RU2408601C2 - Способ получения железосодержащего сукцинилированного казеина - Google Patents
Способ получения железосодержащего сукцинилированного казеина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2408601C2 RU2408601C2 RU2008127373/04A RU2008127373A RU2408601C2 RU 2408601 C2 RU2408601 C2 RU 2408601C2 RU 2008127373/04 A RU2008127373/04 A RU 2008127373/04A RU 2008127373 A RU2008127373 A RU 2008127373A RU 2408601 C2 RU2408601 C2 RU 2408601C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iron
- casein
- succinylated
- succinylated casein
- aqueous suspension
- Prior art date
Links
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 204
- 239000005018 casein Substances 0.000 title claims abstract description 170
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 title claims abstract description 170
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 167
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical class [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims abstract description 9
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical group ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- -1 succinyl casein Chemical compound 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical group [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 22
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000035322 succinylation Effects 0.000 abstract 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 230000005218 dilaceration Effects 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 108091005992 succinylated proteins Proteins 0.000 description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042727 Swollen tongue Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000036654 deficiency anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4732—Casein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
- A23J3/00—Working-up of proteins for foodstuffs
- A23J3/04—Animal proteins
- A23J3/08—Dairy proteins
- A23J3/10—Casein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
- A23L33/165—Complexes or chelates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Iron (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения железосодержащего сукцинилированного казеина, включающий стадии: а) реакция казеина, по меньшей мере, с одним сукцинилирующим агентом с образованием водной суспензии сукцинилированного казеина, причем стадия (а) включает стадии: (а1) суспендирование казеина в воде; (а2) при необходимости, доведение рН водной суспензии по меньшей мере до 6; (а3) добавление, по меньшей мере, одного сукцинилирующего агента при поддержании рН, по меньшей мере, 6 посредством добавления, по меньшей мере, одного основания; (а4) осаждение полученного сукцинилированного казеина после добавления сукцинилирующего агента путем доведения рН до приблизительно от 2 до 7,0 для получения водной суспензии сукцинилированного казеина, имеющей рН приблизительно от 2 до 7,0, b) реакция водной суспензии сукцинилированного казеина, полученного на стадии (а), с, по меньшей мере, одной солью железа с образованием железосодержащего сукцинилированного казеина, причем стадия (b) включает добавление, по меньшей мере, одной соли железа к водной суспензии сукцинилированного казеина при поддержании рН казеина равным, по меньшей мере, 2 посредством добавления, по меньшей мере, одного основания для получения железосодержащего сукцинилированного казеина. Применение настоящего способа позволяет снизить затраты времени, средств и энергии. 11 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к способу получения железосодержащего сукцинилированного казеина.
GB-A-2115821 раскрывает получение железосодержащих сукцинилированных протеинов. Их получение включает реакцию сухого молока, протеинов молока, протеинов яиц, протеинов из бычьей сыворотки, протеинов свиной печени или соевых протеинов с янтарным ангидридом в щелочных условиях, центрифугирование или фильтрование полученного опалесцирующего раствора и осаждение при подкислении. Осадок снова отделяют центрифугированием или фильтрованием и заново суспендируют в воде. Затем отделенный осадок снова растворяют в слабо щелочных условиях, раствор центрифугируют или фильтруют и снова подкисляют для образования осадка сукцинилированных протеинов. Для реакции с солью железа полученный осадок снова растворяют в слабо щелочных условиях. Несмотря на трудоемкие стадии очистки сукцинилированных протеинов путем их осаждения и переосаждения, описанный в GB-A-2115821 способ имеет недостаток, состоящий в том, что, в частности, образуются нерастворимые производные в форме слизи, удаление которых затруднено (ЕР-А2-0939083). В попытке преодолеть данные недостатки GB-A-2115821 Европейская заявка на патент EP-A2-0939083 описывает комплекс железа с сукпинилированным казеином, который получают из пищевого казеина и который применяют для лечения патологических состояний, связанных с железодефицитом. Железосодержащий сукцинилированный казеин получают путем сложного синтеза, включающего реакцию казеина с янтарным ангидридом с образованием сукцинилированного казеина, который затем вводят в реакцию с трихлоридом железа. После осаждения сукцинилированного казеина на первой стадии полученный сукцинилированный казеин снова растворяют с применением трудоемкой дилацерации. Дилацерация представляет собой способ, приводящий к большим затратам механической энергии, отличающийся применением насосов, который позволяет разрушить конгломераты суспендированного твердого материала, которые не удается разрушить простым механическим перемешиванием. Способы дилацерации выполняют с помощью специальных дилацерационных насосов, в которых движение пропеллера происходит совместно с движением зубчатого колеса. Водный раствор сукцинилированного казеина, полученный после дилацерации, затем вводят в реакцию с трихлоридом железа. Полученный железосодержащий сукцинилированный казеин также снова растворяют с применением трудоемкой дилацерации. Соответственно способ по ЕР-А2-0939083 нерационален, так как стадии отделения и дилацерации делают данный способ сложным, долгим, дорогим и энергозатратным. Более того, в данном способе необходимо применять относительно большие количества янтарного ангидрида для получения адекватного выхода целевого продукта. Способ по GB-A-2115821 также весьма нерационален, в частности, при выполнении в промышленных масштабах, поскольку он требует стадий осаждения, повторного растворения, переосаждения и повторного растворения сукцинилированных протеинов перед реагированием с солью железа.
ЕР-А 1-0319664 также раскрывает способ получения комплексов железа с сукцинилированными полипептидами, которые подвергались ферментативному расщеплению. В отношении получения сукцинилированных полипептидов, использованных в качестве исходного материала, упомянутый документ в свою очередь ссылается на IT 1150213, соответствующий упомянутому ранее GB-A-2115821.
WO 2006/021843, опубликованный после даты приоритета данной заявки, раскрывает способ получения железосодержащего сукцинилированного казеина. Подобно ЕР-А2-0939083 и GB-A-2115821 данный документ также описывает в примерах производство сукцинилированного казеина с помощью реакции казеина с янтарным ангидридом в щелочном растворе. Далее сукцинилированный казеин осаждают добавлением HCl. Осажденный сукцинилированный казеин затем снова полностью растворяют и фильтруют и затем вводят в реакцию с трихлоридом железа. То есть способ WO 2006/02183 также раскрывает дополнительные стадии выделения фильтрованием, промывки, влажного гранулирования, растворения, фильтрования промежуточного сукцинилированного казеина, до того, как раствор - а не суспензию - промежуточного сукцинилированного казеина вводят в реакцию с трихлоридом железа. Кроме того, WO 2006/02183 отличается наличием дополнительной стадии гранулирования осажденного промежуточного сукцинилированного казеина перед стадией повторного растворения, в которой получают раствор сукцинилированного казеина, который вводят в реакцию с трихлоридом железа.
Соответственно в предшествующем уровне техники предполагалось, что дополнительные стадии повторного растворения и переосаждения промежуточного сукцинилированного казеина необходимы для получения железосодержащего сукцинилированного казеина, а также, что в реакцию с трихлоридом железа необходимо вводить раствор, а не суспензию промежуточного сукцинилированного казеина.
