CN101420867A - 新颖的营养药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了包含蛋白水解产物或蛋白水解产物和一种氨基酸水解产物的组合物，所述组合物用于长期治疗或预防2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖。

Description

新颖的营养药物组合物
糖尿病是常见的慢性疾病，迄今为止没有治疗方法。糖尿病的发病率和流行程度正呈指数增长，在发达国家和发展中国家其是最普遍的代谢紊乱之一。糖尿病是多种致病因素导致的复杂疾病，其特征在于与胰岛素分泌不足和/或胰岛素抗性相关的碳水化合物、蛋白质及脂肪代谢受损。这会导致空腹及餐后的血清葡萄糖升高，如果未被治疗则会导致并发症。此疾病有两大类，胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，1型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型)。T1DM＝1型糖尿病，T2DM＝2型糖尿病。
T1DM及T2DM与高血糖、高胆固醇血和高脂血相关。T1DM及T2DM中分别的胰岛素的绝对缺乏和对胰岛素的不敏感性会导致肝脏、肌肉和脂肪组织对葡萄糖的利用减少，并且导致血液中葡萄糖水平升高。由于微血管和大血管疾病的风险增加，未受控制的高血糖与增加的死亡率和过早死亡率相关，这些疾病包括肾病、神经病、视网膜病、高血压、中风和心脏病。近来的证据表明，严格血糖控制是预防T1DM和T2DM的上述并发症的主要因素。因此，通过药物或治疗进行最优血糖控制，是治疗糖尿病的重要手段。
具有T2DM的受试者的长期并发症包括心血管疾病、失明、神经损伤、肾衰竭和糖尿病足部疾病。关于T2DM长期并发症的综述由Centerfor Disease Control and Prevention(http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/inde x.htm，2006年3月11日进入)提供，因此，在此仅简单描述最常见的并发症：
-心血管疾病是糖尿病受试者死亡的主要原因，糖尿病受试者中70-80％最终死于心血管疾病。
-糖尿病中73％具有>130/80mmHg的血压或者使用抗高血压药物。
-糖尿病是成人失明的主要原因。
-多达50％的肾衰竭是由于糖尿病导致的。
-超过60％的糖尿病受试者显示出神经病的症状，例如足部敏感度受损。
-非外伤下肢截肢中的绝大多数在糖尿病受试者中发生。
-几乎三分之一的糖尿病人群具有严重的牙周疾病。
-控制不良的糖尿病导致自发堕胎率增加，并且可能导致大的出生缺陷。
-怀孕期间的糖尿病还可导致过大婴儿，这对母婴都造成了风险。
-其它并发症包括糖尿病酮酸中毒和高渗透压性昏迷，这是急性的致命事件。
-最后，糖尿病还与其它疾病的增加的可能性以及随之而来的这些疾病的增加的死亡率相关，这些疾病包括例如肺炎和流感。
长期血糖控制是通过测量糖基化血红蛋白(HbA1c)水平来确定的。在具有慢性高血糖水平的受试者中，糖基化血红蛋白的百分比较之具有正常血糖水平的受试者而言增加。可通过两种参照方法(质谱和毛细电泳)来测量HbA1c浓度。糖尿病受试者中HbA1c水平的降低暗示之前三个月期间的抗糖尿病疗法或治疗程序是成功的，例如，增强的血糖控制。
对T2DM的治疗最初涉及膳食及生活方式的改变，当上述措施无法保持足够的血糖控制时，就会用口服的降血糖制剂和/或外源胰岛素对患者进行治疗。目前用于治疗T2DM的口服药物制剂包括加强胰岛素分泌的药物(磺脲制剂)、增进胰岛素在肝脏中作用的药物(缩二胍制剂)、增加胰岛素敏感性的制剂(噻唑烷二酮类)以及作用于抑制葡萄糖吸收的制剂(α-葡糖苷酶抑制剂)。然而，由于胰腺细胞功能的逐渐丧失导致高血糖逐渐恶化，目前可利用的药物通常不能长期保持足够的血糖控制。能够保持目标血糖水平的患者比例在一定时间之后会显著降低，因此必须施用额外/另外的药物制剂。此外，所述药物可能具有不想要的副作用，而且其同高的初级失效率和次级失效率联系在一起。最后，降血糖药物的使用可能对控制血糖水平有效，但其却可能无法预防糖尿病的所有并发症。因此，目前用于治疗所有类型的糖尿病的方法不能达到令血糖量正常的目标，也无法预防糖尿病的并发症。
因此，虽然被选用于治疗T1DM和T2DM的方法基本都基于施予胰岛素和口服降血糖药物，但人们却需要副作用极小的安全有效的营养补充剂，用于糖尿病的治疗和预防。很多患者都对能将与高剂量药物相关的副作用降至最小并能产生额外的临床效益的替代疗法感兴趣。糖尿病患者对被认为是“自然的”治疗特别感兴趣，所述治疗具有温和的抗糖尿病效果，而且没有大的副作用，其可被用作辅助治疗。T2DM是逐渐发展的慢性疾病，其通常不为患者所知，直到产生胰岛素的胰腺细胞(Langerhans岛上的β-细胞)出现了明显的损伤。因此，人们对于发展下述膳食补充剂的兴趣也在增加，所述膳食补充剂可用于在风险人群(尤其是处于T2DM高风险状态的老年人)中预防β-细胞损伤，以及预防由此发展称显性T2DM。对胰腺β-细胞的保护可通过降低血糖和/或血脂水平来实现，因为葡萄糖和/或脂类损伤β-细胞。血糖水平的降低可通过不同机制来实现，例如通过增强胰岛素敏感性和/或通过降低肝葡萄糖产生来实现。血脂水平的降低也可通过不同机制来实现，例如通过增强脂类氧化和/或脂类储存来实现。保护胰腺β-细胞的另一可能策略将是减少氧化胁迫。氧化胁迫也导致β-细胞损伤，随后是胰岛素分泌的损失和向明显T2DM的发展。
