TW201521756A - 降低自體免疫疾病的方法 - Google Patents

降低自體免疫疾病的方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201521756A
TW201521756A TW103109607A TW103109607A TW201521756A TW 201521756 A TW201521756 A TW 201521756A TW 103109607 A TW103109607 A TW 103109607A TW 103109607 A TW103109607 A TW 103109607A TW 201521756 A TW201521756 A TW 201521756A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
peptides
seq
peptide
group
preferred
Prior art date
Application number
TW103109607A
Other languages
English (en)
Inventor
Dirk Hondmann
Tol Eric A F Van
Gabriele Gross
Marieke H Schoemaker
Teartse Tim Lambers
Original Assignee
Mjn Us Holdings Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mjn Us Holdings Llc filed Critical Mjn Us Holdings Llc
Publication of TW201521756A publication Critical patent/TW201521756A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
    • A61K38/012—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals
    • A61K38/018—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals from milk
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明提供一種藉由投與包含選自酪蛋白水解物之胜肽的組成物以降低自體免疫疾病風險的方法。此組成物可減少自體免疫疾病之症狀且可為自體免疫疾病之治療，特別是第1型糖尿病。較佳地，該水解物由分子量大於500Da之胜肽所組成。

Description

降低自體免疫疾病的方法
本發明係關於一種使用選自酪蛋白水解物之胜肽以降低自體免疫疾病的方法。
自體免疫疾病源自身體對通常存在於體內之物質和組織產生不適當的免疫反應。這可能限於某些器官(例如自體免疫甲狀腺炎)或涉及在不同處的一特定組織(例如古巴士德氏症候群(Goodpasture's disease)可能影響肺和腎臟之基底膜)。自體免疫疾病的治療通常係以免疫抑製藥物降低免疫反應。
第1型糖尿病(type 1 diabetes，T1DM，舊稱胰島素依賴型或青少年糖尿病)是一種自體免疫破壞產生胰島素的胰臟β細胞造成之糖尿病。後續缺乏胰島素導致增加血液和尿液葡萄糖。典型的症狀為多尿症(尿頻)、煩渴(口渴增加)、多食症(飢餓增加)、和體重減少。發病率在北歐和美國每100,000為8至17不等，在斯堪的納維亞高至每100,000約35，在日本和中國低至每100,000為 1。最終，除非用胰島素治療，第1型糖尿病係致命的。注射是最常見的胰島素投與方法，然而仍有其他方法(胰島素幫浦和吸入型胰島素)。已使用之其他替代為胰腺移植和胰島細胞移植。移植雖為實驗性但為成長中。
乳糜瀉是一種小腸的自體免疫疾病，其發生於中期嬰兒期起至各年齡段具遺傳傾向者。症狀包括消化道疼痛和不適、慢性便秘和腹瀉、生長遲滯(兒童)以及疲勞，然而這些可能不存在，且在其他器官系統的症狀已被描述。在患有乳糜瀉的人之中通常發現維生素缺乏症，其係由於小腸適當地從食物吸收營養之能力下降。由於提高篩檢而有越來越多針對無症狀者之診斷；情況被認為在美國有1/1,750至1/105間的人罹患。乳糜瀉係對麥膠蛋白、小麥中發現的醇溶蛋白(麩質蛋白)、以及在小麥族(Triticeae)作物(包括其他常見的穀物，諸如大麥和黑麥)發現之類似的蛋白質反應而引起。在接觸麥膠蛋白，且特別是接觸醇溶蛋白中發現之三種胜肽時，酵素(組織型麩醯胺轉胺酶)調控蛋白質，而免疫系統與小腸組織交叉反應，造成發炎反應。其導致小腸內襯絨毛的截短(稱為絨毛萎縮)。由於小腸絨毛負責吸收，此干擾了營養素的吸收。已知唯一有效的治療是終生無麩質飲食。雖然這種疾病係對小麥蛋白反應而引起，其與小麥過敏有所不同。
HLA-DQ2(DQ2)是HLA-DQ(DQ)血清分型系統中的一個血清型組。血清型是由DQ β-鏈的β 2子集抗體識別判定。DQ2代表腹腔疾病的第二大風險因素， 最高風險是近親家庭成員患有疾病。由於其與腹腔疾病相關聯，DQ2與自體免疫疾病的任何HLA血清型有最高度關聯性，所有乳糜瀉患者中接近95%有DQ2，其中30%有2倍DQ2。DQ2同型合子者吃小麥，終身的腹腔疾病風險係介於20至40%間。青少年糖尿病(T1D)與DQ2.5有高度關聯性且似乎在GSE和早發性男性T1D之間有關聯性。在三分之一T1D患者中發現抗tTG的抗體升高，並且存在指示小麥族可能有關聯性，但麩質蛋白是球蛋白(Glb1)之一類型。最近的研究顯示DQ2.5和DQ8(皆為酸性胜肽提供者)的組合大幅增加成人發病第1型糖尿病以及不明(ambiguous)I/II型糖尿病的風險。HLA-DR3在自體免疫糖尿病中有重要作用。然而，存在DQ2與DR3降低發病年齡和自體免疫疾病的嚴重程度。
HLA-DQ8(DQ8)是HLA-DQ(DQ)血清型組內的人類白細胞抗原血清型。DQ8是DQ3廣泛抗原的裂解抗原。DQ8是由β 8抗體識別判定，其通常檢測DQB1*0302的基因產物。在人群體中DQ8通常與自體免疫疾病有關聯性。DQ8是與腹腔疾病有關聯之第二主要的亞型且為與青少年糖尿病最有關聯性之DQ。DQ8增加了風濕性關節炎風險且與RA主風險基因座HLA-DR4有關聯性。DR4也在青少年糖尿病中有重要作用。雖然DQ8.1單倍型與疾病相關，DQB1*0305、DQ8.4或DQ8.5單倍型與自體免疫疾病沒有已知的關聯性；然而，這可能是因為缺乏攜帶彼之族群的研究以及非常低的頻率。在歐洲，DQ8與青少年 糖尿病和腹腔疾病有關。對於第1型糖尿病的最高風險因素是HLA DQ8/DQ2.5表現型。在斯堪的納維亞東部的部分地區，DQ2.5和DQ8皆是遲發性I型和不明I/II型糖尿病的高增長頻率。也在亞洲的許多土著民族中發現DQ8，早在阿拉伯的貝杜安族群發現DQ2.5經常不存在，而在這種情況下DQ8僅與腹腔疾病的HLA相關。
克隆氏病，又稱克隆氏症及局部性腸炎，是一種炎性腸道疾病，其可能影響胃腸道的任何部分，從口腔至肛門，引起各式各樣的症狀。其主要引起腹痛、腹瀉(如果炎症是在最壞的情況可能帶血)、嘔吐(可為連續的)、或體重下降，但也可能導致胃腸道外的併發症，諸如皮疹、關節炎、眼睛發炎，疲倦和注意力不集中。克隆氏症是由環境、免疫學和細菌因素在遺傳上易感的個體之間的相互作用引起的。這會導致慢性發炎性疾病，其中身體的免疫系統攻擊胃腸道可能是針對微生物抗原。有一種與克隆氏症之遺傳關聯，主要與NOD2基因及其蛋白(其感測細菌細胞壁)的變化關聯。罹患個體之兄弟姐妹有更高的風險。男性和女性罹患情況相當。吸煙者比不吸煙者有兩倍可能患有克隆氏症。在北美，罹患克隆氏症的人數介於400,000至600,000人。北歐之患病率估計係介於每100,000人為27至48人之範圍。克隆氏症往往在十幾歲和二十幾歲開始就存在，且另一個發病高峰在五十幾歲至七十幾歲，然而此病可發生於任何年齡。對於克隆氏症沒有已知的藥物或手術治療。治療方案僅限於控制症狀、維 持緩解以及預防復發。
潰瘍性大腸炎(潰瘍性結腸炎，UC)是發炎性腸病(IBD)的一種形式。潰瘍性結腸炎是結腸炎的一種形式，結腸(大腸)的一種疾病，其包括特徵性潰瘍或開放性潰瘍。活躍性疾病的主要症狀通常是漸進性發病之持續腹瀉混有血液。IBD常與腸躁症(IBS)(一個麻煩、但較不嚴重之病情)混淆。潰瘍性大腸炎具有與克隆氏症(IBD的另一種形式)相似之處。潰瘍性大腸炎是一種間歇性的疾病，伴隨著症狀加重期間，且期間為相對無症狀。雖然潰瘍性大腸炎的症狀有時可自行減少，通常需要治療以進入緩解期。潰瘍性大腸炎具有每年每100,000個體1至20宗的發病率，以及每年每100,000個體8至246宗的盛行率。此病在在世界北方國家、以及個別國家或其他地區的北方地區更為普遍。較富裕的國家之比例往往較高，這可能表示盛行率增加是由於診斷率增加。雖然潰瘍性大腸炎沒有已知的原因，有遺傳組分對易感性之假設。此疾病可以於易感之人藉環境因素觸發。雖然飲食調整可能會降低此疾病患者的不適，潰瘍性大腸炎不被認為是由飲食因素引起的。潰瘍性大腸炎被視為一種自體免疫疾病。以抗發炎藥、免疫抑制和免疫反應的生物療法標靶特異組分治療。如果病情嚴重時、對治療無效、或者如果形成顯著併發症，結腸切除(通過手術將大腸部分或全部切除)是偶爾必要的。全直腸切除術(將大腸全部去除)是可以治愈的，但其可能會伴隨併發症。
代謝症候群是醫學病症連同發生時之組合，其增加罹患心血管疾病和糖尿病的風險。一些研究已經顯示在美國盛行率為大約25%人口，且盛行率隨著年齡的增加。代謝症候群也被稱為代謝症候群X、心臟代謝症候群、症候群X、胰島素阻抗症候群、雷文氏症候群(以Gerald Reaven命名)和CHAOS(在澳大利亞)。尚未完全明瞭代謝症候群的複雜途徑的確切機制。病理生理學非常複雜，且只有部分經闡明。大多數患者為老年人、肥胖、久坐、並有一定程度的胰島素阻抗。壓力也可為一個促進因素。最重要的因素為體重、遺傳、內分泌失調(諸如生育年齡婦女多囊性卵巢症候群)、老化和久坐的生活方式(即，低體力活動和多餘的熱量攝取)。關於肥胖或胰島素阻抗是否為代謝症候群的病因，或者其是否為一個影響更為深遠的代謝紊亂的結果係有所爭論。許多全身性發炎反應的標記，包括C-反應蛋白，通常是增加的，纖維蛋白原、介白素6、腫瘤壞死因子-α(TNFα)、以及其他亦同。一些指出各種原因，包括果糖飲食引起尿酸濃度增加。中央型肥胖是該症候群的一個主要特點，反映了這樣的事實，該症候群的盛行是由腰圍和增加肥胖之間的密切關係所驅使。然而，儘管肥胖有重要性，正常體重的患者也可以是胰島素阻抗且具有該症候群。估計有75%之第2型糖尿病或糖耐量(IGT)受損英國患者患有代謝症候群。在此族群中存在之代謝症候群係有關於心血管疾病的較高發病率，相較於沒有該症候群之第2型糖尿病或 IGT患者中所發現。
低脂聯素血症(Hypoadiponectinemia)已被證明增加胰島素阻抗，並且被認為是形成代謝症候群之風險因素。冠狀動脈心臟疾病(CHD)患者的代謝症候群的患病率大約為50%，早發冠心病(45歲)患者，尤其是婦女，患病率為37%。以適當的心臟復健和生活方式的改變(例如營養、體力活動、減少體重、以及在某些情況下用藥物)，可減少該症候群的患病率。脂肪失養症通常與代謝症候群相關聯。遺傳(例如，Berardinelli-Seip先天性脂肪失養症、Dunnigan家族局部脂肪失養症)以及後天(例如，高效抗逆轉錄病毒療法治療病人之HIV相關脂肪失養症)形成脂肪失養症皆可能會引起嚴重的胰島素阻抗和許多代謝症候群的成分。
對於許多該等自體免疫疾病還沒有治癒法。若自體免疫疾病風險降低，或是治療或改善自體免疫疾病症狀將會是有益的。
令人驚訝地發現，選自酪蛋白水解物之胜肽降低了自體免疫疾病風險。
在第一態樣中，本發明係關於一種藉由投與包含選自酪蛋白水解物之胜肽的組成物以降低自體免疫疾病風險的方法。
在第二態樣中，本發明係關於一種藉由投與 包含選自酪蛋白水解物之胜肽的組成物以治療自體免疫疾病的方法。
在其他態樣中，本發明係關於一種藉由投與包含選自酪蛋白水解物之胜肽的組成物以減少自體免疫疾病症狀的方法。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該自體免疫疾病係選自由第1型糖尿病、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、代謝症候群、HLA-DQ8相關疾病、HLA-DQ2相關疾病、及乳糜瀉所組成之群組。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該包含選自酪蛋白水解物之胜肽的組成物係營養組成物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該酪蛋白水解物係牛乳水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係含有高度水解牛乳胜肽之水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物由分子量大於500Da之胜肽所組成。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含選自由SEQ ID NO：1-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含選自由SEQ ID NO：1-24所組成之群組 的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含選自由SEQ ID NO：1-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係提供於營養組成物中，其包含脂質或脂肪相、以及蛋白質來源。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該營養組成物包含約0.1至約1g/100kcal之益菌素組成物，其中該益菌素組成物包含至少20%之寡醣。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該營養組成物另包含約5至約100mg/100kcal之長鏈多元不飽和脂肪酸來源，其包含二十二碳六烯酸。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該營養組成物另包含二十碳四烯酸。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係投與至人，較佳為兒童或青少年。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態 樣，該水解物係投與至成年人。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該人有牛乳過敏。
圖1：TIM-1模型之示意圖：A.胃室；B.幽門括約肌；C十二指腸室；D蠕動瓣膜；E.空腸室；F.蠕動瓣膜；G.迴腸室；H.迴-盲腸括約肌；l.胃分泌；J.十二指腸分泌；K空腸/迴腸分泌；L.前過濾；M.半滲透膜；N.水分吸收；p pH電極；e.濃度感測器；R溫度感測器；S壓力感測器。
圖2藉由LC-MS(mlz 230-2000)觀測在刺激嬰兒胃部消化後本發明之酪蛋白水解物之胜肽分布(profile)對照。胜肽分布以消化前、消化後(TlM)、及消化後並進一步透析呈現。
圖3.本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物在糞便發酵實驗之微生物群落擬桿菌屬濃度上的效果，其係T=18並接觸經消化本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物(>500Da)，其係以低(9.5mg/ml)或高(19mg/ml)濃度添加並且以454焦磷酸定序測定。y軸呈現定序數之10-log值，其與豐度直接相關。
