de manera observable en la tabla 1 anterior.
Por lo tanto, un objetivo adicional de la presente invencion es tambien un procedimiento para purificar dichas casemas alimentarias, que lleva a la eliminacion parcial o total de impurezas proteicas, impurezas inorganicas y/o al incremento de la proporcion P/N.
De acuerdo con la presente invencion, dicha casema alimentaria se trata con agua, un disolvente organico polar o una mezcla de los mismos; preferentemente con agua.
Preferentemente, dicho disolvente organico polar es un alcohol C1-C4, mas preferentemente metanol, etanol, isopropanol o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con un primer modo de realizacion de la presente invencion, el disolvente seleccionado se usa para la purificacion de la casema, de tal manera como para disolver las impurezas proteicas e impurezas inorganicas para separarlas de la casema no disuelta mediante centrifugacion o filtracion. Las caractensticas de solubilidad de la casema en el disolvente seleccionado como una funcion de la temperatura, el pH y/o la adicion de aditivos tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de calcio y/o acetato de amonio, se usan para la implementacion de este procedimiento de purificacion.
La casema alimentaria usada en el procedimiento de purificacion se puede poner directamente en contacto con el disolvente seleccionado en las condiciones de la disolucion de las impurezas proteicas e inorganicas y, tras un
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tiempo adecuado de contacto bajo agitacion, separarse de la solucion que contiene las impurezas por filtracion o centrifugacion.
De acuerdo con un segundo modo de realizacion de la presente invencion, la purificacion se llevara a cabo disolviendo en primer lugar la casema en el disolvente seleccionado y posteriormente precipitandola por medio de una variacion adecuada de pH, temperatura y/o adicion de aditivos tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de calcio y/o acetato de amonio. Incluso en este caso, la separacion de la casema de la protema e impurezas inorganicas se llevara a cabo a traves de la filtracion o centrifugacion, y dichas impurezas terminan disueltas en el disolvente usado para la purificacion.
De acuerdo con dicho primer modo de realizacion de la presente invencion, la casema alimentaria se pone en contacto con el disolvente seleccionado, el pH de la mezcla se lleva opcionalmente a un pH comprendido entre 3 y 5, o a un pH comprendido entre 5 y 10. Dichas correcciones de pH se pueden realizar por ejemplo usando soluciones acuosas de acido clortndrico o hidroxido de sodio. Dicha mezcla se lleva a una temperatura comprendida entre 0°C y 40°C, preferentemente entre 0°C y 10°C. Un aditivo, tal como por ejemplo cloruro de sodio, cloruro de calcio y/o acetato de amonio, puede anadirse de manera opcional. La mezcla resultante se deja bajo agitacion durante un penodo de tiempo comprendido entre 1 y 24 horas, preferentemente entre 2 y 10 horas.
Dicho disolvente seleccionado se usa por lo tanto para disolver las impurezas proteicas y las impurezas inorganicas y las separa de la casema no disuelta, preferentemente la casema se separa a continuacion de las impurezas a traves de centrifugacion o filtracion. La filtracion puede ser de tipo convencional o puede realizarse por medio de membranas de porosidad adecuada de acuerdo con el procedimiento de filtracion por flujo tangencial o el de tipo filtracion en lmea. De acuerdo con el segundo modo de realizacion anteriormente mencionado de la presente invencion, la casema alimentaria se disuelve en el disolvente seleccionado, y posteriormente se somete a la precipitacion llevandola a un pH comprendido entre 4 y 6, preferentemente entre 4,5 y 5. Cualquier procedimiento conocido para un experto en la tecnica puede usarse para separar la casema de la solucion que contiene las impurezas proteicas e inorganicas, preferentemente dicha casema se separa por medio de filtracion o centrifugacion.
Con el objetivo de obtener el grado deseado de purificacion, estas etapas de purificacion pueden repetirse una o varias veces. Asf, el mismo procedimiento de purificacion se puede repetir o se puede optar por operar procedimientos de purificacion diferentes entre sf en secuencia.
