CN105073126A - 减少自身免疫性疾病的风险 - Google Patents

减少自身免疫性疾病的风险 Download PDF

Info

Publication number
CN105073126A
CN105073126A CN201480015737.9A CN201480015737A CN105073126A CN 105073126 A CN105073126 A CN 105073126A CN 201480015737 A CN201480015737 A CN 201480015737A CN 105073126 A CN105073126 A CN 105073126A
Authority
CN
China
Prior art keywords
kinds
peptides
seqidno
peptide
present disclosure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480015737.9A
Other languages
English (en)
Inventor
D.洪曼
E.A.F.范托尔
G.格罗斯
M.H.舍马克
T.T.兰伯斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mead Johnson Nutrition Co
Original Assignee
Mead Johnson Nutrition Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mead Johnson Nutrition Co filed Critical Mead Johnson Nutrition Co
Publication of CN105073126A publication Critical patent/CN105073126A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
    • A61K38/012—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals
    • A61K38/018—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals from milk
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本公开内容提供通过给予包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物，减少自身免疫性疾病的风险的方法。这样的组合物可减轻自身免疫性疾病的症状，并可以是自身免疫性疾病，特别是1型糖尿病的治疗。优选地，所述水解产物由分子量超过500Da的肽组成。

Description

减少自身免疫性疾病的风险
技术领域
本公开内容涉及一种使用选自酪蛋白水解产物的肽，减轻自身免疫性疾病的方法。
背景技术
自身免疫性疾病起因于身体对抗正常存在于身体内的物质和组织的不适当的免疫反应。这可限于某些器官(如在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同部位的特定组织(如可影响肺和肾二者的基底膜的Goodpasture's病)。治疗自身免疫性疾病通常使用降低免疫反应的免疫抑制药物。
糖尿病1型(1型糖尿病，T1DM，以前为胰岛素依赖性或青少年糖尿病)是由胰腺的产生胰岛素的β细胞的自身免疫性破坏引起的糖尿病的一种形式。随后的胰岛素缺乏导致血糖和尿糖增加。典型的症状是多尿症(尿频)、多饮(增加的口渴)、多食症(增加的饥饿感)和体重损失。发病率在北欧和美国从8至17/100,000变化，从斯堪的纳维亚的高约35/100,000到日本和中国的低至1/100,000。最终，1型糖尿病是致命的，除非用胰岛素治疗。注射是给予胰岛素的最普通的方法，虽然其它方法有胰岛素泵和吸入胰岛素。其它备选方法有已经使用的胰腺移植，和还有胰岛细胞移植。移植仍在实验性发展中。
腹腔疾病是小肠的自身免疫性病症，其发生在遗传上易感的从幼儿中期开始的所有年龄的人群中。症状包括消化道疼痛和不适、慢性便秘和腹泻、未能茁壮成长(在儿童中)和疲劳，但这些可以是不存在的，并且已描述了其它器官系统的症状。由于小肠从食物适当吸收营养物的能力降低，维生素缺乏常常在患有腹腔疾病的人群中被注意到。由于增加筛选的结果，越来越多的诊断在无症状者中进行；在美国，该病症被认为影响介于1/1,750和1/105之间的人群。腹腔疾病是由麦醇溶蛋白(一种在小麦中发现的谷醇溶蛋白(谷蛋白))和存在于小麦族农作物(其包括其它普通谷物例如大麦和黑麦)中的类似蛋白质反应引起的。在暴露于麦醇溶蛋白，且特别是在谷醇溶蛋白中发现的3种肽时，酶组织转谷氨酰胺酶修饰所述蛋白质，和免疫系统与小肠组织发生交叉反应，引起炎性反应。这导致截短小肠绒毛衬里(称为绒毛萎缩)。这干扰了营养物的吸收，因为肠绒毛负责吸收。唯一已知的有效治疗是终身无谷蛋白的饮食。虽然该疾病是由对小麦蛋白的反应引起的，但它与小麦过敏不同。
HLA-DQ2(DQ2)是HLA-DQ(DQ)血清分型系统中的一组血清型。该血清型通过DQβ-链的β2亚型的抗体识别来确定。DQ2代表腹腔疾病的第二高风险因子，最高的风险是患有疾病的密切家族成员。由于它与腹腔疾病的联系，DQ2具有任何HLA血清型与自身免疫性疾病的最高联系，接近于95%的所有腹腔具有DQ2，其30%具有2个拷贝的DQ2。吃小麦的DQ2纯合子人群中，腹腔疾病的终身风险介于20和40%之间。青少年糖尿病(T1D)与DQ2.5具有高的相关性且在GSE和男性T1D的早期发病之间似乎有关联。在三分之一的T1D患者中发现抗-tTG抗体升高，并且有指示，小麦可能参与，但谷蛋白是一种类型的球蛋白(Glb1)。最近的研究表明，DQ2.5和DQ8的组合(两种酸性肽的供应者)大大地增加成人发病型1型糖尿病和不确定的I/II型糖尿病的风险。HLA-DR3在自身免疫性糖尿病中起主要作用。然而，DQ2与DR3的存在降低发病的年龄和自身免疫性病症的严重性。
HLA-DQ8(DQ8)是在HLA-DQ(DQ)血清型组中的一种人白细胞抗原血清型。DQ8是DQ3广泛抗原的拆分抗原。DQ8通过β8的抗体识别确定，这一般检测DQB1*0302的基因产品。DQ8通常与人群的自身免疫性疾病关联。DQ8是与腹腔疾病关联的第二个最主要的同工型和DQ大多与青少年糖尿病有关联。DQ8增加类风湿性关节炎的风险并与RA的主要风险基因座HLA-DR4有关。DR4也在青少年糖尿病中起着主要的作用。虽然DQ8.1单倍型与疾病有关，但DQB1*0305、DQ8.4或DQ8.5单倍型与自身免疫性疾病没有已知的联系；然而，这可能是携带这些和极低频率的人口研究的缺乏的结果。在欧洲，DQ8与青少年糖尿病和腹腔疾病有关。对于1型糖尿病的最高风险因素是HLADQ8/DQ2.5表型。在东部斯堪的纳维亚的部分中，DQ2.5和DQ8二者的迟发性1型和不确定的I/II型糖尿病的频率有高的增加。DQ8也发现于亚洲的许多本土人群中，其在DQ2.5经常缺乏的阿拉伯的Bedoin人群中被早期检测出来，且在这些情况下DQ8是腹腔疾病中唯一有关的HLA。
克罗恩氏病(Crohn'sdisease)，也称为克罗恩综合征和局限性肠炎，是一种可影响从口腔至肛门的胃肠道任何部分的炎性肠病类型，引起广泛种类的症状。它主要地引起腹部疼痛、腹泻(如果炎症处于最严重时，其可以是带血的)、呕吐(可以是持续的)或体重损失，但也可引起胃肠道外的并发症，例如皮疹、关节炎、眼炎、疲劳和注意力缺乏。克罗恩氏病由遗传上易感个体的环境、免疫学和细菌因素之间的相互作用引起。这导致慢性炎性病症，其中身体的免疫系统攻击胃肠道(可能针对微生物抗原)。存在着与克罗恩氏病，主要与NOD2基因及其蛋白质(其感觉细菌细胞壁)的变异的遗传相关性。受影响的个体的兄弟姐妹都处于较高的风险中。男性和女性同样受影响。吸烟者发生克罗恩氏病的可能性为不吸烟者的两倍。克罗恩氏病影响北美介于400,000和600,000之间的人口。北欧的流行率估计范围在从27至48/100,000。克罗恩氏病往往最初存在于十多岁和二十来岁的人中，另一个峰发病率在五十来岁至七十来岁，尽管疾病可发生在任何年龄。对于克罗恩氏病没有已知的药物或手术治疗。治疗选项限制为控制症状，维持缓解和预防复发。
溃疡性结肠炎(UC)是炎性肠病(IBD)的一种形式。溃疡性结肠炎是一种结肠炎(一种结肠(大肠)疾病)的形式，其包括特征性溃疡，或疮口。活动性疾病的主要症状通常是逐渐发病的混有血液的经常性腹泻。IBD常常与肠易激惹综合征(IBS)，一种麻烦的但不很严重的病症混淆。溃疡性结肠炎与克罗恩氏病(另一种形式的IBD)具有相似性。溃疡性结肠炎是一种间歇性疾病，有加重症状的时期，和相对无症状的时期。虽然溃疡性结肠炎的症状有时可自我减轻，但该疾病通常需要治疗来缓解。溃疡性结肠炎具有1-20病例/100,000个体/年的发病率，和8-246/100,000个体/年的流行率。疾病在世界的北方国家，以及在个别国家的北方区域或其它地区更流行。较富裕国家的比率往往是较高的，这可能表明流行率增加是由于诊断率增加所致。虽然溃疡性结肠炎未有已知的原因，但存在对易感性的假定的遗传成分。疾病可以由环境因素在易感人中引起。虽然膳食改变可减少患有该疾病的人的不适，但并不认为溃疡性结肠炎由膳食因素引起。溃疡性结肠炎作为自身免疫性疾病得到治疗。用抗炎药、免疫抑制剂和靶向免疫反应的特定组分的生物疗法治疗。如果疾病是严重的，对治疗没有反应，或者如果发生严重的并发症的话，结肠切除术(通过手术部分或全部切除大肠)有时是必要的。全结肠直肠切除术(对大肠癌整体去除)可能是有疗效的，但它可能与并发症有关。
代谢综合征是一种医学疾病的组合，当一起存在时，其增加发生心血管疾病和糖尿病的风险。一些研究已经表明，在USA中的流行率估计是人口的25%，且流行率随着年龄而增加。代谢综合征也称为代谢综合征X、心脏代谢综合征、综合征X、胰岛素抵抗综合征、Reaven's综合征(以GeraldReaven名字命名)和CHAOS(在澳大利亚)。代谢综合征的复杂途径的准确机理尚未完全已知。病理生理学是极其复杂的且仅有部分被阐明。大多数患者为老年人、肥胖者、久坐不动，并有一定程度的胰岛素抵抗。应激也可以是一个促进因素。最重要的因素是体重、遗传、内分泌紊乱(例如生殖年龄妇女的多囊卵巢综合征)、衰老和久坐不动的生活方式(即，低体力活动和过量的热量摄入)。有关于肥胖或胰岛素抵抗是否是代谢综合征的原因或它们是否是更远达到的代谢紊乱的后果的争论。许多全身炎症的标记物，包括C-反应性蛋白，常常是增加的，纤维蛋白原、白介素6、肿瘤坏死因子-α(TNFα)和其它也是如此。有些人指出了各种原因，包括由膳食果糖引起的尿酸水平增加。中心性肥胖是该综合征的一个重要特征，反映了这样一个事实，即该综合征的流行率受腰围和不断增加的肥胖之间的强烈关系驱动。然而，尽管肥胖的重要性，具有正常体重的患者也可能是胰岛素-抵抗的并患有该综合征。估计75%的患有2型糖尿病或葡萄糖耐量受损(IGT)的英国患者具有代谢综合征。与患有2型糖尿病或IGT而无综合征的患者中发现的相比，这些人群中代谢综合征的存在与CVD的更高流行率有关。
低脂连蛋白血症已表明增加胰岛素抵抗，并被认为是发生代谢综合征的风险因素。冠心病(CHD)患者中代谢综合征的近似流行率为50%，早发冠状动脉疾病(45岁)患者，特别是女性的流行率为37%。采用适宜的心脏康复和生活方式(例如，营养物、体力活动、体重减少，和在一些情况下，药物)的改变，该综合征的流行率可降低。脂肪营养不良病症一般与代谢综合征相关。脂肪营养不良的遗传的(例如，Berardinelli-Seip先天性脂肪营养不良、Dunnigan家族性局部脂肪营养不良)和后天获得的(例如，在用高活性抗逆转录病毒疗法治疗的患者中的HIV-相关的脂肪营养不良)两种形式可产生严重的胰岛素抵抗和许多代谢综合征的组分。
对于许多这些自身免疫性疾病，目前仍未治愈。如果自身免疫性疾病的风险减少，或者治疗或减轻自身免疫性疾病的症状，这将是有益的。
已经令人惊讶地发现，选自酪蛋白水解产物的肽减少自身免疫性疾病的风险。
本发明的公开内容
在第一方面，本公开内容涉及通过给予包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物，减少自身免疫性疾病的风险的方法。
在第二方面，本公开内容涉及通过给予包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物，治疗自身免疫性疾病的方法。
在又一方面，本公开内容涉及通过给予包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物，减轻自身免疫性疾病的症状的方法。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，自身免疫性疾病选自1型糖尿病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、代谢综合征、HLA-DQ8相关疾病、HLA-DQ2相关疾病和腹腔疾病。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物是营养组合物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，酪蛋白水解产物是牛乳水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是含有广泛水解的牛乳肽的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物由分子量超过500Da的肽组成。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含至少一种选自SEQIDNO:1-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含至少一种选自SEQIDNO:1-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含至少一种选自SEQIDNO:1-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物以包含脂质或脂肪相和蛋白质源的营养组合物给予。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物包含约0.1-约1g/100kcal的益生元组合物，其中益生元组合物包含至少20%的寡糖。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物还包含约5-约100mg/100kcal的长链多不饱和脂肪酸源，所述长链多不饱和脂肪酸包含二十二碳六烯酸。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物还包含花生四烯酸。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物给予人，优选儿童或青少年。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物给予成人。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，人具有牛乳过敏。
附图简述
图1：TIM-1模型的示意图：A.胃室；B.幽门括约肌；C.十二指肠室；D.蠕动阀；E.空肠室；F.蠕动阀；G.回肠室；H.回盲括约肌；l.胃分泌；J.十二指肠分泌；K.空肠/回肠分泌；L.预过滤器；M.半渗透膜；N.水吸收；p.pH电极；e.水平传感器；R.温度传感器；S.压力传感器。
图2.通过LC-MS(mlz230-2000)，对本公开内容的酪蛋白水解产物观察到的在模拟婴儿胃消化后的肽分布的比较。在消化前、消化后(TlM)、和在消化和进一步透析后描述肽分布。
图3.在T=18下，在暴露于本公开内容的含有消化的酪蛋白水解产物的营养组合物(因此>500Da)(以低(9.5mg/ml)或高浓度(19mg/ml)加入并用454焦磷酸测序测定)后，本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物对粪便发酵实验的微生物群落的拟杆菌属水平的影响。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。
图4.在T=18下，在暴露于本公开内容的含有消化的酪蛋白水解产物的营养组合物(因此>500Da)(以低浓度加入并用454焦磷酸测序测定)后，粪便发酵实验的微生物群落的拟杆菌种系型的丰度。示出4个主要拟杆菌种-样种系型(OTU)。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。
图5.在T=18下，在暴露于本公开内容的非-消化的或消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(以低浓度加入并用454焦磷酸测序测定)后，本公开内容的酪蛋白水解产物(APZ-1)对粪便发酵实验的微生物群落的拟杆菌属水平的影响。y-轴描述与丰度相关的序列数目的10-log值。酪蛋白水解产物抑制拟杆菌丰度，表明成品的作用部分地受存在于产品中的水解产物/肽部分的介导。包括作为参照的本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物(消化的，以低浓度)。
图6.在T=18下，在暴露于本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)(以高浓度(19mg/ml)加入并用454焦磷酸测序测定)后，粪便发酵实验的微生物群落的拟杆菌种系型的丰度。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。
图7.在T=18下，在暴露于本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)(以低浓度(9.5mg/ml)加入并用454焦磷酸测序测定)后，粪便发酵实验的微生物群落的拟杆菌种系型的丰度。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。
图8.用低浓度的本公开内容的含有消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物的营养组合物成品的粪便发酵实验于T=0和T=6下的谷氨酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图9.用以低浓度加入的本公开内容的非-消化的酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=0和T=6下的谷氨酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图10.用以低浓度加入的消化的(因此>500Da)AlimentumSimilac和本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物产品的粪便发酵实验于T=0和T=6下的α-氨基-n-丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图11.用以低浓度加入的本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=0和T=6下的α-氨基-n-丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图12.用以低浓度加入的本公开内容的含有消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物的营养组合物的粪便发酵实验于T=0和T=6下的脯氨酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图13.用以低浓度加入的本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=0和T=6下的脯氨酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图14.用以低(9.5mg/ml)和高浓度(19mg/ml)加入的消化的(因此>500Da)AlimentumSimilac和本公开内容的含有酪蛋白水解产物的配方食品的粪便发酵实验于T=6下的丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图15.用以低(9.5mg/ml)和高浓度(19mg/ml)加入的本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=6下的丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图16A.示出广泛水解的酪蛋白在暴露于IL-1β时对胰岛素分泌(n=4)的影响。所述值是平均值±SEM。Glu表示16.7mM葡萄糖，和Glu/Ala表示16.7mM葡萄糖和10mM丙氨酸(阳性对照)。进行方差分析，整体显著性为P<0.001。事后分析揭示与阳性对照的显著性差别(*P<0.05)。