圖4.糞便發酵實驗之微生物群落中擬桿菌種系型之豐度，其係T=18並接觸經消化本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物(>500Da)，其係以低濃度添加 並且以454焦磷酸定序測定。顯示四個主要擬桿菌類似種系型(OTU’s)。y軸呈現定序數之10-log值，其與豐度直接相關。
圖5.本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)在糞便發酵實驗之微生物群落擬桿菌屬濃度上的效果，其係T=18並接觸未經消化或經消化本發明之酪蛋白水解物(>500Da)，其係以低濃度添加並且以454焦磷酸定序測定。y軸呈現定序數之10-log值，其與豐度相關。該酪蛋白水解物抑制擬桿菌豐度，指示成品之效果係部份由產物呈現之水解物/胜肽比例所調節。包括本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物(經消化、低濃度)作為參考。
圖6.糞便發酵實驗之微生物群落中擬桿菌種系型之豐度，其係T=18並接觸經消化本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)(>500Da)，其係以高濃度(19mg/ml)添加並且以454焦磷酸定序測定。y軸呈現定序數之10-log值，其與豐度直接相關。
圖7.糞便發酵實驗之微生物群落中擬桿菌種系型之豐度，其係T=18並接觸經消化本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)(>500Da)，其係以低濃度(9.5mg/ml)添加並且以454焦磷酸定序測定。y軸呈現定序數之10-log值，其與豐度直接相關。
圖8.糞便發酵實驗T=0及T=6之麩胺酸濃度(微克/毫升)，其係低濃度經消化本發明成品之含有酪蛋白水解物的營養組成物(>500Da)。以MES緩衝液 控制條件。
圖9.糞便發酵實驗T=0及T=6之麩胺酸濃度(微克/毫升)，其係低濃度未經消化本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)。以MES緩衝液控制條件。
圖10.糞便發酵實驗T=0及T=6之α胺基正丁酸濃度(微克/毫升)，其係低濃度添加經消化的雅培心美力(Alimentum Similac)及本發明成品之含有酪蛋白水解物的營養組成物(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。
圖11.糞便發酵實驗T=0及T=6之α胺基正丁酸濃度(微克/毫升)，其係低濃度添加經消化本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。
圖12.糞便發酵實驗T=0及T=6之脯胺酸濃度(微克/毫升)，其係低濃度添加經消化本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。
圖13.糞便發酵實驗T=0及T=6之脯胺酸濃度(微克/毫升)，其係低濃度添加經消化本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。
圖14.糞便發酵實驗T=6之丁酸濃度(微克/毫升)，其係低(9.5mg/ml)及高(19mg/ml)濃度添加經消化的雅培心美力及本發明配方之含有酪蛋白水解物的營養組成物(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。
圖15.糞便發酵實驗T=6之丁酸濃度(微克/ 毫升)，其係低(9.5mg/ml)及高(19mg/ml)濃度添加經消化本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。
圖16A.顯示接觸IL-1β時，高度水解酪蛋白於胰島素分泌(n=4)之效果。數值為平均值±SEM。Glu代表16.7mM葡萄糖，而Glu/Ala代表16.7mM葡萄糖及10mM丙胺酸(陽性對照組)。以整體顯著性P<0.001進行Anova分析。事後分析顯示與陽性對照組具顯著差異(* P<0.05)。
圖16B.顯示高度水解酪蛋白>500Da部份之效果。Glu-IL-1Beta代表未接觸IL-1β之葡萄糖對照組，G/A-IL-1Beta代表未接觸IL-1β之葡萄糖/丙胺酸對照組，Glu：代表接觸IL-1β之葡萄糖對照組，而G/A：代表接觸IL-1β之葡萄糖/丙胺酸對照組。
圖17.顯示接觸IFN-γ時，水解物樣本於胰島素分泌(n=4)之效果。數值為平均值±SEM。Glu代表16.7mM葡萄糖，而Glu/Ala代表16.7mM葡萄糖及10mM丙胺酸(陽性對照組)。以整體顯著性P<0.001進行Anova分析。事後分析顯示與陽性對照組具顯著差異(**P<0.01)。高度水解酪蛋白顯示能夠顯著促進胰島素分泌的程度高於陽性對照組。
圖18A.顯示接觸IL-23時，高度水解酪蛋白於胰島素分泌(n=4)之效果。數值為平均值±SEM。Glu代表16.7mM葡萄糖，而Glu/Ala代表16.7mM葡萄糖及 10mM丙胺酸(陽性對照組)。以整體顯著性P<0.001進行Anova分析。事後分析顯示與陽性對照組具顯著差異(**P<0.01)。高度水解酪蛋白顯示能夠顯著促進胰島素分泌的程度高於陽性對照組。
圖18B.顯示接觸IL-17時，高度水解酪蛋白>500Da部份之效果。G/A-IL-17代表未接觸IL-17之葡萄糖/丙胺酸對照組，Glu：代表接觸IL-17之葡萄糖對照組，而G/A：代表接觸IL-17之葡萄糖/丙胺酸對照組。
本發明所使用之術語“營養組成物”係描述可被人之個體食入或飲用之提供營養的固體或液體配方。本發明之營養組成物在液態配方方面較佳具有至少1，更佳為至少10且再更佳為50kcal(千卡路里)/100ml之營養價值，而在乾燥食品配方方面較佳為至少1，更佳為至少10，再更佳為至少50，諸如至少100，且最佳為至少300kcal/100g。於本發明之較佳實施態樣中，本發明之營養組成物在液態配方方面具有至少50-200kcal/100ml之營養價值，而在乾燥食品配方方面具有至少300-600kcal/100g之營養價值。營養組成物與疫苗有所區別。相對於疫苗，營養組成物不包含任何佐劑(除非為污染物)、經活化或滅活之病毒化合物(除非為污染物)、經活化或滅活之細菌化合物(除非為污染物)及致病化合物(除非為污染物)。本發明所使用之術語“補充劑”係指 為濃縮之營養來源或其他具有營養或生理效果之物質的營養補充劑，其目的係作為正常飲食之補充劑。
除了上述成分外，其他成分可選自下列群組：脂質、礦物質、碳水化合物、胺基酸、胺基酸螯合物、合成代謝營養素、維生素、抗氧化劑、益生菌細菌菌株及親脂劑，以提供最佳之持續能量及合成代謝的營養配方。營養組成物可為營養補充劑或可提供完整的營養。較佳地，該營養組成物為乾燥食品濃縮物之形式。本發明之營養組成物在滿足人之個體對每日熱量之需求上較佳至少5%、至少10%、至少25%、至少50%、至少75%或至少90%。本領域技術人員清楚了解每日熱量需求係取決於人之個體之性別、身高和年齡。例如，體重80kg、身高180cm之30歲男性每日約需要2900cal(卡路里)之熱量以維持其體重，而體重55kg、身高165cm之30歲女性每日約需要2100cal之熱量以維持其體重。於一較佳實施態樣中，本發明之營養組成物為嬰兒用，或用於嬰兒或青少年之營養產品。
本發明所使用之術語“胜肽”係描述胺基酸之線性分子鏈，包括單鏈分子或彼等之片段。根據本發明之胜肽較佳含有約2至100個胺基酸、約5至50個胺基酸或約5至40個胺基酸。胜肽可進一步形成由至少兩個相同或不同分子組成之寡聚物。相對應地，這類多聚體之相對應高階結構稱為同源二聚體或異源二聚體、同源三聚體或異源三聚體等。此外，其中胺基酸及/或胜肽鍵已被 功能類似物取代之此類胜肽之仿肽物亦包含在術語“胜肽”內。此類功能類似物包括除了該20種經基因編碼之胺基酸外的所有已知胺基酸，諸如硒半胱胺酸。術語“胜肽”亦指經天然改質之胜肽，其中該修改係經由，例如醣基化、乙醯化、磷酸化及本領域中眾所周知之類似修改進行。本發明中胜肽必須與蛋白質區別。根據本發明之蛋白質係描述由排成直鏈且折疊成球狀之由胺基酸所組成的有機化合物。此外，根據本發明之蛋白質描述具有超過100個胺基酸的蛋白質。胜肽可能，例如經由重組、(半)合成方式產生，或從天然來源取得(諸如將蛋白質水解後取得)，此均係根據本領域已知之方法。
在此揭露水解方法之一非限制性實例。於一些實施態樣中，可使用此方法以獲得本發明之蛋白質水解物及胜肽。該蛋白質係經由使用一種蛋白水解酵素，蛋白酶N，予以水解。蛋白酶N“Amano”在商業上可得自Amano Enzyme U.S.A.Co.,Ltd.,Elgin,Ill。蛋白酶N是一種蛋白水解酵素製備物，是源自枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)細菌種。蛋白酶粉末係指定為“不少於150,000單位/克”，意指每一單位蛋白酶N為在pH7.0於60分鐘內產生相當於100微克酪胺酸的胺基酸之酵素的量。用於生產本發明嬰兒配方時，可用要水解的總蛋白質之約0.5重量%至約1.0重量%的含量來使用蛋白酶N。
以蛋白酶N進行的蛋白質水解典型地係在約50℃至約60℃的溫度進行。該水解係發生一段期間以取得在 約4%與10%之間的水解度。在一特定實例中，該水解係發生一段期間以取得在約6%與9%之間的水解度。在另一實例中，該水解係發生一段期間以取得約7.5%的水解度。此種水解度程度可能需要約一個半小時至約3小時。
在水解期間必須維持一固定的pH值。於本發明方法中，該pH值係經調整至約6.5與8之間且維持於其間。在一特別實例中，該pH值係經維持在約7.0。
為了維持乳清蛋白、酪蛋白、水和蛋白酶N的溶液之最佳pH值，可以使用氫氧化鈉及/或氫氧化鉀的鹼性溶液於水解期間調整pH值。若使用氫氧化鈉來調整pH值之時，經添加到溶液中的氫氧化鈉之量應該控制到使其在成品蛋白質水解物中包含總固體之低於約0.3%。也可以使用10%氫氧化鉀溶液來調整溶液pH值至所欲值，其可在添加酵素之前或在水解過程期間調整以維持最佳pH值。
在蛋白質水解期間添加到溶液的鹼性溶液之量可用恆-pH計或經由連續地且成比例地添加該鹼性溶液予以控制。該水解物可經由標準批式程序或以連續程序製造。
為了更佳地確保蛋白質部分水解物的一致品質，要對該水解物施以酵素去活化處理以終止水解程序。此種酵素去活化處理步驟可包括在約82℃的溫度熱處理約10分鐘。或者，可經由加熱該溶液至約92℃的溫度約5秒使酵素去活化。在酵素去活化處理完成之後，可將該水解物以液態貯存在低於10℃之溫度。
一種製造蛋白質部分水解物之方法包括如下步驟。於初始，將60.3kg之非奶固體(奶粉)和37.4kg乳清蛋白濃縮物(60%)在含54℃水的槽內混合。此漿液具有在約20%與23%之間的總固體含量。接著測量該漿液的pH值。於該漿液中加入氫氧化鈉和氫氧化鉀以調整該漿液pH值至7.0。於調整pH值之後，將0.5kg的Amano N酵素加到該漿液中。在將Amano N加到該漿液之後，用氫氧化鈉和氫氧化鉀持續調整pH值至7.0之pH值。加到該漿液中之氫氧化鈉總量為0.3kg。加到該漿液中之氫氧化鉀總量為1.5kg。
使水解進行90分鐘，其時間是從添加Amano N酵素至漿液中開始算。在90分鐘結束之後，將該漿液熱處理使酵素失活。該熱處理包括將該漿液溫度提高至82℃ 10分鐘。此實例中所得水解度在約6%與9%之間。接著將該漿液冷卻並噴乾以得粉末水解物。
一種測定水解物胜肽之分子量分布的非限制性方法包括，使用粒徑篩析層析術(SEC)測定經由本文所述水解方法產生的水解物胜肽之分子量分布。特定言之，於50ml圓錐型離心管中，秤取足量的嬰兒配方粉末以提供0.5克的蛋白質。加入水使此管達到45ml的體積。將此混合物置放在Sarstedt D-5223混合器中並混合1小時。在混合之後，經由添加另一份5ml的水以產生1%蛋白質溶液。製備標準品儲液且亦混合1小時。
分別地，在1000ml燒杯中加入14.91克氯化鉀 (KCl)。經由在燒杯中加入700ml的水將此KCl溶解。接著將250ml的乙腈和1.0ml的三氟乙酸加到該KCl溶液中(溶析劑)。使用0.2M之K2HPO4溶液將pH值調至3.0。
以該溶析劑填充HPLC藥劑瓶並洗滌，保留約50ml供樣品和標準品之稀釋所用。以該溶析劑沖滌Hitachi L-6200 A智慧型泵管線且以該溶析劑平衡管柱一小時。
在將樣品混合一小時後，吸取每一樣品5.0ml於一玻璃螺旋蓋管中。亦吸取5.0ml二氯甲烷於每一管中。蓋好各管且經由倒轉四次予以混合。接著在200×g離心樣品5分鐘。
於樣品離心時，以溶析劑(800μl+3200μl)稀釋標準品儲液1至5。吸取每一標準品各約1ml於二個自動取樣器管瓶中的每一個內並蓋上。將離心過的樣品1至10之上層(水層)用溶析劑稀釋(100μl+900μl)。將管瓶裝載到自動取樣器盤中，其順序為：空白樣品、標準品、樣品和第二標準品。將該盤放置到Hitachi自動取樣器內。將要運作的管瓶總數用自動取樣器前之按鍵鍵入自動取樣器程式中而操作該等樣品。其結果指示出蛋白質的分子量分布。
本發明所使用之術語“酪蛋白水解物”係定義包含自水解之牛酪蛋白乳蛋白質衍生之胜肽的配方。在這方面，水解蛋白為已被分解成胜肽及/或成分胺基酸之蛋白質。雖然將蛋白質水解有許多方式，最常見的兩種方式為在強酸或強鹼中延長沸騰或使用酶(諸如胰蛋白酶) 來刺激自然發生之水解過程。源自乳之蛋白質係較佳經由使用酶或酶混合物進行水解。酪蛋白牛乳水解物可包含自乳衍生之胜肽，其中該乳之蛋白質已經過不同程度之水解。因此，個人可區分含有經部分水解之牛乳胜肽的水解物及含有經高度水解之牛乳胜肽的水解物。在這方面，含有經部分水解之牛乳胜肽的水解物含有20%以上之完整的牛乳蛋白質，而包含經高度水解之牛乳胜肽的水解物包含不到1%之尺寸大於1.5kD之胜肽。此外，包含經高度水解之牛乳胜肽的水解物係較佳為低過敏性。
本發明所使用之術語“衍生自牛乳之胜肽”係定義其胺基酸序列為牛乳蛋白質之部分胺基酸序列的胜肽。這類胜肽可依上文之概述藉由水解取得，或可在體外藉由本技術領域人員已知及本發明實例中所描述之方法合成。
術語“水解物之含胜肽部分”係指包含至少兩種，較佳為至少五種，更佳為至少十種，且最佳為至少二十種的胜肽混合物，其係藉由本領域技術人員所知過濾技術由本發明之水解物分離出。進一步地，由本發明之水解物分離出胜肽的技術將陳述於下文。
本發明所使用之術語“兒童”或“青少年”係根據本領域之定義。因此，術語“兒童”係指介於出生和約10歲之間的階段，而術語“青少年”係指介於約10歲和青春期間(性成熟前)的人之個體。
本發明所使用之術語“成人”係根據本領域之定義。因此，術語“成人”係指青春期後(性成熟後) 的人之個體。本發明之另一較佳實施態樣係關於本發明之營養配方，其中該人之個體對牛乳過敏。
術語“牛乳過敏”係描述一種食物過敏，即，人之個體內對包含在牛乳中之一或多種蛋白質的免疫不良反應。主要症狀為胃腸道、皮膚和呼吸道症狀。這些可轉變成皮疹、蕁麻疹、嘔吐、腹瀉、便秘和痛苦。臨床範圍延伸至不同疾病：過敏性反應、過敏性皮炎、哮喘、小兒疝氣、胃食道逆流病(GERD)、食道炎、結腸炎、腸胃炎、頭痛/偏頭痛及便秘。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該自體免疫疾病係選自由第1型糖尿病、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、代謝症候群、HLA-DQ8相關疾病、HLA-DQ2相關疾病、及乳糜瀉所組成之群組。較佳地，該自體免疫疾病係選自由第1型糖尿病、代謝症候群、HLA-DQ8相關疾病、HLA-DQ2相關疾病所組成之群組。更佳地，該自體免疫疾病係選自由第1型糖尿病、HLA-DQ8相關疾病及HLA-DQ2相關疾病所組成之群組。更佳地，該自體免疫疾病係第1型糖尿病。
本案發明人驚訝地發現選自酪蛋白水解物之胜肽對於自體免疫疾病風險因素具有有益效果，且特別是對於第1型糖尿病。
亦發現高度水解之含有牛乳胜肽的水解物對於自體免疫疾病風險因素具有有益效果，且特別是對於第1型糖尿病。適合的水解物包括酪蛋白水解物。更發現以 500Da大小作分離之水解物(得以包括500Da胜肽序列以及呈更大水解物部分)透析對於自體免疫疾病風險因素具有更加有益效果，且特別是對於第1型糖尿病。因此，於特定實施態樣，水解物包含分子量大於500Da之胜肽，且於另外實施態樣，水解物包含分子量為500Da至2000Da範圍之胜肽。於其他實施態樣，水解物由分子量大於500Da之胜肽所組成，且於另外實施態樣，水解物由分子量為500Da至2000Da範圍之胜肽所組成。