En la presente solicitud se divulga una casema alimentaria purificada, que puede obtenerse a traves de uno de los procedimientos descritos anteriormente de la presente invencion, que tiene un contenido de impurezas proteicas preferentemente menor que 15% en peso, mas preferentemente menor que 10% en peso; un contenido de impurezas inorganicas preferentemente menor que 1% en peso, mas preferentemente menor que 0,4% en peso y/o una proporcion entre el contenido en peso de fosforo y el contenido en peso de nitrogeno mayor que 5% en peso, mas preferentemente mayor que 5,5% en peso.
En la presente solicitud tambien se divulga el uso de dicha casema purificada, para preparar succinilato de casema de hierro (III).
La preparacion de succinilato de casema de hierro (III) puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la tecnica tales como, por ejemplo, los descritos en las patentes IT1150213 y EP939083B1.
En un modo de realizacion de la presente invencion, el procedimiento para la preparacion del succinilato de casema de hierro (III) descrito anteriormente, comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar casema y antndrido succmico en agua para obtener la casema succinilada,
b) hacer reaccionar la casema succinilada con cloruro de hierro (III) para obtener succinilato de casema de hierro (III),
en el que la casema del punto etapa a) es casema purificada que tiene un contenido bajo en impurezas proteicas y/o impurezas inorganicas y/o una alta proporcion p/n como se describe anteriormente, se realiza de la siguiente manera:
la casema purificada se succinila en agua usando antndrido succmico manteniendo el pH durante la reaccion comprendido preferentemente entre 7,5 y 8,5 mediante la adicion de una solucion acuosa de hidroxido de sodio.
La temperatura de reaccion es de aproximadamente 20-25 °C. Al final de la reaccion, el producto se precipita mediante la adicion —bajo agitacion— de una solucion acuosa de acido clortndrico hasta un pH de aproximadamente 3.
La casema succinilada obtenida de este modo se filtra y se disuelve en agua mediante la adicion de una solucion acuosa de hidroxido de sodio. La solucion se filtra por los posibles solidos no disueltos; a continuacion, se anade una solucion acuosa de cloruro de hierro (III) en la cantidad definida en funcion del contenido de hierro deseado en el producto terminado.
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Durante la adicion, se produce la reduccion del pH y la precipitacion del succinilato de casema de hierro (III).
Durante la adicion de la solucion de cloruro de hierro (III), el pH puede corregirse, usando una solucion acuosa de hidroxido de sodio para evitar condiciones excesivamente acidas. En este caso, al final de la adicion de cloruro de hierro (III), la precipitacion del complejo se completa mediante la adicion de una solucion acuosa de acido clortndrico.
El solido formado se recupera por filtracion y se suspende en agua. En esta etapa, es posible anadir conservantes (metilparabeno y propilparabeno). Se anade una solucion acuosa de hidroxido de sodio hasta un pH de aproximadamente 8,5, la parte no disuelta se retira por centrifugacion y el succinilato de casema de hierro (III) se precipita por acidificacion usando acido clortndrico en solucion acuosa. El producto se seca a baja presion.
Alternativamente al secado a baja presion, el succinilato de casema de hierro puede obtenerse a partir de una solucion acuosa del mismo por medio de secado por pulverizacion.
Dicho procedimiento puede comprender tambien una etapa adicional de microfiltracion de la solucion acuosa de succinilato de casema de hierro (III). Dicha etapa de microfiltracion de acuerdo con la invencion esta destinada a reducir la contaminacion microbiana.
Dicho succinilato de casema de hierro (III) de la invencion ha mejorado las caractensticas de solubilidad en agua, con respecto a la tecnica anterior; preferentemente dicho succinilato de casema de hierro (III) tiene una solubilidad en agua mayor que aproximadamente el 92%. Dicho valor de solubilidad se pretende preferentemente cuando esta en 11,5 partes de agua.
