ES2337495T3 - Composiciones que comprenden galato de epigalocatecina e hidrolizado de proteina. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende EGCG y un hidrolizado de proteínas.
Description
Composiciones que comprenden galato de
epigalocatecina e hidrolizado de proteína.
La presente invención se relaciona con nuevas
composiciones que comprenden galato de epigalocatecina (en lo
adelante EGCG).
La diabetes mellitus es una enfermedad crónica
ampliamente extendida que hasta ahora no tiene cura. La incidencia
y prevalencia de la diabetes mellitas se está incrementando
exponencialmente y está entre los más desórdenes metabólicos
comunes en los países desarrollados y en vías de desarrollo. La
diabetes mellitus es una enfermedad compleja derivada de múltiples
factores causales y caracterizada por metabolismo deteriorado de
carbohidratos, proteína y grasa asociado con una deficiencia en la
secreción de insulina y/o resistencia de insulina. Esto resulta en
concentraciones de glucosa en suero postprandrial y en ayuno
elevadas que conducen a complicaciones si se deja sin tratamiento.
Existen dos categorías importantes de la enfermedad, la diabetes
mellitus insulina-dependiente (IDDM, T1DM) y la
diabetes mellitus no insulina-dependiente (NIDDM,
T2DM).
La diabetes T1DM y T2DM están asociadas con
hiperglicemia, hipercolesterolemia e hiperlipidemia. La deficiencia
absoluta de insulina y la insensibilidad a la insulina en T1DM y
T2DM, respectivamente, conduce a una disminución en la utilización
de glucosa por el hígado, músculo y el tejido adiposo y a un
incremento en los niveles de glucosa en sangre. La hiperglicemia no
controlada está asociada con una mortalidad incrementada y prematura
debido a un riesgo incrementado para las enfermedades
microvasculares y macrovasculares, incluyendo nefropatía,
neuropatía, retinopatía, hipertensión, derrame cerebral, y
enfermedades del corazón. Evidencias recientes mostraron que el
estricto control glicémico es un factor importante en la prevención
de estas complicaciones en ambas T1DM y T2DM. Por lo tanto, el
óptimo control glicémico por fármacos o regímenes terapéuticos es
una importante propuesta para el tratamiento de la diabetes.
La terapia de T2DM inicialmente involucra
cambios dietéticos y de estilos de vida, cuando estas medidas fallan
para mantener el adecuado control glicémico los pacientes son
tratados con agentes hipoglicémicos orales y/o insulina exógena.
Los actuales agentes farmacológicos orales para el tratamiento de la
T2DM incluyen aquellos que potencian la secreción de la insulina
(agentes de sulfonilurea), aquellos que mejoran la acción de la
insulina en el hígado (agentes de biguanida), agentes de
sensibilización-insulina (tiazolidinodionas) y
agentes los cuales actúan para inhibir la captación de glucosa
(inhibidores \alpha-glucosidasa). Sin embargo, los
agentes actualmente disponibles generalmente fallan para mantener
un adecuado control glicémico en largos periodos de tiempo debido
al deterioro progresivo de la hiperglicemia, que resulta a partir de
la pérdida progresiva de la función de las células pancreáticas. La
proporción de pacientes capaces de mantener niveles diana de
glicemia disminuye marcadamente en el tiempo necesitando la
administración de agentes farmacológicos adicionales/alternativos.
Además, las fármacos pueden tener efectos colaterales no deseados y
están asociados con altas proporciones de fallos primarios y
secundarios. Finalmente, el uso de fármacos hipoglicémicos puede
ser efectivo para controlar los niveles de glucosa en sangre, pero
puede no prevenir todas las complicaciones de la diabetes. Así, los
métodos actuales de tratamiento de todos los tipos de diabetes
mellitus fallan para lograr los ideales de normoglicemia y la
prevención de las complicaciones diabéticas.
Por lo tanto, aunque las terapias de elección en
el tratamiento de T1DM y T2DM están basadas esencialmente en la
administración de insulina y de fármacos hipoglicémicos orales,
existe la necesidad de un suplemento nutricional seguro y efectivo
con efectos colaterales mínimos para el tratamiento y prevención de
la diabetes. Muchos pacientes están interesados en terapias
alternativas que podrían minimizar los efectos colaterales
asociados con las altas dosis de fármacos y rendir beneficios
clínicos adicionales. Los pacientes con diabetes mellitus tienen un
interés especial en el tratamiento considerado como "natural"
con efectos anti-diabéticos ligeros y sin efectos
colaterales mayores, lo que puede ser usado como tratamiento
adyuvante. La T2DM es una enfermedad progresiva y crónica, la cual
usualmente no es reconocida hasta que un daño significativo ha
ocurrido a las células pancreáticas responsables de producir
insulina (células \beta de los islotes de Langerhans). Por lo
tanto, existe un interés creciente en el desarrollo de un suplemento
dietético que pueda ser usado para prevenir el daño de las células
\beta y de esta manera, la progresión evidente a T2DM en personas
con riesgo especialmente en ancianos los cuales tienen un riesgo
alto para desarrollar T2DM. La protección de células pancreáticas
\beta puede ser lograda disminuyendo los niveles de glucosa y/o
lípidos en sangre ya que la glucosa y los lípidos ejercen efectos
dañinos en las células \beta. La reducción de los niveles de
glucosa en sangre puede ser lograda por medio de mecanismos
diferentes, por ejemplo incrementando la sensibilidad a la insulina
y/o reduciendo la producción de glucosa hepática. La reducción de
los niveles de lípidos en sangre puede también ser logrado por
medio de mecanismos diferentes, por ejemplo incrementando la
oxidación de lípidos y/o almacenamiento de lípidos. Otra posible
estrategia para proteger las células pancreáticas \beta podría
ser disminuir el stress oxidativo. El stress oxidativo también causa
daño a las células \beta con la pérdida posterior de la secreción
de insulina y progresión evidente a T2DM.
Por lo tanto, la T2DM es una enfermedad
complicada resultante de los defectos coexistentes en múltiples
sitios de órganos: resistencia a la acción de la insulina en los
tejidos muscular y adiposo, secreción deficiente de insulina
pancreática, producción descontrolada de glucosa hepática. Esos
defectos están frecuentemente asociados con anormalidades de
lípidos y disfunción endotelial. Dadas las múltiples lesiones
patofisiológicas en T2DM, la terapia de combinación es una
aproximación atractiva para su manejo.
\newpage
De acuerdo con la presente invención ha sido
sorprendentemente encontrado que una composición que comprende EGCG
y ciertos péptidos preserva la morfología de los islotes de
Langerhans del páncreas y previene el daño de las células
\beta.