以下胜肽已被確定為可能有助於對自體免疫反應及/或第1型糖尿病的有益效果：
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：1之胜肽及選自由SEQ ID NO：2-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：2之胜肽及選自由SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：3-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：3之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-2與SEQ ID NO：4-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：4之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-3與SEQ ID NO：5-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態 樣，該水解物包含SEQ ID NO：5之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-4與SEQ ID NO：6-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：6之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-5與SEQ ID NO：7-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：7之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-6與SEQ ID NO：8-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：8之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-7與SEQ ID NO：9-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：9之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-8與SEQ ID NO：10-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：10之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-9與SEQ ID NO：11-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：11之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-10與SEQ ID NO：12-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：12之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-11與SEQ ID NO：13-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：13之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12與SEQ ID NO：14-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：14之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-13與SEQ ID NO：15-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較 佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：15之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-14與SEQ ID NO：16-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：16之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-15與SEQ ID NO：17-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：17之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-16與SEQ ID NO：18-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：18之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-17與SEQ ID NO：19-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：19之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-18與SEQ ID NO：20-68所組成之群組的至少一 種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：20之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-19與SEQ ID NO：21-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：21之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-20與SEQ ID NO：22-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：22之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-21與SEQ ID NO：23-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：23之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-22與SEQ ID NO：24-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：24之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-23與SEQ ID NO：25-68所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：1之胜肽及選自由SEQ ID NO：2-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：2之胜肽及選自由SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：3-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：3之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-2與SEQ ID NO：4-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：4之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-3與SEQ ID NO：5-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態 樣，該水解物包含SEQ ID NO：5之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-4與SEQ ID NO：6-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：6之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-5與SEQ ID NO：7-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：7之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-6與SEQ ID NO：8-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：8之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-7與SEQ ID NO：9-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：9之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-8與SEQ ID NO：10-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：10之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-9與SEQ ID NO：11-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：11之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-10與SEQ ID NO：12-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：12之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-11與SEQ ID NO：13-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：13之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12與SEQ ID NO：14-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：14之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-13與SEQ ID NO：15-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較 佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：15之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-14與SEQ ID NO：16-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：16之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-15與SEQ ID NO：17-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：17之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-16與SEQ ID NO：18-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：18之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-17與SEQ ID NO：19-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：19之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-18與SEQ ID NO：20-24所組成之群組的至少一 種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：20之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-19與SEQ ID NO：21-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：21之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-20與SEQ ID NO：22-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：22之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-21與SEQ ID NO：23-24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：23之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-22與SEQ ID NO：24所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：24之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-23所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：1之胜肽及選自由SEQ ID NO：2-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：2之胜肽及選自由SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：3-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：3之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-2與SEQ ID NO：4-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：4之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-3與SEQ ID NO：5-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態 樣，該水解物包含SEQ ID NO：5之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-4與SEQ ID NO：6-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：6之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-5與SEQ ID