El calculo de la solubilidad en agua se realizo mediante la solubilizacion de la muestra a un pH de aproximadamente 8,0 usando hidroxido de sodio con una proporcion final entre el agua y el succinilato de casema de hierro (III) equivalente a 11,5 en peso, y el filtrado de la preparacion sobre un filtro con una porosidad equivalente a 6 |im y mediante la determinacion por pesafiltros, tras el secado, la cantidad no disuelta. La solubilidad en porcentaje de la muestra se calculo restando del peso de la propia muestra el del componente que restaba en el filtro y comparando el resultado con el peso inicial de la muestra. La viscosidad de diversas preparaciones acuosas se midio a un pH de aproximadamente 8,0 de los productos con concentraciones equivalentes al 5%, 6% y 8% en peso.
Ademas, las velocidades de filtracion se midieron en las membranas con una porosidad equivalente a 0,45 |im para establecer, para las diferentes muestras preparadas, la posibilidad de reducir la contaminacion microbiana a traves de la microfiltracion. Este calculo se realizo midiendo el tiempo requerido para pasar —por medio de un sistema bajo vacfo— 5 ml de una solucion de la muestra en agua a un pH de aproximadamente 8,0 de concentracion de 5% en peso a traves de una membrana con una porosidad de 0.45 |im de 3 cm2.
La tabla 2 a continuacion muestra los resultados.
Muestra
Solubilidad en 11,5 partes de agua Viscosidad de la solucion (mPa s) Tiempo de filtracion 5 ml de solucion al 5% en agua en 0,45 |im (s)
5% en agua
6% en agua 8% en agua
Ej comp. 1
89% 17 54 715 ro (bloqueado)
Ej comp. 2
84% 21 67 957 ro (bloqueado)
Ei comp. 3
85% 17 53 863 560
Ejemplo 8A
97% 14 29 207 120
Ejemplo 8B
94% 13 33 351 150
Ejemplo 8C
98% 11 24 195 90
Ejemplo 8D
93% 15 44 387 180
Ejemplo 9A
98% 12 28 240 180
Ejemplo 9B
92% 14 36 411 120
Tabla 2
Un objeto adicional de la presente invencion es una composicion que contiene succinilato de casema de hierro (III) de la presente invencion y al menos un excipiente fisiologicamente aceptable.
Dicha composicion se puede formular preferentemente en forma solida o lfquida, mas preferentemente en forma lfquida. Dicha forma lfquida es preferentemente una solucion o una suspension, mas preferentemente una solucion acuosa. Dicha solucion acuosa puede administrarse por via oral o parenteral. Dicha composicion comprende una cantidad de succinilato de casema de hierro (III) de acuerdo con la invencion, preferentemente comprendida entre 10 y 200 mg de hierro, mas preferentemente entre 20 y 100 mg de hierro, aun mas preferentemente de aproximadamente 40 mg, 60 mg u 80 mg de hierro.
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la invencion, dicha composicion es una solucion acuosa que comprende alrededor de 40 mg, 60 mg u 80 mg de hierro disuelto en 15 ml de solucion.
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Ademas, se ha descubierto de manera sorprendente que las composiciones Kquidas a base de succinilato de casema de hierro (III) de acuerdo con la presente invencion ponen de manifiesto una reduccion considerable de la viscosidad con respecto a las composiciones de la tecnica anterior.
La viscosidad de las composiciones lfquidas que contienen succinilato de casema de hierro (III) de la invencion es considerablemente baja con respecto a la de las composiciones de la tecnica anterior con un valor de hierro equivalente. Dicha reduccion de la viscosidad en las preparaciones que contienen succinilato de casema de hierro (III) de la invencion, puede observarse en las preparaciones, obtenidas a partir de succinilato de casema de hierro (III) con un contenido de hierro equivalente a 5% y, aun mas claramente, en la comparacion entre los productos con un mayor contenido de hierro, en particular entre los productos con un contenido de hierro del 6% o mas, como se observa en la tabla 2. Preferentemente, la viscosidad de una composicion lfquida que contiene - en forma solubilizada —aproximadamente el 8% en peso de succinilato de casema de hierro (III) de la invencion es inferior a 400 mPa s, mas preferentemente inferior a 300 mPa s.