При проведении патентного поиска, выполненного после даты приоритета данной заявки патентным ведомством Австрии, были выявлены следующие дополнительные документы из предшествующего уровня техники, которые, однако, оказались менее важными или неважными: AU 652021 В, ЕР 0739634 В1, ЕР 0243322 Bl, US 6994876 Bl, GB 1475577 A, US 2006/147552, WO 2006/001429 и WO 2006/001430.
В результате целью данной заявки была разработка способа получения железосодержащего сукцинилированного казеина, который отличается
- прохождением реакции в одном сосуде,
- отсутствием промежуточных стадий выделения, очистки и/или дилацерации,
- меньшей продолжительностью способа,
- повышенными концентрациями, ведущими к более высоким объемным производительностям,
- меньшими количествами янтарного ангидрида,
- более высокой устойчивостью материала вследствие менее агрессивных рН.
Данная заявка относится к менее сложному и более эффективному в плане затрат времени, средств и энергии способу, который с высоким выходом приводит к целевому качеству продукта. Тем самым, полученный комплекс железа с сукцинилированным казеином должен позволить введение точных и воспроизводимых количеств железа, в основном без побочных эффектов. Авторы данного изобретения смогли показать, что железосодержащий сукцинилированный казеин можно получить с помощью гораздо более легкого способа, который позволяет избежать любых промежуточных стадий выделения и очистки, в частности стадии переосаждения или стадии дилацерации промежуточного сукцинилированного протеина.
Таким образом, данное изобретение описывает способ получения железосодержащего сукцинилированного казеина, включающий следующие стадии:
a) реакция казеина, по меньшей мере, с одним сукцинилирующим агентом, предпочтительно янтарным ангидридом, с образованием водной суспензии сукцинилированного казеина, и
b) реакция водной суспензии сукцинилированного казеина, полученной на стадии (а), по меньшей мере, с одной солью железа с образованием железосодержащего сукцинилированного казеина.
Соответственно такой способ отличается от способа, описанного в GB-A-2115821, тем, что с солью железа реагирует не раствор сукцинилированного протеина, который был получен в результате осаждения, растворения, повторного осаждения и повторного растворения, а водная суспензия, полученная реакцией казеина с янтарным ангидридом и последующим подкислением, непосредственно, то есть без делацерации и/или очистки, то есть стадии переосаждения, реагирует с солью железа.
Аналогичным образом способ данного изобретения отличается от способа, раскрытого в ЕР 0939083 А2, в частности, тем, что не раствор сукцинилированного протеина вводят в реакцию с солью железа, а суспензия, полученная кислотным осаждением на стадии (а) получения сукцинилированного протеина, непосредственно реагирует с солью железа. Таким образом, неожиданно было обнаружено, что продолжительные, энергозатратные и потому дорогие стадии дилацерации, направленные на перевод в раствор сукцинилированного протеина, полученного на стадии (а), могут быть полностью опущены без какого-либо ущерба. Водная суспензия, в отличие от водного раствора, означает, что суспензия содержит нерастворимые примеси, которые могут быть отделены фильтрованием.
Итак, в отличие от данного изобретения в обоих документах предшествующего уровня техники (ЕР-А2-0939083 и GB-A-2115821) в контакт с солью железа вводили раствор сукцинилированного протеина, а не суспензию. Кроме того, оба способа предшествующего уровня техники требуют дополнительных стадий очистки сукцинилированного протеина дилацерацией (ЕР-А2-0939083) и переосаждением (GB-A-2115821), которые не проводят в способе данного изобретения. Таким образом, способ данного изобретения предоставляет значительное преимущество по сравнению с предшествующим уровнем техники, в частности, при выполнении в промышленном масштабе.
То есть водную суспензию сукцинилированного казеина, полученную на стадии (а) при реакции сукцинилирующего агента с казеином, (непосредственно) вводят в реакцию с солью железа. В частности, никаких стадий отделения и/или выделения сукцинилированного казеина и никаких стадий очистки, подобных стадиям переосаждения или дилацерации, не выполняют между реакцией сукцинилирующего агента с казеином на стадии (а) и реакцией сукцинилированного казеина с солью железа на стадии (b).
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения стадия (а) включает любую из подстадий:
(а1) суспендирование казеина в воде, предпочтительно в повышенных концентрациях (в отличие от ЕР-А2-0939083 и GB-A-2115821),
(а2) при необходимости доведение рН водной суспензии, по меньшей мере, до 6,
(а3) добавление, по меньшей мере, одного сукцинилирующего агента, предпочтительно янтарного ангидрида, при поддержании рН, по меньшей мере, на уровне 6 посредством добавления, по меньшей мере, одного основания.
На стадии (а1), предпочтительно, весовое соотношение казеина к воде составляет в диапазоне от 1:1 до 1:100, предпочтительно от 1:2 до 1:15, более предпочтительно от 1:4 до 1:8 (масс./масс). Неожиданно было обнаружено, что в данном способе начальное количество воды можно уменьшить до минимума и, таким образом, можно значительно повысить объемную производительность способа.
Обычно при перемешивании казеина с водой устанавливается рН около 5. Соответственно данный способ обычно включает доведение рН водной суспензии казеина в воде, по меньшей мере, до 6, предпочтительно, по меньшей мере, до 7 (стадия (а2)), что обычно достигается добавлением одного или более оснований, которые включают, но не ограничиваются этими: соли щелочных или щелочноземельных металлов, подобные гидроксидам, оксидам и/или карбонатам. Предпочтительными являются гидроксиды щелочных металлов, подобные гидроксидам натрия или калия, в частности гидроксид натрия. Еще более предпочтительно доводить рН на стадии (а2), по меньшей мере, до 7,5, и еще более предпочтительно, по меньшей мере, до около 8. После получения водной суспензии казеина с целевым рН на стадии (а3) добавляют сукцинилирующий агент, предпочтительно янтарный ангидрид, при поддержании рН равным, по меньшей мере, 7 посредством добавления, по меньшей мере, одного основания. Основание предпочтительно является тем же самым, которое применялось на стадии (а2). Янтарный ангидрид обычно добавляют в виде порошка. Янтарный ангидрид можно добавлять к казеину непрерывно или с перерывами, например, в виде одной или нескольких разнесенных во времени порций. «Разнесенные во времени» означает, что период времени между двумя добавлениями составляет предпочтительно, по меньшей мере, 30 сек, более предпочтительно, по меньшей мере, 60 сек, и еще более предпочтительно, по меньшей мере, 300 сек. Неожиданно было установлено, что в способе изобретения можно уменьшить количество необходимого янтарного ангидрида. Так, на стадии (а) способа согласно изобретению весовое соотношение казеина к янтарному ангидриду предпочтительно составляет, по меньшей мере, 3,5:1, более предпочтительно, по меньшей мере, 4:1, более предпочтительно, по меньшей мере, 5:1. В предпочтительном варианте осуществления изобретения весовое соотношение казеина к янтарному ангидриду предпочтительно составляет не более 12:1, предпочтительно не более 10:1, еще более предпочтительно не более около 8:1. Поскольку обычно стремятся сукцинилировать практически все доступные аминные остатки в казеине (то есть, степень замещения более 90%; исходя из определения с использованием нингидринового метода (Yemm, Cocking; Succinylation reaction. Analyst 80, 209)), что соответствует содержанию янтарной кислоты около 7,5% (масс./масс.) при определении методом газовой хроматографии (Cremonesi, Р, & Caramazza, I. (1993), International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 31:40-51), то минимальное весовое соотношение ангидрида янтарной кислоты к казеину составляет около 1:12.