图16B.示出>500Da部分的广泛水解的酪蛋白的影响。Glu-IL-1β表示未暴露于IL-1β的葡萄糖对照，G/A-IL-1β表示未暴露于IL-1β的葡萄糖/丙氨酸对照，Glu:葡萄糖表示暴露于IL-1β的对照，和G/A:葡萄糖/丙氨酸表示暴露于IL-1β的对照。
图17.水解产物样品在暴露于IFN-γ时对胰岛素分泌(n=4)的影响。所述值是平均值±SEM。Glu表示16.7mM葡萄糖，和Glu/Ala表示16.7mM葡萄糖和10mM丙氨酸(阳性对照)。进行方差分析，整体显著性为P<0.001。事后分析揭示与阳性对照的显著性差别(**P<0.01)。广泛水解的酪蛋白证实比阳性对照更大程度地显著促进胰岛素分泌的能力。
图18A.示出广泛水解的酪蛋白在暴露于IL-23时对胰岛素分泌(n=4)的影响。所述值是平均值±SEM。Glu表示16.7mM葡萄糖，和Glu/Ala表示16.7mM葡萄糖和10mM丙氨酸(阳性对照)。进行方差分析，整体显著性为P<0.001。事后分析揭示与阳性对照的显著性差别(**P<0.01)。广泛水解的酪蛋白证实比阳性对照更大程度地显著促进胰岛素分泌的能力。
图18B.示出>500Da部分的广泛水解的酪蛋白在暴露于IL-17时的影响。G/A–IL-17:葡萄糖/丙氨酸表示未暴露于IL-17的对照，Glu:葡萄糖表示暴露于IL-17的对照，和G/A:葡萄糖/丙氨酸表示暴露于IL-17的对照。
实施本发明的最佳方式
如本文所用术语"营养组合物"描述为了营养因此可被人受试者吃或喝下的固体或液体制剂。本公开内容的营养组合物优选地具有至少1、更优选至少10和甚至更优选50kcal(千卡)/100ml的营养值(对于液体制剂)和优选地至少1、更优选至少10、甚至更优选至少50、例如至少100、和最优选至少300kcal/l00g(对于干燥食物制剂)。在本公开内容的优选的实施方案中，本公开内容的营养制剂具有至少50-200kcal/l00ml的营养值(对于液体制剂)和至少300-600kcal/l00g(对于干燥食物制剂)。营养组合物与疫苗区分开来。与疫苗对比，营养组合物不包含任何辅剂(除非作为污染物)、激活的或灭活的病毒化合物(除非作为污染物)、激活的或灭活的细菌化合物(除非作为污染物)和致病化合物(除非作为污染物)。如本文所用的术语"补剂"涉及为浓缩的营养物源或者备选具有营养或生理作用的其它物质的营养补剂，其目的是补充正常饮食。
除了上述成分外，进一步的成分可以选自脂质、矿物质、碳水化合物、氨基酸、氨基酸螯合剂、合成代谢营养物、维生素、抗氧化剂、益生菌菌株和抗脂肪肝剂，以提供最适的持续能量和合成代谢的营养制剂。营养组合物可以是营养补剂或可提供完全的营养物。优选地营养组合物以干燥食物浓缩物的形式呈现。本公开内容的营养组合物越来越偏好提供给人受试者至少5%、至少10%、至少25%、至少50%、至少75%或至少90%的人受试者每日热量需求。本领域技术人员非常清楚，每日热量需求取决于人受试者性别、身高和年龄。例如，80kg体重和180cm高度的30岁男性具有约2900cal(卡路里)的每日热量需求，以维持其体重，而55kg体重和165cm高度的30岁女性具有约2100cal的每日热量需求，以维持她的体重。在一优选的实施方案中，本公开内容的营养制剂是婴儿营养产品或用于婴儿或青少年的营养产品。
如本文所用的术语"肽"描述氨基酸的线性分子链，包括单一链分子或它们的片段。根据本公开内容的肽越来越偏好含有约2-100个氨基酸、约5-50个氨基酸或约5-40个氨基酸。肽还可形成由至少两个相同或不同的分子组成的低聚体。这样的多聚体的相应的高级结构相应地被称为同源-或异源二聚体、同源-或异源三聚体等。而且，术语“肽”也涵盖这样的肽的拟肽(其中氨基酸和/或肽键已被功能类似物替代)。这样的功能类似物包括除了20个基因编码的氨基酸之外的所有已知的氨基酸，例如硒代半胱氨酸。术语“肽”还指其中进行了修饰的天然修饰肽，例如，通过糖基化、乙酰化、磷酸化和本领域熟知的类似修饰。肽必须与本公开内容的蛋白质区分开来。根据本公开内容的蛋白质描述了由以线性链排列并折叠成球形的氨基酸组成的有机化合物。而且，根据本公开内容的蛋白质描述了超过100个氨基酸的氨基酸链。肽可例如重组地、(半-)合成地生产，或从天然来源例如在蛋白质水解后获得，所有均依据本领域已知的方法。
本文公开水解方法的非限制性实例。在一些实施方案中，可使用这种方法以获得本公开内容的蛋白水解物和肽。蛋白质使用蛋白水解酶蛋白酶N水解。蛋白酶N“Amano”可从AmanoEnzymeU.S.A.Co.,Ltd.,Elgin,Ill经市售获得。蛋白酶N是源自菌种枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)的蛋白水解酶制剂。蛋白酶粉末被指定为“不少于150,000单位/g”，意思是蛋白酶N的一个单位是在7.0的pH下经60分钟产生等同于100微克酪氨酸的氨基酸的酶的量。为提供本发明的婴儿配方食品，蛋白酶N可以被水解总蛋白质的约0.5%-约1.0%重量的水平使用。
经蛋白酶N的蛋白质水解通常在约50℃-约60℃的温度下进行。水解发生一段时间以获得介于约4%和10%之间的水解度。在特定的实施方案中，水解发生一段时间以获得介于约6%和9%之间的水解度。在另一个实施方案中，水解发生一段时间以获得约7.5%的水解度。这种水解的水平可能花费约半小时-约3小时。
在水解期间应维持恒定的pH。在本发明的方法中，pH被调整至和维持在约6.5和8之间。在特定的实施方案中，pH维持在约7.0。
为维持乳清蛋白、酪蛋白、水和蛋白酶N的溶液的最适pH，氢氧化钠和/或氢氧化钾的苛性碱溶液可被用来在水解期间调节pH。如果使用氢氧化钠调节pH，加入到该溶液的氢氧化钠的量应控制在这样的水平，即在最终蛋白水解物中包含少于约0.3%的总固体。在加入酶之前或者在水解过程期间，10%的氢氧化钾溶液也可用来调节溶液的pH至所需值，以维持最适pH。
在蛋白质水解期间加入到该溶液的苛性碱溶液的量可通过pH固定计(pH-stat)或通过连续和按比例加入苛性碱溶液加以控制。水解产物可通过标准分批过程或通过连续过程制备。
为了更好地确保一致的蛋白质部分水解产物的质量，水解产物经受酶失活以终止水解过程。酶失活步骤可包括在约82℃的温度下热处理约10分钟。或者，酶可通过加热该溶液至约92℃的温度约5秒钟而失活。在酶失活完成后，水解产物可在低于10℃的温度下呈液态贮存。
一种生产蛋白质部分水解产物的方法包括以下程序。首先，将60.3kg非-乳固体(奶粉)和37.4kg乳清蛋白浓缩物(60%)在含有54℃的水的罐中混合。浆液具有介于20%和23%之间的总固体含量。然后测量浆液的pH。将氢氧化钠和氢氧化钾加入到浆液以调节浆液的pH至7.0。在调节pH后，将0.5kg的AmanoN酶加入到浆液中。在加入AmanoN至浆液后，使用氢氧化钠和氢氧化钾将pH连续地调节至pH7.0。加入到浆液中的氢氧化钠总量是0.3kg。加入到浆液中的氢氧化钾总量是1.5kg。
允许水解发生90分钟，该时间自加入AmanoN酶至浆液中开始计。在90分钟结束时，浆液经热处理以灭活酶。热处理包括升高浆液的温度至82℃达10分钟。在该实例中获得的水解度是在6%和9%之间。然后冷却浆液和喷雾干燥，得到粉末状水解产物。
测定水解产物肽的分子量分布的非-限制性方法包括测定由本文描述的水解过程建立的水解产物肽的分子量分布的尺寸排阻色谱法(SEC)。特别地，称出足够量的粉末状婴儿配方食品以提供0.5克蛋白质至50ml尖底离心管中。加水使管到45毫升的体积。将该混合物置于SarstedtD-5223混合器中并混合1小时。混合后，通过加入另外5ml水至管中创立1%蛋白质溶液。准备储备液标准并且还混合1小时。
此外，将14.91克氯化钾(KCl)加入到1000ml烧瓶中。通过加入700ml水至烧瓶来溶解KCl。然后将250ml乙腈和1.0ml三氟乙酸加入到KCl溶液(洗脱液)。使用0.2MK2HPO4溶液将pH调节至3.0。
填充HPCL试剂瓶并用洗脱液洗涤瓶，保留约50ml用于稀释样品和标准品。用洗脱液清洗HitachiL-6200A智能泵线(HitachiL-6200AIntelligentPumpline)且柱用洗脱液平衡1小时。
在样品混合1小时后，将5.0ml的每个样品移进玻璃螺帽管中。5.0ml二氯甲烷也移入各管中。盖帽各管并经反复颠倒4次来混合。然后将样品以200×g离心5分钟。
在样品置于离心分离机中的同时，用洗脱液(800ul+3200ul)稀释储备标准品1-5。将约1ml的各个标准品移入两个自动进样瓶的每一个中并盖帽。离心的样品1-10的上(含水)层用洗脱液(100ul+900ul)稀释。将如下的小瓶装载到自动进样器托盘中：空白品、标准品、样品和第二标准品。将托盘置于Hitachi自动进样器中。使用自动进样器前部的键使要运行的小瓶的总数目进入自动进样程序并运行样品。结果指明了蛋白质的分子量分布。
如本文所用的术语"酪蛋白水解产物"定义包含衍生自水解的牛酪蛋白乳蛋白的肽的配方食品。在这点上，水解的蛋白质是已分解成肽和/或组分氨基酸的蛋白质。虽然有许多实现蛋白质水解的方法，但两种最常见的方法是在强酸或强碱中长时间沸腾或使用酶例如胰蛋白酶以刺激天然-发生的水解过程。衍生自乳的蛋白质水解优选地使用酶或酶的混合物实现。酪蛋白牛乳水解产物可包含衍生自乳的肽，其中所述乳的蛋白质已被水解至各种程度。因此，人们可区别含有部分水解的牛乳肽的水解产物和含有广泛水解的牛乳肽的水解产物。在这点上，含有部分水解的牛乳肽的水解产物包含超过20%的完整牛乳蛋白质，然而含有广泛水解的牛乳肽的水解产物包含少于1%的具有大于1.5kD的大小的肽。而且，含有广泛水解的牛乳肽的水解产物优选地为低变应原的。
如本文所用的术语"衍生自牛乳的肽"定义具有氨基酸序列的肽，所述氨基酸序列是牛乳蛋白的部分氨基酸序列。这样的肽可以如上概述的通过水解获得，或可以通过技术人员已知的和本公开内容的实施例中描述的方法经体外合成。
术语"水解产物的含肽部分"指包含至少2种、优选至少5种、更优选至少10种和最优选至少20种肽的混合物，其已通过技术人员已知的过滤技术，从本公开内容的水解产物分离。此外，从本公开内容的水解产物分离肽的技术在下文描述。
术语"儿童"或术语"青少年"根据本领域提供的定义用于本文。因此，术语"儿童"意指出生阶段和约10岁之间的人受试者，和术语"青少年"意指约10岁和青春期(性成熟前)之间的人受试者。
术语"成人"根据本领域提供的定义用于本文。因此，该术语意指青春期(性成熟后)的人受试者。本公开内容的更优选的实施方案涉及本公开内容的营养制剂，其中人受试者具有牛乳过敏。
术语"牛乳过敏"描述了食物过敏，即在人受试者中对牛乳中含有的一种或多种蛋白质的免疫不利反应。主要症状是胃肠、皮肤和呼吸症状。这些可转化为皮疹、荨麻疹、呕吐、腹泻、便秘和不良应激。临床谱延伸到不同的疾病：过敏反应、特应性皮炎、哮鸣、小儿疝气、胃食管反流疾病(GERD)、食道炎、结肠炎、胃肠炎、头痛/偏头痛和便秘。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，自身免疫性疾病选自1型糖尿病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、代谢综合征、HLA-DQ8相关疾病、HLA-DQ2相关疾病、腹腔疾病。更优选地，自身免疫性疾病选自1型糖尿病、代谢综合征、HLA-DQ8相关疾病、HLA-DQ2相关疾病。甚至更优选自身免疫性疾病选自1型糖尿病、HLA-DQ8相关疾病和HLA-DQ2相关疾病。更优选地，自身免疫性疾病是1型糖尿病。
本发明人已令人惊讶地发现，选自酪蛋白水解产物的肽具有对自身免疫性疾病和特别是对1型糖尿病的风险因素的有益作用。
也发现含有广泛水解的牛乳肽的水解产物具有对自身免疫性疾病和特别是对1型糖尿病的风险因素的积极作用。合适的水解产物包括酪蛋白水解产物。而且发现，为包括500Da和更大的肽序列而进行的具有500Da的截止值(cut-off)的水解产物的透析，产生对自身免疫性疾病和特别是对1型糖尿病的风险因素具有甚至更好作用的水解产物部分。因此，在特定的实施方案中，水解产物包含具有分子量超过500Da的肽，和在进一步的实施方案中，水解产物包含分子量在500-2000Da的范围内的肽。在其它实施方案中，水解产物由分子量超过500Da的肽组成，和在另外的实施方案中，水解产物由分子量在500-2000Da范围内的肽组成。
以下肽经鉴定为可能有助于对自身免疫反应和/或1型糖尿病的有利影响：
表1：水解产物中鉴定的肽：
SEQ ID NO: 1* IPNPIG
SEQ ID NO: 2 IGSESTEDQ
SEQ ID NO 3: DKTEIPT
SEQ ID NO: 4 IVPN
SEQ ID NO: 5 LEDSPE
SEQ ID NO: 6 NQEQPI
SEQ ID NO: 7 NVPGE
SEQ ID NO: 8 PFPGPI
SEQ ID NO: 9 TEDEL
SEQ ID NO: 10 VPSE
SEQ ID NO: 11 YPFPGP
SEQ ID NO: 12 YPSGA
SEQ ID NO 13 FPGPIP
SEQ ID NO: 14 MHQPHQPLPPT
SEQ ID NO: 15 YPFPGPIPN
SEQ ID NO: 16 DMEST
SEQ ID NO: 17 FPGPIPN
SEQ ID NO: 18 IPNPI
SEQ ID NO: 19 MESTEV
SEQ ID NO: 20 PGPIPN
SEQ ID NO: 21 PHQPLPPT
SEQ ID NO: 22 PNPI
SEQ ID NO: 23 SKDIGSE
SEQ ID NO: 24 YPFPGPIP
SEQ ID NO: 25 AINPSKEN
SEQ ID NO: 26 APFPE
SEQ ID NO: 27 DIGSES
SEQ ID NO: 28 DMPI
SEQ ID NO: 29 DVPS
SEQ ID NO: 30 EDI
SEQ ID NO: 31 ELF
SEQ ID NO: 32 EMP
SEQ ID NO: 33 ETAPVPL
SEQ ID NO: 34 GPFP
SEQ ID NO: 35 GPIV
SEQ ID NO: 36 IGSSSEES
SEQ ID NO: 37 IGSSSEESA
SEQ ID NO: 38 INPSKE
SEQ ID NO: 39 IPPLTQTPV
SEQ ID NO: 40 ITAP
SEQ ID NO: 41 KHQGLPQ
SEQ ID NO: 42 LDVTP
SEQ ID NO: 43 LPLPL
SEQ ID NO: 44 NAVPI
SEQ ID NO: 45 NEVEA
SEQ ID NO: 46 NLL
SEQ ID NO: 47 PITPT
SEQ ID NO: 48 PNSLPQ
SEQ ID NO: 49 PQLEIVPN
SEQ ID NO: 50 PQNIPPL
SEQ ID NO: 51 PVLGPV
SEQ ID NO: 52 PVPQ
SEQ ID NO: 53 PVVVP
SEQ ID NO: 54 PVVVPP
SEQ ID NO: 55 SIGSSSEESAE
SEQ ID NO: 56 SISSSEE
SEQ ID NO: 57 SISSSEEIVPN
SEQ ID NO: 58 SPPEIN
SEQ ID NO: 59 SPPEINT
SEQ ID NO:60 TDAPSFS
SEQ ID NO: 61 VATEEV
SEQ ID NO: 62 VLPVP
SEQ ID NO: 63 VPGE
SEQ ID NO: 64 VPGEIV
SEQ ID NO: 65 VPITPT
SEQ ID NO: 66 VVPPFLQPE
SEQ ID NO: 67 VVVPP
SEQ ID NO: 68 YPVEP
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:1的肽和至少一种选自SEQIDNO:2-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:2的肽和至少一种选自SEQIDNO:1和SEQIDNO:3-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:3的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-2和SEQIDNO:4-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:4的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-3和SEQIDNO:5-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:5的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-4和SEQIDNO:6-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:6的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-5和SEQIDNO:7-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:7的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-6和SEQIDNO:8-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:8的肽和至少一种肽选自SEQIDNO:1-7和SEQIDNO:9-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有EQIDNO:9的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-8和SEQIDNO:10-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:10的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-9和SEQIDNO:11-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:11的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-10和SEQIDNO:12-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:12的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