Estas sorprendentes caractensticas de mayor solubilidad del succinilato de casema de hierro (III) de la invencion, y menor viscosidad de las composiciones lfquidas que los contienen, son particularmente utiles para la preparacion de succinilato de casema de hierro (III) a una alta concentracion de hierro (tal como, por ejemplo, igual o mayor que 40 mg para 15 ml de solucion). Una solucion preferente de acuerdo con la presente invencion contiene una cantidad de succinilato de casema de hierro (III) comprendida entre 4 y 15% en peso, preferentemente entre 4,5 y 12% en peso, mas preferentemente entre 5 y 8% en peso, con respecto al peso total.
Dicha caractenstica de baja viscosidad tambien permite la microfiltracion de composiciones lfquidas que contienen el succinilato de casema de hierro (III) de la invencion.
Esta operacion es extremadamente util para la proteccion de las propiedades del producto, la posterior formulacion y la conservacion del mismo. Despues de haber realizado la operacion de microfiltracion y la reduccion de la contaminacion microbiana tambien es posible reducir, o incluso evitar el uso de conservantes tales como, por ejemplo, los parabenos convencionalmente usados para evitar la proliferacion microbiana.
En realidad, esto permite reducir considerablemente el contenido microbiano de las formulaciones, preferentemente formulaciones lfquidas, que contienen succinilato de casema de hierro (III) de acuerdo con la invencion.
Hasta la fecha, la elevada viscosidad de las formulaciones lfquidas (por ejemplo, soluciones acuosas) a base de succinilato de casema de hierro (III), obtenido a partir de la casema alimentaria no sometida a un procedimiento de purificacion adecuado, impedfa dicha operacion de microfiltracion en lugar de llevarla a cabo.
La microfiltracion de acuerdo con la invencion se puede producir en membranas con porosidad controlada o microfiltracion tangencial en membranas con porosidad controlada con el objetivo de reducir la contaminacion microbiana.
Dicha operacion de microfiltracion, que tambien puede asociarse con la menor viscosidad de las composiciones lfquidas (preferentemente soluciones acuosas) de succinilato de casema de hierro (III), es particularmente util para preparar composiciones lfquidas orales de alto penodo de validez sin requerir el uso de cantidades de conservantes cuestionables y elevadas.
Los siguientes ejemplos tienen el unico proposito de ilustrar algunos modos de realizacion de la invencion y no se consideraran restrictivos de la misma en modo alguno.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Ejemplo comparativo para la preparacion de succinilato de casema de hierro (III) con un contenido de hierro equivalente a alrededor del 5% a partir de casema acida comercial
Se anaden 600 ml de agua desmineralizada a 50 g de casema acida alimentaria, la mezcla se agita durante 30 minutos y el pH se lleva a un pH estable=8,4 con una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 9,5%.
Se anaden 15 g de anhudrido succmico en pequenas porciones manteniendose bajo agitacion. Durante la adicion, el pH se mantiene a aproximadamente 8,4 mediante la adicion de la solucion de hidrocloruro de sodio al 9,5% con el tiempo. Una solucion acuosa de acido clortudrico al 17% se anade hasta un pH estable=2,8. El aislamiento se realiza mediante el filtrado de la succinilcasema precipitada que se resuspende en 600 ml de agua desmineralizada. El pH se lleva a pH=8,5 usando hidroxido de sodio acuoso al 9,5%, se mantiene bajo agitacion, la pequena fraccion no disuelta se filtra en un filtro de papel y, una solucion constituida por 14,1 g de cloruro de hierro (III) hexahidratado y 119 ml de agua se anade bajo agitacion. Durante la adicion hay una reduccion del pH y la precipitacion de succinilato de casema de hierro (III). Tras mantenerse bajo agitacion durante 30 minutos hay un pH=2,9 y se filtra el producto. El producto se suspende en 600 ml de agua e hidroxido de sodio acuoso al 5% se anade de forma gradual y bajo agitacion hasta un pH estable=8,5. La centrifugacion se realiza para eliminar el componente insoluble
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equivalente a alrededor de 20 g humedad; el pH se corrige usando acido clorlmdrico en solucion acuosa al 17% hasta un pH estable=2,8. El precipitado se filtra y se seca obteniendo 54,1 g de succinilato de casema de hierro (III).
