CN105120691A - 通过酪蛋白水解产物激活脂连蛋白 - Google Patents
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Abstract
本公开内容提供通过给予包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物来激活脂连蛋白的方法。所述组合物可降低心脏病发作的风险并有助于保持健康体重。优选水解产物由分子量超过500Da的肽组成。
Description
技术领域
本公开内容涉及使用酪蛋白水解产物刺激脂连蛋白的方法。
背景技术
脂连蛋白(亦称为GBP-28、apM1、AdipoQ和30-kDa脂肪细胞补体相关蛋白(Acrp30))是一种在人中由ADIPOQ基因编码并由脂肪细胞分泌的蛋白质。它参与调节葡萄糖水平以及脂肪酸分解。
脂连蛋白是第二常见的脂肪因子，但与瘦蛋白不同，具有若干有益和保护作用。这些作用包括抗炎作用、血管保护作用和抗糖尿病作用。脂连蛋白是一种247个氨基酸的蛋白质单体，其形成三聚体，三聚体进一步聚合成为较大的聚合复合物，大小在180kDa(六聚体；LMW)或400-600kDa(16聚体；HMW)之间变化。
人血液中脂连蛋白的水平介于5-15μg/ml之间，并在患有胰岛素抵抗和2型糖尿病的受试者中降低。一般来说，与男性(7-8μg/ml)相比，女性具有较高的脂连蛋白血浆浓度(10-12μg/ml)。还表明脂连蛋白缺陷型小鼠显示糖尿病。此外，在实验模型中，脂连蛋白显示提高胰岛素敏感性。给予脂连蛋白引起降葡萄糖作用，并改善胰岛素抵抗。因此提高人血液中的脂连蛋白水平是有益的。
预料不到地发现，选自酪蛋白水解产物的肽激活脂连蛋白。
发明内容
第一方面，本公开内容涉及通过给予包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物来激活脂连蛋白的方法。
第二方面，本公开内容涉及通过给予包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物来降低心脏病发作风险的方法。
在又一方面，本公开内容涉及通过给予包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物来保持健康体重的方法。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，在本公开内容的方法中，脂连蛋白的血浆浓度增加。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，在本公开内容的方法中，调节脂连蛋白的血浆浓度至5-15μg/ml。女性一般比男性具有较高的脂连蛋白血浆浓度，因此在一个优选的实施方案中，调节女性的脂连蛋白的血浆浓度至10-15μg/ml、更优选10-12μg/ml，而优选调节男性的血浆浓度至5-10μg/ml、更优选至7-9μg/ml。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物是营养组合物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，酪蛋白水解产物是牛乳水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，水解产物是含充分水解的牛乳肽的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，水解产物由分子量超过500Da的肽组成。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，水解产物包含选自SEQIDNO:1-68的至少1种肽、优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，水解产物包含选自SEQIDNO:1-24的至少1种肽、优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，水解产物包含选自SEQIDNO:1-15的至少1种肽、优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，水解产物包含选自SEQIDNO:1-12的至少1种肽、优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，水解产物以营养组合物给予，其包含脂质相或脂肪相和蛋白质源。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，营养组合物包含约0.1-约1g/100kcal的益生元组分，其中益生元组分包含至少20%的寡糖。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，营养组合物另外包含约5-约100mg/100kcal的长链多不饱和脂肪酸源，其包含二十二碳六烯酸。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，营养组合物另外包含花生四烯酸。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，将水解产物给予人，优选儿童或青少年。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，将水解产物给予成人。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，人具有牛乳变态反应。