La presente invención en un aspecto se relaciona
con nuevas composiciones que comprenden galato de epigalocatecina y
un hidrolizado de proteína (o péptidos o polipéptidos) y,
opcionalmente, uno o más compuestos seleccionados a partir de
ligustilida u otros ftálidos o extractos de hierbas que contiene
ligustilida u otros ftálidos, coenzima Q-10,
resveratrol, pantetina o un metabolito de los mismos, ácido
fitánico, ácido lipoico, y policosanol. En otro aspecto, la
presente invención se relaciona con composiciones nutracéuticas que
contienen los componentes antes mencionados como ingredientes
activos para el tratamiento o prevención de la diabetes mellitus, u
otras condiciones asociadas con la tolerancia a la glucosa
deteriorada tales como síndrome X y obesidad. Todavía en otro
aspecto la presente invención se relaciona con el uso de tales
composiciones como un suplemento nutricional para dicho tratamiento
o prevención, por ejemplo, como un aditivo para preparaciones de
multi-vitaminas que comprende vitaminas y minerales
los cuales son esencial para el mantenimiento de una función
metabólica normal pero no son sintetizados en el cuerpo. Todavía en
otro aspecto, la invención se relaciona con un método para el
tratamiento de ambos tipos de diabetes mellitus 1 y 2 (en lo
adelante: T1DM, T2DM), y para la prevención de T2DM en aquellos
individuos con pre-diabetes, o tolerancia a la
glucosa deteriorada (IGT) u obesidad el cual comprende administrar
a un sujeto con necesidad de tal tratamiento EGCG y un hidrolizado
de proteína y, opcionalmente, uno o más compuestos seleccionados a
partir de ligustilida u otros ftálidos o extractos de hierbas que
contiene ligustilida u otros ftálidos, coenzima
Q-10, resveratrol, pantetina o un metabolito de los
mismos, ácido fitánico, ácido lipoico, y policosanol. Los últimos
compuestos tienen diferentes mecanismos de acción en el metabolismo
de la glucosa y sensibilidad a la insulina de esta manera,
suministran efectos aditivos y/o sinérgicos en el tratamiento de la
diabetes mellitus.
El término nutracéutico como es usado aquí
denota la utilidad en ambos campos de aplicación nutricional y
farmacéutico. Así, la nueva composición nutracéutica puede encontrar
uso como suplemento para alimentos y bebidas, y como formulaciones
farmacéuticas para aplicación enteral o parenteral los cuales pueden
ser formulaciones sólidas tales como cápsulas o tabletas, o
formulaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones. Como
podrá ser evidente a partir de lo anterior, el término composición
nutracéutica también comprende alimentos y bebidas que contienen
EGCG y un hidrolizado de proteína, péptidos o polipéptidos, y
opcionalmente uno o más compuestos seleccionados a partir de
ligustilida u otros ftálidos o extractos de hierbas que contiene
ligustilida u otros ftálidos, coenzima Q-10,
resveratrol, pantetina o un metabolito de los mismos, ácido
fitánico, ácido lipoico, y policosanol así como composiciones de
suplementos, por ejemplo suplementos dietéticos, que contienen los
ingredientes activos antes mencionados.
El término suplemento dietético como es usado
aquí denota un producto tomado por la boca que contiene un
"ingrediente dietético" pretendido para suplementar la dieta.
El "ingrediente dietético" en esos productos puede incluir:
vitaminas, minerales, hierbas u otros botánicos, aminoácidos, y
sustancias tales como enzimas, tejidos de órganos, glandulares, y
metabolitos. Los suplementos dietéticos pueden ser extractos o
concentrados, y pueden ser encontrados en muchas formas tales como
tabletas, cápsulas, geles blandos, cápsulas de gelatina, líquidos o
polvos. Estos pueden estar también en otras formas, tales como una
barra, pero si están, la información en la etiqueta del suplemento
dietético en general no representará el producto como un alimento
convencional o un único producto de una comida o dieta.
El hidrolizado de proteína es preferiblemente
combinado con EGCG, pero los péptidos y polipéptidos pueden también
ser usados en la presente invención. Un "péptido" o
"oligopéptido" es definido aquí como una cadena de al menos
dos aminoácidos que están unidos a través de enlaces peptídicos. Los
términos "péptido" y "oligopéptido" son considerados
sinónimos (como es comúnmente reconocido) y cada término puede ser
usado intercambiadamente como lo requiera el contexto.
Un "polipéptido" es definido aquí como una
cadena que comprende más de 30 residuos de aminoácidos. Todas las
fórmulas de (oligo)péptido y polipétido o secuencias aquí son
escritas de izquierda a derecha en la dirección a partir del amino
terminal al carboxi terminal, de acuerdo con la práctica común.
Los hidrolizados de proteínas para usar en la
presente invención son particularmente aquellos donde la fracción
molar de péptidos (%) que porta una prolina carboxi terminal es más
de dos veces la fracción molar (%) de prolina en el sustrato de
proteína usado para generar el hidrolizado. Tales hidrolizados son
divulgados y reivindicados en la solicitud internacional WO
02/45523 y WO 02/45524 el contenido de los cuales son incluidos
aquí con propósitos de referencia.
Así, en un aspecto, la presente invención
concierne a composiciones para el tratamiento o la prevención de la
diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) en aquellos individuos con
pre-diabetes, o tolerancia a la glucosa deteriorada
(IGT), u obesidad, o diabetes mellitus tipo 2 establecida que
comprende EGCG y un hidrolizado de proteína preferiblemente
conteniendo péptidos, donde la fracción molar de péptidos (%) que
porta una prolina carboxi terminal es más de dos veces la fracción
molar (%) de prolina en el sustrato de proteína usado para generar
el hidrolizado.
Como se indicó arriba, los efectos de la
composición de la presente invención fueron mucho mayores que los
efectos esperados ejercidos por los ingredientes activos, es decir,
EGCG, polipétidos, o hidrolizados de proteínas, solos. Así, las
composiciones de la presente invención sinérgicamente protegen las
células pancreáticas \beta y mantienen la morfología de los
islotes de Langerhans pancreáticos y pueden de esta manera ser
usados para prevenir o tratar ambas T1DM y T2DM, y para la
prevención de T2DM en aquellos individuos con
pre-diabetes, tolerancia a la glucosa deteriorada
(IGT), u obesidad.
Las combinaciones de la presente invención
pueden opcionalmente contener uno o más compuestos seleccionados a
partir de ligustilida u otros ftálidos o extractos de hierbas que
contiene ligustilida u otros ftálidos, coenzima
Q-10, resveratrol, pantetina o un metabolito de los
mismos, ácido fitánico, ácido lipoico, y policosanol, los cuales
individualmente ejercen diferentes mecanismos de acción y son
efectivos en lograr y mantener los niveles diana de glucosa en
sangre en pacientes diabéticos.
Las combinaciones de los ingredientes activos
identificados arriba han sido concebidas debido a sus diferentes
acciones, para tomar ventaja de los efectos multiórgano y
aditivo/sinergístico. Debido a los distintos mecanismos de acción
de los ingredientes activos individuales las combinaciones no
solamente mejoran el control glicémico, sino también resultan en
dosis de fármaco inferior en algunos grupos y minimiza los efectos
adversos. Debido a sus distintos mecanismos y sitios de acción, las
combinaciones específicas de suplementos dietéticos discutidos
arriba también toman ventaja de efectos aditivos/sinergísticos para
lograr un grado de glucosa que disminuye más que lo que un simple
agente puede lograr. Así, aunque la terapia de elección en el
tratamiento terapéutico de T1DM y T2DM está basada esencialmente en
la administración de insulina y fármacos hipoglicémicos orales, una
apropiada terapia nutricional es también de mayor importancia para
el tratamiento exitoso de diabéticos.
La función de cada uno de los ingredientes
activos de la composiciones nutracéuticas de la presente invención
es descrita a continuación:
EGCG: El galato de epigalocatecina (EGCG)
es la principal catecina encontrada en el té verde. En ratas las
catecinas de té verde suprimieron dependientemente de la dosis el
incremento de los niveles de glucosa e insulina en el plasma
después de comidas ricas en almidón o sucrosa. Además, EGCG
incrementa la tolerancia a la glucosa en un modelo de ratón de
T2DM.