EJEMPLO 2
Ejemplo comparativo para la preparacion de succinilato de casema de hierro (III) con un contenido de hierro equivalente a alrededor del 6% a partir de casema acida comercial
Se anaden 600 ml de agua desmineralizada a 50 g de casema acida alimentaria, la mezcla se agita durante 30 minutos y el pH se lleva a un pH estable=8.4 con una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 9,5%.
Se anaden 15 g de anhfdrido succmico en pequenas porciones y se mantiene bajo agitacion. Durante la adicion el pH se mantiene a aproximadamente 8,4 mediante la adicion de la solucion de hidrocloruro de sodio al 9,5% con el tiempo. Una solucion acuosa de acido clorlmdrico al 17% se anade hasta un pH estable=2,8. El aislamiento se realiza mediante el filtrado de la succinilcasema precipitada que se resuspende en 600 ml de agua desmineralizada. El pH se lleva a pH=8,5 usando hidroxido de sodio acuoso al 9,5%, se mantiene bajo agitacion, la pequena fraccion no disuelta se filtra en un filtro de papel y, una solucion constituida por 17 g de cloruro de hierro (III) hexahidratado en 150 ml de agua se adiciona bajo agitacion. Durante la adicion de la solucion de cloruro ferrico, el pH se mantiene en el intervalo comprendido entre pH=6,0 y pH=6,5 anadiendo simultaneamente hidroxido de sodio en solucion acuosa al 5%. Despues de completar la adicion de la solucion de cloruro ferrico se corrige el pH a pH=2,8 usando acido clorhfdrico acuoso al 17%. La suspension se mantiene bajo agitacion durante 30 minutos y se filtra el producto. El producto se suspende en 600 ml de agua e hidroxido de sodio acuoso al 5% se anade gradualmente y bajo agitacion hasta un pH estable=8,5. La centrifugacion se realiza para eliminar el componente insoluble equivalente a alrededor de 25 g humedad; el pH se corrige usando acido clorhfdrico en solucion acuosa al 17% hasta un pH estable=2,8. El precipitado se filtra y se seca obteniendo 53,5 g de succinilato de casema de hierro (III).
EJEMPLO 3
Ejemplo comparativo para la preparacion de succinilato de caseina de hierro (III) con un contenido de hierro equivalente a alrededor del 5% a partir de caseina presamica comercial
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 el succinilato de casema de hierro (III) se prepara a partir de 50 g de casema presamica alimentaria. Despues del secado, se obtienen 54,2 g de succinilato de casema de hierro (III).
EJEMPLO 4
Purificacion de caseina acida comercial
Se anaden 6 l de agua desmineralizada se anaden a 180 g de casema acida alimentaria, se corrige el pH a pH=7,0 con una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M. La mezcla se enfna hasta 4°C, el pH se lleva a pH=4,5 con una solucion acuosa de acido clorhfdrico 1 M. La suspension se mantiene bajo agitacion durante 16 horas y el solido se filtra en un Buchner.
El producto humedo se suspende en 6 l de agua desmineralizada, se corrige el pH a pH=7,0 con una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M. La mezcla se enfna hasta 4°C, el pH se lleva a pH=4,5 con la solucion acuosa de acido clorhfdrico 1 M. La suspension se mantiene bajo agitacion durante 3 horas y el solido se filtra en un Buchner.
El producto humedo se resuspende en 3 l de agua desmineralizada, se corrige el pH a pH=7,0 con la solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M. La mezcla se enfna hasta 4°C, el pH se lleva a pH=4,5 con la solucion acuosa de acido clorhfdrico 1 M. La suspension se mantiene bajo agitacion durante 3 horas y 390 g de solido humedo se filtran en un Buchner, el producto se seca en un secador rotatorio durante 20 horas a 25°C y 30 mmHg, obteniendose 146 g de casema purificada.