Согласно данному изобретению предпочтительно использовать пищевой казеин, то есть казеин, используемый для пищевых целей. Под термином «пищевой казеин» имеют в виду казеин, полученный из молока со строго контролируемых племенных хозяйств. Данные продукты имеют уровень микробиологической чистоты менее 10 КОЕ/г для бактерий и менее 102 КОЕ/г для плесневых грибков. Использование пищевого казеина дает особо чистые продукты по сравнению со сходными комплексами, полученными из обычных молочных протеинов.
Более того, предпочтительно, янтарный ангидрид добавляют к казеину в течение, по меньшей мере, 10 минут, более предпочтительно, по меньшей мере, 15 минут, более предпочтительно, по меньшей мере, 20 минут.
Время реакции после добавления янтарного ангидрида обычно меньше 60 минут, предпочтительно меньше 45 минут, более предпочтительно меньше 30 минут.
Реакцию на стадии (а) обычно проводят при температуре от около 10 до 40°С, предпочтительно примерно при комнатной температуре (от 15 до 25°С).
После реакции янтарного ангидрида с казеином полученный сукцинилированный казеин обычно осаждают подкислением до рН от 2 до 7, предпочтительно от 2,5 до 6,5, более предпочтительно от 3,0 до 4,5 посредством добавления к реакционному раствору подходящей кислоты (стадия (а4)). Конкретными примерами применимых кислот являются водные растворы соляной кислоты и серной кислоты, при этом соляная кислота является наиболее предпочтительной кислотой.
Таким образом, на стадии (а) обычно получают кислую суспензию сукцинилированного казеина, имеющую рН предпочтительно ниже 7, более предпочтительно ниже 6.
В способе изобретения рассмотренную выше нормально кислую водную суспензию сукцинилированного казеина, полученную на стадии (а), обычно используют без дополнительных стадий выделения, очистки и дилацерации в следующей стадии (b) в реакции с солью железа. В частности, осажденный сукцинилированный казеин, полученный на стадии (а), не переводят снова в раствор, в частности посредством трудоемких способов дилацерации, перед реакцией с солью железа.
Таким образом, на стадии (b) кислая водная суспензия сукцинилированного казеина, полученного на стадии (а), имеющая рН предпочтительно ниже 7, более предпочтительно ниже 6, непосредственно вводится в реакцию, по меньшей мере, с одной солью железа, то есть, в частности, без дополнительных стадий выделения, очистки и/или дилацерации. В отличие от описанного в способах ЕР 0939083 А2 и GB-A-2115821 соль железа добавляют к щелочному раствору сложным образом очищенного сукцинилированного казеина, что с большой вероятностью приводит к образованию значительных количеств нерастворимых гидроксидов железа, выпадающих в осадок при щелочном рН, которые нужно снова отделять, что вызывает потерю железа в данном способе.
На стадии (b) способа согласно данному изобретению выпавший в осадок сукцинилированный казеин непосредственно реагирует, по меньшей мере, с одним источником железа, предпочтительно, по меньшей мере, с одной солью железа, которая выбрана из группы, состоящей из трихлорида железа и других солей, содержащих железо(III), таких как сульфат, аспартат, фумарат, цитрат, глюконат, глицинат, лактат и оксалат. Наиболее предпочтительным является хлорид железа(III) (трихлорид железа).
Обычно, на стадии (b) способа согласно данному изобретению соль железа используют в виде водного раствора.
Если в качестве источника железа на стадии (b) используют трихлорид железа, реакцию сукцинилированного казеина с трихлоридом железа предпочтительно проводят с раствором трихлорида железа с содержанием железа от 0,5 до 20% (масс./масс.), более предпочтительно от 1 до 15% (масс./масс.). Повышенные концентрации трихлорида железа предпочтительны, потому что они приводят к более короткому времени добавления и более высокой объемной производительности. Время добавления раствора трихлорида железа к суспензии сукцинилированного казеина предпочтительно составляет от 1 до 40 мин, более предпочтительно от 2 до 20 мин, наиболее предпочтительно от 3 до 15 мин.
Во время добавления источника железа на стадии (b) способа согласно данному изобретению рН предпочтительно поддерживают на уровне от 2 до 6, более предпочтительно от 2,5 до 5,0 и еще более предпочтительно от 3 до 4 посредством добавления к реакционной среде достаточного количества основания для стимулирования образования комплекса железа. Что касается подходящих оснований, это относится к упомянутым выше основаниям, при этом предпочтительны водные растворы NaOH. Избегают повышенного рН, чтобы предотвратить образование гидроксидов железа.
После добавления источника железа к суспензии сукцинилированного казеина полученную смесь предпочтительно перемешивают при температуре, близкой к комнатной (от 15 до 25°С).
После этого предпочтительно на стадии (с) образовавшийся железосодержащий сукцинилированный казеин, полученный в водной суспензии, растворяют добавлением, по меньшей мере, одного основания с образованием водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин. На стадии (с) рН реакционной смеси обычно доводят до, по меньшей мере, 7,0, предпочтительно от 7 до 11, более предпочтительно от 7,5 до 9,5 посредством добавления подходящего основания. Что касается подходящих оснований, это относится к упомянутым выше основаниям, при этом предпочтительны водные растворы NaOH.
В то же время суспензию предпочтительно перемешивают при комнатной температуре или слегка нагревают до температур предпочтительно не выше 50°С, более предпочтительно не выше 45°С, наиболее предпочтительно не выше 40°С, предпочтительно в течение от около 10 до 120 мин, более предпочтительно от 20 до 100 мин, наиболее предпочтительно от 30 до 80 мин.
Оставшиеся нерастворимые частицы обычно отделяют, предпочтительно фильтрованием, от водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин, для получения нормально щелочного водного раствора железосодержащего сукцинилированного казеина (стадия (d)).
В отличие от ЕР 0939083 А2, в способе согласно данному изобретению также не является необходимым подвергать суспензию железосодержащего сукцинилированного казеина длительным и дорогим процедурам выделения и/или дилацерации для получения щелочного раствора продукта. Так, в предпочтительном варианте осуществления способа согласно данному изобретению опускается также стадия выделения и/или дилацерации для получения щелочного раствора железосодержащего сукцинилированного казеина.
Предпочтительно на следующей стадии (е) железосодержащий сукцинилированный казеин осаждают из указанного водного раствора добавлением, по меньшей мере, одной кислоты и извлечением полученного железосодержащего сукцинилированного казеина. Осаждение железосодержащего сукцинилированного казеина на стадии (е) предпочтительно проводят при рН от 2 до 6, более предпочтительно от 3 до 5. В отличие от ЕР 0939083 А2 и GB 2115821, интервал рН можно повысить до 3 и даже больше 3, поскольку это приводит к менее агрессивной суспензии продукта, что делает возможным применение аппаратов из нержавеющей стали. Более высокие рН неблагоприятны, поскольку растворимость железосодержащего сукцинилированного казеина при более высоких рН может приводить к снижению выхода.
Указанной кислотой, применяемой для осаждения железосодержащего сукцинилированного казеина на стадии (е), предпочтительно является разбавленная соляная кислота в концентрации от около 15 до 25 масс.%. В качестве альтернативы может быть применена серная, уксусная, малоновая, яблочная, лимонная, винная и молочная кислота.