因此，T2DM是并发疾病，其源自多种器官位点上同时存在的缺陷：肌肉和脂肪组织中对胰岛素作用的抗性、胰腺对胰岛素的分泌有缺陷、肝脏中葡萄糖无限制的产生伴随脂肪异常和内皮功能障碍。因此，鉴于2型糖尿病中的多种病理生理损伤，组合疗法对其控制来说是有吸引力的手段。
本发明涉及包含蛋白水解产物的组合物用于长期治疗或预防2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖或用于预防具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的长期并发症的用途。优选地，本发明涉及包含蛋白水解产物的组合物用于减少具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的24小时血糖水平，用于增加具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的24小时胰岛素分泌，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的糖基化血红蛋白浓度(HbA1c)，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的高血糖时期长度，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的死亡率，或用于预防具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的长期并发症的用途。
本发明涉及包含蛋白水解产物的组合物作为营养药物(nutraceutical)产品，优选作为药物，用于长期治疗或预防2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖或用于预防具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的长期并发症的用途。优选地，本发明涉及包含蛋白水解产物的组合物作为营养药物产品，优选作为药物，用于减少具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的24小时血糖水平，用于增加具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的24小时胰岛素分泌，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的糖基化血红蛋白浓度(HbA1c)，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的高血糖时期长度，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的死亡率，或用于预防具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的长期并发症的用途。
本发明涉及包含蛋白水解产物的组合物用于生产下述营养药物产品(优选药物)的用途，所述营养药物产品(优选药物)用于长期治疗或预防2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖或用于预防具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的长期并发症。优选地，本发明涉及包含蛋白水解产物的组合物用于生产下述营养药物产品(优选药物)的用途，所述营养药物产品(优选药物)用于减少具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的24小时血糖水平，用于增加具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的24小时胰岛素分泌，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的糖基化血红蛋白浓度(HbA1c)，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的高血糖时期长度，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的死亡率，或用于预防具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的长期并发症。