附图简述
图1：体外人脂连蛋白培养测定法的图示。
图2：在水解产物(APZ1)或单个酸性氨基酸混合物(APAA6)刺激时脂肪细胞的脂连蛋白分泌的结果。
图3：表示在APZ-1存在或不存在时不同的长链多不饱和脂肪酸对人原代脂肪细胞的脂连蛋白分泌的作用的示图。
图4：表示在APZ-1存在或不存在时不同的长链多不饱和脂肪酸对人原代脂肪细胞的脂连蛋白胞内表达的作用的示图。
图5：表示饲喂低脂肪饮食、高脂肪饮食、高脂肪饮食以磷酸盐缓冲盐水强饲、和补充酪蛋白水解产物和DHA/ARA的高脂肪饮食以LGG强饲(NHLL)的小鼠中血清脂连蛋白水平的示图。
实施本发明的最佳方式
本文所用术语“营养组合物”描述了出于营养因此可被人类受试者食用或饮用的固体或液体制剂。本公开内容的营养组合物的营养值对于液体制剂优选为至少1、更优选至少10和甚至更优选50kcal(千卡)/100ml，对于干食品制剂优选至少1、更优选至少10、甚至更优选至少50、例如至少100和最优选至少300kcal/l00g。在本公开内容的一个优选实施方案中，本公开内容的营养制剂的营养值对于液体制剂为至少50-200kcal/l00ml，对于干食品制剂为至少300-600kcal/l00g。将营养组合物与疫苗区别开来。与疫苗不同，营养组合物不包含任一种佐剂(除非作为污染物)、激活或灭活的病毒化合物(除非作为污染物)、激活或灭活的细菌化合物(除非作为污染物)和致病化合物(除非作为污染物)。本文所用术语“补剂”是指其目的是补充正常饮食的营养补充剂，其是浓缩的营养物源或备选具有营养或生理作用的其它物质。
除上述成分以外，其它成分可选自脂质、矿物质、碳水化合物、氨基酸、氨基酸螯合物、合成代谢营养物、维生素、抗氧化剂、益生菌菌株和抗脂肪肝剂以提供最佳持续能量和合成代谢营养制剂。营养组合物可以是营养补剂或可提供完全营养。优选营养组合物为干食品浓缩物的形式。本公开内容的营养组合物以递增的优先选择为人类受试者提供人类受试者每日热量需要的至少5%、至少10%、至少25%、至少50%、至少75%或至少90%。本领域技术人员清楚知道，每日热量需要取决于人类受试者的性别、身高和年龄。例如，80kg体重和180cm身高的30岁男性的每日热量需要为约2900cal(卡路里)以保持他的体重，而55kg体重和165cm身高的30岁女性的每日热量需要为约2100cal以保持她的体重。在一个优选的实施方案中，本公开内容的营养制剂是婴儿制品或用于婴儿或青少年的营养制品。
本文所用术语“肽”描述了氨基酸的线性分子链，包括单链分子或其片段。本公开内容的肽以递增的优先选择含有约2-100个氨基酸，约5-50个氨基酸或约5-40个氨基酸。肽可进一步形成由至少2个相同或不同的分子组成的寡聚体。所述多聚体相应的高级结构相应地称为同二聚体或异二聚体、同三聚体或异三聚体等。此外，术语“肽”还包括其中氨基酸和/或肽键被功能类似物置换的所述肽的肽模拟物。所述功能类似物包括20个基因编码的氨基酸以外的所有已知的氨基酸，例如硒代半胱氨酸。术语“肽”还指天然修饰的肽，其中所述修饰例如通过糖基化、乙酰化、磷酸化和本领域众所周知的类似修饰进行。在本公开内容中必需将肽与蛋白质区分开来。本公开内容的蛋白质描述了由以直链排列并折叠成球形的氨基酸构成的有机化合物。此外，本公开内容的蛋白质描述了超过100个氨基酸的链。肽可通过例如重组、(半)合成产生或从天然来源例如在蛋白质水解后获得，全都按照本领域的已知方法。
本文所用术语“酪蛋白水解产物”的定义是包含来源于水解牛酪蛋白乳蛋白的肽的配方食品。在这一方面，水解蛋白质是已分解成肽和/或组分氨基酸的蛋白质。虽然有许多实现蛋白质水解的方法，但两种最常见的方法是在强酸或强碱中长期煮沸或使用酶(例如胰蛋白酶)刺激天然存在的水解过程。来源于乳的蛋白质的水解优选使用酶或酶的混合物实现。酪蛋白牛乳水解产物可包含来源于乳的肽，其中所述乳的蛋白质被水解成不同程度。因此，可以区分含部分水解的牛乳肽的水解产物和含充分水解的牛乳肽的水解产物。在这一方面，含部分水解的牛乳肽的水解产物包含超过20%的完整牛乳蛋白质，而含充分水解的牛乳肽的水解产物包含小于1%的大小大于1.5kD的肽。此外，含充分水解的牛乳肽的水解产物优选为低变应原的。
本文公开了水解方法的非限制性实例。在一些实施方案中，可采用该方法获得本公开内容的蛋白质水解产物和肽。使用蛋白水解酶蛋白酶N来水解蛋白质。蛋白酶N“Amano”可市购获自AmanoEnzymeU.S.A.Co.,Ltd.,Elgin,Ill。蛋白酶N是来源于细菌菌种枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)的蛋白水解酶制备物。蛋白酶粉被规定为“不小于150,000单位/g”，意指1单位蛋白酶N是在pH7.0下60分钟产生相当于100微克酪氨酸的氨基酸的酶的量。为了生产本发明的婴儿配方食品，蛋白酶N可以被水解的总蛋白质的重量的约0.5%-约1.0%的水平使用。