-11和SEQIDNO:13-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:13的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12和SEQIDNO:14-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:14的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-13和SEQIDNO:15-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:15的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-14和SEQIDNO:16-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:16的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-15和SEQIDNO:17-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:17的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-16和SEQIDNO:18-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:18的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-17和SEQIDNO:19-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:19的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-18和SEQIDNO:20-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:20的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-19和SEQIDNO:21-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:21的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-20和SEQIDNO:22-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:22的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-21和SEQIDNO:23-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:23的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-22和SEQIDNO:24-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:24的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-23和SEQIDNO:25-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:1的肽和至少一种选自SEQIDNO:2-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:2的肽和至少一种选自SEQIDNO:1和SEQIDNO:3-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:3的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-2和SEQIDNO:4-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:4的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-3和SEQIDNO:5-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:5的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-4和SEQIDNO:6-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:6的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-5和SEQIDNO:7-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:7的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-6和SEQIDNO:8-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:8的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-7和SEQIDNO:9-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:9的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-8和SEQIDNO:10-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:10的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-9和SEQIDNO:11-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:11的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-10和SEQIDNO:12-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:12的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-11和SEQIDNO:13-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:13的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12和SEQIDNO:14-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:14的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-13和SEQIDNO:15-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:15的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-14和SEQIDNO:16-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:16的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-15和SEQIDNO:17-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:17的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-16和SEQIDNO:18-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:18的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-17和SEQIDNO:19-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:19的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-18和SEQIDNO:20-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:20的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-19和SEQIDNO:21-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:21的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-20和SEQIDNO:22-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:22的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-21和SEQIDNO:23-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:23的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-22和SEQIDNO:24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:24的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-23的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:1的肽和至少一种选自SEQIDNO:2-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:2的肽和至少一种选自SEQIDNO:1和SEQIDNO:3-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:3的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-2和SEQIDNO:4-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:4的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-3和SEQIDNO:5-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:5的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-4和SEQIDNO:6-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:6的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-5和SEQIDNO:7-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:7的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-6和SEQIDNO:8-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:8的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-7和SEQIDNO:9-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:9的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-8和SEQIDNO:10-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:10的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-9和SEQIDNO:11-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:11的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-10和SEQIDNO:12-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:12的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-11和SEQIDNO:13-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:13的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12和SEQIDNO:14-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:14的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-13和SEQIDNO:15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:15的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-14的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:16的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:17的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:18的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:19的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:20的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:21的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:22的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:23的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:24的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:1的肽和至少一种选自SEQIDNO:2-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:2的肽和至少一种选自SEQIDNO:1和SEQIDNO:3-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:3的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-2和SEQIDNO:4-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:4的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-3和SEQIDNO:5-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:5的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-4和SEQIDNO:6-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:6的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-5和SEQIDNO:7-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:7的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-6和SEQIDNO:8-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:8的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-7和SEQIDNO:9-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:9的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-8和SEQIDNO:10-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:10的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-9和SEQIDNO:11-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:11的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-10和SEQIDNO:12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:12的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-11的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:13的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:14的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:15的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:16的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:17的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:18的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:19的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:20的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:21的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:22的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:23的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:24的