JP2009518350A - フェリ−スクシニルカゼインの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
AU 652021 B、EP 0739634 B1、EP 0243322 B1、US 6994876 B1、GB 1475577 A、US 2006/147552、WO 2006/001429、WO 2006/001430
−ワンポット反応、
−中間体の単離、精製及び/又は分散工程の不要、
−工程時間の短縮、
−より高い体積効率につながる濃度増加、
−無水コハク酸の量の削減、
−侵食性を低下させたpH値(less aggressive pH values)による、材料の高抵抗化
を特徴とする、
フェリ−スクシニルカゼインの新規な製造方法を提供することにある。
(a)カゼインを少なくとも1つのスクシニル化剤、好ましくは無水コハク酸と反応させ、スクシニルカゼインの水性懸濁液を生成し、および
(b)工程(a)で得られたスクシニルカゼインの水性懸濁液を、少なくとも1つの鉄塩と反応させ、フェリ−スクシニルカゼインを生成することを含む。
特に、工程(a)におけるスクシニル化剤とカゼインの反応と、工程(b)におけるスクシニル化されたカゼインと鉄塩の反応の間において、スクシニル化カゼインの分離及び/又は単離工程、及び再沈澱や分散工程のような精製工程は実施されない。
(a1)カゼインを水に、好ましくは高濃度で懸濁させる(EP−A2−0939083及びGB−A−2115821とは対照的)。
(a2)必要ならば、水性懸濁液のpH値を少なくとも6に調節する。
(a3)少なくとも1つの塩基を添加することによって、懸濁液のpH値を少なくとも6に保ちつつ、少なくとも1つのスクシニル化剤、好ましくは無水コハク酸、を添加する。
よって、本発明のプロセスは、通常、水中でのカゼインの水性懸濁液のpH値を少なくとも6、好ましくは少なくとも7(工程(a2))に調節する工程を含む。この調節は、通常、1つ以上の塩基を添加することによって達成できる。塩基の例としては、水酸化物、酸化物及び/又は炭酸塩といったアルカリもしくはアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムといったアルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムが好適である。工程(a2)において、pH値はより好ましくは少なくとも7.5、さらに好ましくは約8に調節される。希望するpH値のカゼインの水性懸濁液を生成した後、少なくとも1つの塩基を添加することによって、懸濁液のpH値を少なくとも7に保ちつつ、スクシニル化剤、好ましくは無水コハク酸を、工程(a3)において添加する。塩基は、好ましくは工程(a2)において使用したものと同様である。無水コハク酸は通常、粉状で添加される。無水コハク酸はカゼインに、継続的あるいは断続的に、たとえば、1回あるいは1回より多い時間的に分離された部分(portion)として添加できる。「時間的に分離された」とは、二回の添加の間の時間間隔が好ましくは少なくとも30秒、より好ましくは少なくとも60秒、さらに好ましくは少なくとも300秒であることを意味する。驚くべきことに、本発明の方法においては、無水コハク酸の必要量を削減できることが確認できた。かくして、本発明の工程(a)において、無水コハク酸のカゼインに対する、最低の重量比は好ましくは少なくとも3.5:1、より好ましくは少なくとも4:1、さらに好ましくは少なくとも5:1である。本発明の好ましい実施態様において、カゼインの無水コハク酸に対する重量比は、好ましくは最大12:1、より好ましくは最大10:1、さらに好ましくは最大8:1である。通常、ガスクロマトグラフィー[Cremonesi P.&Caramazza.l(1993)、 International Journal of Clinical Pharamacology、Therapy and Toxicology、31:40−51]で決定したコハク酸の含有量約7.5%[m/m]に対応して、カゼイン中に含まれるアミノ酸残基のすべてを実際にスクシニル化することが望まれているため(すなわち、置換度90%以上;ニンヒドリン法による[Yemm、 Cocking;Succinylation reaction、 Analyst 80、 209]、カゼインの無水コハク酸に対する重量比は、約1:12である。
食品グレードのカゼインを使用すると、通常の乳タンパクから得られる類似の複合種に比べ、特に純粋な製品が得られる。
(a)カゼイン(好ましくは、高濃度、すなわち、水に対する重量比が1:2から1:15、より好ましくは1:4から1:8のカゼイン)を、無水コハク酸と反応させてスクシニルカゼインの水性懸濁液を生成する。
(b)工程(a)で得られたスクシニルカゼインの水性懸濁液を直接、すなわち、中間の単離、精製及び/又は分散工程を経ずに、少なくとも1つの鉄塩と反応させ、好ましくは不溶の水酸化鉄を実質的に含まないフェリ−スクシニルカゼインを生成する。