Hidrolizados de proteína: Cuando los
hidrolizados de proteína son dados a humanos concomitantemente a la
carga de glucosa, puede ser observada una potenciación de la
respuesta a la insulina (secreción de insulina). Esto puede
conducir a la captación más rápida de la glucosa circulante en
sangre dentro de los tejidos que responden a la insulina como el
tejido adiposo y músculo esquelético resultando en una reducción más
rápida de los niveles de glucosa en sangre.
Combinación de EGCG e hidrolizados de
proteínas: Una composición que comprende EGCG e hidrolizados de
proteína sorprendentemente resulta en una preservación pronunciada
de células pancreáticas \beta y mantiene la morfología de los
islotes pancreáticos de Langerhans. La protección de las estructuras
de secreción-insulina en el páncreas es
especialmente beneficiosa para los humanos con T2DM y para la
prevención de T2DM en aquellos individuos con
pre-diabetes, o tolerancia a la glucosa deteriorada
(IGT),u obesidad.
Ligustilida: En el modelo de ratón de
T2DM el tratamiento oral con ligustilida aumenta la tolerancia a la
glucosa y ejerce efectos de
sensibilización-insulina. Como se mencionó arriba,
una característica típica de T2DM es la resistencia a la acción de
la insulina en el tejido adiposo y músculo esquelético. Así, por
aumento de la acción de la insulina en esos tejidos diana, el
ligustilida puede ser beneficioso para el tratamiento de humanos
con T2DM y para la prevención de T2DM en aquellos individuos con
pre-diabetes, o tolerancia a la glucosa deteriorada
(IGT) u obesidad.
Coenzima Q-10: La
coenzima Q-10
(6-Decaprenil-2,3-dimetoxi-5-metil-1,4-benzoquinona)
es una quinona soluble en grasa con estructura similar a la
vitamina K. Los efectos beneficiosos para la salud de la Coenzima
Q10 (CoQ10) han sido asociados con sus dos funciones bioquímicas
principales. CoQ10 es un cofactor esencial de la cadena de
transporte de electrones mitocondrial, que está acoplado a la
síntesis de adenosina trifosfato (ATP). Por lo tanto, este actúa
como un catalizador en la ruta bioquímica que conduce a la
producción de energía celular. Este efecto bioenergético de CoQ10
es de particular importancia en las células con altas demandas
metabólicas tales como miocitos cardíacos. Además, CoQ10 es un
antioxidante importante en las membranas mitocondriales y
lípidicas. CoQ10 ejerce un efecto ahorrativo en la vitamina E y
tiene propiedades estabilizadoras de membrana. Algunos estudios
mostraron que la oxidación de LDL fue reducida después de
suplementación con CoQ10. El CoQ10 puede mejorar de esta manera el
metabolismo energético y proteger contra el stress oxidativo en la
diabetes y enfermedades cardiovasculares.
Resveratrol: El resveratrol
(3,4',5-trihidroxi-trans-estilbeno),
una fotoalexina encontrada en la cáscara de uvas, maníes, y vino
tinto, ha sido reportado que exhibe un amplio rango de propiedades
farmacológicas y biológicas. El resveratrol dietético actúa como un
antioxidante, promueve la producción de óxido nítrico, inhibe la
agregación de plaquetas, e incrementa el colesterol de lipoproteínas
de alta-densidad y por lo tanto sirve como agente
cardio-protector (la llamada "Paradoja
francesa"). Además, las funciones del resveratrol como
co-represor de PPAR-\gamma como un
activador de sirtuin y puede por lo tanto directamente influir en
la obesidad y T2DM así como en la longevidad, respectivamente. El
resveratrol ayuda de esta manera a los sujetos con T2DM, o
tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT), u obesidad a reducir o
prevenir los efectos negativos causados por lo altos niveles de
glucosa o lípidos en sangre.
Pantenina: En estudios en humanos la
administración oral de pantetina resultó en una disminución
progresiva en el total de colesterol, triglicéridos, colesterol de
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y un incremento de colesterol
de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Resultando de esta manera,
en una más favorable relación Colesterol/HDL la cual reduce el
riesgo cardiovascular. La diabetes mellitus está asociada con un
incremento de 3-4 veces en el riesgo de
enfermedades de la arteria coronaria. La T2DM afecta adversamente el
perfil lipídico del plasma, incrementando los niveles de lípidos
aterogénicos tales como lipoproteínas de baja densidad (LDL) y
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), pero disminuye los
niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL), un lípido
antiaterogénico.
Las manifestaciones ateroescleróticas no son
solamente comunes en individuos con diabetes sino también resulta
en complicaciones significativas a largo plazo. Por lo tanto, la
suplementación oral con pantetina ayuda a los pacientes diabéticos
a normalizar sus valores de lípidos reduciendo el riesgo de
enfermedades coronarias del corazón y de eventos trombóticos. En
vez de o en adición a la pantetina, los metabolitos de pantetina
tales como cisteamina y ácido pantoténico puede encontrar uso de
acuerdo con la invención.
Ácido lipoico: El ácido lipoico
(1,2-ditiolano-3-ácido pentaenoico)
juega un papel esencial en las rutas específicas mitocondriales que
generan energía a partir de glucosa y puede potencialmente influir
en la velocidad de oxidación de la glucosa. El ácido lipoico
estimula en el transporte de glucosa tanto en células musculares y
adiposas en cultivo. Además, la administración de ácido lipoico
también elevó la captación de glucosa basal y la estimulada por
insulina por los músculos esqueléticos de animales con T2DM. Además,
el ácido lipoico mejora la disposición de la glucosa en pacientes
con T2DM y puede ser incorporado en la composición nutracéutica de
la presente invención para prevenir y/o tratar las complicaciones
relacionadas con la diabetes y como agente con actividad de
sensibilización a la insulina.
Ácido fitánico: El ácido fitánico (3, 7,
11, 15-ácido tetrametilhexadecanoico) a concentraciones en el rango
de alrededor de 10 a alrededor 100\muM aumenta la captación de
glucosa en hepatocitos primarios de rata. Comparado al agonista
específico PPAR-\gamma tal como ciglitazona, el
ácido fitánico ejerce solamente efectos menores en la
diferenciación de células pre-adipocitos en
adipocitos maduros. Por lo tanto, la admisión de ácido fitánico
ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina y puede actuar como
medida preventiva contra la T2DM a través de la activación de PPAR
y RXR.
Policosanol: El policosanol es una mezcla
de alcoholes alifáticos primarios aislados y purificados a partir
de ceras de plantas, principalmente de caña de azúcar. El alcohol
alifático de la mezcla es un alcohol
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH con una
longitud de cadena que varía desde 18 a 40 átomos de carbono. Los
alcoholes alifáticos típicos de la mezcla son octacosanol,
hexacosanol, heptacosanol, tricontanol y dotriacontanol. El
policosanol ha sido mostrado para disminuir el colesterol en
modelos animales, voluntarios sanos, y pacientes con
hipercolesterolemia tipo II. Por lo tanto, es útil en la
dislipidemia asociada con la diabetes mellitus tipo 2.