NO：7-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：7之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-6與SEQ ID NO：8-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：8之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-7與SEQ ID NO：9-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：9之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-8與SEQ ID NO：10-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：10之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-9與SEQ ID NO：11-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：11之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-10與SEQ ID NO：12-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：12之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-11與SEQ ID NO：13-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：13之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12與SEQ ID NO：14-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：14之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-13與SEQ ID NO：15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為 至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：15之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-14所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：16之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：17之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：18之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：19之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩 種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：20之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：21之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：22之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：23之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：24之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-15所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：1之胜肽及選自由SEQ ID NO：2-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：2之胜肽及選自由SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：3-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：3之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-2與SEQ ID NO：4-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：4之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-3與SEQ ID NO：5-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態 樣，該水解物包含SEQ ID NO：5之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-4與SEQ ID NO：6-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：6之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-5與SEQ ID NO：7-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：7之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-6與SEQ ID NO：8-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：8之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-7與SEQ ID NO：9-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：9之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-8與SEQ ID NO：10-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：10之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-9與SEQ ID NO：11-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：11之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-10與SEQ ID NO：12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：12之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-11所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：13之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：14之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較 佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：15之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：16之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：17之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：18之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：19之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩 種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：20之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：21之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：22之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：23之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物包含SEQ ID NO：24之胜肽及選自由SEQ ID NO：1-12所組成之群組的至少一種胜肽，較佳為至少兩種胜肽，較佳為至少三種胜肽，較佳為至少四種胜肽，較佳為至少五種胜肽。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：2之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：3之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：4之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：5之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：6之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：7之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：8之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：9之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：10之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：11之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：12之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：13之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：14之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：15之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：16之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：17之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：18之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：19之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：20之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：21之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：22之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：23之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係包含SEQ ID NO：1與SEQ ID NO：24之組合的水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該營養配方更包含一或多種碳水化合物、核酸、脂質、礦物質、合成代謝營養素、維生素、抗氧化劑、益生菌細菌菌株及親脂劑。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該營養組成物包含脂肪相，其中該脂質或脂肪係以高至約7g/100kcal之濃度呈現。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該營養組成物包含蛋白質來源，其中該蛋白質來源係以高至約5g/100kcal之濃度呈現。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該營養組成物包含寡醣，其中該寡醣包含半乳寡糖。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該營養組成物另包含聚糊精。
本發明亦關於用於降低自體免疫疾病風險、治療自體免疫疾病、及/或減少自體免疫疾病症狀之酪蛋白水解物的含胜肽部分，其中該自體免疫疾病係第1型糖尿病於一些實施態樣中。
本發明亦關於包含選自酪蛋白水解物之胜肽的組成物，用以藉由投與該組成物以降低自體免疫疾病風險，其中該自體免疫疾病係第1型糖尿病於一些實施態樣中。
本發明亦關於包含選自酪蛋白水解物之胜肽的組成物，用以藉由投與該組成物對自體免疫疾病治療， 其中該自體免疫疾病係第1型糖尿病於一些實施態樣中。
本發明亦關於包含選自酪蛋白水解物之胜肽的組成物，用以藉由投與該組成物以減少自體免疫疾病症狀，其中該自體免疫疾病係第1型糖尿病於一些實施態樣中。
本發明亦關於選自酪蛋白水解物之胜肽，用於降低自體免疫疾病風險、治療自體免疫疾病、及/或減少自體免疫疾病症狀之用途，其中該自體免疫疾病係第1型糖尿病於一些實施態樣中。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該包含選自酪蛋白水解物之胜肽的組成物係營養組成物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該酪蛋白水解物係牛乳水解物。
於本發明及/或其實施態樣之一較佳實施態樣，該水解物係含有高度水解牛乳胜肽之水解物。
本發明及/或其實施態樣之方法的較佳實施態樣亦為用於降低自體免疫疾病風險、用於治療自體免疫疾病、及/或用於減少自體免疫疾病症狀之酪蛋白水解物的較佳實施態樣。
本發明現以下述非限制性實例示例。
實例： 實例1：消化模型裝置
在模擬於幼兒(0-0.5歲)的胃和小腸的平均狀況之TIM-1系統(TNO，宰斯特，荷蘭)對所有的配方(完成配方和水解物)進行了研究。這些條件包括尤其是動態胃排空、胃和腸的pH值以及口腔、胃和腸道的分泌液如電解質、消化酶和膽汁的組合物和活性。消化和透析(以除去單醣和雙醣)成品的材料以及未經消化和經消化的水解物及透析材料被用於嬰兒糞便發酵實驗，藉由結腸微生物群落來研究蛋白質/胜肽消化的可能效果以及研究這些成分對腸道菌群的組成物和代謝的效果。樣品取自不同時間點糞便發酵物，並經不同類型分析。
圖1顯示該裝置。其顯示TIM-1模型之示意圖：A.胃室；B.幽門括約肌；C十二指腸室；D蠕動瓣膜；E.空腸室；F.蠕動瓣膜；G.迴腸室；H.迴-盲腸括約肌；l.胃分泌；J.十二指腸分泌；K空腸/迴腸分泌；L.前過濾；M.半滲透膜；N.水分吸收；p pH電極；e.濃度感測器；R溫度感測器；S壓力感測器。
胃部消化後之胜肽分布圖譜：