蛋白酶N的蛋白质水解通常在约50℃-约60℃的温度下进行。水解发生一段时间，使得获得介于约4%和10%之间的水解度。在一个具体的实施方案中，水解发生一段时间，使得获得介于约6%和9%之间的水解度。在另一个实施方案中，水解发生一段时间，使得获得约7.5%的水解度。这种水解水平将花费约半小时-约3小时。
在水解期间应保持恒定pH。在本发明的方法中，调节并保持pH介于约6.5和8之间。在一个具体的实施方案中，保持pH在约7.0。
为了保持乳清蛋白、酪蛋白、水和蛋白酶N的溶液的最佳pH，在水解期间可使用氢氧化钠和/或氢氧化钾的苛性碱溶液调节pH。如果使用氢氧化钠调节pH，则应控制加入溶液中的氢氧化钠的量至在制成的蛋白质水解产物中包含小于约0.3%的总固体的水平。在加入酶之前或在水解过程中，还可使用10%氢氧化钾溶液调节溶液的pH至期望值，以保持最佳pH。
可通过pH固定计或通过不断地按比例加入苛性碱溶液，来控制在蛋白质水解期间加入溶液中的苛性碱溶液的量。水解产物可通过标准批量生产或通过连续生产制备。
为了更好地确保蛋白质部分水解产物的一致性品质，对水解产物进行酶灭活以结束水解过程。酶灭活步骤可包括在约82℃的温度下热处理约10分钟。或者，可通过将溶液加热到约92℃的温度约5秒钟来将酶灭活。在酶灭活完成后，可将水解产物以液态贮存在低于10℃的温度下。
用于产生蛋白质部分水解产物的方法包括下列程序。首先，将60.3kg非乳固体(奶粉)和37.4kg乳清蛋白浓缩物(60%)在装水的桶中于54℃混合。浆料的总固体含量介于20%和23%之间。然后测量浆料的pH。将氢氧化钠和氢氧化钾加入浆料中以调节浆料的pH至7.0。在调节pH后，将0.5kgAmanoN酶加入浆料中。在将AmanoN加入浆料之后，使用氢氧化钠和氢氧化钾继续调节pH至pH7.0。加入浆料中的氢氧化钠的总量为0.3kg。加入浆料中的氢氧化钾的总量为1.5kg。
允许水解进行90分钟，时间始于将AmanoN酶加入浆料中。在90分钟结束时，对浆料进行热处理以灭活酶。热处理包括将浆料的温度升至82℃10分钟。在该实例中获得的水解度介于6%和9%之间。然后使浆料冷却，并喷雾干燥得到水解产物粉。
测定水解产物肽的分子量分布的非限制性方法包括大小排阻色谱法(SEC)，以测定通过本发明所述水解过程产生的水解产物肽的分子量分布。具体来说，称出足量的粉状婴儿配方食品以提供0.5克蛋白质进入50ml锥形离心管。加入水使管至45ml的体积。将混合物置于SarstedtD-5223混合器中，混合1小时。在混合后，通过再将5ml水加入管中，来产生1%蛋白质溶液。制备贮液标准，并再混合1小时。
单独将14.91克氯化钾(KCl)加入1000ml烧杯中。通过将700ml水加入烧杯中来溶解KCl。然后将250ml乙腈和1.0ml三氟乙酸加入KCl溶液(洗脱液)中。使用0.2MK2HPO4溶液调节pH至3.0。
HPCL试剂瓶用洗脱液充满，并且将瓶用洗脱液洗涤，保留约50ml用于样品和标准品稀释。将HitachiL-6200AIntelligentPump线用洗脱液吹洗，柱用洗脱液平衡1小时。
在将样品混合1小时后，将5.0ml各样品移液到玻璃旋盖管中。还将5.0ml二氯甲烷移液至各管中。给管盖上盖子，通过倒转4次混合。然后将样品以200×g离心5分钟。
当样品在离心机中时，将贮液标准品1-5用洗脱液(800ul+3200ul)稀释。将约1ml各标准品移液到2个自动进样器小瓶的每个中，并盖上盖子。
将离心样品1-10的上(水)层用洗脱液(100ul+900ul)稀释。如下将小瓶加载到自动进样器盘中：空白、标准品、样品和第二标准品。将盘置于Hitachi自动进样器中。使用自动进样器前的键，将待运行的小瓶总数键入自动进样器程序，并运行样品。结果表明蛋白质的分子量概况。
本文所用术语“来源于牛乳的肽”的定义是具有作为牛乳蛋白质的部分氨基酸序列的氨基酸序列的肽。所述肽可如上所述通过水解获得或可通过技术人员已知的和本公开内容的实施例中描述的方法体外合成。
术语“水解产物的含肽部分”是指包含至少2种、优选至少5种、更优选至少10种和最优选至少20种的肽的混合物，其通过技术人员已知的过滤技术，从本公开内容的水解产物中分离。此外，下文描述将肽从本公开内容的水解产物中分离的技术。
本文术语“儿童”或术语“青少年”按照本领域提供的定义使用。因此，术语“儿童”意指介于出生和约10岁之间的阶段的人类受试者，术语“青少年”意指介于年龄约10岁和青春期(性成熟前)之间的人类受试者。
术语“成人”在本文按照本领域提供的定义使用。因此，该术语意指在青春期后(性成熟后)的人类受试者。本公开内容的其它优选实施方案涉及本公开内容的营养制剂，其中人类受试者具有牛乳变态反应。
术语“牛乳变态反应”描述了食物变态反应，即在人类受试者中对牛乳中所含的一种或多种蛋白质的免疫不良反应。主要症状是胃肠症状、皮肤症状和呼吸症状。这些可解释为皮疹、荨麻疹、呕吐、腹泻、便秘和不良应激。临床范围扩展到不同病症：过敏反应、特应性皮炎、喘鸣、婴儿腹痛、胃食管反流病(GERD)、食管炎、结肠炎、胃肠炎、头痛/偏头痛和便秘。
本发明人意外地发现，酪蛋白水解产物对脂连蛋白的血浆浓度具有有益作用。低脂连蛋白血浆水平与1型糖尿病和体重增加有关。