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:2的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:3的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:4的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:5的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:6的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:7的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:8的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:9的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:10的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:11的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:12的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:13的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:14的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:15的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:16的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:17的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:18的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:19的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:20的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:21的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:22的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:23的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:24的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养制剂还包含碳水化合物、核酸、脂质、矿物质、合成代谢营养物、维生素、抗氧化剂、益生菌菌株和抗脂肪肝剂中的一种或多种。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物包含脂肪相，其中脂质或脂肪以至多约7g/100kcal的水平存在。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物包含蛋白质源，其中蛋白质源以至多约5g/100kcal的水平存在。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物包含寡糖，其中寡糖包括半乳寡糖。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物还包含聚葡萄糖。
本公开还涉及用于减少自身免疫性疾病的风险，治疗自身免疫性疾病，和/或减轻自身免疫性疾病的症状的酪蛋白水解产物的含肽部分，其中在一些实施方案中，自身免疫性疾病是1型糖尿病。
本公开还涉及包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物，用于通过给予所述组合物减少自身免疫性疾病的风险，其中在一些实施方案中自身免疫性疾病是1型糖尿病。
本公开还涉及包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物，用于通过给予所述组合物治疗自身免疫性疾病，其中在一些实施方案中自身免疫性疾病是1型糖尿病。
本公开还涉及包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物，用于通过给予所述组合物减轻自身免疫性疾病的症状，其中在一些实施方案中自身免疫性疾病是1型糖尿病。
本公开还涉及选自酪蛋白水解产物的肽，用于减少自身免疫性疾病的风险，治疗自身免疫性疾病，和/或减轻自身免疫性疾病的症状，其中在一些实施方案中自身免疫性疾病是1型糖尿病。.
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物是营养组合物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，酪蛋白水解产物是牛乳水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是含有广泛水解的牛乳肽的水解产物。
本发明的方法和/或其实施方案的优选实施方案也是用于减少自身免疫性疾病的风险，用于治疗自身免疫性疾病，和/或用于减轻自身免疫性疾病的症状的酪蛋白水解产物的优选实施方案。
本公开内容现在通过以下非限制性实施例举例说明。
实施例:
实施例1：建立消化模型
在模拟幼儿(0-0.5岁)的胃和小肠的平均条件的TIM-1系统(TNO,Zeist，荷兰)中研究所有制剂(最终配方食品和水解产物)。这些条件特别地包括胃排空的动力学，胃和肠pH值，和口腔、胃和肠分泌液体例如电解液、消化酶和胆汁的组成和活性。成品的消化的和透析的(除去单-和二糖类)材料以及水解产物的未消化的和消化的和透析的材料用于婴儿粪便发酵实验，以研究结肠的微生物群落对蛋白质/肽消化的可能的作用和研究这些组分对肠道微生物群的组成和代谢的影响。从粪便实验中，样品在不同的时间点采集并经受不同类型的分析。
图1显示设置。它显示TIM-1模型的示意图：A.胃室；B.幽门括约肌；C.十二指肠室；D.蠕动阀；E.空肠室；F.蠕动阀；G.回肠室；H.回盲括约肌；l.胃分泌；J.十二指肠分泌；K.空肠/回肠分泌；L.预过滤器；M.半渗透膜；N.水吸收；ppH电极；e.水平传感器；R.温度传感器；S.压力传感器。
胃消化后的肽分布。
图2显示经LC-MS(mlz230-2000)，对本公开内容的酪蛋白水解产物观察到的在模拟婴儿胃消化后的肽分布的比较。在消化前、消化后(TlM)、和在消化和进一步透析后描述肽分布。附图显示出水解产物的肽分布在模拟胃消化期间几乎没有变化。
微生物群的组成和代谢
以下结果用成品或水解产物在透析后生成，因此生成具有分子量超过500Da的肽的产品。图3显示在T=18下，在暴露于本公开内容的含有消化的酪蛋白水解产物的营养组合物(因此>500Da)(以低浓度或高浓度加入并用454焦磷酸测序测定)后，本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物对粪便发酵实验的微生物群落的拟杆菌属水平的影响。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物明显地抑制拟杆菌丰度，其可通过碳水化合物以及存在于产品中的肽二者介导。图4显示在T=18下，在暴露于本公开内容的含有消化的酪蛋白水解产物的营养组合物(因此>500Da)(以低浓度加入并用454焦磷酸测序测定)后，粪便发酵实验的微生物群落中的拟杆菌种系型的丰度。示出4个主要拟杆菌种-样种系型(OTU)。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。含有酪蛋白水解产物的营养组合物明显地抑制拟杆菌丰度，其可通过碳水化合物以及存在于产品中的肽二者介导。图5显示在T=18下，在暴露于本公开内容的非-消化的或消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(以低浓度加入并用454焦磷酸测序测定)后，本公开内容的酪蛋白水解产物(APZ-1)对粪便发酵实验的微生物群落中拟杆菌属水平的影响。y-轴描述与丰度相关的序列数目的10-log值。本公开内容的酪蛋白水解产物抑制拟杆菌丰度，表明成品的作用部分地受存在于产品中的水解产物/肽部分的介导。包括作为参照的本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物(消化的，以低浓度)。图6&7显示在T=18下，在暴露于本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)(以高(图6)浓度(19mg/ml)或低(图7)浓度(9.5mg/ml)加入并用454焦磷酸测序测定)后，粪便发酵实验的微生物群落中拟杆菌种系型的丰度。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。本公开内容的酪蛋白水解产物明显地抑制拟杆菌丰度，表明成品的作用部分地受存在于产品中的水解产物/肽部分的介导。有趣地，水解产物主要影响涉及粪便拟杆菌(B.stercoris)/单形拟杆菌(B.uniformis)的OTU013和458，而对OTU006(多形拟杆菌群(B.thetaiotaomicrongroup))和0220(脆弱类杆菌群(B.fragilisgroup))观察到很少的作用至没有作用。在文献(Giongo等,2010)中，在发生T1D的儿童的微生物群中观察到单形拟杆菌(B.uniformis)和在对照儿童中的脆弱类杆菌(B.fragilis)的丰度增加，意味着水解产物对这些菌群的作用可能在对抗T1D的发展中是有益的。
在婴儿粪便样品发酵的体外模型中，本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物或本公开内容的酪蛋白水解产物对双歧杆菌组成没有明显的影响。拟杆菌类的丰度在粪便菌群暴露于包括本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物的各种商业产品后受到严重的影响，并且这还可涉及糖类发酵。粪便生态系统暴露于水解产物影响拟杆菌群，如通过qPCR所测定的。本公开内容的酪蛋白水解产物对粪便拟杆菌/单形拟杆菌群有显著的生长抑制作用。对多形拟杆菌(B.thetaiotaomicron)或脆弱类杆菌(B.fragilis)群仅有很少的作用至没有作用。注意到某些拟杆菌种类，卵形拟杆菌(B.ovatus)、脆弱类杆菌、普通拟杆菌(B.vulgates)、单形拟杆菌可与自身免疫或慢性炎性疾病相关。在这方面，拟杆菌种类的减少可能意味着潜在的健康益处。
氨基酸和短链脂肪酸
图8显示用低浓度的本公开内容的含有消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物的营养组合物的粪便发酵实验于T=0和T=6下的谷氨酸浓度。对照条件使用MES缓冲液。与成品一起加入的谷氨酸浓度(微克/ml)在发酵期间降低。这可表明有益的作用，因为在血浆中的谷氨酸水平升高与T1D发病有关(Oresic等,2008)。
图9显示用以低浓度加入的本公开内容的非-消化的酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=0和T=6下的谷氨酸浓度。对照条件使用MES缓冲液。与水解产物一起加入的谷氨酸浓度(微克/ml)在发酵期间稍有降低，表明本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物对谷氨酸水平的作用可能部分地受存在于产品中的水解产物/肽部分的介导。
与其它产品比较，在本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物、本公开内容的含有酪蛋白水解产物和氨基酸的营养组合物和Similac的发酵后谷氨酸生产降低，伴有脯氨酸和苏氨酸增加。
图10显示用以低浓度加入的消化的(因此>500Da)产品AlimentumSimilac和本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物的粪便发酵实验于T=0和T=6下的α-氨基-n-丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物在发酵期间比Similac显著更大程度地刺激α-氨基-n-丁酸的生产。
图11显示用以低浓度加入的本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=0和T=6下的α-氨基-n-丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。这些结果强烈地表明水解产物/肽部分有助于含有酪蛋白水解产物的营养组合物的作用。
图12显示用以低浓度加入的本公开内容的含有消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物的营养组合物的粪便发酵实验于T=0和T=6下的脯氨酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物在发酵期间刺激脯氨酸生产。
图13显示用以低浓度加入的本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=0和T=6下的脯氨酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。这些结果强烈地提示水解产物/肽部分参与本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物的脯氨酸刺激作用。
本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物和本公开内容的含有酪蛋白水解产物和氨基酸的营养组合物的发酵导致羟基脯氨酸比其它产品更大的增加，而赖氨酸则更少耗尽。
图14显示用以低(9.5mg/ml)和高浓度(19mg/ml)加入的消化的(因此>500Da)AlimentumSimilac和本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物的粪便发酵实验于T=6下的丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。与Similac比较，本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物导致丁酸生产增加。
图15显示用以低(9.5mg/ml)和高浓度(19mg/ml)加入的本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=6下的丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。这些结果表明存在于成品中的水解产物/肽有助于对丁酸生产的作用。
与其它产品比较，在用本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物的发酵中观察到丁酸的最高生产，也反映了丁酸:(乙酸+丙酸)的最高比例。
在发酵实验中，本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物被发现在刺激多种氨基酸(谷氨酸、苏氨酸)和短链脂肪酸，特别是丁酸方面优于其它产品。
CCK的刺激
与部分水解产物(例如，Gentlease)或游离氨基酸比较，发现本公开内容的酪蛋白水解产物刺激CCK从STC-1(肠内分泌细胞系)释放。而且，来自本公开内容的酪蛋白水解产物的特定的肽可刺激CCK从STC-1细胞释放(DISLLDAQSAPLR、ALPMHIR、GPVRGPFP)。这些结果可以转化成潜在的饱腹感和胃肠道动力支持作用。
动物模型(NOD小鼠)
本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物和本公开内容的酪蛋白水解产物减少实验动物模型(分别是NOD小鼠和DP-BB大鼠模型)中T1D的发病率。
实施例2：小鼠β细胞测定
材料和方法：胰岛素分泌(BRIN-BD11)细胞被维持在含有11.1mM葡萄糖、补充有10%(v/v)胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50IU/mL青霉素、0.05mg/mL链霉素的Gibco?RPMI-1640培养基中，并于37℃在含有5%CO2和95%空气的潮湿气氛中培养。
对于胰岛素分泌实验，BRINBD11细胞用1.1mmol/L葡萄糖Krebs培养40分钟。然后所有孔用(1)16.7mmol/L葡萄糖Krebs和10mmol/L丙氨酸或(2)16.7mM葡萄糖和1mg/mL广泛水解的酪蛋白处理20分钟。该处理后，除去上清液并冷冻直至分析胰岛素。使用Mercodia超灵敏大鼠胰岛素ELISA试剂盒(MercodiaAB,Uppsala,瑞典)测量分泌的胰岛素。蛋白质含量使用二辛可宁酸(BCA)蛋白质测定法测定，且浓度表示为如前所述的ng胰岛素/mg蛋白质(Wallace等2012)。细胞活力通过MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴化物)测定法评价。
加入最终浓度10ng/mL的经选择的具有已知对β-细胞功能和活力有害作用的细胞因子白介素1β(IL-1β)、白介素-23(IL-23)、干扰素-γ(IFN-γ)。选择浓度以不诱导细胞毒作用，但引起温和的作用，以允许广泛水解的酪蛋白的潜在救援作用的研究。
对于胰岛素分泌实验，10mM丙氨酸和16.7mM葡萄糖用作阳性对照。诱导胰岛素分泌超过这种阳性对照品的样品被认为是有效的促分泌素。
广泛水解的酪蛋白在暴露于IL-1β时对胰岛素分泌的作用(n=4)描述于图16A中。值是平均值±SEM。Glu表示16.7mM葡萄糖，和Glu/Ala表示16.7mM葡萄糖和10mM丙氨酸(阳性对照)。进行方差分析，整体显著性为P<0.001。事后分析揭示与阳性对照的显著性差别(*P<0.05)。广泛水解酪蛋白证实比阳性对照更大程度地显著促进胰岛素分泌的能力。
图16B显示>500Da部分的广泛水解酪蛋白的相应的作用。Glu-IL-1β表示未暴露于IL-1β的葡萄糖对照，G/A-IL-1β表示未暴露于IL-1β的葡萄糖/丙氨酸对照，Glu:葡萄糖表示暴露于IL-1β的对照品，和G/A:葡萄糖/丙氨酸表示暴露于IL-1β的对照品。
图17描述水解产物样品在暴露于IFN-γ时对胰岛素分泌(n=4)的影响。值是平均值±SEM。Glu表示16.7mM葡萄糖，和Glu/Ala表示16.7mM葡萄糖和10mM丙氨酸(阳性对照)。进行方差分析，整体显著性为P<0.001。事后分析揭示与阳性对照的显著性差别(**P<0.01)。广泛水解酪蛋白证实比阳性对照更大程度地显著促进胰岛素分泌的能力。
图18A描述广泛水解酪蛋白在暴露于IL-23时对胰岛素分泌(n=4)的影响。值是平均值±SEM。Glu表示16.7mM葡萄糖，和Glu/Ala表示16.7mM葡萄糖和10mM丙氨酸(阳性对照)。进行方差分析，整体显著性为P<0.001。事后分析揭示与阳性对照的显著性差别(**P<0.01)。广泛水解酪蛋白证实比阳性对照更大程度地显著促进胰岛素分泌的能力。
图18B显示>500Da部分的广泛水解的酪蛋白对于IL-17的相应的作用。G/A-IL-17:葡萄糖/丙氨酸表示未暴露于IL-17的对照，Glu:葡萄糖表示暴露于IL-17的对照，和G/A:葡萄糖/丙氨酸表示暴露于IL-17的对照。