(c)少なくとも1つの塩基を添加することにより、フェリ−スクシニルカゼインを、好ましくは中間の単離、精製及び/又は分散工程を経ずして溶解し、溶解したフェリ−スクシニルカゼインを含む水性組成物を生成する。
(d)前記水性組成物から、不溶物を分離し、フェリ−スクシニルカゼインの水溶液を得る(特に濾過によって行われるこの分離は、主として、製薬的な必要性のために行われる)。
(e)好ましくは、生成懸濁物の侵食性を低下させるような高いpH値において、少なくとも1つの酸を添加することによって、前記水溶液にフェリ−スクシニルカゼインを沈澱させ、得られたフェリ−スクシニルカゼインを回収する。
(f)前記フェリ−スクシニルカゼインを乾燥させるか、あるいは湿った状態のフェリ−スクシニルカゼインを直接、薬剤に、好ましくは液状の薬剤に製剤する。
−大きいバッチサイズが可能である(所定の体積の反応器で合成を行い、ワークアップは反応器外で行う)。
−ワークアップ手順は、バッチサイズと関係ない。
−沈澱物の粘性が向上する(べとつきが少ない)。
実施例1
120gのカゼインを、温度20℃で1620gの水に懸濁させる。9.8mlの30%水酸化ナトリウム溶液を40分以内で添加してpH値を8に調節する。22gの無水コハク酸を4つに分別して20分以内で添加する。その間、35.3mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH値を8に維持する。pHを8に維持しつつ、得られた溶液を30分間攪拌する。66.1mlの20%塩酸溶液によってpH値を4に調節し、フェリ−スクシニルカゼインを沈澱する。32.3mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH値を4に維持しながら、57.2gのFeCl3溶液(12%)を10分以内で添加し、得られた懸濁液をpH値4で1時間攪拌し、次いで、20分以内で30℃まで熱する。27.6mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加して、pH値を6に調節する。30mlの水に溶解する、2.45gのプロピルパラヒドロキシベンゾエートおよび9.14gのメチルパラヒドロキシベンゾエートを添加する。19.7mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH値を9に調節する。温度30℃およびpH値9で、溶液を1時間攪拌する。濾過後、pH値が3.6になるまで、82.2mlの20%塩酸溶液を添加することによって、生成物を沈澱させる。生成物を濾過し、1lの水で洗浄し、次いで、ロータバップにて、温度75℃および圧力50mbarで5時間乾燥させる。生成物をさらに、真空乾燥機にて、温度75℃から80℃および圧力125mbarで15時間乾燥させる。その結果、127gのフェリ−スクシニルカゼインを得る。
120gのカゼインを、温度20℃で1622gの水に懸濁させる。9.8mlの30%水酸化ナトリウム溶液を40分以内で添加してpH値を8に調節した。20gの無水コハク酸を4つに分別して20分以内で添加する。その間、32.8mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH値を8に維持する。pHを8に維持しつつ、得られた溶液を30分間攪拌する。60.5mlの20%塩酸溶液によってpH値を4に調節し、スクシニルカゼインを沈澱させる。32.9mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH値を4に維持しつつ、57.2gのFeCl3溶液(12%)を10分以内で添加する。得られた懸濁液をpH値4で1時間攪拌し、次いで、25分以内で30℃まで熱する。45.0mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加して、pH値を9に調節する。温度30℃およびpH値9で、溶液を1時間攪拌する。濾過後、pH値が3.6になるまで、70.5mlの20%塩酸溶液を添加することによって、生成物を沈澱させる。生成物を濾過し、1lの水で洗浄し、次いで、ロータバップにて、温度75℃および圧力50mbarで5時間乾燥させる。生成物をさらに、真空乾燥機にて、温度75℃から80℃および圧力125mbarで15時間乾燥させる。その結果、133gのフェリ−スクシニルカゼインを得る。