还发现，含充分水解的牛乳肽的水解产物对脂连蛋白的血浆浓度具有积极作用。合适的水解产物酪蛋白水解产物包括酪蛋白水解产物。另外还发现，包括500Da和更大的肽序列的具有截止值为500Da的水解产物的透析提供对脂连蛋白血浆浓度具有甚至更好作用的水解产物部分。因此，在具体的实施方案中，水解产物包含分子量超过500Da的肽，而在进一步的实施方案中，水解产物包含分子量范围为500-2000Da的肽。在其它实施方案中，水解产物由分子量超过500Da的肽组成，而在进一步的实施方案中，水解产物由分子量范围为500-2000Da的肽组成。
下列肽被鉴定为可能有助于对脂连蛋白水平的有益作用：
表1：水解产物中鉴定出的肽：
| SEQ ID NO: 1* | IPNPIG |
| SEQ ID NO: 2 | IGSESTEDQ |
| SEQ ID NO 3: | DKTEIPT |
| SEQ ID NO: 4 | IVPN |
| SEQ ID NO: 5 | LEDSPE |
| SEQ ID NO: 6 | NQEQPI |
| SEQ ID NO: 7 | NVPGE |
| SEQ ID NO: 8 | PFPGPI |
| SEQ ID NO: 9 | TEDEL |
| SEQ ID NO: 10 | VPSE |
| SEQ ID NO: 11 | YPFPGP |
| SEQ ID NO: 12 | YPSGA |
| SEQ ID NO 13 | FPGPIP |
| SEQ ID NO: 14 | MHQPHQPLPPT |
| SEQ ID NO: 15 | YPFPGPIPN |
| SEQ ID NO: 16 | DMEST |
| SEQ ID NO: 17 | FPGPIPN |
| SEQ ID NO: 18 | IPNPI |
| SEQ ID NO: 19 | MESTEV |
| SEQ ID NO: 20 | PGPIPN |
| SEQ ID NO: 21 | PHQPLPPT |
| SEQ ID NO: 22 | PNPI |
| SEQ ID NO: 23 | SKDIGSE |
| SEQ ID NO: 24 | YPFPGPIP |
| SEQ ID NO: 25 | AINPSKEN |
| SEQ ID NO: 26 | APFPE |
| SEQ ID NO: 27 | DIGSES |
| SEQ ID NO: 28 | DMPI |
| SEQ ID NO: 29 | DVPS |
| SEQ ID NO: 30 | EDI |
| SEQ ID NO: 31 | ELF |
| SEQ ID NO: 32 | EMP |
| SEQ ID NO: 33 | ETAPVPL |
| SEQ ID NO: 34 | GPFP |
| SEQ ID NO: 35 | GPIV |
| SEQ ID NO: 36 | IGSSSEES |
| SEQ ID NO: 37 | IGSSSEESA |
| SEQ ID NO: 38 | INPSKE |
| SEQ ID NO: 39 | IPPLTQTPV |
| SEQ ID NO: 40 | ITAP |
| SEQ ID NO: 41 | KHQGLPQ |
| SEQ ID NO: 42 | LDVTP |
| SEQ ID NO: 43 | LPLPL |
| SEQ ID NO: 44 | NAVPI |
| SEQ ID NO: 45 | NEVEA |
| SEQ ID NO: 46 | NLL |
| SEQ ID NO: 47 | PITPT |
| SEQ ID NO: 48 | PNSLPQ |
| SEQ ID NO: 49 | PQLEIVPN |
| SEQ ID NO: 50 | PQNIPPL |
| SEQ ID NO: 51 | PVLGPV |
| SEQ ID NO: 52 | PVPQ |
| SEQ ID NO: 53 | PVVVP |
| SEQ ID NO: 54 | PVVVPP |
| SEQ ID NO: 55 | SIGSSSEESAE |
| SEQ ID NO: 56 | SISSSEE |
| SEQ ID NO: 57 | SISSSEEIVPN |
| SEQ ID NO: 58 | SPPEIN |
| SEQ ID NO: 59 | SPPEINT |
| SEQ ID NO:60 | TDAPSFS |
| SEQ ID NO: 61 | VATEEV |
| SEQ ID NO: 62 | VLPVP |
| SEQ ID NO: 63 | VPGE |
| SEQ ID NO: 64 | VPGEIV |
| SEQ ID NO: 65 | VPITPT |
| SEQ ID NO: 66 | VVPPFLQPE |
| SEQ ID NO: 67 | VVVPP |
| SEQ ID NO: 68 | YPVEP |