EJEMPLO 5
Purificacion de caseina acida comercial
Se anaden 6 l de agua desmineralizada a 18 g de casema acida alimentaria, se corrige el pH a pH=7,0 con una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M. La mezcla se enfna hasta 4°C, el pH se lleva a pH=4,5 con una solucion acuosa de acido clorhfdrico 1 M. La suspension se mantiene bajo agitacion durante 16 horas y el solido se filtra en un Buchner.
Se obtienen 408 gramos humedos, que se secan en un secador rotatorio durante 20 horas a 25°C y 30 mmHg, obteniendose 162 g de casema purificada.
EJEMPLO 6
Purificacion de caseina acida comercial
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35
Se anaden 42 litros de agua desmineralizada a 144 g de casema acida alimentaria. El pH se corrige a pH estable=7,0 con una solucion al 8% de hidroxido de sodio en agua. El pH se lleva a pH=3,0 con una solucion de acido clorhudrico acuoso 0,5 M. La mezcla se enfna hasta 2°C y el pH se lleva a pH=4,0 con hidroxido de sodio acuoso 0,01 M. La suspension se mantiene bajo agitacion durante una hora y 318 g de solido humedo se filtran en un Buchner, el producto se seca en un secador rotatorio durante 20 horas a 25°C y 30 mmHg, obteniendose 126 g de casema purificada.
EJEMPLO 7
Purificacion de casema presamica comercial
Se anaden 6 l de agua desmineralizada a 180 g de casema presamica alimentaria, la mezcla se agita durante 30 minutos, se enfna hasta 4°C, la mezcla se mantiene bajo agitacion durante 16 horas, el pH se lleva a pH=4,5 con una solucion acuosa de acido clorhudrico 1 M. La suspension se mantiene bajo agitacion durante una hora y el solido se filtra en un Buchner.
El producto humedo se suspende en 6 L de agua desmineralizada, se corrige el pH a pH=7,0 con una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M. La mezcla se enfna hasta 4°C, el pH se lleva a pH=4,5 con la solucion acuosa de acido clorhudrico 1 M. La suspension se mantiene bajo agitacion durante 3 horas y el solido se filtra en un Buchner.
El producto humedo se suspende nuevamente en 6 l de agua desmineralizada, se corrige el pH a pH=7,0 con la solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M. La mezcla se enfna hasta 4°C, el pH se lleva a pH=4,5 con la solucion acuosa de acido clorhudrico 1 M. La suspension se mantiene bajo agitacion durante 16 horas y el solido se filtra en un Buchner.
Se obtienen 290 gramos humedos, que se secan en un secador rotatorio durante 20 horas a 25°C y 30 mmHg, obteniendose 126 g de casema purificada.
EJEMPLO 8
Preparacion de succinilato de casema de hierro (III) con un contenido de hierro equivalente a alrededor del 5% a partir de casemas purificadas tal como se define en los Ejemplos 4,5,6 y 7
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, el succinilato de casema de hierro (III) se prepara a partir de casemas purificadas obtenidas tal como se describe en los ejemplos 4, 5, 6 y 7.
La siguiente tabla muestra las cantidades relativas a cada una de las preparaciones.
Succinilato de casema de hierro (III)
Materia primas Cantidad de casema usada Cantidad de succinilato de casema de hierro (III) obtenido
Ejemplo 8A
Casema acida purificada en el ejemplo 4 50 g 54,6 g
Ejemplo 8B
Casema acida purificada en el ejemplo 5 50 g 55,2 g
Ejemplo 8C
Casema acida purificada en el ejemplo 6 50 g 54,3 g
Ejemplo 8D
Casema presamica purificada en el ejemplo 7 50 g 52,7 g
Tabla 3
EJEMPLO 9
Preparacion de succinilato de caseina de hierro (III) con un contenido de hierro equivalente a alrededor de 6% a partir de las casemas purificadas tal como se define en los ejemplos 4 y 7
Tras el procedimiento descrito en el ejemplo 2 el succinilato de casema de hierro (III) se prepara a partir de las casemas purificadas obtenidas como se describe en los ejemplos 4 y 7.