Claims (13)

1.一种通过给予受试者包含酪蛋白水解产物的组合物，在受试者中减少自身免疫性疾病的风险，治疗自身免疫性疾病和/或减轻自身免疫性疾病的症状的方法，其中所述水解产物由分子量超过500Da的肽组成。
2.权利要求1的方法，其中所述自身免疫性疾病选自1型糖尿病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、代谢综合征、HLA-DQ8相关疾病、HLA-DQ2相关疾病和腹腔疾病。
3.权利要求2的方法，其中所述自身免疫性疾病是1型糖尿病。
4.权利要求1的方法，其中所述水解产物包含至少3种选自SEQIDNO:1-68的肽。
5.权利要求4的方法，其中所述水解产物包含至少3种选自SEQIDNO:1-24的肽。
6.权利要求5的方法，其中所述水解产物包含至少3种选自SEQIDNO:1-15的肽。
7.权利要求4的方法，其中所述水解产物包含具有SEQIDNO:1的肽和至少3种选自SEQIDNO:2-68的肽。
8.权利要求1的方法，其中所述水解产物以包含脂质或脂肪相和蛋白质源的营养组合物给予。
9.权利要求8的方法，其中所述营养组合物包含约0.1-约1g/100kcal的益生元组分，其中所述益生元组分包含至少20%的寡糖。
10.权利要求8的方法，其中所述营养组合物还包含约5-约100mg/100kcal的长链多不饱和脂肪酸源，所述长链多不饱和脂肪酸包括二十二碳六烯酸。
11.权利要求10的方法，其中所述营养组合物还包含花生四烯酸。
12.权利要求1的方法，其中所述受试者是人类儿童或青少年。
13.权利要求1的方法，其中营养制剂还包含碳水化合物、核酸、脂质、矿物质、合成代谢营养物、维生素、抗氧化剂、益生菌菌株和抗脂肪肝剂中的一种或多种。
CN201480015737.9A 2013-03-15 2014-03-11 减少自身免疫性疾病的风险 Pending CN105073126A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/839,212 US9289461B2 (en) 2013-03-15 2013-03-15 Reducing the risk of autoimmune disease
US13/839212 2013-03-15
PCT/US2014/023630 WO2014150566A1 (en) 2013-03-15 2014-03-11 Reducing the risk of autoimmune disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105073126A true CN105073126A (zh) 2015-11-18