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:1的肽和选自SEQIDNO:2-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:2的肽和选自SEQIDNO:1和SEQIDNO:3-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:3的肽和选自SEQIDNO:1-2和SEQIDNO:4-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:4的肽和选自SEQIDNO:1-3和SEQIDNO:5-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:5的肽和选自SEQIDNO:1-4和SEQIDNO:6-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:6的肽和选自SEQIDNO:1-5和SEQIDNO:7-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:7的肽和选自SEQIDNO:1-6和SEQIDNO:8-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:8的肽和选自SEQIDNO:1-7和SEQIDNO:9-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:9的肽和选自SEQIDNO:1-8和SEQIDNO:10-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:10的肽和选自SEQIDNO:1-9和SEQIDNO:11-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:11的肽和选自SEQIDNO:1-10和SEQIDNO:12-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:12的肽和选自SEQIDNO:1-11和SEQIDNO:13-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:13的肽和选自SEQIDNO:1-12和SEQIDNO:14-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:14的肽和选自SEQIDNO:1-13和SEQIDNO:15-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:15的肽和选自SEQIDNO:1-14和SEQIDNO:16-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:16的肽和选自SEQIDNO:1-15和SEQIDNO:17-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:17的肽和选自SEQIDNO:1-16和SEQIDNO:18-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:18的肽和选自SEQIDNO:1-17和SEQIDNO:19-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:19的肽和选自SEQIDNO:1-18和SEQIDNO:20-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:20的肽和选自SEQIDNO:1-19和SEQIDNO:21-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:21的肽和选自SEQIDNO:1-20和SEQIDNO:22-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:22的肽和选自SEQIDNO:1-21和SEQIDNO:23-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:23的肽和选自SEQIDNO:1-22和SEQIDNO:24-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:24的肽和选自SEQIDNO:1-23和SEQIDNO:25-68的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:1的肽和选自SEQIDNO:2-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:2的肽和选自SEQIDNO:1和SEQIDNO:3-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:3的肽和选自SEQIDNO:1-2和SEQIDNO:4-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:4的肽和选自SEQIDNO:1-3和SEQIDNO:5-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:5的肽和选自SEQIDNO:1-4和SEQIDNO:6-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:6的肽和选自SEQIDNO:1-5和SEQIDNO:7-