优选地，包含水解产物的组合物还包含亮氨酸，优选地，组合物中存在的氨基酸的至少70重量％是亮氨酸，少于30重量％，优选少于20重量％，更优选少于10重量％是其它氨基酸。
通常，将蛋白水解产物以足以向受试者施用每kg体重0.01g至每kg体重大约3g的每日剂量的量施用，通常，亮氨酸以足以向受试者施用每kg体重0.005g至每kg体重大约1g的每日剂量的量施用。
本发明涉及包含蛋白水解产物或蛋白水解产物和亮氨酸的新颖的营养药物组合物，所述组合物用于治疗或预防糖尿病或与葡萄糖耐受不良相关的其它病况，例如代谢综合征和肥胖。在另一方面，本发明涉及此类组合物作为营养补充剂用于所述治疗或预防的用途，例如，作为包含维生素和矿物质的复合维生素制剂的添加剂，所述维生素和矿物质对维持正常代谢功能来说是必需的，但其却不能在体内被合成。在另一方面，本发明涉及治疗1型和2型糖尿病和用于在具有前糖尿病或葡萄糖耐受不良(IGT)或肥胖或代谢综合征的那些个体中预防T2DM的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用蛋白水解产物或蛋白水解产物或亮氨酸。
本发明的组合物特别用于治疗T1DM和T2DM，以及用于在具有前糖尿病或葡萄糖耐受不良(IGT)或肥胖或代谢综合征的那些个体中预防T2DM。
本发明涉及包含蛋白水解产物或蛋白水解产物和一种(游离)氨基酸的组合物。优选地，所述一种氨基酸是亮氨酸。“一种氨基酸”或“是亮氨酸的一种氨基酸”在本文中被理解为根据本发明使用的成分或组合物中，存在的氨基酸中的至少70重量％是一种氨基酸(例如亮氨酸)，并且少于30重量％，优选少于20重量％，更优选小于10重量％的氨基酸是其它氨基酸。蛋白水解产物或蛋白水解产物和一种氨基酸(优选地，亮氨酸)的组合有利地用于减少24小时血糖浓度，优选用于2型糖尿病或前糖尿病。
令人吃惊地，我们发现，蛋白水解产物或蛋白水解产物组合一种氨基酸可用于2型糖尿病或前糖尿病，优选用于降低24小时葡萄糖浓度或者用于降低高血糖时期的长度或者用于减少HbA1c水平。
包含活性成分，即蛋白水解产物和亮氨酸的组合的组合物，协同降低了24小时葡萄糖水平或高血糖时期的长度或HbA1c水平。
本文中使用的术语“营养药物”指在营养领域及制药领域应用中的有效性。因此，所述新颖的营养药物组合物可作为食物和饮料的补充剂，也可作为药物制剂用于肠道或非肠道应用，所述制剂可以是固体制剂，例如胶囊或片剂，或是液体制剂，例如溶液或悬浮液。从前文明显可知，术语“营养药物组合物”还包含含有蛋白水解产物或蛋白水解产物和亮氨酸的食物和饮料以及含有前述活性成分的补充剂组合物。
蛋白水解产物、水解产物或经水解蛋白表示通过对蛋白进行酶促水解形成的产物，富集水解产物是蛋白水解产物的级分，例如其富集有选定的肽或者其中肽或多肽已从水解产物除去。因此，富集的水解产物优选是肽的混合物(或肽混合物)。本发明的肽混合物因此是至少两种，优选至少三种，更优选至少四种含色氨酸肽的混合物。更优选地，混合物包含这样的肽群体，其中存在的肽中超过50％，进一步更优选超过60％，最优选超过75％具有低于500Da的分子量。用于本发明的蛋白水解产物具有7至50之间的DH，优选10至40之间的DH，最优选15至30之间的DH。
“肽”或“寡肽”在本文中被定义为通过肽键相连的至少两个氨基酸的链。术语“肽”或“寡肽”被认为是同义的(如通常所认为的那样)，每个术语可根据上下文需要互换使用。“多肽”在本文中被定义为含有超过30个氨基酸残基的链。本文中所有(寡)肽和多肽式或序列都是按照常见实践以从氨基末端到羧基末端的方向从左到右书写的。蛋白在本文中被定义为未经水解的乳清和酪蛋白。此外，蛋白还表示经水解的蛋白。氨基酸通常表示游离氨基酸，其因此不是肽、多肽或蛋白的部分。
可通过将蛋白来源与单种蛋白酶或蛋白酶的组合一起孵育来制备蛋白水解产物。此类蛋白酶可以是任何类型的蛋白酶，其包括但不限于内蛋白酶、氨基肽酶、羧基肽酶或二和三氨基肽酶。
蛋白来源理论上可以是任何蛋白来源。优选的来源是酪蛋白或乳清蛋白。根据本发明的包含乳清蛋白的组合物可以是包含乳清蛋白的任何组合物，例如奶、奶油或奶酪乳清。乳清蛋白制剂可以以多种形式商业获得，例如乳清蛋白浓缩物(WPC)和乳清蛋白分离物(WPI)。用于水解的合适的蛋白底物包括全奶、脱脂奶、酸性酪蛋白、凝乳酶酪蛋白、酸性乳清产品或奶酪乳清产品。此外，植物底物，例如小麦麸质、磨碎的大麦(barley)和从例如大豆、水稻或玉米获得的蛋白级分是合适的底物。
蛋白水解产物可通过将蛋白底物与一种蛋白水解酶或蛋白水解酶的组合接触来制备。在使用超过一种蛋白酶的情况下，这些蛋白酶可同时加入蛋白底物。或者，蛋白酶可以以预定的顺序加入蛋白。任选地，在下一种蛋白酶加入之前对在水解过程中较早使用的一种或多种蛋白酶加以灭活。此类灭活可以以多种途径实现，对方法的选择取决于必须被灭活的蛋白酶。灭活处理包括但不限于热处理和pH改变。或者，可以使用可商业获得的水解产物。