Un suplemento de multi-vitaminas
y minerales puede ser adicionado a las composiciones nutracéuticas
de la presente invención para obtener una adecuada cantidad de un
nutriente esencial ausente en algunas dietas. El suplemento de
multi-vitaminas y minerales puede también ser útil
para la prevención de enfermedades y protección contra pérdidas
nutricionales y deficiencias debido a patrones de estilos de vida y
patrones dietéticos inadecuados comunes algunas veces observados en
la diabetes. Además, el stress oxidativo ha sido implicado en el
desarrollo de la resistencia a la insulina. Especies de oxígeno
reactivo pueden dañar la captación de glucosa estimulada por la
insulina por alteraciones en la cascada de señales del receptor de
insulina. El control del stress oxidativo con antioxidantes tales
como \alpha-tocoferol (vitamina E), ácido
ascórbico (vitamina C) puede ser de valor en el tratamiento de la
diabetes. Por lo tanto, la admisión de suplemento de
multi-vitaminas puede ser añadida a las sustancias
activas antes mencionadas para mantener una buena nutrición
balanceada.
En un aspecto preferido de la invención, la
composición nutracéutica de la presente invención contiene EGCG y
un hidrolizado de proteína como se definió anteriormente. EGCG
convenientemente está presente en la composición de acuerdo a la
invención en una cantidad para suministrar una dosis diaria de
alrededor de 0.3 mg por kg de peso corporal a alrededor de 30 mg
por kg de peso corporal del sujeto al que será administrado. Un
alimento o bebida convenientemente contiene alrededor de 5 mg por
ración a alrededor de 500 mg por ración de EGCG. Si la composición
nutracéutica es una formulación farmacéutica, tal formulación puede
contener EGCG en una cantidad de alrededor de 10 mg a alrededor de
500 mg por unidad de dosis, por ejemplo, por cápsula o tableta, o
de alrededor de 20 mg por dosis diaria a alrededor de 2000 mg por
dosis diaria de una formulación líquida. El hidrolizado de proteína
está convenientemente presente en la composición de acuerdo a la
invención en una cantidad para suministrar una dosis diaria de
alrededor de 0.01 mg por kg de peso corporal a alrededor de 3 g por
kg de peso corporal del sujeto al que será administrado. Un alimento
o bebida convenientemente contiene alrededor de 0.1 g por ración a
alrededor de 100 g por ración de hidrolizados de proteína. Si la
composición nutracéutica es una formulación farmacéutica, tal
formulación puede contener hidrolizados de proteína en una cantidad
de alrededor de 0.01 mg a alrededor de 500 mg por unidad de dosis,
por ejemplo, por cápsula o tableta, o de alrededor de 0.7 g por
dosis diaria a alrededor de 210 mg por dosis diaria de una
formulación líquida. Los hidrolizados convenientes son por ejemplo
hidrolizados producidos a partir de leche entera, leche desnatada,
caseína ácida, caseína de cuajo, producto de suero ácido o productos
de suero de queso. Otras fuentes de proteínas convenientes son las
proteínas animales basadas en colágeno tales como la gelatina así
como huesos o espina de pescado que contiene carne residual,
sustratos interesantes para la enzima. Además, los sustratos
vegetales como gluten de trigo, cebada molida y fracciones de
proteína obtenida a partir de, por ejemplo, soya, arroz o maíz son
sustratos convenientes.
\newpage
El hidrolizado de proteína es preferiblemente un
hidrolizado de proteínas el cual comprende péptidos, donde la
fracción molar de los péptidos (%) que porta una prolina carboxi
terminal es más de dos veces mayor que la fracción molar (%) de
prolina en el sustrato de la proteína usado para generar el
hidrolizado. El hidrolizado de proteínas comprende preferiblemente
péptidos donde la fracción molar de péptidos que porta una prolina
carboxi terminal es de 8 a 70%, preferiblemente 15 a 70%, más
preferiblemente 30 a 70%. De acuerdo a la presente invención el
hidrolizado de proteínas usado tiene preferiblemente un grado de
hidrólisis (DH) de entre 10 y 60, más preferiblemente un DH de
entre 15 y 50 y lo más preferiblemente un DH de entre 20 y 40.
El Grado de hidrólisis (DH) como es obtenido
durante la incubación con las varias mezclas protolíticas fue
monitoreada usando un Test rápido OPA (Nielsen, P.M.; Petersen, D.;
Dambmann,C. Improved method for determining food protein degree of
hydrolysis. Journal of Food Science 2001, 66,
642-646).
El hidrolizado de proteínas es además
preferiblemente
- -
- un hidrolizado de suero el cual comprende péptidos donde la fracción molar de péptidos que porta una prolina carboxi terminal es al menos 8%, preferiblemente al menos 15%, más preferiblemente de 30 a 70% y/o
- -
- un hidrolizado de caseína el cual comprende péptidos donde la fracción molar de péptido que porta una prolina carboxi terminal es al menos 25%, preferiblemente al menos 30% y más preferiblemente menos que 70% y/o
- -
- un hidrolizado de soya el cual comprende péptidos donde la fracción molar de péptidos que porta una prolina carboxi terminal es al menos 20%, preferiblemente de 30 a 70% y/o
- -
- un hidrolizado de gluten el cual comprende péptidos donde la fracción molar de péptidos que porta una prolina carboxi terminal es al menos 20%, preferiblemente al menos 30%, ventajosamente menos que 70% y/o
- -
- un hidrolizado de cebada el cual comprende péptidos donde la fracción molar de péptidos que porta una prolina en carboxi terminal es al menos 20%, preferiblemente al menos 30%, ventajosamente menos que 70%.
Además es preferido que el hidrolizado de
proteínas que tenga un alto contenido de péptidos con una prolina
terminal sea un hidrolizado de proteínas el cual es rico en
tripéptidos, donde los tripéptidos son ricos en prolina en un
extremo del péptido.
Los hidrolizados de proteínas para usar en las
composiciones de la presente invención son bien conocidos en el
arte anterior. Los hidrolizados de suero, caseína, soya, gluten y
cebada como particularmente se especificó arriba y su preparación
es conocida a partir de WO 02/45523 y WO 02/45524 los cuales son
incorporados aquí como referencia. El hidrolizado de proteínas es
preferiblemente un hidrolizado de proteínas el cual comprende
péptidos, donde la fracción molar de péptidos (%) que porta una
prolina carboxi terminal es más que 2 veces mayor que la fracción
molar (%) de prolina en el sustrato de proteína usado para generar
el hidrolizado, y tal hidrolizado de proteínas es también conocido
a partir de estos documentos. Se hace referencia a estos documentos
en particular con respecto a la preparación de los hidrolizados de
proteínas el cual es descrito en los documentos en detalle.
Los hidrolizados de proteínas los cuales son
ricos en tripéptidos, donde los tripéptidos son ricos en prolina en
un extremo del péptido, son conocidos a partir de WO 03/102195, y
este documento es también incorporado aquí como referencia. Se
refiere a WO 03/102195 en particular con respecto al proceso para
producir los hidrolizados de proteínas los cuales son ricos en
tripéptidos, donde los tripéptidos son ricos en prolina en un
extremo del péptido, y con respecto además de los hidrolizados de
proteínas preferidos. Los hidrolizados de proteínas preferidos de
la presente invención son también los hidrolizados de proteínas
preferidos divulgados en WO 03/102195.
Los hidrolizados de proteínas los cuales pueden
ser usados para la presente invención pueden también ser preparados
con las nuevas enzimas proteolíticas divulgadas en WO 02/068623, y
este documento es también incorporado aquí como referencia con
respecto a los métodos de producción preferidos de hidrolizados de
proteínas los cuales pueden ser usados para las composiciones
cosméticas de la presente invención.
Así, la presente invención, suministra
composiciones que contienen un hidrolizado de proteínas con un alto
contenido de prolina terminal el cual es conocido a partir de WO
03/102195, WO 02/45523 y/o WO 02/45524.