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:7的肽和选自SEQIDNO:1-6和SEQIDNO:8-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:8的肽和选自SEQIDNO:1-7和SEQIDNO:9-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:9的肽和选自SEQIDNO:1-8和SEQIDNO:10-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:10的肽和选自SEQIDNO:1-9和SEQIDNO:11-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:11的肽和选自SEQIDNO:1-10和SEQIDNO:12-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:12的肽和选自SEQIDNO:1-11和SEQIDNO:13-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:13的肽和选自SEQIDNO:1-12和SEQIDNO:14-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:14的肽和选自SEQIDNO:1-13和SEQIDNO:15-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:15的肽和选自SEQIDNO:1-14和SEQIDNO:16-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:16的肽和选自SEQIDNO:1-15和SEQIDNO:17-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:17的肽和选自SEQIDNO:1-16和SEQIDNO:18-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:18的肽和选自SEQIDNO:1-17和SEQIDNO:19-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:19的肽和选自SEQIDNO:1-18和SEQIDNO:20-24的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
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在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:10的肽和选自SEQIDNO:1-9和SEQIDNO:11-12的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
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在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:17的肽和选自SEQIDNO:1-12的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
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在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:21的肽和选自SEQIDNO:1-12的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:22的肽和选自SEQIDNO:1-12的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:23的肽和选自SEQIDNO:1-12的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:24的肽和选自SEQIDNO:1-12的至少1种肽，优选至少2种肽、优选至少3种肽、优选至少4种肽、优选至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:2的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:3的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:4的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:5的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:6的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:7的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