蛋白底物的水解程度(DH)是重要参数。DH可针对蛋白水解产物获得，其取决于大量的参数，所述参数包括但不限于对特定蛋白酶的选择，允许水解进行的时间，反应条件(pH、温度、盐浓度等)以及在用蛋白酶进行水解前对蛋白底物进行的预处理。适于根据本发明的工艺的水解产物的DH可在5-50的范围内，优选10-40的范围内，更优选15-35的范围内。水解产物可含有游离氨基酸。用于测定DH的方法是本领域专家已知的，例如，Church et al.(Anal Biochem(1985)146，343)描述的OPA方法。水解程度是酶促水解反应破坏肽键的程度。
可以以多种方法对水解产物进行进一步加工，所述方法包括但不限于喷雾干燥、超滤、冷冻干燥、真空干燥。干燥后，干物质可被碾磨和/或过筛，以获得特定颗粒大小范围的级分。可向水解产物中加入化合物，以协助干燥或影响经干燥水解产物的最终特性，例如，其形成结块的趋势或其可湿性。
根据本发明，我们出人意料地发现，包含蛋白水解产物或蛋白水解产物和亮氨酸的组合物能降低24小时葡萄糖浓度或者降低高血糖时期的长度或者减少HbA1c水平。因此，包含蛋白水解产物或蛋白水解产物和亮氨酸的组合物可用于预防或治疗T1DM和T2DM，以及用于在具有前糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)或代谢综合征或肥胖的个体中预防T2DM。
上文指出的组合物因其新颖的作用而被考虑。归功于这些组合物的持续效果，不仅改善了血糖控制，在一些情况下药物剂量还可减少，副作用被最小化。因此，虽然对治疗T1DM和T2DM的疗法选择基本上基于胰岛素和口服降血糖药的施用，但合适的营养疗法对于成功治疗糖尿病来说也是重要因素。
复合维生素和矿物质补充剂可被加入本发明的营养药物组合物，以获得足够量的、一些膳食中没有的必需营养物质。复合维生素好矿物质补充剂还可用于疾病预防和防止营养缺乏及缺陷，所述营养缺乏及缺陷是由于生活方式以及通常不充分的膳食模式造成的，所述不充分的膳食模式有时可见于糖尿病。此外，氧化胁迫也已被暗示与胰岛素抗性的发展有牵连。活性氧物质可能通过扰乱胰岛素受体信号级联过程来破坏由胰岛素激发的葡萄糖吸收。用抗氧化剂，例如α-生育酚(维生素E)、抗坏血酸(维生素C)，来控制氧化胁迫对于治疗糖尿病来说可能是有价值的。因此，复合维生素补充剂可添加到上述活性物质中，以保持良好的平衡营养。
在本发明的一个优选方面，本发明的营养药物组合物含有蛋白水解产物或蛋白水解产物和亮氨酸。亮氨酸适合以向其被施用的受试者提供每kg体重大约0.001g至每kg体重大约1g的每日剂量的量存在于根据本发明的组合物中。食物或饮料适合含有每份大约0.05g至每份大约50g的亮氨酸。如果营养药物组合物是药物制剂，那么此类药物制剂可含有每剂量单位(例如，每个胶囊或片剂)大约0.001g至大约1g的量的亮氨酸，或者每日剂量大约0.035g至每日剂量大约70g的液体制剂。蛋白水解产物适合以向其被施用的受试者提供每kg体重大约0.01g至每kg体重大约3g的每日剂量的量存在于根据本发明的组合物中。食物或饮料适合含有每份大约0.1g至每份大约100g的蛋白水解产物。如果营养药物组合物是药物制剂，那么此类药物制剂可含有每剂量单位(例如，每个胶囊或片剂)大约0.01g至大约5g的量的蛋白水解产物，或者每日剂量大约0.7g至每日剂量大约210g的液体制剂。
本发明的优选营养药物组合物包含蛋白水解产物或蛋白水解产物和亮氨酸。
剂量范围(对70kg的人而言)
蛋白水解产物：0.07-210g/天
亮氨酸：0.005-70g/天
下述实施例将进一步地阐述本发明。
A.可以用下列组分按照传统配制工序来制备药物组合物：
实施例1 软明胶胶囊
使用下列组分按照传统工序来制备软明胶胶囊：
活性组分：蛋白水解产物0.3g，亮氨酸0.1g
其它组分：甘油、水、明胶、植物油
实施例2 硬明胶胶囊
使用下列组分按照传统工序来制备硬明胶胶囊：
活性组分：蛋白水解产物0.7g，亮氨酸0.3g
其它组分：填料：数量足够的乳糖或纤维素或纤维素衍生物
　　　　　润滑剂：如果需要的话，硬脂酸镁(0.5％)
实施例3 药片
使用下列组分按照传统工序来制备药片：
活性组分：蛋白水解产物0.8g
其它组分：微晶纤维素、二氧化硅(SiO2)、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠。
B.可以使用下列组分按照传统工序来制备食物产品：
实施例4 有30％果汁的软饮
典型份量：240ml
活性成分：
蛋白水解产物被包括进该食物中：
蛋白水解产物：1.5-15g/每份
I.用下述组分制备软饮复合物：
果汁浓缩物和水溶性香料
                                  [g]
1.1橙汁浓缩物