La tabla a continuacion muestra las cantidades en relacion con cada una de las preparaciones
Succinilato de casema de hierro (III)
Materia prima Cantidad de casema usada Cantidad de succinilato de casema de hierro (III) obtenido
Ejemplo 9A
Casema acida purificada en el ejemplo 4 50 g 56,0 g
Ejemplo 9B
Casema presamica purificada en el ejemplo 7 50 g 52,5 g
Tabla 4

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Succinilato de casema de hierro (III), caracterizado por un contenido de hierro comprendido entre 4,5 y 7% en peso, por una solubilidad mayor que aproximadamente el 92% y por que tiene una proporcion de fosforo/nitrogeno mayor que 5% en peso, preferentemente mayor que aproximadamente 5,5% en peso.
  2. 2. Succinilato de casema de hierro (III) de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque contiene una cantidad de impurezas proteicas inferior a aproximadamente el 15% en peso, preferentemente inferior a aproximadamente el 10% en peso.
  3. 3. Procedimiento para la preparacion de succinilato de casema de hierro (III) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, que comprende las etapas siguientes:
    a) hacer reaccionar casema y anhfdrido succmico en agua para obtener casema succinilada,
    b) hacer reaccionar la casema succinilada con cloruro de hierro (III) para obtener succinilato de casema de hierro (III),
    c) caracterizado por que dicha casema de acuerdo con la etapa a) es casema purificada, que tiene un contenido de impurezas proteicas inferior a 15% en peso y/o un contenido de impurezas inorganicas inferior a 1% en peso y/o una proporcion de fosforo/nitrogeno mayor que el 5%.
  4. 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado por que dicho contenido de impurezas proteicas es inferior a aproximadamente el 10% en peso y/o dicho contenido de impurezas inorganicas es inferior a aproximadamente el 0,4% en peso.
  5. 5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado por que dichas impurezas proteicas son protemas distintas de casema alfa-S1, casema alfa-S2, casema beta, casema kappa, casema seudo-kappa.
  6. 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado por que dicha casema purificada tiene una proporcion de fosforo/nitrogeno mayor que aproximadamente el 5% en peso.
  7. 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado por que dicha casema purificada se obtiene de la casema acida o casema presamica.
  8. 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3, que comprende una etapa adicional de microfiltracion de la solucion acuosa de succinilato de casema de hierro (III).
  9. 9. Composicion farmaceutica que contiene succinilato de casema de hierro (III) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2 y al menos un excipiente fisiologicamente aceptable.
  10. 10. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizada por que esta en forma lfquida o solida, preferentemente en forma lfquida.
  11. 11. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 10, caracterizada por que dicha forma lfquida es una solucion o una suspension, preferentemente una solucion acuosa.
  12. 12. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 9 caracterizada por que dicha composicion es una solucion que contiene aproximadamente el 8% en peso de succinilato de casema de hierro (III) que tiene una viscosidad inferior a aproximadamente 400 mPa s, preferentemente inferior a aproximadamente 300 mPa s.
  13. 13. Composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en la que el succinilato de casema de hierro (III) esta contenido en una cantidad comprendida entre 5 y 15% en peso, preferentemente entre 6 y 12% en peso, mas preferentemente entre 7 y 9% en peso, con respecto al peso total de la composicion.
  14. 14. Composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 para uso oral o parenteral, preferentemente para uso oral.
  15. 15. Composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 para su uso en el tratamiento de ferropenias.
  16. 16. Composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 15, en el tratamiento de la anemia, ferropenia gestacional, smdrome de hipoabsorcion, ferropenia durante la lactancia materna y ferropenia durante el crecimiento.
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