:8的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:9的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:10的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:11的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:12的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:13的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:14的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:15的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:16的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:17的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:18的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:19的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:20的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:21的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:22的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:23的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:24的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选实施方案中，营养制剂另外包含碳水化合物、核酸、脂质、矿物质、合成代谢营养物、维生素、抗氧化剂、益生菌菌株和抗脂肪肝剂的一种或多种。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，营养组合物包含脂肪相，其中脂质或脂肪以至多约7g/100kcal的水平存在。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，营养组合物包含蛋白质源，其中蛋白质源以至多约5g/100kcal的水平存在。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，营养组合物包含寡糖，其中寡糖包含半乳-寡糖。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，营养组合物另外包含聚葡萄糖。
本公开内容还涉及用于激活脂连蛋白的酪蛋白水解产物的含肽部分。
本发明还涉及选自酪蛋白水解产物的肽，通过给予包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物用于保持健康体重。
本发明还涉及选自酪蛋白水解产物的肽，通过给予包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物用于降低心脏病发作的风险。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，脂连蛋白的血浆浓度增加。优选调节脂连蛋白的血浆浓度至5-10mg/ml。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物是营养组合物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，酪蛋白水解产物是牛乳水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的一个优选的实施方案中，水解产物是含充分水解的牛乳肽的水解产物。
本公开内容的方法和/或其实施方案的优选实施方案也是用于激活脂连蛋白、用于保持健康体重和/或用于降低心脏病发作的风险的酪蛋白水解产物的优选实施方案。
现在通过下列非限制性实施例对本公开内容予以说明。
实施例
实施例1：
脂肪细胞分离和培养
皮下脂肪组织获自进行整形外科的瘦或适度超重的健康女性。该手术由Heinrich-Heine-University伦理委员会(Düsseldorf，Germany)批准。通过胶原酶消化分离前脂肪细胞。将分离的细胞沉淀重新悬浮于补充10%FCS的DMEM/F12培养基中，分别接种在6孔或12孔培养皿中，并在37℃、5%CO2下保持。在达到汇合后(分化的第0天)，将细胞培养物在含曲格列酮(5μM)的脂肪细胞分化培养基(DMEM/F12、33mM生物素、17mmol/ld-泛酸、66nM胰岛素、1nM三碘-L-甲腺原氨酸、100nM皮质醇、10mg/ml脱铁运铁蛋白、50mg/ml庆大霉素、0.25mg/ml两性霉素B、15mMHEPES、14nMNaHCO3，pH7.4)中孵育3天。一旦开始分化，便将细胞在脂肪细胞分化培养基中进一步孵育，在总共14天的分化期内每2-3天更换培养基。