60.3°白利糖度(Brix)，5.15％酸度  657.99
柠檬浓缩物
43.5°白利糖度，32.7％酸度        95.96
水溶性橙味香料                    13.43
水溶性杏味香料                    6.71
水                                26.46
1.2颜料
β-胡萝卜素10％ CWS                0.89
水                                67.65
1.3酸和抗氧化剂
抗坏血酸                          4.11
无水柠檬酸                        0.69
水                                43.18
1.4稳定剂
果胶                              0.20
安息香酸钠                        2.74
水                                65.60
1.5油溶性香料
油溶性橙味香料                   0.34
蒸馏得到的甜橙油                 0.34
1.6活性组分
以上文提到的浓度存在的活性组分(这指上文提到的活性组分：蛋白水解产物)。
果汁浓缩物和水溶性香料在没有空气掺入的条件下混合起来。颜料被溶于去离子水中。抗坏血酸和柠檬酸溶于水中。安息香酸钠溶于水中。搅拌下加入果胶，煮沸令其溶解。冷却所述溶液。油溶性香料和甜橙油预先混合起来。1.6中提到的活性组分被干燥地混合起来，然后优选搅拌添加到果汁浓缩物混合物(1.1)中。
为制备所述的软饮复合物，3.1.1至3.1.6的所有部分都被混合到一起，然后用Turrax再用高压均质机(p1＝200bar，p2＝50bar)对其进行均质。
II.用下述组分来制备瓶装糖浆：
                        [g]
软饮复合物              74.50
水                      50.00
糖浆，60°白利糖度      150.00
所述瓶装糖浆的组分被混合到一起。用水将所述瓶装糖浆稀释到1L，成为现成可用的饮料。
变化：
可以对所述饮料进行巴氏消毒来代替使用安息香酸钠。所述饮料还可经过碳酸化。
实施例5 五谷面包
典型份量：50g
活性成分：
蛋白水解产物被包括进该食物中：
蛋白水解产物：1.5-15g/每份
                         [％]
五谷粉(5 cereal flour)   56.8
水                       39.8
酵母                     2.3
盐                       1.1
所述酵母被溶于一部分水中。将所有组分混合到一起制成面团。在揉捏过程结束时加盐。发酵之后，对面团进行再次处理，并将其分开，然后制成块状。烘焙之前，用水冲刷所述的块表面，并撒上面粉。
工艺参数：
揉捏：
螺旋揉捏系统：         第一档4分钟，第二档5分钟
面团醒发：             60分钟
面团温度：             22℃-24℃
醒发时间               30分钟
烘焙：
烤箱：                 荷兰式烤箱
烘焙温度：             250℃/220℃
烘焙时间：             50-60分钟
实施例6 Milano类型的曲奇饼
典型份量：30g
活性成分：
蛋白水解产物和亮氨酸被包括进该食物中：
蛋白水解产物：0.9-9g/每份
亮氨酸：0.3-3g/每份
                      [g]
小麦面粉，550型       41.0
糖                    20.5
脂肪/黄油             20.5
全蛋(液)              18.0
柠檬香料              足够量
烘焙剂                足够量
在搅拌条件下将所有组分缓慢加入，制成甜酥点心团(sweet shortpastry)。
之后，将所述点心团冷藏(4℃)至少2小时，之后将其抹平成厚度为大约5mm。烘焙前切成小块，在表面刷上蛋黄。
烘焙：
烤箱：           鼓风式烤箱(fan oven)
烘焙温度：       180℃
烘焙时间：       15分钟
实施例7 吐司面包
典型份量：100g
活性成分：
蛋白水解产物和亮氨酸被包括进该食物中：
蛋白水解产物：1.8-18g/每份
亮氨酸：0.6-6g/每份
                  [％]
小麦面粉，550型   55.4
水                33.2
酵母              2.8
盐                1.1
脂肪/黄油         5.5