圖2顯示藉由LC-MS(mlz 230-2000)觀測在刺激嬰兒胃部消化後本發明之酪蛋白水解物之胜肽分布對照。胜肽分布以消化前、消化後(TlM)、及消化後並進一步透析呈現。圖式顯示水解物之胜肽分布在經刺激胃部消化過程幾乎沒有改變。
微生物成分及代謝
以下發現係以成品或透析後水解物而產生具有分子量大於500Da之胜肽的成品。圖3顯示本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物在糞便發酵實驗之微生物群落擬桿菌屬濃度上的效果，其係T=18並接觸經消化本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物(>500Da)，其係以低或高濃度添加並且以454焦磷酸定序測定。y軸呈現定序數之10-log值，其與豐度直接相關。本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物明顯抑制擬桿菌豐度，其可能係藉由成品中碳水化合物以及胜肽兩者調節。圖4.顯示糞便發酵實驗之微生物群落中擬桿菌種系型之豐度，其係T=18並接觸經消化本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物(>500Da)，其係以低濃度添加並且以454焦磷酸定序測定。顯示四個主要擬桿菌類似種系型(OTU’s)。y軸呈現定序數之10-log值，其與豐度直接相關。本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物明顯抑制擬桿菌豐度，其可能係藉由成品中碳水化合物以及胜肽兩者調節。圖5顯示本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)在糞便發酵實驗之微生物群落擬桿菌屬濃度上的效果，其係T=18並接觸未經消化或經消化本發明之酪蛋白水解物(>500Da)，其係以低濃度添加並且以454焦磷酸定序測定。y軸呈現定序數之10-log值，其與豐度相關。該酪蛋白水解物抑制擬桿菌豐度，指示成品之效果係部份由產物呈現之水解物/胜肽比例所調節。包括本發明之含有酪蛋白水解物的營 養組成物(經消化、低濃度)作為參考。圖6及圖7顯示糞便發酵實驗之微生物群落中擬桿菌種系型之豐度，其係T=18並接觸經消化本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)(>500Da)，其係以高濃度(19mg/ml)(圖6)或低濃度(9.5mg/ml)(圖7)添加並且以454焦磷酸定序測定。y軸呈現定序數之10-log值，其與豐度直接相關。本發明之酪蛋白水解物明顯抑制擬桿菌豐度，指示成品之效果係部份由產物呈現之水解物/胜肽比例所調節。有趣的是，水解物主要影響OTU 013及458，其係關於B.stercoris/uniformis，而在OTUs 006(B.thetaiotaomicron群)及0220(B.fragilis群)則鮮少至沒有觀察到影響。文獻(Giongo等，2010)中，在患有T1D兒童之微生物中觀察到B.uniformis增加豐度且在對照組兒童之微生物中觀察到B.fragilis增加豐度，意味著水解物對該等群之作用針對罹患T1D可能是有益的。
對於雙歧桿菌組成物，本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物或本發明之酪蛋白水解物在嬰兒糞便樣本發酵之體外模式沒有明顯作用。使糞便群落接觸各種包括本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物之市售產品後，擬桿菌屬豐度受嚴重影響，且這可能也涉及碳水化合物發酵。如qPCR所測定，使糞便生態系統接觸水解物影響擬桿菌群。本發明之酪蛋白水解物對擬桿菌stercoris/uniformis群有明顯的抑制生長效果。對B.thetaiotamicron或B.fragilis群鮮少至沒有作用。注意到 特定擬桿菌屬ovatus、fragilis、vulgates、uniformis可能與自體免疫或慢性發炎疾病有關。為此，擬桿菌屬之減少可能意味著潛在的健康益處。
胺基酸與短鏈脂肪酸
圖8顯示糞便發酵實驗T=0及T=6之麩胺酸濃度，其係低濃度經消化本發明成品之含有酪蛋白水解物的營養組成物(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。依最終產物添加之麩胺酸濃度(微克/毫升)在發酵時降低。這可能指示有益效果，因為血漿中麩胺酸濃度上升係與T1D起始有關(Oresic et al,2008)。
圖9顯示糞便發酵實驗T=0及T=6之麩胺酸濃度，其係低濃度添加未經消化本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)。以MES緩衝液控制條件。依水解物添加之麩胺酸濃度(微克/毫升)在發酵時輕微降低，指示本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物對麩胺酸濃度之作用可能係部份由產物呈現之水解物/胜肽比例所調節。
本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物發酵後產生麩胺酸減少，本發明之含有酪蛋白水解物及胺基酸的營養組成物與心美力(Similac)相較於其他產品，伴隨脯胺酸及蘇胺酸增加。
圖10顯示糞便發酵實驗T=0及T=6之α胺基正丁酸濃度(微克/毫升)，其係低濃度添加經消化的雅培心美力(Alimentum Similac)及本發明成品之含有酪蛋 白水解物的營養組成物(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物於發酵時刺激α胺基正丁酸之產生，其程度遠大於心美力。
圖11顯示糞便發酵實驗T=0及T=6之α胺基正丁酸濃度(微克/毫升)，其係低濃度添加經消化本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。此結果明顯指出水解物/胜肽比例促進含有酪蛋白水解物的營養組成物的作用。
圖12顯示糞便發酵實驗T=0及T=6之脯胺酸濃度(微克/毫升)，其係低濃度添加經消化本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物於發酵時誘發脯胺酸之產生。
圖13顯示糞便發酵實驗T=0及T=6之脯胺酸濃度(微克/毫升)，其係低濃度添加經消化本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。此結果明顯指出水解物/胜肽比例涉及本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物之誘發脯胺酸作用。
本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物以及本發明之含有酪蛋白水解物與胺基酸的營養組成物之發酵導致羥脯胺酸增加更多，而離胺酸則減少較少。
圖14顯示糞便發酵實驗T=6之丁酸濃度(微克/毫升)，其係低(9.5mg/ml)及高(19mg/ml)濃度添加經消化的雅培心美力及本發明配方之含有酪蛋白水解 物的營養組成物(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物相較於心美力，導致丁酸產生之增加。
圖15顯示糞便發酵實驗T=6之丁酸濃度(微克/毫升)，其係低(9.5mg/ml)及高(19mg/ml)濃度添加經消化本發明之酪蛋白水解物(APZ-1)(>500Da)。以MES緩衝液控制條件。此結果指出存在於最終產物之水解物/胜肽促進對丁酸產生之作用。
在本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物發酵中相較於其他產品觀察到最高丁酸產量，亦呈現最高丁酸：(乙酸鹽+丙酸鹽)比例。
糞便發酵實驗中，本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物在誘發各種胺基酸(麩胺酸、蘇胺酸)與短鏈脂肪酸(尤其丁酸)方面上被認為是優於其他產品。
誘發CCK
相較於部分水解物(例如，Gentlease)或游離胺基酸，本發明水解物之酪蛋白水解物被認為誘發CCK自STC-1(腸內分泌細胞株)釋出。此外，來自本發明之酪蛋白水解物之特定胜肽(DISLLDAQSAPLR,ALPMHIR,GPVRGPFP)可能誘發CCK自STC-1細胞釋出。這些結果可以被轉換成潛在的飽足與胃腸動力支持作用。
動物模式(非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠)
本發明之含有酪蛋白水解物的營養組成物以及本發明之酪蛋白水解物於實驗動物模式(NOD小鼠以及DP-BB大鼠模式個別)降低T1D之發病率。
實例2：小鼠β細胞試驗
材料與方法：胰島素分泌細胞(BRIN-BD11)係供養於含有11.1mM葡萄糖之Gibco® RPMI-1640培養基，補充以10%(v/v)胎牛血清、2mM麩醯胺酸、50IU/mL青黴素、0.05mg/mL鏈黴素並以37℃培養於含有5%CO2及95%空氣之加濕氣氛。
關於胰島素分泌實驗，BRIN BD 11細胞係以1.1mmol/L葡萄糖克氏溶液(glucose Krebs)培養40分鐘。接著以(1)16.7mmol/L葡萄糖克氏溶液與10mmol/L丙胺酸或(2)16.7mM葡萄糖與1mg/mL高度水解酪蛋白處理所有培養孔20分鐘。此處理之後，移除上澄液並冷凍直到分析胰島素。使用Mercodia超靈敏大鼠胰島素酵素免疫法試劑組(Mercodia AB,Uppsala,Sweden)測量胰島素分泌。使用二喹啉甲酸(BCA)蛋白質分析法測量蛋白質含量且濃度表示為胰島素ng/蛋白質mg，如先前文獻所述(Wallace等人，2012)。以MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴)試驗評估細胞存活試驗。
對β-細胞功能和存活有已知不利影響之所選細胞激素介白素1 β(IL-1 β)、介白素23(IL-23)、干 擾素-γ(IFN-γ)以10ng/mL的最終濃度加入。選擇濃度為不誘導細胞毒性作用、但造成輕微影響以允許高度水解酪蛋白的潛在救援效果調查。
關於胰島素分泌實驗，10mM丙胺酸與16.7mM葡萄糖用作陽性對照組。樣本誘發胰島素分泌超過此陽性對照組被認為是一種有效的分泌。
圖16A呈現接觸IL-1β時高度水解酪蛋白於胰島素分泌(n=4)之效果。數值為平均值±SEM。Glu代表16.7mM葡萄糖，而Glu/Ala代表16.7mM葡萄糖與10mM丙胺酸(陽性對照組)。以整體顯著性P<0.001進行Anova分析。事後分析顯示與陽性對照組具顯著差異(*P<0.05)。高度水解酪蛋白顯示能夠顯著促進胰島素分泌的程度高於陽性對照組。
圖16B指出高度水解酪蛋白>500Da部份之對應效果。Glu-IL-1Beta代表未接觸IL-1β之葡萄糖對照組，G/A-IL-1Beta代表未接觸IL-1β之葡萄糖/丙胺酸對照組，Glu：代表接觸IL-1β之葡萄糖對照組，而G/A：代表接觸IL-1β之葡萄糖/丙胺酸對照組。
圖17呈現接觸IFN-γ時，水解物樣本於胰島素分泌(n=4)之效果。數值為平均值±SEM。Glu代表16.7mM葡萄糖，而Glu/Ala代表16.7mM葡萄糖及10mM丙胺酸(陽性對照組)。以整體顯著性P<0.001進行Anova分析。事後分析顯示與陽性對照組具顯著差異(**P<0.01)。高度水解酪蛋白顯示能夠顯著促進胰島素 分泌的程度高於陽性對照組。
圖18A呈現接觸IL-23時，高度水解酪蛋白於胰島素分泌(n=4)之效果。數值為平均值±SEM。Glu代表16.7mM葡萄糖，而Glu/Ala代表16.7mM葡萄糖及10mM丙胺酸(陽性對照組)。以整體顯著性P<0.001進行Anova分析。事後分析顯示與陽性對照組具顯著差異(**P<0.01)。高度水解酪蛋白顯示能夠顯著促進胰島素分泌的程度高於陽性對照組。
圖18B指出接觸IL-17時，高度水解酪蛋白>500Da部份之效果。G/A-IL-17：代表未接觸IL-17之葡萄糖/丙胺酸對照組，Glu：代表接觸IL-17之葡萄糖對照組，而G/A：代表接觸IL-17之葡萄糖/丙胺酸對照組。
<110> 美強生營養品有限公司(亞太)
<120> 降低自體免疫疾病的方法
<130> MJE00377NP
<160> 68
<170> 版本3.5
<210> 1
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 1
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> 牛
<400> 2
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 牛
<400> 3
<210> 4
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛
<400> 4
<210> 5
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 5
<210> 6
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 6
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 7
<210> 8
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 8
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 9
<210> 10
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛
<400> 10
<210> 11
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 11
<210> 12
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 12
<210> 13
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 13
<210> 14
<211> 11
<212> PRT
<213> 牛
<400> 14
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> 牛
<400> 15
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 16
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> 牛
<400> 17
<210> 18
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 18
<210> 19
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 19
<210> 20
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 20
<210> 21
<211> 8
<212> PRT
<213> 牛
<400> 21
<210> 22
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛
<400> 22
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 牛
<400> 23
<210> 24
<211> 8
<212> PRT
<213> 牛
<400> 24
<210> 25
<211> 8
<212> PRT
<213> 牛
<400> 25
<210> 26
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 26