在分化期(14天)后，将脂肪细胞用不同浓度(分别为0.01%、0.1%和1%)的充分酪蛋白水解产物攻击24小时。参见图1体外人原代脂肪细胞培养测定法的示意图。
在酪蛋白水解产物刺激时脂连蛋白释放
仔细对分离的人前脂肪细胞计数，每孔接种相同的细胞数。在分化期后，将细胞用0.01%、0.1%和1%的酪蛋白水解产物处理。在24小时后，收集上清液，并保存在-20℃下用于用ELISA试剂盒分析脂肪因子含量。
ELISA试剂盒包括各孔用抗人脂连蛋白的第一抗体包被的板。加入上清液，在适当孵育期后，洗涤样品，使得只留下与抗体结合的脂肪因子。将含有与HRP缀合的第二抗体的缓冲液加入孔中。在规定的孵育期后，通过洗涤除去过量的第二抗体，当加入TMB缓冲液时，剩余的与脂肪因子-抗体复合体结合的HRP起反应。通过加入酸性溶液终止反应，测量反应的黄色。吸光度与表明目标脂肪因子存在的黄色成比例。通过将标准品的浓度对其吸光度作图得到标准曲线，从标准曲线内推，计算样品中脂肪因子的浓度。
试剂盒包括用于计算脂连蛋白浓度的人重组脂连蛋白的标准品。此外，试剂盒包括具有已知浓度的质量控制高和低标准品。脂连蛋白ELISA的试剂盒识别天然和重组人脂连蛋白(全长，只突变修饰的三聚体形成和球形结构域)。
一旦确认孵育条件，且只弃去非特异性作用的乳部分，我们便评价了之前用酪蛋白水解产物刺激的脂肪细胞上清液中的脂连蛋白分泌。
本公开内容的酪蛋白水解产物(APZ1)按照剂量依赖趋势，以1%引发了脂连蛋白分泌显著上调(290.6±56.6%与对照，见图)。APZ1部分的作用不依赖单个氨基酸混合物(APAA6)，后者对脂连蛋白分泌不发挥任何显著作用。参见图2，显示在水解产物(APZ1)或单个酸性氨基酸混合物(APAA6)刺激时脂肪细胞的脂连蛋白分泌结果。
实施例2
在所研究的原代人脂肪细胞中，评价了酪蛋白水解产物(APZ-1)对脂连蛋白分泌和胞内表达的作用。如图3所示，当在24小时测量时，当APZ-1不存在与LCPUFA相比时，与ARA:DHA(100μM:50μM)组合的APZ-1(1%)不显示通过原代人脂肪细胞提高脂连蛋白分泌。然而，图4显示，在24小时在不存在APZ-1时与LC-PUFA的作用相比，与ARA:DHA(100μM:50μM)组合的APZ-1确实协同增加通过人原代脂肪细胞的脂连蛋白胞内表达。因为在24小时观察到脂连蛋白表达，因此脂肪细胞的脂连蛋白分泌可能在较后的时间点增加是可能的。
评价了补充酪蛋白水解产物和DHA/ARA的高脂肪饮食(HFD)以及口服强饲给予LGG对CVD和2型糖尿病的风险因子发展和脂肪组织的炎性状态的作用。低脂肪饮食(LFD)和高脂肪饮食(HFD)饲喂的小鼠用作参比。将上述制剂的作用与HFD+磷酸盐缓冲盐水(PBS)强饲对照组进行比较以控制用LGG的重复经口强饲处理。
与用PBS强饲对照小鼠的HFD相比，用补充酪蛋白水解产物和DHA/ARA的高脂肪饮食以LGG强饲(NHLL)处理的小鼠显示有益作用。如图5所见，给予补充NHLL的高脂肪饮食的小鼠表明血清脂连蛋白水平提高。其它具体的有益作用包括体重增加较低(尽管食物摄取增加)、身体肥胖大大降低、空腹胰岛素较低、血浆胆固醇较低、血浆甘油三酯较低、血清淀粉样蛋白A(SAA；全身炎症标志物)较低、微白蛋白尿症较轻(表明肾功能改善)、肠系膜和腹股沟脂肪质量较低、附睾脂肪炎症大大减轻、肝质量和循环丙氨酸转氨酶(ALT)水平较低、组织病理学改善和炎症减轻。
Claims (13)
1.一种通过将包含酪蛋白水解产物的组合物给予受试者来促进受试者的健康体重的方法，其中所述水解产物由分子量超过500Da的肽组成。
2.权利要求1的方法，其中脂连蛋白的血浆浓度增加。
3.权利要求2的方法，其中调节脂连蛋白的血浆浓度至5-15μg/ml。
4.权利要求1的方法，其中所述水解产物包含选自SEQIDNO:1-68的至少3种肽。
5.权利要求4的方法，其中所述水解产物包含选自SEQIDNO:1-24的至少3种肽。
6.权利要求5的方法，其中所述水解产物包含选自SEQIDNO:1-15的至少3种肽。
7.权利要求4的方法，其中所述水解产物包含具有SEQIDNO:1的肽和选自SEQIDNO:2-68的至少3种肽。
8.权利要求1的方法，其中所述水解产物以营养组合物给予，所述营养组合物包含脂质相或脂肪相和蛋白质源。
9.权利要求8的方法，其中所述营养组合物包含约0.1-约1g/100kcal的益生元组分，其中所述益生元组分包含至少20%的寡糖。
10.权利要求8的方法，其中所述营养组合物另外包含约5-约100mg/100kcal的长链多不饱和脂肪酸源，所述长链多不饱和脂肪酸源包含二十二碳六烯酸。
11.权利要求10的方法，其中所述营养组合物另外包含花生四烯酸。
12.权利要求1的方法，其中所述受试者是人类儿童或青少年。
13.权利要求1的方法，其中所述营养制剂另外包含碳水化合物、核酸、脂质、矿物质、合成代谢营养物、维生素、抗氧化剂、益生菌菌株和抗脂肪肝剂的一种或多种。
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