麦芽              0.6
乳化烘焙剂        1.4
所述酵母被溶于一部分水中。所有组分被混合到一起，形成面团。在揉捏过程结束时加入盐。之后，对所述面团进行再次处理，将其分开，放置于烘焙用烤模上以发酵。烘焙之后，将面包块直接从模子里取出。
工艺参数：
揉捏：
螺旋揉捏系统：        第一档5-6分钟，第二档3-4分钟
面团醒发：            无
面团温度：            22℃-24℃
醒发时间              40分钟
烘焙：
烤箱：                荷兰式烤箱
烘焙温度：            220℃
烘焙时间：            35-40分钟
实施例8
酸奶凝固型(set type)，3.5％的脂肪
典型份量：225g
活性成分：
蛋白水解产物被包括进该食物中：
蛋白水解产物：1.5-15g/每份
                          [％]
全脂奶(3.8％的脂肪)       90.5
脱脂奶粉        2.0
糖              5.0
培养物          2.5
所述的奶被加热至35℃，然后加入奶粉、稳定剂、糖和活性组分。该混合物被加热至65℃以溶解所有组分。然后在高压均质机中(p1＝150bar，p2＝50bar)于65℃下对将所述混合物进行均质。再在80℃下对该乳液进行20分钟的巴氏消毒。冷却到45℃后，加入天然酸奶/培养物，混匀。再将该混合物装入若干杯子，在45℃下发酵3-4小时，直到pH达到4.3，然后将其贮藏于4℃。
实施例9
酸奶-搅拌型，3.5％的脂肪
典型份量：225g
蛋白水解产物被包括进该食物中：
蛋白水解产物：0.5-5g/每份
                      [％]
全脂奶(3.8％的脂肪)   90.2
脱脂奶粉              2.0
稳定剂                0.3
糖                    5.0
培养物                2.5
所述的奶被加热至35℃，然后加入奶粉、稳定剂、糖和活性组分。该混合物被加热至65℃以溶解所有组分，然后在高压均质机中(p1＝150bar，p2＝50bar)于65℃下对所述混合物进行均质。再在80℃下对该乳液进行20分钟的巴氏消毒。冷却到45℃后，加入天然酸奶/培养物，混匀，接着在45℃下发酵3-4小时，直到pH达到4.3。经过冷却及有力的搅拌之后，所述酸奶被装进若干杯子，在4℃贮藏。
实施例10
冰淇淋，8％的脂肪
典型份量：85g
活性成分：
蛋白水解产物和亮氨酸被包括进该食物中：
蛋白水解产物：0.3-3g/每份
亮氨酸：0.1-1g/每份
                       [g]
全脂奶(3.7％的脂肪)    600.00
鲜奶油(35％的脂肪)     166.00
脱脂奶粉               49.10
糖                     109.00
80％的葡萄糖浆         70.00
冰淇淋稳定剂           5.00
香料                   足够量
颜料                   足够量
将糖、脱脂奶粉和稳定剂加入到奶和鲜奶油中，混匀，加热至45℃。然后将活性组分以及葡萄糖浆和颜料的贮存液加进去。该混合物被加热进行巴氏消毒(80℃，20分钟)。然后进行均质步骤。之后，该混合物在持续搅拌下被冷却，在5℃下加入香料。将该混合物在5℃下成熟至少4小时，再通过冰淇淋机(膨胀率为100％)。所述冰淇淋被装入若干杯子，贮藏于-20℃至-30℃。
实施例11
酒胶糖(wine gum)
典型份量：30g
活性成分：
蛋白水解产物被包括进该食物中：
蛋白水解产物：0.15-1.5g/每30g
                             [g]
明胶，200 Bloom              80.0
水I                          125.0
冰糖                         290.0
水II                         120.0
葡萄糖浆DE38(碳水化合物源)   390.0
柠檬酸                       10.0
香料                         2.0
颜料                         足够量
近似产量(yield ca.)          1000.0
将明胶分散于水I中，搅拌，通过蒸气浴加热或使用微波炉令其溶解。将糖和水II混合，煮沸直到获得澄清溶液。从热源上移开。趁着溶解有糖的溶液还是热的，将其与糖浆混合。缓慢加入明胶溶液。保持静置，直至表面泡沫能被除去，并达到60℃-65℃。在搅拌下加入香料、柠檬酸和颜料溶液以及活性组分。将其倒入淀粉盘(starch tray)上印制的模子中，在室温放置至少48小时。移走淀粉粉末，用油或蜡抛光。在室温干燥并装入密封小袋中。