<210> 27
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 27
<210> 28
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛
<400> 28
<210> 29
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛
<400> 29
<210> 30
<211> 3
<212> PRT
<213> 牛
<400> 30
<210> 31
<211> 3
<212> PRT
<213> 牛
<400> 31
<210> 32
<211> 3
<212> PRT
<213> 牛
<400> 32
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> 牛
<400> 33
<210> 34
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛
<400> 34
<210> 35
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛
<400> 35
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> 牛
<400> 36
<210> 37
<211> 9
<212> PRT
<213> 牛
<400> 37
<210> 38
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 38
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> 牛
<400> 39
<210> 40
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛
<400> 40
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> 牛
<400> 41
<210> 42
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 42
<210> 43
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 43
<210> 44
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 44
<210> 45
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 45
<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> 牛
<400> 46
<210> 47
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 47
<210> 48
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 48
<210> 49
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 49
<210> 50
<211> 7
<212> PRT
<213> 牛
<400> 50
<210> 51
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 51
<210> 52
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛
<400> 52
<210> 53
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 53
<210> 54
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 54
<210> 55
<211> 11
<212> PRT
<213> 牛
<400> 55
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> 牛
<400> 56
<210> 57
<211> 11
<212> PRT
<213> 牛
<400> 57
<210> 58
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 58
<210> 59
<211> 7
<212> PRT
<213> 牛
<400> 59
<210> 60
<211> 7
<212> PRT
<213> 牛
<400> 60
<210> 61
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 61
<210> 62
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 62
<210> 63
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛
<400> 63
<210> 64
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 64
<210> 65
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛
<400> 65
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 牛
<400> 66
<210> 67
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 67
<210> 68
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛
<400> 68

Claims (13)

  1. 一種包含酪蛋白水解物之組成物之用途，其係用於製造於個體中供降低自體免疫疾病風險、治療自體免疫疾病、及/或減少自體免疫疾病症狀之藥劑，其中該水解物由分子量大於500Da之胜肽所組成。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該自體免疫疾病係選自由第1型糖尿病、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、代謝症候群、HLA-DQ8相關疾病、HLA-DQ2相關疾病、及乳糜瀉所組成之群組。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該自體免疫疾病係第1型糖尿病。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該水解物包含選自由SEQ ID NO：1-68所組成之群組的至少三種胜肽。
  5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該水解物包含選自由SEQ ID NO：1-24所組成之群組的至少三種胜肽。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該水解物包含選自由SEQ ID NO：1-15所組成之群組的至少三種胜肽。
  7. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該水解物包含SEQ ID NO：1之胜肽及選自由SEQ ID NO：2-68所組成之群組的至少三種胜肽。
  8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該水解物係 提供於營養組成物中，其包含脂質或脂肪相、以及蛋白質來源。
  9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該營養組成物包含約0.1至約1g/100kcal之益菌素組成物，其中該益菌素組成物包含至少20%之寡醣。
  10. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該營養組成物另包含約5至約100mg/100kcal之長鏈多元不飽和脂肪酸來源，其包含二十二碳六烯酸。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該營養組成物另包含二十碳四烯酸。
  12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該個體係人之兒童或青少年。
  13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該營養配方更包含一或多種碳水化合物、核酸、脂質、礦物質、合成代謝營養素、維生素、抗氧化劑、益生菌細菌菌株及親脂劑。
TW103109607A 2013-03-15 2014-03-14 降低自體免疫疾病的方法 TW201521756A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/839,212 US9289461B2 (en) 2013-03-15 2013-03-15 Reducing the risk of autoimmune disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201521756A true TW201521756A (zh) 2015-06-16

Family

ID=50483516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103109607A TW201521756A (zh) 2013-03-15 2014-03-14 降低自體免疫疾病的方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9289461B2 (zh)
EP (1) EP2968438A1 (zh)
CN (1) CN105073126A (zh)
AR (1) AR095335A1 (zh)
AU (1) AU2014237022A1 (zh)
BR (1) BR112015017909A2 (zh)
CA (1) CA2905817A1 (zh)
HK (1) HK1216994A1 (zh)
MX (1) MX2015011927A (zh)
PE (1) PE20152003A1 (zh)
PH (1) PH12015502100A1 (zh)
RU (1) RU2015139557A (zh)
SG (1) SG11201505692QA (zh)
TW (1) TW201521756A (zh)
WO (1) WO2014150566A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10251928B2 (en) 2014-11-06 2019-04-09 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional supplements containing a peptide component and uses thereof
US20170020950A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Mead Johnson Nutrition Company Methods for modulating kinases
EP3454867B1 (en) 2016-05-11 2021-03-24 University of Southern California Fasting mimicking diet (fmd) as an immunoregulatory treatment for gastrointestinal autoimmune/inflammatory diseases
WO2018133139A1 (zh) 2017-01-21 2018-07-26 宁波知明生物科技有限公司 芍药苷-6'-o-苯磺酸酯在治疗干燥综合征的应用
CN117384270B (zh) * 2023-10-13 2024-07-16 华南理工大学 一种酪蛋白源dpp-iv抑制六肽及其制备方法与应用

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2064092C2 (de) 1970-12-28 1983-06-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Inhibitoren für Glykosidhydrolasen aus Actinomyceten
US3937817A (en) 1973-02-28 1976-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing a saccharase inhibitor
GB1475624A (en) 1974-07-22 1977-06-01 Toyama Chemical Co Ltd Polypeptide
FR2474829B1 (fr) 1980-02-01 1983-09-09 Agronomique Inst Nat Rech Procede de traitement d'une matiere a base de caseine contenant des phosphocaseinates de cations monovalents ou leurs derives, produits obtenus et applications
FR2474828B1 (fr) 1980-02-01 1983-09-09 Agronomique Inst Nat Rech Procede de traitement d'une matiere premiere a base de caseine, contenant des phosphocaseinates de cations bivalents, produits obtenus et application
US4491589A (en) 1982-05-17 1985-01-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Amino acid solutions for parenteral nutrition and methods of formulation and use
DK589785A (da) 1985-12-18 1987-06-19 Samuelsson Ernst Gunnar Peptidpraeparat, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt anvendelse af peptidpraeparatet
IT1190349B (it) 1986-06-16 1988-02-16 Prodotti Formenti Srl Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle
FR2608050B1 (fr) 1986-12-15 1990-04-13 Bellon Labor Sa Roger Procede de preparation d'un melange peptidique riche en di- et tri-peptides, utilisable notamment en nutrition artificielle et en dietetique, melange ainsi obtenu, et utilisation de ce melange en nutrition artificielle et en dietetique