Particularmente preferidos son los hidrolizados
de proteínas los cuales son ricos en tripéptidos, donde los
tripéptidos son ricos en prolina en un extremo del péptido, donde el
péptido tiene una prolina carboxi terminal como se divulgó en WO
03/102195. Estos hidrolizados pueden opcionalmente también
comprender dipéptidos. Más preferido es un hidrolizado de proteínas
el cual es rico en tripéptidos, donde los tripéptidos son ricos en
prolina en un extremo del péptido, preferiblemente el extremo
carboxi del péptido, donde al menos 20% molar, más preferiblemente
al menos 25% molar, aún más preferiblemente al menos 30% molar de
los péptidos tienen un peso molecular de 200 a 2000 Dalton está
presente en los hidrolizados como tripéptido. Preferido es también
un hidrolizado de proteínas como se definió arriba, donde
preferiblemente al menos 20%, más preferiblemente al menos 30%, aún
más preferiblemente al menos 40% de la prolina presente en la
proteína de partida está presente en los tripéptidos. Preferidos
son también los hidrolizados de proteínas como se definió arriba,
donde al menos 30% de los tripéptidos o preferiblemente al menos
35% de los tripéptidos tienen una prolina carboxi terminal.
Preferidos son también los hidrolizados de proteínas como se definió
arriba, donde al menos 70% molar de los péptidos, más
preferiblemente al menos 75% molar de los péptidos, contienen de 2 a
7 residuos de aminoácidos (dipéptido a heptapéptido). Otros
hidrolizados de proteínas preferidos son conocidos a partir de WO
03/102195.
Con referencia ahora a los hidrolizados del
suero, caseína, soya, gluten y cebada como particularmente se
especificó arriba, y el hidrolizado de proteínas el cual es un
hidrolizado de proteína que comprende péptidos, donde la fracción
molar de los péptidos (%) que porta una prolina carboxi terminal es
más de dos veces mayor que la fracción molar (%) de prolina en el
sustrato de proteína usado para generar el hidrolizado y los cuales
están divulgados en WO 02/45523 y en WO 02/45524, las siguientes
realizaciones preferidas deben ser notadas.
Preferiblemente, el hidrolizado de proteínas
como se definió arriba comprende péptidos, donde la fracción molar
de péptidos (%) que porta una prolina carboxi terminal es al menos
dos veces, más preferiblemente al menos tres veces, la fracción
molar (%) de prolina en el sustrato de proteína usado para producir
los hidrolizados. Preferiblemente, el tamaño promedio de los
péptidos en los hidrolizados de proteínas es de 3 a 9 aminoácidos.
Los hidrolizados preferidos son hidrolizados de suero que comprenden
péptidos donde la fracción molar de péptidos que porta una prolina
carboxi terminal es al menos 8%, preferiblemente al menos 15%, más
preferiblemente de 30 a 70%, un hidrolizado de caseína el cual
comprende péptidos donde la fracción molar de péptido que porta una
prolina carboxi terminal es al menos 25%, preferiblemente de 30 a
70%, y un hidrolizado de soya el cual comprende péptidos donde la
fracción molar de péptidos que porta una prolina carboxi terminal es
al menos 20%, preferiblemente de 30 a 70%. Los hidrolizados de
proteínas son preferidos, donde al menos 10% del sustrato de
proteína es hidrolizado, preferiblemente donde de 20 a 90% del
sustrato de proteína es hidrolizado. Fragmentos de péptidos o
péptidos preferiblemente significa péptidos con masas moleculares de
400 a 2000 Dalton. Estos péptidos pueden ser analizados de acuerdo
al análisis LC/MC como se describió en WO 02/45523.
En general en la producción de hidrolizados de
proteínas el sustrato de proteína es sustancialmente hidrolizado,
favorablemente por al menos 50%. Preferiblemente al menos 10% del
sustrato de proteínas es convertido en péptidos teniendo masas
moleculares de 400 a 2000 Dalton. Más preferiblemente de 20 a 90% y
aún más preferiblemente de 30 a 80% del sustrato de proteína es
convertido en tales péptidos.
En el caso de que un péptido o mezcla de
péptidos sea usada en la presente invención, que es combinado con
EGCG, preferiblemente 20 a 100% molar de los péptidos tiene una masa
molecular de 400 a 2000 Dalton, más preferiblemente 40 a 100%
molar tiene una masa molecular de 400 a 2000 Dalton. Tal péptido o
mezcla de péptidos tiene actividad equivalente a un hidrolizado de
proteínas en la presente invención. A través de la presente
especificación el vocablo "hidrolizado de proteína" o
"hidrolizado" puede ser reemplazado por el vocablo "péptido
o mezcla de péptido". El péptido o mezcla de péptido puede ser
por ejemplo aislado o purificado a partir de un hidrolizado o
producido por medio de síntesis química.
En una realización, el sustrato de proteína
puede ser incubado con una mezcla enzimática que comprende una
endoproteasa prolina específica aislada, purificada, una
endoproteasa serina o una metalo endopropteasa y una
carboxipeptidasa para producir un hidrolizado de proteínas
enriquecido en fragmentos de péptidos teniendo una prolina carboxi
terminal como se divulgó en WO 02/45523.
La mezcla enzimática de WO 02/45523 la cual es
preferiblemente usada en la presente invención está caracterizada
porque contiene al menos una endoproteasa por ejemplo una serina
proteasa o una metalo endoproteasa en conjunto con una endoproteasa
prolina específica (E. C. 3.4..21.26) para suministrar un
hidrolizado primario. Más específicamente, es usado una
endoproteasa prolina específica aislada, purificada y una proteasa
serina o una mezcla de enzima metalo proteasa capaz de producir un
hidrolizado de proteínas que comprende fragmentos de péptidos,
donde al menos 8%, preferiblemente al menos 15%, más preferiblemente
de 30 a 70% de dichos fragmentos de péptidos tienen una prolina
carboxi terminal como se divulgó en WO 02/45523.
Preferido es también un hidrolizado de proteína
enriquecido con un contenido relativamente alto de péptidos
teniendo prolina como residuo de aminoácido carboxi terminal. Tales
hidrolizados enriquecidos pueden comprender al menos 8%,
preferiblemente al menos 15%, más preferiblemente de 30 a 70% de
fragmentos de péptidos teniendo un residuo prolina carboxi
terminal. Estos hidrolizados de proteínas pueden ser obtenidos por
preparaciones enzimáticas las cuales son capaces de generar
péptidos que llevan residuos de prolina en el carboxi Terminal, los
cuales son divulgados en WO 02/45523.
Más preferidos son los hidrolizados de proteínas
los cuales pueden ser obtenidos por un proceso correspondiente al
proceso del ejemplo 1 de WO 02/45523, usando un sustrato
conveniente. Preferidos son también mezclas de hidrolizados de
proteínas divulgados en WO 02/45523 y en WO 03/102195.
Los sustratos para la hidrólisis por una mezcla
enzimática incluye leche entera, leche desnatada, caseína ácida,
caseína de cuajo, producto de suero ácido o productos de suero de
queso. La endoproteasa específica de prolina derivada de
Aspergillus no solamente corta al lado del carboxi terminal
del residuo de prolina sino también al lado del carboxi terminal de
residuos de hidroxiprolina los cuales hacen otras, proteínas
animales a bases de colágenos como la gelatina así como los huesos o
espinas de pescado que contienen carne residual, sustratos
interesantes para la enzima. Además, son sustratos convenientes los
sustratos vegetales como gluten de trigo, cebada molida y
fracciones de proteína obtenida a partir de, por ejemplo, soya,
arroz o maíz. Los hidrolizados de proteínas de la leche producido
de acuerdo a WO 02/45523 puede ser usada con o sin filtración
adicional o pasos de purificación.