实施例12
本实施例显示了将含有蛋白水解产物和亮氨酸的饮料与混合餐饮一起消耗的作用。含有蛋白水解产物和亮氨酸的饮料或没有蛋白水解产物和亮氨酸的安慰剂饮料每天与早饭、午饭和晚饭一起消耗三次。患有长期T2DM的十一名男性受试者参与2项研究，其中测定了24小时血糖情况。
为测定24小时血糖情况，将微渗析纤维(Medica，Medolla，Italy)插入肚脐周围区域。随后将微纤维与便携式连续葡萄糖测量装置(CGMS；GlucoDay
Figure A200780013182D0020114027QIETU
，A.Menarini Diagnostics，Firenze，Italy)相连。之后，向受试着提供膳食，允许其回家，以及继续其正常日常活动。后一天受试者在指定时间点消耗他们的指定餐食、饮料和小吃。每次主餐(即早饭、午饭和晚饭)后，受试者饮用含有蛋白水解产物/亮氨酸混合物(PRO)的加药饮料(4mL/kg)或加味道的水(PLA)。下一天，受试者回实验室报告，其中CGMS被去除。第二天的CGMS数据(0700-0700)被用于数据分析。CGMS是能走动的连续葡萄糖监测系统，其基于微渗析技术，允许进行48小时的连续葡萄糖监测(13)。使用18号Teflon导管引导[Meyerhoff et al.Diabetologia(1992)35，1087]，在无麻醉下将具有0.17mm的内直径和18kD的重量分离点的微渗析纤维(Medica，Medolla，Italy)插入肚脐周围区域。随后将微纤维与便携式连续葡萄糖测量装置(CGMS；GlucoDay
Figure A200780013182D0020114027QIETU
，A.Menarini Diagnostics，Firenze，Italy)相连。该装置由蠕动泵构成，蠕动泵将Dulbecco’s溶液以10μL/分钟的速率泵经微渗析纤维。皮下隙间液由微渗析纤维采集，将其转入测量腔中。由被固定的葡萄糖氧化酶构成的葡萄糖传感器每分钟都测量葡萄糖浓度，每3分钟储存平均值，直到48小时的时期。整个装置，包括灌注溶液和废物袋重量约250g，其被放在受试者衣服下面的小袋中。将所需要的数据从装置中下载到个人计算机中，所述计算机具有GlucoDay
Figure A200780013182D0020114027QIETU
软件(V 3.0.5)。使用毛细葡萄糖测量作为校正值，将CGMS报告的值转化为葡萄糖值。CGMS装置的效力和精确度已经针对糖尿病患者(Maran et al.diabetes Care(2002)25，347；wentholt et al.Diabetes Care(2005)28，2871)和非糖尿病患者(Maranet al.diabetes Metab Res Rev(2004)20，S50；Poscia et al.Biosens Biioelectron(2003)18，891；Varalli et al.Biosens Bioelectron(2003)18，899)受试者验证过。为对各组间和各实验间高血糖的流行度加以定量和比较，计算葡萄糖浓度保持在10mmol/L以上水平的时间长短。
在消耗安慰剂饮料的受试者中，24小时血糖应答是5.2±0.25mol/24h/l，在消耗含有蛋白水解产物和亮氨酸的饮料的受试者中，是4.6±0.3mol/24h/l(P<0.05)。这意味着，一天消耗三次含有蛋白水解产物和亮氨酸的饮料导致24小时血糖降低11.2％。对于具有T2DM的受试者来说，在日间降低血糖水平是重要的目标。American Diabetes Association将日间随机测量的低于10mmol/l的血糖浓度定义为患有T2DM的受试者的主要目标之一。高于10mmol/l的随机血糖浓度已知与T2DM受试者中增加的死亡率和更严重的长期并发症相关。如果血糖浓度超过10mmol/l，那么对于很多器官，例如肾、视网膜和血管的损伤就会发生。血糖浓度高于10mmol/l的时间(高血糖时期)越长，施加的损伤就更大。令人吃惊地，消耗含有蛋白水解产物和亮氨酸的饮料导致高血糖时期较之消耗安慰剂饮料而言显著降低26％(还见表1)。我们得出结论，在患有T2DM的受试者中，消耗蛋白水解产物和亮氨酸显著降低了24小时血糖浓度和高血糖时期的长度。因此，本发明还可用于在患有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者中降低死亡率以及用于预防长期并发症。
表1消耗安慰剂或有0.3g/kg蛋白水解产物+0.1g/kg亮氨酸的饮料的受试者具有高于10mmol/l的血糖的高血糖时期(表示为小时：分钟)。每天提供三次饮料，其与混合餐食(早饭、午饭、晚饭)一起消耗。早饭、午饭和晚饭后的餐后期被分别定义为4、6和6小时。
*与安慰剂显著不同(P<0.05)
 
安慰剂 蛋白水解产物 Δ％
24小时 13:08 09:42 -26.1