Family

ID=50483516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480015737.9A Pending CN105073126A (zh) 2013-03-15 2014-03-11 减少自身免疫性疾病的风险

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9289461B2 (zh)
EP (1) EP2968438A1 (zh)
CN (1) CN105073126A (zh)
AR (1) AR095335A1 (zh)
AU (1) AU2014237022A1 (zh)
BR (1) BR112015017909A2 (zh)
CA (1) CA2905817A1 (zh)
HK (1) HK1216994A1 (zh)
MX (1) MX2015011927A (zh)
PE (1) PE20152003A1 (zh)
PH (1) PH12015502100B1 (zh)
RU (1) RU2015139557A (zh)
SG (1) SG11201505692QA (zh)
TW (1) TW201521756A (zh)
WO (1) WO2014150566A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117384270A (zh) * 2023-10-13 2024-01-12 华南理工大学 一种酪蛋白源dpp-iv抑制六肽及其制备方法与应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10251928B2 (en) 2014-11-06 2019-04-09 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional supplements containing a peptide component and uses thereof
US20170020950A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Mead Johnson Nutrition Company Methods for modulating kinases
AU2017261723B2 (en) 2016-05-11 2023-02-09 University Of Southern California Fasting mimicking diet (FMD) as an immunoregulatory treatment for gastrointestinal autoimmune/inflammatory diseases.
AU2017394032B8 (en) 2017-01-21 2020-10-22 Guangzhou Hanfang Pharmaceutical Co., Ltd. Use of paeoniflorin-6'-o-benzenesulfonate in treatment of sjögren's syndrome

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0629350A1 (en) * 1993-06-16 1994-12-21 Sandoz Nutrition Ltd. Milk protein hydrolysates
WO2001037850A2 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Societe Des Produits Nestle S.A. Use of a milk protein hydrolysate in the treatment of diabetes
US20020147144A1 (en) * 2000-03-01 2002-10-10 Zvi Sidelman Casein derived peptides and uses thereof in therapy
WO2005081628A2 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Peptera Pharmaceutical Ltd. Casein derived peptides and therapeutic uses thereof
WO2005117933A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 Campina Nederland Holding B.V. Use of protein hydrolysates for the manufacture of a medicament for prophylaxis and/or treatment of a dpp-iv mediated condition