Согласно данному изобретению сырой продукт, содержащий железосодержащий сукцинилированный казеин, обычно извлекают фильтрованием или центрифугированием, промывкой (например, водой) и сушкой, например, на роторном испарителе или вакуумной сушке. В частности, сушку проводят при пониженном давлении и температурах выше комнатной, например от 50 до 100°С, предпочтительно от 60 до 90°С, более предпочтительно от 70 до 80°С, в течение нескольких часов, например от 2 до 50 часов, предпочтительно от 10 до 40 часов, предпочтительно при пониженном давлении, например от 10 до 200 мбар, предпочтительно от 20 до 150 мбар. Остаточное содержание влаги обычно составляет примерно менее 10 масс.%.
Полученный железосодержащий комплекс с сукцинилированным казеином обычно имеет содержание железа приблизительно от 4 до 6, предпочтительно около 5 масс.% из расчета на железо(III).
В предпочтительном варианте осуществления вместо сушки полученного железосодержащего сукцинилированного казеина можно также перерабатывать влажный материал непосредственно в фармацевтический препарат для перорального применения, предпочтительно в жидкий фармацевтический препарат.
Способ согласно данному изобретению предпочтительно проводят в одном сосуде, и предпочтительно он включает следующие стадии:
a) реакция казеина предпочтительно при более высоких концентрациях, то есть при весовых соотношениях казеина к воде от 1:2 до 1:15, более предпочтительно от 1:4 до 1:8, с янтарным ангидридом с образованием водной суспензии сукцинилированного казеина,
b) реакция указанной водной суспензии сукцинилированного казеина, полученного на стадии (а), непосредственно, то есть без промежуточных стадий выделения, очистки и/или дилацерации, по меньшей мере, с одной солью железа с образованием железосодержащего сукцинилированного казеина, который предпочтительно большей частью свободен от нерастворимых гидроксидов железа,
(c) растворение указанного железосодержащего сукцинилированного казеина посредством добавления, по меньшей мере, одного основания, предпочтительно без промежуточных стадий выделения, очистки и/или дилацерации, с образованием водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин,
(d) отделение нерастворимых частиц от указанной водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин, для образования водного раствора железосодержащего сукцинилированного казеина (данное отделение, в частности посредством фильтрования, проводится главным образом из-за фармацевтических требований),
(e) осаждение железосодержащего сукцинилированного казеина из указанного водного раствора предпочтительно при повышенных рН, приводящих к менее агрессивным суспензиям продукта, посредством добавления, по меньшей мере, одной кислоты и извлечение полученного железосодержащего сукцинилированного казеина,
(f) сушка указанного полученного железосодержащего сукцинилированного казеина или дальнейшая переработка полученного влажного железосодержащего сукцинилированного казеина непосредственно в фармацевтический препарат, предпочтительно в жидкий фармацевтический препарат.
В предпочтительном варианте осуществления способ согласно изобретению состоит по существу из стадий от (а) до (f).
Способ согласно изобретению может быть выполнен с перерывами (то есть, партиями) и/или частично непрерывно.
Одним из дополнительных преимуществ способа согласно данному изобретению является то, что, с точки зрения достигнутого по сравнению с предшествующим уровнем техники огромного упрощения, его можно выполнять непрерывно, по меньшей мере, частично.
В предпочтительном варианте осуществления, в частности, обработку после упомянутой выше стадии (с), то есть после растворения железосодержащего сукцинилированного казеина посредством добавления, по меньшей мере, одного основания, проводят непрерывно. Более конкретно, после стадии (с) водную композицию, содержащую растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин, непрерывно сливают из реактора и предпочтительно разбавляют водой, предпочтительно в статическом трубчатом смесителе.
Между прочим, оптимальные условия разбавления водой зависят от температуры водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин, полученный на стадии (с). В случае когда водная композиция, полученная на стадии (с), имеет температуру выше 35°С или выше 40°С, например 50°С, используемая для разбавления вода предпочтительно имеет температуру, близкую к температуре водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин, полученный на стадии (с). В частности, температура используемой для разбавления воды предпочтительно находится в диапазоне ±5°С от температуры водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин, полученный на стадии (с). Объемное соотношение - водная композиция, содержащая растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин, полученный на стадии (с)/используемая для разбавления вода - предпочтительно находится в диапазоне от около 1:1 до 1:10, более предпочтительно от 1:2 до 1:6 и наиболее предпочтительно 1:4.
В случае когда водная композиция, полученная на стадии (с), имеет температуру ниже 35°С, например 30°С, и используемая для разбавления вода имеет, в частности, температуру в диапазоне 25±5°С, объемное соотношение - водная композиция, содержащая растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин, полученный на стадии (c)/используемая для разбавления вода - предпочтительно находится в диапазоне от около 1:2 до 1:10, более предпочтительно от 1:4 до 1:8 и наиболее предпочтительно 1:6.
После разбавления водой водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин, полученный на стадии (с), образующуюся разбавленную водную композицию предпочтительно фильтруют для удаления всех нерастворимых частиц (относится к стадии (d)).
После этого предпочтительно отфильтрованную и разбавленную водную композицию, содержащую растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин, вводят в контакт с жидкой кислой средой, предпочтительно в дополнительном статическом трубчатом смесителе для осаждения железосодержащего сукцинилированного казеина (относится к стадии (е)). Указанную кислую среду, которая предпочтительно представляет собой разбавленную водную HCl (от 15 до 25 масс.%), вводят в контакт с разбавленной водной композицией, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин, в таком соотношении, что рН доводится до предпочтительно от 2 до 6, более предпочтительно от 2,5 до 5, более предпочтительно от 3 до 4.
После осаждения водную суспензию, содержащую железосодержащий сукцинилированный казеин, обычно выделяют фильтрованием или центрифугированием и промывают (например, водой). В лабораторном масштабе эти стадии проводят с перерывами, в промышленном масштабе выделение и промывку можно осуществлять непрерывно с применением декантирующего или центрифугирующего аппарата, соответственно. Сушку, например, проводят на роторном испарителе или вакуумной сушке, как описано выше (стадия (f)). Данную стадию предпочтительно выполняют с перерывами в лабораторном и промышленном масштабе.
Преимущества непрерывной обработки:
- возможны большие размеры партии (синтез в реакторе определенного объема, обработка вне реактора),
- процедура обработки независима от размеров партии,
- улучшенная консистенция осажденного продукта (менее липкий).
Предпочтительно согласно данному изобретению упомянутые выше стадии от (а) до (с) проводят с перерывами (то есть, партиями), а упомянутые выше стадии от (d) до (f) проводят непрерывно. Согласно данному изобретению также можно объединить несколько реакторов периодического действия, в которых с перерывами осуществляются стадии от (а) до (с), с одной линией непрерывной обработки (стадии от (d) до (f)) и эксплуатировать реакторы периодического действия в чередующемся режиме, так чтобы непрерывная обработка могла осуществляться практически без остановок.