早饭 03:20 03:00 -10.0
午饭 04:26 03:39 -17.7
晚饭 02:16 02:17 0.7

Claims (8)

1.包含蛋白水解产物的组合物用于长期治疗或预防2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖或用于预防具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的长期并发症的用途，优选地，用于减少具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的24小时血糖水平，用于增加具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的24小时胰岛素分泌，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的糖基化血红蛋白浓度(HbAlc)，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的高血糖时期长度，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的死亡率，或用于预防具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的长期并发症的用途。
2.包含蛋白水解产物的组合物作为营养药物产品，优选作为药物，用于长期治疗或预防2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖或用于预防具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的长期并发症的用途，优选地，用于减少具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的24小时血糖水平，用于增加具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的24小时胰岛素分泌，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的糖基化血红蛋白浓度(HbAlc)，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的高血糖时期长度，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的死亡率，或用于预防具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的长期并发症的用途。
3.包含蛋白水解产物的组合物用于生产下述营养药物产品的用途，优选用于生产药物的用途，所述营养药物产品，优选药物用于长期治疗或预防2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖或用于预防具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的长期并发症，优选地，用于减少具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的24小时血糖水平，用于增加具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的24小时胰岛素分泌，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的糖基化血红蛋白浓度(HbAlc)，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的高血糖时期长度，用于降低具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的死亡率，或用于预防具有2型糖尿病或前糖尿病或代谢综合征或肥胖的受试者的长期并发症。
4.权利要求1至3中任意一项所述的用途，其中，所述组合物包含亮氨酸。
5.权利要求4的用途，其中，所述组合物中存在的氨基酸的至少70重量％是亮氨酸，并且少于30重量％，优选少于20重量％，更优选少于10重量％是其它氨基酸。
6.权利要求1至5中任意一项所述的用途，其中，蛋白水解产物以足以向受试者施用每kg体重0.01g至每kg体重大约3g的每日剂量的量施用。
7.权利要求1至6中任意一项所述的用途，其中，亮氨酸以足以向受试者施用每kg体重0.005g至每kg体重大约1g的每日剂量的量施用。
8.权利要求1至7中任意一项所述的用途，其中，所述水解产物或水解产物和亮氨酸以食物、饮料或用于食物或饮料的补充剂的形式或以药学可接受剂型的形式使用。
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