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2064092C2 (de) 1970-12-28 1983-06-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Inhibitoren für Glykosidhydrolasen aus Actinomyceten
US3937817A (en) 1973-02-28 1976-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing a saccharase inhibitor
US4016260A (en) 1974-07-22 1977-04-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel polypeptide produced by pseudomonas
FR2474828B1 (fr) 1980-02-01 1983-09-09 Agronomique Inst Nat Rech Procede de traitement d'une matiere premiere a base de caseine, contenant des phosphocaseinates de cations bivalents, produits obtenus et application
FR2474829B1 (fr) 1980-02-01 1983-09-09 Agronomique Inst Nat Rech Procede de traitement d'une matiere a base de caseine contenant des phosphocaseinates de cations monovalents ou leurs derives, produits obtenus et applications
US4491589A (en) 1982-05-17 1985-01-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Amino acid solutions for parenteral nutrition and methods of formulation and use
DK589785A (da) 1985-12-18 1987-06-19 Samuelsson Ernst Gunnar Peptidpraeparat, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt anvendelse af peptidpraeparatet
IT1190349B (it) 1986-06-16 1988-02-16 Prodotti Formenti Srl Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle
FR2608050B1 (fr) 1986-12-15 1990-04-13 Bellon Labor Sa Roger Procede de preparation d'un melange peptidique riche en di- et tri-peptides, utilisable notamment en nutrition artificielle et en dietetique, melange ainsi obtenu, et utilisation de ce melange en nutrition artificielle et en dietetique
US5230902A (en) 1988-04-29 1993-07-27 Immunotec Research Corporation Undenatured whey protein concentrate to improve active systemic humoral immune response
US5102871A (en) 1989-04-24 1992-04-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nutrient composition
FI904074A0 (fi) 1989-08-28 1990-08-17 Milupa Ag Protein-, peptid- och aminosyrablandningar med optimerad aminosyrasammansaettning samt deras anvaendning foer framstaellning av naering foer prematur- och dibarn samt av tillsatser till modersmjoelk.
US5407957A (en) 1990-02-13 1995-04-18 Martek Corporation Production of docosahexaenoic acid by dinoflagellates
PH30997A (en) 1990-03-12 1997-12-23 Ciba Geigy Antipathologenically effective compositions comprising lytic peptides and hydrolytic enzymes.
ZA92452B (en) 1991-01-24 1992-10-28 Martek Corp Microbial oil mixtures and uses thereof
US5308832A (en) 1992-07-27 1994-05-03 Abbott Laboratories Nutritional product for persons having a neurological injury
GB9310472D0 (en) 1993-05-20 1993-07-07 Univ Warwick Phenylalanine-free protein and dna coding thereof
US5405637A (en) * 1993-06-30 1995-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Milk protein partial hydrolysate and infant formula containing same
US5714472A (en) 1993-12-23 1998-02-03 Nestec Ltd. Enternal formulation designed for optimized nutrient absorption and wound healing
US5723446A (en) 1993-12-23 1998-03-03 Nestec Ltd. Enteral formulation designed for optimized nutrient absorption and wound healing
US5605893A (en) 1994-03-15 1997-02-25 Children's Hospital Of Los Angeles Method of using a therapeutic food composition to diminish blood sugar fluctuations in diabetic patients
US5643880A (en) 1994-05-26 1997-07-01 Abbott Laboratories Product for inhibition of attachment of H. influenzae to human cells
DE69536000D1 (de) 1994-11-04 2009-10-22 A2 Corp Ltd Selektionsverfahren für nicht-diabetogene milch oder milchprodukte sowie hierdurch erfasste milch oder milchprodukte
US5821217A (en) 1995-10-27 1998-10-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Enteral formulation: low in fat and containing protein hydrolysates
IT1277964B1 (it) 1995-12-27 1997-11-12 Biosistema Di Pier Luigi Spara Prodotto derivato da latte, sostanzialmente esente da betacaseina di mammifero non umano e relativo uso
KR100194074B1 (ko) 1996-02-21 1999-06-15 박종헌 글루텐 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 미네랄 흡수 촉진제
CA2260892A1 (en) 1996-07-17 1998-01-22 Nicada, Inc. Appetite suppression
KR100221124B1 (ko) 1996-09-23 1999-10-01 한상기 신규한 카제인 및 그 제조방법
NL1005037C2 (nl) 1997-01-17 1998-07-20 Nl Zuivelonderzoek Inst Werkwijze voor het selectief afbreken van melkeiwit, in het bijzonder voor het selectief hydrolyseren van caseïne/caseïnaat in aanwezigheid van andere melkeiwitten, in het bijzonder wei-eiwitten.
CA2340223A1 (en) 1998-08-12 2000-02-24 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Nutritional compositions for preventing or treating hyperlipoproteinemia
JP2000063284A (ja) * 1998-08-21 2000-02-29 Terumo Corp 炎症性腸疾患再燃防止剤
US6077558A (en) 1998-12-23 2000-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Elemental nutritional products
US6905702B1 (en) 1999-11-08 2005-06-14 Children's Hospital Los Angeles Methods for regulating blood glucose and appetite suppression in type 2 diabetics
EP1112693B1 (en) 1999-12-30 2006-03-22 Kerry Group Services Ltd Composition comprising carbohydrate and peptide material and its use as an energy supplement after or during physical exercise or as a metabolic nutrient for oral consumption
NL1014380C2 (nl) 2000-02-14 2001-08-15 Friesland Brands Bv Darmwandversterkend voedingsmiddel.
US6207638B1 (en) 2000-02-23 2001-03-27 Pacifichealth Laboratories, Inc. Nutritional intervention composition for enhancing and extending satiety
US7666996B2 (en) 2000-03-01 2010-02-23 Peptera Pharmaceuticals Ltd Casein derived peptides and uses thereof
TWI268138B (en) 2000-05-11 2006-12-11 Kanebo Seiyaku Ltd Composition containing peptide and electrolyte excretion enhancing substance, and food containing the same
WO2002000865A1 (fr) 2000-06-28 2002-01-03 Fuji Nihon Seito Corporation Nouvelle synthase d'inuline et procede de production d'insuline par cette derniere
GB0016189D0 (en) 2000-06-30 2000-08-23 Pepsyn Ltd Cosmetic composition
WO2002019832A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 New Zealand Dairy Board MILK CONTAINING β-CASEIN WITH PROLINE AT POSITION 67 DOES NOT AGGRAVATE NEUROLOGICAL DISORDERS
WO2002032231A1 (en) 2000-10-19 2002-04-25 Edens, Luppo Protein hydrolysates
WO2003005836A2 (en) 2001-07-10 2003-01-23 Trustees Of Boston University Modified-fat nutritional products useful for preventing or treating obesity
WO2003007730A1 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Dsm Ip Assets B.V. Process for the hydrolysis of milk proteins
DE10149668A1 (de) 2001-10-09 2003-04-10 Numico Res B V Insulinmimetische Aminosäuresequenzen
JP2003137804A (ja) 2001-10-31 2003-05-14 Morinaga Milk Ind Co Ltd インターロイキン−１８誘導剤
DE60218064T2 (de) 2001-11-21 2007-11-15 Morinaga Milk Industry Co. Ltd. Neues peptid mit angiotensinkonvertase hemmender wirkung
EP1359157A1 (en) 2002-04-29 2003-11-05 Société des Produits Nestlé S.A. Metallo-proteinase inhibitory agent
US7460960B2 (en) 2002-05-10 2008-12-02 Epitome Biosystems, Inc. Proteome epitope tags and methods of use thereof in protein modification analysis
US20050256057A1 (en) 2002-06-04 2005-11-17 Luppo Edens Protein hydrolysate rich in tripeptides
FR2841473B1 (fr) 2002-06-27 2004-09-17 Ingredia Utilisation d'au moins un peptide de la caseine s2 a activite inhbitrice de l'enzyme de conversion de l'engiotensine i pour la preparation de medicaments, d'aliments et de complements alimentaires
EP1534314B1 (en) 2002-09-04 2014-10-22 DSM IP Assets B.V. A nutritional and therapeutic composition of an insulin sensitizer and a peptide fraction
TWI317636B (en) 2002-11-22 2009-12-01 Meiji Dairies Corp Nutritional compositions for liver disease patients or for patients underhigh levels of invasive stress
EP1568377A1 (en) 2002-11-29 2005-08-31 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Cysteine protease inhibitor
EP1589106B1 (en) 2002-12-29 2010-12-01 Toudai Tlo, Ltd. Adiponectin receptor and gene coding for the same
CA2523410A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Unilever Plc Hydrolysed casein product comprising tripeptides ipp and/or vpp
WO2005027953A2 (en) 2003-09-23 2005-03-31 Dsm Ip Assets B.V. Use of proline specific endoproteases to hydrolyse peptides and proteins
PT1721612E (pt) 2003-10-24 2009-09-02 Nutricia Nv Oligossacarídeos imunomoduladores
BE1015863A6 (nl) 2004-01-19 2005-10-04 Huybrechts Lucas Anticariogene proteinen & peptiden & sacchariden.
EP1718158B1 (en) 2004-01-28 2014-07-02 Andromeda Bio Tech Ltd. Hsp therapy in conjunction with a low antigenicity diet
EP1568707A1 (en) 2004-02-26 2005-08-31 Puleva Biotech, S.A. Antihypertensive peptides from casein hydrolysates
DE102004040452A1 (de) 2004-08-20 2006-02-23 N.V. Nutricia Peptidgemisch
KR100560127B1 (ko) 2004-09-04 2006-03-13 한국기초과학지원연구원 인산화 단백질 분석용 겔-내 표지화 및 겔-내 단리 방법및 이를 이용한 단백질의 인산화 위치 동정 방법
EP1811867A2 (en) 2004-11-12 2007-08-01 N.V. Nutricia Food composition comprising a protein- and a lipid fraction for rapidly attenuating inflammatory responses
ES2381118T3 (es) 2004-12-23 2012-05-23 Campina Nederland Holding B.V. Hidrolizado de proteínas enriquecido en péptidos de inhibición de DPP-IV y su uso
CN101106914B (zh) 2005-01-18 2012-12-26 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 营养药物性组合物
EP1843778B1 (en) 2005-02-03 2009-12-23 DSM IP Assets B.V. Compositions comprising epigallocatechin gallate and protein hydrolysate
ATE425671T1 (de) 2005-02-09 2009-04-15 Unilever Nv Lebensmittelprodukte mit hydrolysierten milchfeststoffen mit verbessertem geschmack
JP2008539203A (ja) 2005-04-28 2008-11-13 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 新規栄養補助組成物
EP1874140B1 (en) 2005-04-28 2011-02-09 Unilever N.V. Peptides having a health benefit and compositions comprising them
WO2006118459A1 (en) 2005-04-29 2006-11-09 Campina Nederland Holding B.V. Antiviral peptides
ES2319475B1 (es) 2005-06-08 2010-02-16 Consejo Superior Investig. Cientificas Peptidos bioactivos identificados en hidrolizados enzimaticos de caseinas lacteas y procedimiento de obtencion.
CN101212911B (zh) 2005-07-01 2012-12-05 努特里希亚公司 含水解的蛋白质的婴儿营养品
GB0523806D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Micromass Ltd Mass spectrometer
EP1954299B1 (en) 2005-11-30 2016-01-13 Campina Nederland Holding B.V. Use of a protein hydrolysate for enhancing activity of glucagon-like peptide-1
WO2008054192A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 N.V. Nutricia Use of nutritional compositions for preventing disorders
ATE509624T1 (de) 2005-12-23 2011-06-15 Nutricia Nv Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz
US20100167979A1 (en) 2006-02-09 2010-07-01 Calpis Co. Ltd Rheumatoid arthritis-preventive agent for oral intake
WO2007107587A2 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Dsm Ip Assets B.V. Cholesterol lowering protein hydrolysates
EP2003991A1 (en) 2006-04-12 2008-12-24 DSM IP Assets B.V. Novel nutraceutical compositions
EP2039366A4 (en) 2006-04-21 2010-01-06 Meiji Seika Kaisha COMPOSITION CONTAINING PEPTIDE AS ACTIVE INGREDIENT
WO2007125946A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. ペプチド
KR20080003637A (ko) 2006-07-03 2008-01-08 한상기 다이어트효과가 우수한 기능성 유산균발효조성물
US8691213B2 (en) 2006-08-04 2014-04-08 SHS International Protein free formula
ES2358367T3 (es) 2006-08-09 2011-05-10 Dsm Ip Assets B.V. Complejos de caseína.
NL1032840C2 (nl) 2006-11-09 2008-05-13 Friesland Brands Bv Probiotische hydrolysaatvoeding voor kinderen.
NL1033521C2 (nl) 2007-03-08 2008-09-09 Friesland Brands Bv Kindervoedingen met geoptimaliseerde aminozuursamenstelling.
US20090252729A1 (en) 2007-05-14 2009-10-08 Farrington Graham K Single-chain Fc (scFc) regions, binding polypeptides comprising same, and methods related thereto
WO2008147562A2 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Childrens's Medical Center Corporation Dietary formulations and methods for treatment of inflammation and other disorders
WO2008153429A2 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Uniwersytet Jagiellonski A protease from staphylococcus aureus, particularly spia or spib, peptides it recognises and their use
CA2699006A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
EP2230300A4 (en) 2007-10-24 2012-08-08 Otsuka Chemical Holdings Co Ltd POLYPEPTIDE WITH IMPROVED EFFECTOR FUNCTION
WO2009138762A2 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Regen Therapeutics Plc Therapeutic use of peptides
US8859210B2 (en) 2008-10-17 2014-10-14 Mead Johnson Nutrition Company Method for identifying allergenic proteins and peptides
JP5735734B2 (ja) 2009-04-16 2015-06-17 雪印メグミルク株式会社 脂質代謝改善剤
EP2253324A1 (en) 2009-04-30 2010-11-24 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Use of a casein-derived peptide and compositions thereof as antihypertensive
EP2295535A1 (en) 2009-09-11 2011-03-16 Mead Johnson Nutrition Company Probiotic material
ES2524067T3 (es) 2009-12-04 2014-12-03 Mjn U.S. Holdings Llc Formulación nutricional que comprende un hidrolizado que contiene péptidos de leche de vaca y/o péptidos derivados del mismo para la inducción de tolerancia
BR112012017978A2 (pt) 2010-01-19 2016-05-03 Abbott Lab fórmulas nutricionais contendo simbióticos
CA2790996A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Morinaga Milk Industry Co. Ltd. Therapeutic agent for eating disorders
EP2514435A1 (en) 2011-04-19 2012-10-24 Nestec S.A. Infant formula for use in the prevention of cardiovascular diseases