Otro aspecto preferido de la invención, la
composición nutracéutica de la presente invención además contiene
ligustilida u otros ftálidos o extractos de hierbas que contiene
ligustilida u otros ftálidos. Si el ligustilida u otros ftálidos o
extractos de hierbas que contienen ligustilida u otros ftálidos
están presentes en la composición nutracéutica de acuerdo a la
invención sus cantidades pueden ser tales para suministrar dosis
diaria de alrededor de 0.1 mg por kg de peso corporal a alrededor
de 100 mg por kg de peso corporal del sujeto al cual le será
administrado. Un alimento o bebida convenientemente contiene
alrededor de 1 mg por ración a alrededor de 500 mg por ración de
ligustilida u otros ftálidos. Si la composición nutracéutica es una
formulación farmacéutica tal formulación puede contener ligustilida
u otros ftálidos o extractos de hierbas que contiene ligustilida u
otros ftálidos en una cantidad de alrededor de 1 mg a alrededor 500
mg por unidad de dosis, por ejemplo, por cápsulas o tableta, o de
alrededor de 2 mg por dosis diaria a alrededor 1000 mg por dosis
diaria de una formulación líquida.
En otro aspecto preferido de la invención, la
composición nutracéutica de la presente invención además contiene
Coenzima Q-10. Si la Coenzima Q-10
está presente en la composición nutracéutica de acuerdo a la
invención su cantidad puede ser tal para suministrar dosis diaria
de alrededor de 0.01 mg por kg de peso corporal a alrededor de 30
mg por kg de peso corporal del sujeto al que le será administrado.
Un alimento o bebida convenientemente contiene alrededor de 1 mg
por ración a alrededor de 400 mg por ración de CoQ10. Si la
composición nutracéutica es una formulación farmacéutica tal
formulación puede contener CoQ10 en una cantidad de alrededor de 1
mg a alrededor 500 mg por unidad de dosis, por ejemplo, por cápsula
o tableta, o de alrededor de 1 mg por dosis diaria a alrededor 2000
mg por dosis diaria de una formulación líquida.
En aún otro aspecto de la invención, la
composición nutracéutica de la presente invención contiene además
resveratrol. La cantidad de resveratrol en la composición puede ser
tal para suministrar una dosis diaria de alrededor de 0.01 mg por
kg de peso corporal a alrededor de 50 mg por kg de peso corporal del
sujeto al que le será administrado. Un alimento o bebida
convenientemente contiene alrededor de 1 mg por ración a alrededor
de 500 mg por ración de resveratrol. Si la composición nutracéutica
es una formulación farmacéutica tal formulación puede contener
resveratrol en una cantidad de alrededor de 1 mg a alrededor 1000 mg
por unidad de dosis, por ejemplo, por cápsula o tableta, o de
alrededor de 1 mg por dosis diaria a alrededor 1000 mg por dosis
diaria de una formulación líquida.
Si el pantetina está presente en la composición
nutracéutica de acuerdo a la invención su cantidad puede ser tal
para suministrar dosis diaria de alrededor de 1 mg por kg de peso
corporal a alrededor de 50 mg por kg de peso corporal del sujeto al
que le será administrado. Un alimento o bebida convenientemente
contiene alrededor de 20 mg por ración a alrededor de 800 mg por
ración de pantetina. Si la composición nutracéutica es una
formulación farmacéutica tal formulación puede contener pantetina
en una cantidad de alrededor de 20 mg a alrededor de 1000 mg por
unidad de dosis, por ejemplo, por cápsula o tableta, o de alrededor
de 70 mg por dosis diaria a alrededor 3500 mg por dosis diaria de
una formulación líquida.
Si el ácido fitánico está presente en la
composición nutracéutica de acuerdo a la invención su cantidad puede
ser tal para suministrar una dosis diaria de alrededor de 1 mg por
kg de peso corporal a alrededor de 100 mg por kg de peso corporal
del sujeto al que le será administrado. Un alimento o bebida
convenientemente contiene alrededor de 20 mg por ración a alrededor
de 2000 mg por ración de ácido fitánico. Si la composición
nutracéutica es una formulación farmacéutica tal formulación puede
contener ácido fitánico en una cantidad de alrededor de 30 mg a
alrededor de 500 mg por unidad de dosis, por ejemplo, por cápsula o
tableta, o de alrededor de 70 mg por dosis diaria a alrededor de
7000 mg por dosis diaria de una formulación líquida. El ácido
fitánico puede también ser usado en la forma de un derivado
biológicamente equivalente de los mismos, tal como un éster, por
ejemplo el metil o etil éster.
Si el ácido lipoico está presente en la
composición nutracéutica de acuerdo a la invención su cantidad puede
ser tal para suministrar una dosis diaria de alrededor de 0.3 mg
por kg de peso corporal a alrededor de 30 mg por kg de peso
corporal del sujeto al que le será administrado. Un alimento o
bebida convenientemente contiene alrededor de 5 mg por ración a
alrededor de 500 mg por ración de ácido lipoico. Si la composición
nutracéutica es una formulación farmacéutica tal formulación puede
contener ácido lipoico en una cantidad de alrededor de 5 mg a
alrededor de 800 mg por unidad de dosis, por ejemplo, por cápsula o
tableta, o de alrededor de 5 mg por dosis diaria a alrededor de
2000 mg por dosis diaria de una formulación líquida.
Si el policonasol está presente en la
composición nutracéutica de acuerdo a la invención su cantidad puede
ser tal para suministrar una dosis diaria de alrededor de 0.002 mg
por kg de peso corporal a alrededor de 1.5 mg por kg de peso
corporal del sujeto al que le será administrado. Un alimento o
bebida convenientemente contiene alrededor de 0.1 mg por ración a
alrededor de 20 mg por ración de policonasol. Si la composición
nutracéutica es una formulación farmacéutica tal formulación puede
contener policonasol en una cantidad de alrededor de 0.1 mg a
alrededor de 30 mg por unidad de dosis, por ejemplo, por cápsula o
tableta, o de alrededor de 0.1 mg por dosis diaria a alrededor de
100 mg por dosis diaria de una formulación líquida.
\newpage
Las composiciones nutracéuticas preferidas de la
presente invención comprenden EGCG e hidrolizados de proteínas como
ingredientes activos únicos. Además son preferidas las composiciones
que comprenden opcionalmente uno o más componentes seleccionados a
partir de ligustilida u otros ftálidos o extractos de hierbas que
contienen ligustilida u otros ftálidos, coenzima
Q-10, resveratrol, pantetina o un metabolito de los
mismos, ácido fitánico, ácido lipoico; más particularmente
composiciones que comprenden EGCG, hidrolizados de proteínas,
ligustilida u otros ftálidos o extractos de hierbas que contienen
ligustilida u otros ftálidos, Coenzima Q-10, y
resveratrol; especialmente las combinaciones de EGCG, hidrolizados
de proteínas, ligustilida u otros ftálidos o extractos de hierbas
que contiene ligustilida u otros ftálidos;
EGCG, hidrolizados de proteínas y Coenzima
Q-10;
EGCG, hidrolizados de proteínas y
resveratrol;
EGCG, hidrolizados de proteínas, ligustilida u
otros ftálidos o extractos de hierbas que contiene ligustilida u
otros ftálidos, y Coenzima Q-10;
EGCG, hidrolizados de proteínas, ligustilida u
otros ftálidos o extractos de hierbas que contienen ligustilida u
otros ftálidos y resveratrol;
Más preferidas son las combinaciones de EGCG e
hidrolizados de proteínas y, opcionalmente, ligustilida y/o
Coenzima Q-10.