120gのカゼインを、温度20℃で810gの水に懸濁させる。9.3mlの30%水酸化ナトリウム溶液を40分以内で添加してpH値を8に調節した。20gの無水コハク酸を4つに分別して20分以内で添加した。その間、29.4mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH値を8に維持する。5mlの30%水酸化ナトリウムを添加することによってpHを8に維持しつつ、得られた溶液を30分間攪拌する。64.0mlの20%塩酸溶液によってpH値を3.8に調節し、フェリ−スクシニルカゼインを沈澱させた。32.2mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH値を3.8に維持しつつ、57.2gのFeCl3溶液(12%)を10分以内で添加する。得られた懸濁液をpH値3.8で30分間攪拌し、次いで、30分以内で50℃まで熱する。46.8mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加して、pH値を9に調節した。溶液を1時間、温度50℃およびpH値9で攪拌する。溶液を水(50℃に予熱した水)で、体積比1:4(反応溶液:水)に希釈し、50℃で5分間攪拌する。濾過後、pH値が3.6になるまで、74.2mlの20%塩酸溶液を添加することによって、生成物を沈澱させる。生成物を濾過し、1lの水で洗浄し、次いで、真空乾燥機にて、温度75℃および圧力125mbarで24時間乾燥させる。その結果、130gのフェリ−スクシニルカゼインを得る。
(下記の実施例は、集中的な合成と部分的に連続的なワークアップを組み合わせた好ましい態様を示すものである)
600gのカゼインを、温度20℃で4050gの水に懸濁させた。46mlの30%水酸化ナトリウム溶液を40分以内で添加してpH値を8に調節した。100gの無水コハク酸を4つに分別して20分以内で添加した。その間、124mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH値を8に維持する。pH値を8に維持しつつ、得られた溶液を30分間攪拌する。280mlの20%塩酸溶液によってpH値を3.8に調節し、フェリ−スクシニルカゼインを沈澱させる。170mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH値を3.8に維持しつつ、286gのFeCl3溶液(12%)を10分以内で添加する。得られた懸濁液をpH値3.8で30分間攪拌し、次いで、25分以内で50℃まで熱する。215mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加して、pH値を9に調節する。溶液を50℃、pH値9で1時間攪拌する。
100gのカゼインを、温度20℃で500gの水に懸濁する。8.3mlの30%水酸化ナトリウム溶液を40分以内で添加してpH値を8に調節する。16.7gの無水コハク酸を4つに分別して20分以内で添加する。その間、25.3mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH値を8に維持する。1.9mlの30%の水酸化ナトリウムを添加することによって、pHを8に維持しつつ、得られた溶液を30分間攪拌する。49.8mlの20%塩酸溶液によってpH値を3.8に調節し、フェリ−スクシニルカゼインを沈澱させる。28.6mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加することによってpH値を3.8に維持しつつ、47.7gのFeCl3溶液(12%)を10分以内で添加する。得られた懸濁液をpH値3.8で30分間攪拌し、次いで、30分以内で30℃まで熱する。32.8mlの30%水酸化ナトリウム溶液を添加して、pH値を9に調節する。温度30℃およびpH値9で、溶液を1時間攪拌する。溶液を水(室温)で、体積比1:6(反応溶液:水)に希釈し、5分間攪拌する。濾過後、pH値が3.6になるまで、43.8mlの20%塩酸溶液を添加することによって、生成物を沈澱させる。生成物を濾過し、0.8lの水で洗浄し、次いで、真空乾燥機にて、温度75℃および圧力125mbarで20時間乾燥させる。その結果、78gのフェリ−スクシニルカゼインを得る。
Claims (23)
- (a)カゼインを少なくとも1つのスクシニル化剤と反応させ、スクシニルカゼインの水性懸濁液を生成し、および
(b)工程(a)で得られたスクシニルカゼインの水性懸濁液を、少なくとも1つの鉄塩と反応させることを含む、フェリ−スクシニルカゼインの製造方法。 - 前記工程(a)が、
(a1)カゼインを水に懸濁させ、
(a2)必要ならば、前記水性懸濁液のpH値を少なくとも6に調節し、および
(a3)少なくとも1つの塩基を添加することによりpH値を少なくとも6に維持しながら、少なくとも1つのスクシニル化剤を添加することを含む、請求項1に記載の方法。 - 前記工程(a)が、さらに、
(a4)スクシニル化剤を添加終了後、pH値を約2から7.0に調節することにより沈澱させ、pH値約2から7.0を有するスクシニルカゼインの水性懸濁液を得ることを含む、請求項1又は2に記載の方法。 - 前記工程(b)が、