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0629350A1 (en) * 1993-06-16 1994-12-21 Sandoz Nutrition Ltd. Milk protein hydrolysates
WO2001037850A2 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Societe Des Produits Nestle S.A. Use of a milk protein hydrolysate in the treatment of diabetes
US20020147144A1 (en) * 2000-03-01 2002-10-10 Zvi Sidelman Casein derived peptides and uses thereof in therapy
WO2005081628A2 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Peptera Pharmaceutical Ltd. Casein derived peptides and therapeutic uses thereof
WO2005117933A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 Campina Nederland Holding B.V. Use of protein hydrolysates for the manufacture of a medicament for prophylaxis and/or treatment of a dpp-iv mediated condition

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.T.J.VISSER,ET AL: "Potential mechanisms explaining why hydrolyzed casein-based diets outclass single amino acid-based diets in the prevention of autoimmune diabetes in diabetes-prone BB rats", 《DIABETES/METABOLISM RESEARCH AND REVIEWS》 *
J.T.J.VISSER,ET AL: "Restoration of impaired intestinal barrier function by the hydrolysed casein diet contributes to the prevention of type 1 diabetes in the diabetes-prone BioBreeding rat", 《DIABETOLOGIA》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117384270A (zh) * 2023-10-13 2024-01-12 华南理工大学 一种酪蛋白源dpp-iv抑制六肽及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2968438A1 (en) 2016-01-20
US20140274892A1 (en) 2014-09-18
PH12015502100A1 (en) 2016-01-18
BR112015017909A2 (pt) 2017-11-21
US9289461B2 (en) 2016-03-22
PE20152003A1 (es) 2016-01-29
HK1216994A1 (zh) 2016-12-16
AR095335A1 (es) 2015-10-07
RU2015139557A (ru) 2017-05-02
WO2014150566A1 (en) 2014-09-25
TW201521756A (zh) 2015-06-16
MX2015011927A (es) 2015-12-01
CA2905817A1 (en) 2014-09-25
AU2014237022A1 (en) 2015-08-13
SG11201505692QA (en) 2015-08-28
PH12015502100B1 (en) 2016-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2821750T3 (es) Hidrolizado de caseína para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias
CN104470943B (zh) 新肽及其用途
CN105073126A (zh) 减少自身免疫性疾病的风险
CN103619343A (zh) 双歧杆菌cect7765及其在预防和/或治疗超重、肥胖和相关病理中的用途
CN107176995A (zh) 一种生物活性多肽skvlpvpekavpypq及其制备方法和应用
CN107236031A (zh) 一种生物活性多肽pmigvnqelay及其制备方法和应用
CN108794598A (zh) 一种生物活性多肽nariqdnlylav及其制备方法和应用
AU2018397320B2 (en) Serpin production
EP1972346B1 (en) Protein mixture and use thereof in the preparation of a product that is intended for oral or enteral food
CN108794590B (zh) 一种生物活性多肽epgivnld及其制备方法和应用
CN106661087A (zh) 用于改善哺乳动物血糖控制的肽及其组合物
CN107814839A (zh) 一种生物活性多肽pigsensekttmpl及其制备方法和应用
CN107840880A (zh) 一种生物活性多肽glnyyqqkpva及其制备方法和应用
CN105120691A (zh) 通过酪蛋白水解产物激活脂连蛋白
CN103478261A (zh) 一种婴幼儿配方奶粉
WO2019129807A1 (en) Serpin production
JP2013181003A (ja) ＩｇＡ産生促進剤
CN108794594B (zh) 一种生物活性多肽ipliags及其制备方法和应用
JPWO2002072629A1 (ja) 免疫増強剤
CN111212639A (zh) 包含芝麻酚和肽的缀合物作为活性成分的缓解宿醉的组合物
US9526717B2 (en) Composition for treating immune diseases containing daurinol compound as active ingredient
CN107827971B (zh) 一种生物活性多肽qsltltdve及其制备方法和应用
NZ710033B2 (en) Reducing proinflammatory response
TW200914038A (en) Novel antihypertensive peptide and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1216994

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20151118

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1216994

Country of ref document: HK