EGCG: 20-2100 mg/día
Hidrolizados de proteína:
0.07-210 g/día
Ligustilida y otros ftálidos:
1-1000 mg/día
Coenzima Q-10:
1-2100 mg/día
Resveratrol: 1-1000 mg/día
Pantetina: 70-3500 mg/día
Ácido fitánico: 70-7000
mg/día
Ácido lipoico: 20-2100
mg/día
Policonasol: 0.15-100 mg/día
\vskip1.000000\baselineskip
Como se declaró arriba los alimentos y bebidas
son convenientemente usados para la administración de la presente
invención. Las bebidas las cuales pueden ser usadas para la
suplementación de la composición de la invención puede estar en
forma de bebidas, tales como bebidas para deportistas; bebidas
energéticas u otros refrescos, o cualquier preparación nutriente
conveniente.
Una bebida para deportistas es una bebida que se
supone para rehidratar atletas, así como restaurar los electrolitos,
azúcar, y otros nutrientes. Las bebidas para deportistas son
usualmente isotónicas, lo que significa que estas contienen las
mismas proporciones de nutrientes que se encuentran en el cuerpo
humano. (Fuente: http://en.wikipedia.org/wiki/
Sports_drink)
Sports_drink)
Las bebidas energizantes son bebidas las cuales
contienen estimulantes (legales), vitaminas (especialmente
vitaminas B) y minerales con la intención de dar al usuario un
estallido de energía. Los ingredientes comunes incluyen cafeína,
guarana (cafeína de la planta Guarana), taurina, varias formas de
ginseng, maltodextrina, inositol, carnitina, creatina,
glucoronolactona y gingko biloba. Algunas pueden contener altos
niveles de azúcar, o glucosa. Muchas de tales bebidas son
saborizadas y/o coloreadas. (Fuente:
http//en.wikipedia.org/wiki/Energy_drink)
El refresco es una bebida que no contiene
alcohol, opuesto a las bebidas fuertes que lo contienen. En general,
el término es usado solamente para las bebidas frías. El chocolate
caliente, té, y café no son considerados refrescos. El término
originalmente refirió exclusivamente a las bebidas carbonatadas, y
es aún comúnmente usado de esta manera. (Fuente:
http//en.wikipedia.org/wiki/Soft_drink)
\newpage
Las dietas que contienen EGCG, o hidrolizado de
proteínas, o la combinación de EGCG e hidrolizado de proteínas, o
placebos fueron administradas a ratones db/db (6 semanas de edad).
El modelo de ratón db/db de diabetes mellitus severa tipo 2 está
bien establecido y comúnmente es usado para valorar las propiedades
antidiabéticas de las intervenciones nutricionales o farmacéuticas.
Además, los animales son caracterizados por una progresiva pérdida
de la función pancreática y cambios patológicos de la morfología e
histología pancreática. El daño pancreático que ocurre en ratones
db/db es la consecuencia de los altos niveles de glucosa y lípidos
en sangre. Después de 10 semanas de administración de las
respectivas dietas la pancreata de todos los ratones fueron
eliminadas y valoradas para los islotes de Langerhans
patológicamente cambiados. Los islotes patológicamente cambiados
exhibieron pérdidas de la definición de los límites del islote y
desplazamiento del tejido exocrino (células, conductos) en el
tejido del islote. Los resultados son mostrados en la Tabla 1.
En ratones db/db que consumen una dieta que
contiene EGCG el páncreas contuvo menos islotes de Langerhans
patológicamente cambiados comparados al placebo. El consumo de una
dieta que contiene hidrolizado de proteínas no resultó en contenido
pancreático cambiado de los islotes patológicos. Sin embargo, la
combinación de EGCG e hidrolizado de proteínas disminuyó el número
de islotes patológicamente cambiados a una extensión mucho mayor
que lo previsto a partir de los efectos de los dos ingredientes
dietéticos solos. Así, la combinación EGCG e hidrolizado de
proteínas, sinergísticamente protegen los islotes pancreáticos de
Langerhans a partir del daño ejercido por los altos niveles de
glucosa y lípidos en sangre y es por lo tanto beneficioso para la
prevención o tratamiento de T1DM y T2DM, y para la prevención de la
T2DM en aquellos individuos con pre-diabetes,
tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT), u obesidad.
A. Las composiciones farmacéuticas pueden ser
preparadas por procedimientos de formulación convencional usando
los ingredientes especificados a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas de gelatina blanda son preparadas
por procedimientos convencionales usando los ingredientes
especificados a continuación:
Ingredientes activos: EGCG 150 mg, hidrolizados
de proteínas 300 mg, Ligustilida 50 mg.
Otros ingredientes: glicerol, agua gelatina,
aceite vegetal.
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas de gelatina dura son preparadas por
procedimientos convencionales usando los ingredientes especificados
a continuación:
Ingredientes activos: EGCG 300 mg, hidrolizados
de proteínas 700 mg, Ligustilida 100 mg.
Otros ingredientes:
Rellenos: lactosa o celulosa o derivados de
celulosa q.s
Lubricante: estearato de magnesio si es
necesario (0.5%)
\vskip1.000000\baselineskip
Las tabletas son preparadas por procedimientos
convencionales usando los ingredientes especificados a
continuación:
Ingredientes activos: EGCG 100 mg, hidrolizados
de proteínas 400 mg, Ligustilida 30 mg.
Otros ingredientes: celulosa microcristalina,
dióxido de silicona (SiO2), estearato de magnesio, sodio
croscarmelosa.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Los productos alimenticios pueden ser
preparados por procedimientos convencionales usando los ingredientes
especificados a continuación:
Refresco con 30% de jugo
Ración típica: 240 ml
\vskip1.000000\baselineskip
EGCG e hidrolizados de proteínas y opcionalmente
uno o más componentes seleccionados de ligustilida u otros
ftálidos, Coenzima Q-10, resveratrol, pantetina,
ácido fitánico y ácido lipoico son incorporados en este producto
alimenticio:
EGCG: 5-500 mg/por ración
Hidrolizados de proteína: 1.5-20
g/por ración
Ligustilida y otros ftálidos:
1-500 mg/por ración
Coenzima
Q-10:1-400 mg/por ración
Resveratrol: 1-1000 mg/día
Pantetina: 20-800 mg/por
ración
Ácido fitánico: 20-2000 mg/por
ración
Ácido lipoico: 5-500 mg/por
ración
Policonasol: 0.1-20 mg/por
ración
\newpage
Concentrados de jugos y saborizantes solubles en
agua
1.6 Ingredientes activos
Ingredientes activos (esto significa que los
ingredientes activos mencionados arriba: EGCG e hidrolizados de
proteínas y opcionalmente uno o más componentes seleccionados de
ligustilida u otros ftálidos, o extractos de hierbas que contienen
ligustilida u otros ftálidos, Coenzima Q-10,
resveratrol, pantetina, ácido lipoico, policonasol y/o ácido
fitánico) en las concentraciones mencionadas arriba.