US5230902A (en) 1988-04-29 1993-07-27 Immunotec Research Corporation Undenatured whey protein concentrate to improve active systemic humoral immune response
US5102871A (en) 1989-04-24 1992-04-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nutrient composition
FI904074A0 (fi) 1989-08-28 1990-08-17 Milupa Ag Protein-, peptid- och aminosyrablandningar med optimerad aminosyrasammansaettning samt deras anvaendning foer framstaellning av naering foer prematur- och dibarn samt av tillsatser till modersmjoelk.
US5407957A (en) 1990-02-13 1995-04-18 Martek Corporation Production of docosahexaenoic acid by dinoflagellates
PH30997A (en) 1990-03-12 1997-12-23 Ciba Geigy Antipathologenically effective compositions comprising lytic peptides and hydrolytic enzymes.
WO1992012711A1 (en) 1991-01-24 1992-08-06 Martek Corporation Microbial oil mixtures and uses thereof
US5308832A (en) 1992-07-27 1994-05-03 Abbott Laboratories Nutritional product for persons having a neurological injury
GB9310472D0 (en) 1993-05-20 1993-07-07 Univ Warwick Phenylalanine-free protein and dna coding thereof
GB9312369D0 (en) 1993-06-16 1993-07-28 Sandoz Nutrition Ltd Organic compounds
US5405637A (en) * 1993-06-30 1995-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Milk protein partial hydrolysate and infant formula containing same
US5714472A (en) 1993-12-23 1998-02-03 Nestec Ltd. Enternal formulation designed for optimized nutrient absorption and wound healing
US5723446A (en) 1993-12-23 1998-03-03 Nestec Ltd. Enteral formulation designed for optimized nutrient absorption and wound healing
US5605893A (en) 1994-03-15 1997-02-25 Children's Hospital Of Los Angeles Method of using a therapeutic food composition to diminish blood sugar fluctuations in diabetic patients
US5643880A (en) 1994-05-26 1997-07-01 Abbott Laboratories Product for inhibition of attachment of H. influenzae to human cells
ATE442585T1 (de) 1994-11-04 2009-09-15 A2 Corp Ltd Selektionsverfahren für nicht-diabetogene milch oder milchprodukte sowie hierdurch erfasste milch oder milchprodukte
US5821217A (en) 1995-10-27 1998-10-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Enteral formulation: low in fat and containing protein hydrolysates
IT1277964B1 (it) 1995-12-27 1997-11-12 Biosistema Di Pier Luigi Spara Prodotto derivato da latte, sostanzialmente esente da betacaseina di mammifero non umano e relativo uso
KR100194074B1 (ko) 1996-02-21 1999-06-15 박종헌 글루텐 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 미네랄 흡수 촉진제
AU3666497A (en) 1996-07-17 1998-02-09 Nutracorp Scientific, Inc. Appetite suppression
KR100221124B1 (ko) 1996-09-23 1999-10-01 한상기 신규한 카제인 및 그 제조방법
NL1005037C2 (nl) 1997-01-17 1998-07-20 Nl Zuivelonderzoek Inst Werkwijze voor het selectief afbreken van melkeiwit, in het bijzonder voor het selectief hydrolyseren van caseïne/caseïnaat in aanwezigheid van andere melkeiwitten, in het bijzonder wei-eiwitten.
CA2340223A1 (en) 1998-08-12 2000-02-24 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Nutritional compositions for preventing or treating hyperlipoproteinemia
JP2000063284A (ja) * 1998-08-21 2000-02-29 Terumo Corp 炎症性腸疾患再燃防止剤
US6077558A (en) 1998-12-23 2000-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Elemental nutritional products
US6905702B1 (en) 1999-11-08 2005-06-14 Children's Hospital Los Angeles Methods for regulating blood glucose and appetite suppression in type 2 diabetics
GB9927603D0 (en) 1999-11-22 2000-01-19 Nestle Sa Use of a milk protein hydrolysate in the treatment of diabetes
EP1112693B1 (en) 1999-12-30 2006-03-22 Kerry Group Services Ltd Composition comprising carbohydrate and peptide material and its use as an energy supplement after or during physical exercise or as a metabolic nutrient for oral consumption
NL1014380C2 (nl) 2000-02-14 2001-08-15 Friesland Brands Bv Darmwandversterkend voedingsmiddel.
US6207638B1 (en) 2000-02-23 2001-03-27 Pacifichealth Laboratories, Inc. Nutritional intervention composition for enhancing and extending satiety
IL134830A0 (en) 2000-03-01 2001-05-20 Chay 13 Medical Res Group N V Peptides and immunostimulatory and anti-bacterial pharmaceutical compositions containing them
US7666996B2 (en) 2000-03-01 2010-02-23 Peptera Pharmaceuticals Ltd Casein derived peptides and uses thereof
TWI268138B (en) 2000-05-11 2006-12-11 Kanebo Seiyaku Ltd Composition containing peptide and electrolyte excretion enhancing substance, and food containing the same
EP1298204B1 (en) 2000-06-28 2007-04-04 Fuji Nihon Seito Corporation Novel inulin synthase and process for producing inulin by using the same
GB0016189D0 (en) 2000-06-30 2000-08-23 Pepsyn Ltd Cosmetic composition
AU9037401A (en) 2000-09-08 2002-03-22 New Zealand Dairy Board Milk containing beta-casein with proline at position 67 does not aggravate neurological disorders
AU1142001A (en) 2000-10-19 2002-04-29 Dsm N.V. Protein hydrolysates
WO2003005836A2 (en) 2001-07-10 2003-01-23 Trustees Of Boston University Modified-fat nutritional products useful for preventing or treating obesity
CA2452765C (en) 2001-07-18 2010-09-28 Dsm Ip Assets B.V. Process for the hydrolysis of milk proteins
DE10149668A1 (de) 2001-10-09 2003-04-10 Numico Res B V Insulinmimetische Aminosäuresequenzen
JP2003137804A (ja) 2001-10-31 2003-05-14 Morinaga Milk Ind Co Ltd インターロイキン−１８誘導剤
CN1240711C (zh) 2001-11-21 2006-02-08 森永乳业株式会社 具有血管紧张素转化酶抑制作用的新型肽
EP1359157A1 (en) 2002-04-29 2003-11-05 Société des Produits Nestlé S.A. Metallo-proteinase inhibitory agent
US7460960B2 (en) 2002-05-10 2008-12-02 Epitome Biosystems, Inc. Proteome epitope tags and methods of use thereof in protein modification analysis
US20050256057A1 (en) 2002-06-04 2005-11-17 Luppo Edens Protein hydrolysate rich in tripeptides
FR2841473B1 (fr) 2002-06-27 2004-09-17 Ingredia Utilisation d'au moins un peptide de la caseine s2 a activite inhbitrice de l'enzyme de conversion de l'engiotensine i pour la preparation de medicaments, d'aliments et de complements alimentaires
EP1534314B1 (en) 2002-09-04 2014-10-22 DSM IP Assets B.V. A nutritional and therapeutic composition of an insulin sensitizer and a peptide fraction
TWI317636B (en) 2002-11-22 2009-12-01 Meiji Dairies Corp Nutritional compositions for liver disease patients or for patients underhigh levels of invasive stress
US20050148504A1 (en) 2002-11-29 2005-07-07 Nobuhiko Katunuma Cysteine protease inhibitor
EP1589106B1 (en) 2002-12-29 2010-12-01 Toudai Tlo, Ltd. Adiponectin receptor and gene coding for the same
CA2523410A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Unilever Plc Hydrolysed casein product comprising tripeptides ipp and/or vpp
DK1663298T3 (da) 2003-09-23 2019-10-14 Dsm Ip Assets Bv Anvendelse af prolinspecifikke endoproteaser til hydrolyse af peptider og proteiner
PT1733730E (pt) 2003-10-24 2008-10-28 Nutricia Nv Oligossacarídeos imunomoduladores
BE1015863A6 (nl) 2004-01-19 2005-10-04 Huybrechts Lucas Anticariogene proteinen & peptiden & sacchariden.