(b1)スクシニルカゼインの水性懸濁液に少なくとも1つの鉄塩を添加することを含む、請求項1から3のいずれかに記載の方法。 - 工程(b)において、前記少なくとも1つの鉄塩と反応させるスクシニルカゼインの水性懸濁液が、pH値約2から6を有する、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記工程(b)が、
(b2)少なくとも1つの塩基を添加することにより前記スクシニルカゼインの水性懸濁液のpH値を少なくとも2に維持しながら、スクシニルカゼインの水性懸濁液に少なくとも1つの鉄塩を添加して、フェリ−スクシニルカゼインを得ることを含む、請求項1から5のいずれかに記載の方法。 - 前記少なくとも1つの塩基の添加中、pH値が約3から6の範囲に維持されている、請求項6に記載の方法。
- (c)少なくとも1つの塩基を添加することによって得られたフェリ−スクシニルカゼインを溶解し、溶解したフェリ−スクシニルカゼインを含有する水性組成物を生成することを含む、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
- 工程(c)において、pH値が少なくとも7.0に調整されることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- (d)溶解したフェリ−スクシニルカゼインを含有する水性組成物から不溶物を分離し、フェリ−スクシニルカゼインの水溶液を得、
(e)少なくとも1つの酸を添加することによってフェリ−スクシニルカゼインを前記水溶液から沈澱させ、得られたフェリ−スクシニルカゼインを回収し、および
(f)得られたフェリ−スクシニルカゼインを乾燥させるか、あるいは湿った状態で得られたフェリ−スクシニルカゼインをさらに直接薬剤に加工する工程をさらに含む、請求項1から9のいずれかに記載の方法。 - (a)カゼインを少なくとも1つのスクシニル化剤と反応させ、スクシニルカゼインの水性懸濁液を生成し、
(b)工程(a)で得られたスクシニルカゼインの水性懸濁液を、少なくとも1つの鉄塩と反応させ、フェリ−スクシニルカゼインを生成し、
(c)得られたフェリ−スクシニルカゼインを、少なくとも1つの塩基を添加することによって溶解し、溶解したフェリ−スクシニルカゼインを含有する水性組成物を生成し、
(d)溶解したフェリ−スクシニルカゼインを含有する水性組成物から不溶物を分離し、フェリ−スクシニルカゼインの水溶液を得、
(e)少なくとも1つの酸を添加することによってフェリ−スクシニルカゼインを前記水溶液に沈澱させ、得られたフェリ−スクシニルカゼインを回収し、および
(f)得られたフェリ−スクシニルカゼインを乾燥させるか、あるいは湿った状態で得られたフェリ−スクシニルカゼインをさらに直接薬剤に加工することを含む、請求項1から10のいずれかに記載の方法。 - 工程(a)において、前記カゼインに、スクシニル化剤を少なくとも2つの時間的に分離した部分で添加する、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- 前記カゼインが食品グレードのカゼインである、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- 工程(b)において、少なくとも1つの鉄塩の水溶液が添加される、請求項1から13のいずれかに記載の方法。
- 前記鉄塩が塩化第二鉄である、請求項1から14のいずれかに記載の方法。
- 前記スクシニル化剤が無水コハク酸である、請求項1から15のいずれかに記載の方法。
- 得られたフェリ−スクシニルカゼインから、薬用投与物を製造する工程をさらに含む、請求項1から16のいずれかに記載の方法。
- 前記薬用投与物が経口投与用である、請求項17に記載の方法。
- 前記薬用投与物が、飲用バイアル、シロップ、エリクシール、溶液、懸濁液、ジュースなどの、液状製剤である、請求項17に記載の方法。
- 請求項1から16のいずれかに記載の方法で得られたフェリ−スクシニルカゼインの、薬剤製造への使用。
- 鉄欠乏の症状を呈する患者の治療用薬剤製造への請求項20に記載の使用。
- 前記症状が、疲労感、活力の欠乏、集中力の低下、効率の低下、言葉がうまく出てこない、もの忘れ、皮膚の色が異常に青白い、イライラする、脈が早まる(頻脈)、舌が痛むか腫れる、脾臓が肥大する、変わったものを異常に食べたくなる(異食症)、頭痛、食欲不振、感染しやすくなる、うつ不快感を含む、請求項21に記載の使用。
- 鉄欠乏性貧血、特に、妊娠中の鉄欠乏性貧血、子供や若者に潜在する鉄欠乏性貧血、胃腸疾患による鉄欠乏性貧血、失血、たとえば、胃腸疾患に由来する出血(例:潰瘍、悪性腫瘍、痔、炎症性疾患、アセチルサルチル酸の摂取などによる出血)、月経時の出血、怪我による出血、スプルーによる鉄欠乏性貧血、食餌中の鉄の摂取が減少することによる鉄欠乏性貧血、鉄欠乏に関係した免疫不全、鉄欠乏に関係した大脳機能の損傷、あるいはむずむず脚症候群(RLS)の治療薬の製造への、請求項20に記載の使用。
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