Способ, описанный в соответствии с данным изобретением, делает возможным получение железосодержащего сукцинилированного казеина, свободного от осадков или от соединений железа, нерастворимых или плохо растворимых в воде. В частности, было обнаружено, что продукт полностью растворим при нейтральных/щелочных рН, то есть при типичных для кишечного тракта значениях, таким образом гарантируя биодоступность железа для всасывания в кишечнике.
Комплексы железа с сукцинилированным казеином согласно данному изобретению имеют постоянный состав, демонстрируют прекрасную фармакологическую активность, связанную с их способностью выступать в роли переносчиков железа, и соответственно имеют очень низкий процент побочных эффектов. Терапевтическое применение данного продукта не вызывает вредных последствий, присущих известным соединениям на основе железа, в частности поражений желудка. Кроме того, продукт согласно данному изобретению можно включать в состав фармацевтических препаратов, в частности, пригодных для перорального применения.
Соответственно способ согласно данному изобретению предпочтительно включает также стадию производства фармацевтического препарата из железосодержащего сукцинилированного казеина, полученного в описанном выше способе, при этом лекарственная форма обычно предназначена для перорального применения.
Такой способ обычно включает смешивание железосодержащего сукцинилированного казеина, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем. Примерами наполнителей, разбавителей или носителей, пригодных для перорального применения, являются, например, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, кизельгур, сахар, такой как лактоза, декстроза или маннитол, тальк, стеариновая кислота, крахмал, бикарбонат натрия и/или желатин. Композиции могут также содержать подходящие консервирующие, стабилизирующие и увлажняющие вещества, солюбилизаторы, подсластители, красители и отдушки.
Подходящие лекарственные формы для перорального применения включают, например, таблетки, таблетки в оболочке, капсулы, драже, эликсиры, таблетки для рассасывания, пилюли, порошки, растворы, суспензии, сиропы, питье в пузырьках, соки. Фармацевтические композиции могут, при желании, быть приготовлены в форме с замедленным высвобождением.
Суточная дозировка зависит, разумеется, от отдельного субъекта, подвергающегося лечению, и от состояния и заболевания, на которое направлено лечение. Средняя суточная дозировка составляет, например, между 10 и 500 мг железа в день. Например, пациенты, с железодефицитом, принимают 2-3 раза в день около 100 мг железа, а беременные женщины принимают 1-2 раза в день 60 мг железа.
Способ согласно данному изобретению предпочтительно включает также использование полученного железосодержащего сукцинилированного казеина для производства лекарственного препарата, который предназначен предпочтительно для лечения пациентов, страдающих от любых симптомов железодефицита.
Такие симптомы включают, например, утомление, слабость, низкую концентрацию, сниженную активность, трудности с нахождением правильных слов, забывчивость, ненормальную бледность или ухудшение цвета кожи, раздражительность, учащенный пульс (тахикардия), воспаленный или опухший язык, увеличенную селезенку, желание поедать специфические вещества (пикацизм), головные боли, отсутствие аппетита, повышенную подверженность инфекциям, депрессивную дисфорию.
Данное изобретение включает также применение полученного железосодержащего сукцинилированного казеина для производства лекарственного препарата для лечения железодефицитной анемии, в частности железодефицитной анемии при беременности, латентной железодефицитной анемии у детей и подростков, железодефицитной анемии, вызванной нарушениями в желудочно-кишечном тракте, железодефицитной анемии вследствие потери крови, например, при кровотечении в желудочно-кишечном тракте (например, вследствие язв, карцином, геморроидальных узлов, воспалительных расстройств, приема ацетилсалициловой кислоты), при менструальном кровотечении или травме, железодефицитной анемии вследствие спру, железодефицитной анемии вследствие бедной железом диеты, связанного с железодефицитной анемией иммунодефицита, связанной с железодефицитной анемией недостаточности функции головного мозга или синдрома усталых ног (RLS).
Следующие примеры приведены в иллюстративных целях без ограничения изобретения.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Если не указано иное, все процентные соотношения относятся к масс./масс.
Получение железосодержащего сукцинилированного казеина
Пример 1
120 г казеина суспендируют в 1620 г воды при температуре 20°С. рН доводят до 8 добавлением 9,8 мл 30%-ного раствора NaOH в течение 40 мин. Добавляют 22 г янтарного ангидрида в четыре приема в течение 20 мин. В это время рН поддерживают равным 8 добавлением 35,3 мл 30%-ного раствора NaOH. Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин, поддерживая рН равным 8. Сукцинилированный казеин осаждают посредством доведения рН до 4 с помощью 66,1 мл 20%-ного раствора HCl. В течение 10 мин добавляют 57,2 г раствора FeCl3 (12%-ный), поддерживая рН равным 4 посредством добавления 32,3 мл 30%-ного раствора NaOH. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1 часа при рН 4 и затем нагревают до 30°С в течение 20 мин. рН доводят до 6 добавлением 27,6 мл 30%-ного раствора NaOH. Добавляют 2,45 г пропил пара-гидроксибензоата и 9,14 г метил пара-гидроксибензоата, растворенные в 30 мл воды. рН доводят до 9 добавлением 19,7 мл 30%-ного раствора NaOH. Раствор перемешивают в течение 1 часа при 50°С и рН 9. После фильтрования продукт осаждают добавлением 82,2 мл 20%-ного раствора HCl до тех пор, пока не будет достигнуто рН 3,6. Продукт отфильтровывают, промывают 1 л воды и затем сушат в течение 5 часов при температуре 75°С и давлении 50 мбар на роторном испарителе. Затем сушат продукт в течение 15 часов при 75-80°С и давлении 125 мбар в вакуумной сушке. Получают 127 г железосодержащего сукцинилированного казеина.
Пример 2
120 г казеина суспендируют в 1622 г воды при температуре 20°С. рН доводят до 8 добавлением 9,8 мл 30%-ного раствора NaOH в течение 40 мин. Добавляют 20 г янтарного ангидрида в четыре приема в течение 20 мин. В это время рН поддерживают равным 8 добавлением 32,8 мл 30%-ного раствора NaOH. Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин, поддерживая рН равным 8. Сукцинилированный казеин осаждают посредством доведения рН до 4 с помощью 60,5 мл 20%-ного раствора HCl. В течение 10 мин добавляют 57,2 г раствора FeCl3 (12%-ный), поддерживая рН равным 4 посредством добавления 32,9 мл 30%-ного раствора NaOH. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1 часа при рН 4 и затем нагревают до 30°С в течение 25 мин. рН доводят до 9 добавлением 45,0 мл 30%-ного раствора NaOH. Раствор перемешивают в течение 1 часа при 30°С и рН 9. После фильтрования продукт осаждают добавлением 70,5 мл 20%-ного раствора HCl до тех пор, пока не будет достигнуто рН 3,6. Продукт отфильтровывают, промывают 1 л воды и затем сушат 5 час при температуре 75°С и давлении 50 мбар на роторном испарителе. Затем сушат продукт в течение 15 часов при 75°С и давлении 125 мбар в вакуумной сушке. Получают 133 г железосодержащего сукцинилированного казеина.