AU2005207891B2 (en) 2004-01-28 2010-04-01 Andromeda Biotech Ltd. Hsp therapy in conjunction with a low antigenicity diet
EP1568707A1 (en) 2004-02-26 2005-08-31 Puleva Biotech, S.A. Antihypertensive peptides from casein hydrolysates
JP2008509073A (ja) 2004-03-01 2008-03-27 ペプテラ ファーマスーティカルズ エルティーディー． カゼイン由来ペプチドおよびその治療的使用
US20080221023A1 (en) 2004-05-27 2008-09-11 Campina Nederland Holding Use of Protein Hydrolysates For the Manufacture of a Medicament For Prophylaxis and/or Treatment of a Dpp-IV Mediated Condition
DE102004040452A1 (de) 2004-08-20 2006-02-23 N.V. Nutricia Peptidgemisch
KR100560127B1 (ko) 2004-09-04 2006-03-13 한국기초과학지원연구원 인산화 단백질 분석용 겔-내 표지화 및 겔-내 단리 방법및 이를 이용한 단백질의 인산화 위치 동정 방법
BRPI0517336A (pt) 2004-11-12 2008-10-07 Nutricia Nv usos de uma fração de proteìna e uma fração de lipìdeo e de uma composição nutricional, composição nutricional, e, método de rapidamente atenuar resposta inflamatória aguda
KR101331777B1 (ko) 2004-12-23 2013-11-21 캄피나 네덜란드 홀딩 베.붸. Ｄｐｐ-ｉｖ를 억제하는 펩타이드가 풍부한 단백질가수분해물 및 이의 용도
WO2006077202A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Dsm Ip Assets B.V. Novel nutraceutical compositions
ATE452646T1 (de) 2005-02-03 2010-01-15 Dsm Ip Assets Bv Zusammensetzungen mit epigallocatechingallat und proteinhydrolysat
ES2321650T3 (es) 2005-02-09 2009-06-09 Unilever N.V. Productos alimenticios que comprenden solidos lacteos hidrolizados con sabor mejorado.
ATE497704T1 (de) 2005-04-28 2011-02-15 Unilever Nv Gesundheitsfördernde peptide und sie enthaltende zusammensetzungen
JP2008539203A (ja) 2005-04-28 2008-11-13 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 新規栄養補助組成物
WO2006118459A1 (en) 2005-04-29 2006-11-09 Campina Nederland Holding B.V. Antiviral peptides
ES2319475B1 (es) 2005-06-08 2010-02-16 Consejo Superior Investig. Cientificas Peptidos bioactivos identificados en hidrolizados enzimaticos de caseinas lacteas y procedimiento de obtencion.
DK1898724T3 (da) 2005-07-01 2010-11-22 Nutricia Nv Spædbarnsernæring med hydrolyserede proteiner
GB0523806D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Micromass Ltd Mass spectrometer
EP1954299B1 (en) 2005-11-30 2016-01-13 Campina Nederland Holding B.V. Use of a protein hydrolysate for enhancing activity of glucagon-like peptide-1
WO2008054192A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 N.V. Nutricia Use of nutritional compositions for preventing disorders
PT1800675E (pt) 2005-12-23 2011-08-30 Nutricia Nv COMPOSIÇÃO CONTENDO ÁCIDOS GORDOS POLI-INSATURADOS, PROTEÍNAS E MANGANjS E/OU MOLIBDÉNIO PARA O MELHORAMENTO DA COMPOSIÇÃO DA MEMBRANA
US20100167979A1 (en) 2006-02-09 2010-07-01 Calpis Co. Ltd Rheumatoid arthritis-preventive agent for oral intake
EP2007792A2 (en) 2006-03-22 2008-12-31 DSMIP Assets B.V. Cholesterol lowering protein hydrolysates
US20090305945A1 (en) 2006-04-12 2009-12-10 Swen Wolfram Novel nutraceutical compositions
CA2649842C (en) 2006-04-21 2015-02-17 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composition containing peptide as active ingredient
AU2007244352B2 (en) 2006-04-28 2013-09-26 Megmilk Snow Brand Co., Ltd. Peptide
KR20080003637A (ko) 2006-07-03 2008-01-08 한상기 다이어트효과가 우수한 기능성 유산균발효조성물
EP2845496A1 (en) 2006-08-04 2015-03-11 SHS International Ltd. Protein free formula with prebiotics
ES2358367T3 (es) 2006-08-09 2011-05-10 Dsm Ip Assets B.V. Complejos de caseína.
NL1032840C2 (nl) 2006-11-09 2008-05-13 Friesland Brands Bv Probiotische hydrolysaatvoeding voor kinderen.
NL1033521C2 (nl) 2007-03-08 2008-09-09 Friesland Brands Bv Kindervoedingen met geoptimaliseerde aminozuursamenstelling.
EP2158318A2 (en) 2007-05-14 2010-03-03 Biogen Idec MA, Inc. Single-chain fc (scfc) regions, binding polypeptides comprising same, and methods related thereto
WO2008147562A2 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Childrens's Medical Center Corporation Dietary formulations and methods for treatment of inflammation and other disorders
WO2008153429A2 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Uniwersytet Jagiellonski A protease from staphylococcus aureus, particularly spia or spib, peptides it recognises and their use
WO2009046845A2 (en) 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a lactoferrin partial peptide peptide as a therapeutic agent
WO2009054435A1 (ja) 2007-10-24 2009-04-30 Otsuka Chemical Co., Ltd. 増強されたエフェクター機能を有するポリペプチド
WO2009138762A2 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Regen Therapeutics Plc Therapeutic use of peptides
US8859210B2 (en) 2008-10-17 2014-10-14 Mead Johnson Nutrition Company Method for identifying allergenic proteins and peptides
JP5735734B2 (ja) 2009-04-16 2015-06-17 雪印メグミルク株式会社 脂質代謝改善剤
EP2253324A1 (en) 2009-04-30 2010-11-24 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Use of a casein-derived peptide and compositions thereof as antihypertensive
EP2295535A1 (en) 2009-09-11 2011-03-16 Mead Johnson Nutrition Company Probiotic material
EP2332428B1 (en) 2009-12-04 2014-08-20 MJN U.S. Holdings LLC Nutritional Formulation comprising a cow's milk peptide-containing hydrolysate and/or peptides derived thereof for tolerance induction
CN102985105B (zh) 2010-01-19 2016-03-09 雅培制药有限公司 包含合生元的营养配方
EP2540308A1 (en) 2010-02-24 2013-01-02 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Therapeutic agent for eating disorders
EP2514435A1 (en) 2011-04-19 2012-10-24 Nestec S.A. Infant formula for use in the prevention of cardiovascular diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP2968438A1 (en) 2016-01-20
US9289461B2 (en) 2016-03-22
AU2014237022A1 (en) 2015-08-13
HK1216994A1 (zh) 2016-12-16
CA2905817A1 (en) 2014-09-25
PE20152003A1 (es) 2016-01-29
AR095335A1 (es) 2015-10-07
SG11201505692QA (en) 2015-08-28
MX2015011927A (es) 2015-12-01
US20140274892A1 (en) 2014-09-18
WO2014150566A1 (en) 2014-09-25
PH12015502100B1 (en) 2016-01-18
PH12015502100A1 (en) 2016-01-18
RU2015139557A (ru) 2017-05-02
BR112015017909A2 (pt) 2017-11-21
CN105073126A (zh) 2015-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2821750T3 (es) Hidrolizado de caseína para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias
EP1983849B1 (en) A food composition comprising amino acids
US20050020484A1 (en) Compositions for improving lipid metabolism
TW201521756A (zh) 降低自體免疫疾病的方法
AU2018397320B2 (en) Serpin production
EP3142681B1 (en) Peptides and compositions thereof for improvement of glycaemic management in a mammal
AU2014237019B2 (en) Activating adiponectin by casein hydrolysate
CA3145215A1 (en) Serpin production
CN109937048A (zh) 用2-单酰甘油分解酶的肝脂肪变性或非酒精性脂肪肝的治疗方法
JPH07215851A (ja) 抗アレルギー剤及びその製造法
US20110098216A1 (en) Therapeutic uses of colostrinin
US11369645B2 (en) Hafnia alvei impact on regulation of appetite and metabolic syndrome aspects
NZ710033B2 (en) Reducing proinflammatory response
CN117919212A (zh) 一种具有抗肥胖功效的多肽组合物及其应用