Пример 3
120 г казеина суспендируют в 810 г воды при температуре 20°С. рН доводят до 8 добавлением 9,8 мл 30%-ного раствора NaOH в течение 40 мин. Добавляют 20 г янтарного ангидрида в четыре приема в течение 20 мин. В это время рН поддерживают равным 8 добавлением 29,4 мл 30%-ного раствора NaOH. Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин, поддерживая рН равным 8 посредством добавления 5 мл 30%-ного раствора NaOH. Сукцинилированный казеин осаждают посредством доведения рН до 3,8 с помощью 64,0 мл 20%-ного раствора HCl. В течение 10 мин добавляют 57,2 г раствора FeCl3 (12%-ный), поддерживая рН равным 3,8 посредством добавления 32,2 мл 30%-ного раствора NaOH. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1 часа при рН 3,8 и затем нагревают вплоть до 50°С за 20 мин. рН доводят до 9 добавлением 46,8 мл 30%-ного раствора NaOH. Раствор перемешивают в течение 1 часа при 50°С и рН 9. Раствор разбавляют водой (предварительно нагретой до 50°С) в объемном соотношении 1:4 (реакционный раствор:вода) и перемешивают 5 мин при 50°С. После фильтрования продукт осаждают добавлением 74,2 мл 20%-ного раствора HCl до тех пор, пока не будет достигнуто рН 3,6. Продукт отфильтровывают, промывают 1 л воды и затем сушат в течение 24 часов при 75°С и давлении 125 мбар в вакуумной сушке. Получают 130 г железосодержащего сукцинилированного казеина.
Пример 4
Этот пример иллюстрирует предпочтительный вариант осуществления, объединяющий синтез в концентрированных условиях и частично непрерывную обработку.
600 г казеина суспендируют в 4050 г воды при температуре 20°С. рН доводят до 8 добавлением 46 мл 30%-ного раствора NaOH в течение 40 мин. Добавляют 100 г янтарного ангидрида в четыре приема в течение 20 мин. В это время рН поддерживают равным 8 добавлением 124 мл 30%-ного раствора NaOH. Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин, поддерживая рН равным 8. Сукцинилированный казеин осаждают посредством доведения рН до 3,8 с помощью 280 мл 20%-ного раствора HCl. В течение 10 мин добавляют 286 г раствора FeCl3 (12%-ный), поддерживая рН равным 3,8 посредством добавления 170 мл 30%-ного раствора NaOH. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 30 мин при рН 3,8 и затем нагревают вплоть до 50°С за 25 мин. рН доводят до 9 добавлением 215 мл 30%-ного раствора NaOH. Раствор перемешивают в течение 1 часа при 50°С и рН 9.
Для непрерывной обработки половину реакционного раствора разбавляют водой при 50°С в объемном соотношении 1:4 (реакционный раствор:вода) в статическом трубчатом смесителе. Жидкости переносят с помощью перистальтических насосов, получая в статическом трубчатом смесителе поток объединенных жидкостей 3,0-3,5 л/мин. Из статического трубчатого смесителя разбавленный раствор непосредственно переносят в аппарат для фильтрования и фильтруют. Отфильтрованный раствор непосредственно переносят во второй статический трубчатый смеситель и осаждают соразмерным добавлением 280 мл 20%-ного HCl, поддерживая рН потока суспензии продукта на уровне 3,2-3,8. Поток суспензии продукта направляют непосредственно в аппарат для фильтрования и фильтруют. Продукт промывают 2 л воды и затем сушат в течение 48 часов при 75°С и давлении 125 мбар в вакуумной сушке. Получают 257 г железосодержащего сукцинилированного казеина.
Пример 5
100 г казеина суспендируют в 500 г воды при температуре 20°С. рН доводят до 8 добавлением 8,3 мл 30%-ного раствора NaOH в течение 40 мин. Добавляют 16,7 г янтарного ангидрида в четыре приема в течение 20 мин. В это время рН поддерживают равным 8 добавлением 25,3 мл 30%-ного раствора NaOH. Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин, поддерживая рН равным 8 посредством добавления 1,9 мл 30%-ного раствора NaOH. Сукцинилированный казеин осаждают посредством доведения рН до 3,8 с помощью 49,8 мл 20%-ного раствора HCl. В течение 10 мин добавляют 47,7 г раствора FeCl3 (12%-ный), поддерживая рН равным 3,8 посредством добавления 28,6 мл 30%-ного раствора NaOH. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 30 минут при рН 3,8 и затем нагревают вплоть до 30°С за 30 мин. рН доводят до 9 добавлением 32,8 мл 30%-ного раствора NaOH. Раствор перемешивают в течение 1 часа при 30°С и рН 9. Раствор разбавляют водой (комнатной температуры) в объемном соотношении 1:6 (реакционный раствор:вода) и перемешивают в течение 5 мин. После фильтрования продукт осаждают добавлением 43,8 мл 20%-ного раствора HCl до тех пор, пока не будет достигнуто рН 3,6. Продукт отфильтровывают, промывают 0,8 л воды и затем сушат в течение 20 час при 75°С и давлении 125 мбар в вакуумной сушке. Получают 78 г железосодержащего сукцинилированного казеина.
В следующей таблице показаны результаты анализа для материалов, синтезированных в примерах 1-5. Для сравнения приведены данные анализа для продукта, описанного в ЕР 0939083.
| Результаты анализа (примеры 1-5) | ||||||
| Данные анализа | Продукт по ЕР0939083 | Пример 1* | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 |
| Общее содержание железа | 5,4% | 5,2% | 5,1% | 5,4 | 5,1% | 5,2% |
| Содержание хлоридов | 1,6% | 0,5% | 0,4% | 1,1% | 1,0% | 0,3% |
| Содержание протеинов | 76,5% | 78,7% | 80,0% | 79,5% | 78,5% | 77,5 |
| Содержание свободной янтарной кислоты | 0,9% | 0,2% | 0,6% | 0,5 | 0,6% | 0,3% |
| Общее содержание янтарной кислоты | 8,0% | 8,8% | 8,3% | 7,6 | 9,0% | 8,0% |
| рН водной суспензии | 2,7 | 3,1 | 3,1 | 3,0 | 3,2 | 3,3 |
| * Содержание метил пара-гидроксибензоата = 1,0%, пропил пара-гидроксибензоата = 0,45%. | ||||||
ИК-спектры (в KBr) материалов, полученных в примерах от 1 до 5, подтверждают структуру железосодержащего сукцинилированного казеина.
Claims (12)
1. Способ получения железосодержащего сукцинилированного казеина, включающий стадии:
a) реакция казеина, по меньшей мере, с одним сукцинилирующим агентом с образованием водной суспензии сукцинилированного казеина,
причем стадия (а) включает стадии:
(а1) суспендирование казеина в воде,
(а2) при необходимости, доведение рН водной суспензии по меньшей мере до 6,
(а3) добавление, по меньшей мере, одного сукцинилирующего агента при поддержании рН, по меньшей мере, 6 посредством добавления, по меньшей мере, одного основания,
(а4) осаждение полученного сукцинилированного казеина после добавления сукцинилирующего агента путем доведения рН до приблизительно от 2 до 7,0 для получения водной суспензии сукцинилированного казеина, имеющей рН приблизительно от 2 до 7,0,
b) реакция водной суспензии сукцинилированного казеина, полученного на стадии (а), с, по меньшей мере, одной солью железа с образованием железосодержащего сукцинилированного казеина,
причем стадия (b) включает
добавление, по меньшей мере, одной соли железа к водной суспензии сукцинилированного казеина при поддержании рН казеина равным, по меньшей мере, 2 посредством добавления, по меньшей мере, одного основания для получения железосодержащего сукцинилированного казеина.
a) реакция казеина, по меньшей мере, с одним сукцинилирующим агентом с образованием водной суспензии сукцинилированного казеина,
причем стадия (а) включает стадии:
(а1) суспендирование казеина в воде,
(а2) при необходимости, доведение рН водной суспензии по меньшей мере до 6,
(а3) добавление, по меньшей мере, одного сукцинилирующего агента при поддержании рН, по меньшей мере, 6 посредством добавления, по меньшей мере, одного основания,
(а4) осаждение полученного сукцинилированного казеина после добавления сукцинилирующего агента путем доведения рН до приблизительно от 2 до 7,0 для получения водной суспензии сукцинилированного казеина, имеющей рН приблизительно от 2 до 7,0,
b) реакция водной суспензии сукцинилированного казеина, полученного на стадии (а), с, по меньшей мере, одной солью железа с образованием железосодержащего сукцинилированного казеина,
причем стадия (b) включает
добавление, по меньшей мере, одной соли железа к водной суспензии сукцинилированного казеина при поддержании рН казеина равным, по меньшей мере, 2 посредством добавления, по меньшей мере, одного основания для получения железосодержащего сукцинилированного казеина.
2. Способ по п.1, в котором водная суспензия сукцинилированного казеина, которая должна прореагировать, по меньшей мере, с одной солью железа на стадии (b), имеет рН от около 2 до 6.
3. Способ по п.1, в котором при добавлении, по меньшей мере, одной соли железа значение рН поддерживается в диапазоне от 3 до 6.
4. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию
(c) растворение полученного железосодержащего сукцинилированного казеина путем добавления, по меньшей мере, одного основания для водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин.
(c) растворение полученного железосодержащего сукцинилированного казеина путем добавления, по меньшей мере, одного основания для водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин.
5. Способ по п.4, в котором на стадии (с) рН доведено, по меньшей мере, до 7,0.
6. Способ по п.1, который дополнительно включает стадии:
(d) отделение нерастворимых частиц от водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин для получения водного раствора железосодержащего сукцинилированного казеина,
(e) осаждение железосодержащего сукцинилированного казеина из указанного водного раствора посредством добавления, по меньшей мере, одной кислоты и извлечение полученного железосодержащего сукцинилированного казеина, и
(f) сушка указанного полученного железосодержащего сукцинилированного казеина.
(d) отделение нерастворимых частиц от водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин для получения водного раствора железосодержащего сукцинилированного казеина,
(e) осаждение железосодержащего сукцинилированного казеина из указанного водного раствора посредством добавления, по меньшей мере, одной кислоты и извлечение полученного железосодержащего сукцинилированного казеина, и
(f) сушка указанного полученного железосодержащего сукцинилированного казеина.
7. Способ по п.1, который включает следующие стадии:
а) реакция казеина, по меньшей мере, с одним сукцинилирующим агентом с образованием водной суспензии сукцинилированного казеина,
b) реакция указанной водной суспензии сукцинилированного казеина, полученного на стадии (а), с, по меньшей мере, одной солью железа с образованием железосодержащего сукцинилированного казеина,
c) растворение указанного железосодержащего сукцинилированного казеина путем добавления, по меньшей мере, одного основания для водной композиции, содержащей растворенный сукцинилированный казеин,
(d) отделение нерастворимых частиц от указанной водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин для получения водного раствора железосодержащего сукцинилированного казеина,
(e) осаждение железосодержащего сукцинилированного казеина из указанного водного раствора посредством добавления, по меньшей мере, одной кислоты и извлечение полученного железосодержащего сукцинилированного казеина, и
(f) сушка указанного полученного железосодержащего сукцинилированного казеина.
а) реакция казеина, по меньшей мере, с одним сукцинилирующим агентом с образованием водной суспензии сукцинилированного казеина,
b) реакция указанной водной суспензии сукцинилированного казеина, полученного на стадии (а), с, по меньшей мере, одной солью железа с образованием железосодержащего сукцинилированного казеина,
c) растворение указанного железосодержащего сукцинилированного казеина путем добавления, по меньшей мере, одного основания для водной композиции, содержащей растворенный сукцинилированный казеин,
(d) отделение нерастворимых частиц от указанной водной композиции, содержащей растворенный железосодержащий сукцинилированный казеин для получения водного раствора железосодержащего сукцинилированного казеина,
(e) осаждение железосодержащего сукцинилированного казеина из указанного водного раствора посредством добавления, по меньшей мере, одной кислоты и извлечение полученного железосодержащего сукцинилированного казеина, и
(f) сушка указанного полученного железосодержащего сукцинилированного казеина.
8. Способ по п.1, в котором на стадии (а) сукцинилирующий агент добавляется к казеину, по меньшей мере, двумя разделенными во времени порциями.
9. Способ по п.1, в котором казеин является пищевым казеином.
10. Способ по п.1, в котором на стадии (b) добавляют водный раствор, по меньшей мере, одной соли железа.
11. Способ по п.1, в котором соль железа является хлоридом железа.
12. Способ по п.1, в котором сукцинилирующий агент является янтарным ангидридом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05111733 | 2005-12-06 | ||
| EP05111733.1 | 2005-12-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008127373A RU2008127373A (ru) | 2010-01-20 |
| RU2408601C2 true RU2408601C2 (ru) | 2011-01-10 |
Family
ID=36218246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008127373/04A RU2408601C2 (ru) | 2005-12-06 | 2006-11-28 | Способ получения железосодержащего сукцинилированного казеина |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080299285A1 (ru) |
| EP (1) | EP1968996B1 (ru) |
| JP (1) | JP2009518350A (ru) |
| KR (1) | KR20080086446A (ru) |
| CN (1) | CN101321776A (ru) |
| AR (1) | AR058253A1 (ru) |
| AT (1) | ATE444303T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006324080B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0619617A2 (ru) |
| CA (1) | CA2628614A1 (ru) |
| DE (1) | DE602006009562D1 (ru) |
| DK (1) | DK1968996T3 (ru) |
| ES (1) | ES2330478T3 (ru) |
| GT (1) | GT200800088A (ru) |
| HR (1) | HRP20090580T1 (ru) |
| MA (1) | MA30079B1 (ru) |
| NO (1) | NO20082749L (ru) |
| NZ (1) | NZ568332A (ru) |
| PE (1) | PE20071038A1 (ru) |
| PL (1) | PL1968996T3 (ru) |
| PT (1) | PT1968996E (ru) |
| RU (1) | RU2408601C2 (ru) |
| TN (1) | TNSN08244A1 (ru) |
| TW (1) | TW200728310A (ru) |
| WO (1) | WO2007065812A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200804264B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7981450B2 (en) * | 2008-06-20 | 2011-07-19 | Burcon Nutrascience (Mb) Corp. | Canola protein isolate |
| KR20110107228A (ko) * | 2010-03-24 | 2011-09-30 | 씨제이제일제당 (주) | 단백질 또는 단백질 가수분해물의 물성을 개선하는 방법 |
| PT2588488T (pt) | 2010-06-30 | 2017-06-26 | Italfarmaco Spa | Caseína-succinilato de ferro (iii) e método para a sua preparação |
| AU2013202190A1 (en) * | 2012-06-20 | 2014-01-16 | Massey University | Micronutrient Fortification Process and its Uses |
| CN102838667B (zh) * | 2012-09-25 | 2014-06-25 | 济川药业集团有限公司 | 一种蛋白琥珀酸铁的制备方法 |
| CN103059121B (zh) * | 2013-01-28 | 2014-08-06 | 甘肃农业大学 | 一种以牦牛乳酪蛋白为原料制备酰化酪蛋白的方法 |
| CN104402984B (zh) * | 2014-11-11 | 2018-09-07 | 武汉科福新药有限责任公司 | 一种高载铁量的蛋白琥珀酸铁的制备方法 |
| CN109982586A (zh) * | 2016-12-15 | 2019-07-05 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 包含铁-酪蛋白络合物和对氧化敏感的化合物的呈粉末形式的组合物 |
| CN108264546A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 河北凯盛医药科技有限公司 | 琥珀酰酪蛋白-亚铁及其制备方法和用途 |
| CN111000977A (zh) * | 2019-03-22 | 2020-04-14 | 江苏中天药业有限公司 | 一种蛋白琥珀酸铁固体新剂型及其制备方法 |
| CN113875991A (zh) * | 2021-09-26 | 2022-01-04 | 沈阳农业大学 | 一步自组装法制备琥珀酰化酪蛋白-磷脂-花色苷纳米粒及用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1150213B (it) * | 1982-03-02 | 1986-12-10 | Italfarmaco Spa | Derivati di ferro biodisponibile esenti da gastrolesivita',procentimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US6306201B1 (en) * | 1992-01-29 | 2001-10-23 | I.B.E. Company, Ltd. | Bivalent iron compounds |
| IT1297022B1 (it) * | 1997-12-24 | 1999-08-03 | Chemi Spa | Complesso di ferro-succinilcaseina, processo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| ITMO20040200A1 (it) * | 2004-07-29 | 2004-10-29 | Biofer Spa | Processo per la produzione di complessi ferro succinilcaseina e ferro casein acetil aspartilato e loro utilizzato nelle relative composizioni farmaceutiche. |
-
2006
- 2006-11-28 AT AT06819816T patent/ATE444303T1/de active
- 2006-11-28 EP EP06819816A patent/EP1968996B1/en active Active
- 2006-11-28 CA CA002628614A patent/CA2628614A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-28 BR BRPI0619617-9A patent/BRPI0619617A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-11-28 DK DK06819816T patent/DK1968996T3/da active
- 2006-11-28 US US12/096,057 patent/US20080299285A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-28 ES ES06819816T patent/ES2330478T3/es active Active
- 2006-11-28 PL PL06819816T patent/PL1968996T3/pl unknown
- 2006-11-28 NZ NZ568332A patent/NZ568332A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-11-28 JP JP2008543769A patent/JP2009518350A/ja not_active Ceased
- 2006-11-28 AU AU2006324080A patent/AU2006324080B2/en not_active Ceased
- 2006-11-28 RU RU2008127373/04A patent/RU2408601C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-11-28 KR KR1020087013878A patent/KR20080086446A/ko active IP Right Grant
- 2006-11-28 CN CNA2006800457129A patent/CN101321776A/zh active Pending
- 2006-11-28 WO PCT/EP2006/068994 patent/WO2007065812A1/en active Application Filing
- 2006-11-28 PT PT06819816T patent/PT1968996E/pt unknown
- 2006-11-28 DE DE602006009562T patent/DE602006009562D1/de active Active
- 2006-11-29 AR ARP060105267A patent/AR058253A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-05 TW TW095145135A patent/TW200728310A/zh unknown
- 2006-12-05 PE PE2006001547A patent/PE20071038A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-16 ZA ZA200804264A patent/ZA200804264B/xx unknown
- 2008-06-05 GT GT200800088A patent/GT200800088A/es unknown
- 2008-06-05 TN TNP2008000244A patent/TNSN08244A1/en unknown
- 2008-06-13 NO NO20082749A patent/NO20082749L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-06-20 MA MA31063A patent/MA30079B1/fr unknown
-
2009
- 2009-10-30 HR HR20090580T patent/HRP20090580T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL1968996T3 (pl) | 2010-03-31 |
| TW200728310A (en) | 2007-08-01 |
| NZ568332A (en) | 2010-11-26 |
| AU2006324080B2 (en) | 2012-04-12 |
| KR20080086446A (ko) | 2008-09-25 |
| DE602006009562D1 (de) | 2009-11-12 |
| WO2007065812A1 (en) | 2007-06-14 |
| ZA200804264B (en) | 2009-01-28 |
| HRP20090580T1 (hr) | 2009-12-31 |
| US20080299285A1 (en) | 2008-12-04 |
| ES2330478T3 (es) | 2009-12-10 |
| AR058253A1 (es) | 2008-01-30 |
| MA30079B1 (fr) | 2008-12-01 |
| JP2009518350A (ja) | 2009-05-07 |
| RU2008127373A (ru) | 2010-01-20 |
| PE20071038A1 (es) | 2007-12-22 |
| PT1968996E (pt) | 2009-11-17 |
| EP1968996A1 (en) | 2008-09-17 |
| CA2628614A1 (en) | 2007-06-14 |
| DK1968996T3 (da) | 2009-12-21 |
| CN101321776A (zh) | 2008-12-10 |
| NO20082749L (no) | 2008-06-13 |
| ATE444303T1 (de) | 2009-10-15 |
| BRPI0619617A2 (pt) | 2011-10-04 |
| GT200800088A (es) | 2008-09-26 |
| EP1968996B1 (en) | 2009-09-30 |
| AU2006324080A1 (en) | 2007-06-14 |
| TNSN08244A1 (en) | 2009-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2408601C2 (ru) | Способ получения железосодержащего сукцинилированного казеина | |
| JPH0310659A (ja) | 鉄高含有ヘム鉄及びその製造法 | |
| IE54572B1 (en) | Pharmaceutically active succinylated proteins comprising iron | |
| KR100563361B1 (ko) | 페로-숙신일카제인 착화물, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성무류 | |
| JPS58170440A (ja) | 健康飲食品 | |
| JPH11310599A (ja) | 高分子型カルシウム・ホスホペプチド複合体 | |
| EP3034512B1 (en) | A process for producing iron (III) casein N-acetyl-aspartylated complexes and use thereof in pharmaceutical compositions | |
| JPS62209100A (ja) | 生体に有用な性質を持つグロビン及びアセチルグロビンの鉄誘導体、その調製法及び薬学的処方物 | |
| JP3130059B2 (ja) | ペプチド混合物、カルシウム吸収促進剤及び血清カルシトニン濃度向上剤 | |
| EP1020430B1 (en) | Agent containing L-carnitine | |
| US5440019A (en) | Processes of producing amylase inhibitors | |
| OA18236A (en) | A process for producing iron (III) casein Nacetyl-aspartylated complexes and use thereof in pharmaceutical compositions. | |
| WO2007119590A1 (ja) | 小麦由来の血圧低下用組成物 | |
| JPH0523120A (ja) | 水溶性ローヤルゼリーの製造法 | |
| JPH0515389A (ja) | タンパク質様組成物の製造方法 | |
| JPH0242467B2 (ru) | ||
| JP2009190972A (ja) | 白内障予防剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121129 |