Los concentrados de jugos de frutas y
saborizantes solubles en agua son mezclados sin la incorporación de
aire. El color es disuelto en agua desionizada. El ácido ascórbico y
ácido cítrico es disuelto en agua. El benzoato de sodio es disuelto
en agua. La pectina es añadida bajo agitación y disuelta mientras
ebulle. La solución es enfriada. Los aceite de naranja y
saborizantes solubles en aceite son premezclados. Los ingredientes
activos como se mencionó en 1.6 son mezclados en seco y entonces
agitados preferiblemente en mezcla de jugo de fruta concentrado
(1.1).
Para preparar el compuesto de refresco todas las
partes 3.1.1 a 3.1.6 son mezcladas juntas antes de homogenizar
usando un Turrax y entonces un homogenizador de alta presión
(p_{1} = 200 bar, p_{2} = 50 bar).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes del sirope embotellado son
mezclados juntos. El sirope embotellado es diluido con agua hasta 1
L de bebida lista para tomar.
En vez de usar el benzoato de sodio, la bebida
puede ser pasteurizada. La bebida puede también ser carbonizada.
\vskip1.000000\baselineskip
Una bebida puede ser hecha usando el concepto de
bebida para deportistas o energética. Una bebida basada en el
concepto de bebida para deportistas o energética puede contener por
ejemplo:
2-50 g de hidrolizado,
10-200 mg de EGCG, 10-50 g de
azúcares (tales como fructosa, sacarosa, glucosa, maltodextrina),
Vitaminas tales como B y C, por ejemplo 1-30 mg de
vitaminas B (B1, B2, B5) y 10-700 mg de vitamina C,
y 100-600 mg de minerales (tales como NaCl, Mg).
Estos ingredientes (en general 20-100 g) son
mezclados con 500 ml de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Pan de cinco cereales
Ración típica: 50 g
EGCG e hidrolizados de proteínas y opcionalmente
uno o más componentes seleccionados a partir de ligustilida u otros
ftálidos, Coenzima Q-10, resveratrol, pantetina,
ácido fitánico y ácido lipoico son incorporados a este producto
alimenticio:
EGCG: 5-500 mg/por ración
Hidrolizados de proteínas:
1.5-15 g/por ración
Ligustilida y otros ftálidos:
1-500 mg/por ración
Coenzima
Q-10:1-400 mg/por ración
Resveratrol: 1-1000 mg/día
Pantetina: 20-800 mg/por
ración
Ácido fitánico: 20-2000 mg/por
ración
Ácido lipoico: 5-500 mg/por
ración
Policonasol: 0.1-20 mg/por
ración
La levadura es disuelta en una parte de agua.
Todos los ingredientes son mezclados juntos para formar una masa.
La sal es añadida al final del tiempo de amasado. Después de la
fermentación, la masa es reprocesada y dividida antes de que el pan
sea formado. Antes del horneado, la superficie del pan es cepillada
con agua y rociada con harina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Galletas tipo Milano
Ración típica: 30 g
EGCG e hidrolizados de proteínas y opcionalmente
uno o más componentes seleccionados de ligustilida u otros
ftálidos, o extractos de hierbas que contiene ligustilida o
ftálidos, Coenzima Q-10, resveratrol, pantetina,
ácido fitánico y ácido lipoico son incorporados a este producto
alimenticio:
EGCG: 5-500 mg/por ración
Hidrolizados de proteínas: 0.9-9
g/por ración
Ligustilida y otros ftálidos o extractos de
hierbas que contiene ligustilida o ftálidos: 1-500
mg/por ración Coenzima Q-10: 1-400
mg/por ración
Resveratrol: 1-1000 mg/día
Pantetina: 20-800 mg/por
ración
Ácido fitánico: 20-2000 mg/por
ración
Ácido lipoico: 5-500 mg/por
ración
Policonasol: 0.1-20 mg/por
ración
Todos los ingredientes son añadidos lentamente
mezclando para formar un pequeño pastel dulce.
Después, el pastel es mantenido frío (4ºC) por
al menos 2 horas antes del aplastamiento del pastel hasta un
espesor de aproximadamente 5 mm. Las piezas son cortadas y
cepilladas con la yema del huevo en la superficie antes de
hornear.
\vskip1.000000\baselineskip
Tostadas
Ración típica: 100 g
EGCG e hidrolizados de proteínas y opcionalmente
uno o más componentes seleccionados a partir de ligustilida u otros
ftálidos, o extractos de hierbas que contienen ligustilida u otros
ftálidos, Coenzima Q-10, resveratrol, pantetina,
ácido fitánico y ácido lipoico son incorporados en este producto
alimenticio:
EGCG: 5-500 mg/por ración
Hidrolizados de proteínas:
1.8-18 g/por ración
Ligustilida u otros ftálidos:
1-500 mg/por ración
Coenzima Q-10:
1-400 mg/por ración
Resveratrol: 1-1000 mg/día
Pantetina: 20-800 mg/por
ración
Ácido fitánico: 20-2000 mg/por
ración
Ácido lipoico: 5-500 mg/por
ración
Policonasol: 0.1-20 mg/por
ración
La levadura es disuelta en una parte de agua.
Todos los ingredientes son mezclados juntos para formar una masa.
La sal es añadida al final del tiempo de amasado. Después, la masa
es reprocesada, dividida y colocada en una envase de horneado para
la fermentación. Después del horneado, el pan está directamente sin
molde.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Yogurt - tipo determinado; 3.5% de grasa
Ración típica: 225 g
EGCG e hidrolizados de proteínas y opcionalmente
uno o más componentes seleccionados de ligustilida u otros
ftálidos, o extractos de hierbas que contienen ligustilida u otros
ftálidos, Coenzima Q-10, resveratrol, pantetina,
ácido fitánico y ácido lipoico son incorporados en este producto
alimenticio:
EGCG: 5-500 mg/por ración
Hidrolizados de proteínas:
1.5-15 g/por ración
Ligustilida u otros ftálidos:
1-500 mg/por ración
Coenzima Q-10:
1-400 mg/por ración
Resveratrol: 1-1000 mg/día
Pantetina: 20-800 mg/por
ración
Ácido fitánico: 20-2000 mg/por
ración
Ácido lipoico: 5-500 mg/por
ración
Policonasol: 0.1-20 mg/por
ración
La leche es calentada hasta 35ºC antes de la
adición de polvo de leche, estabilizador, azúcar e ingredientes
activos. Esta mezcla es calentada hasta 65ºC para disolver todos los
ingredientes. Entonces la mezcla es homogenizada en un
homogenizador de alta presión (\rho_{1} = 150 bar, \rho_{2}
= 50 bar) a 65ºC. Esta emulsión es entonces pasteurizada a 80ºC
durante 20 minutos. Después del enfriamiento hasta 45ºC el yogurt
natural/cultivo es añadido y mezclado. Entonces esta mezcla es
llenada en tazas y fermentada a 45ºC durante 3-4
horas hasta que es alcanzado un pH de 4.3 y entonces es almacenada
a 4ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Yogurt- tipo agitado; 3.5% grasa
Ración típica: 225 g
EGCG e hidrolizados de proteínas y opcionalmente
uno o más componentes seleccionados de ligustilida u otros ftálidos
o extractos de hierbas que contiene ligustilida u otros ftálidos,
Coenzima Q-10, resveratrol, pantetina, ácido
fitánico y ácido lipoico son incorporados en este producto
alimenticio:
EGCG: 5-500 mg/por ración
Hidrolizados de proteínas: 0.3-3
g/por ración
Ligustilida u otros ftálidos:
1-500 mg/por ración
Coenzima Q-10:
1-400 mg/por ración
Resveratrol: 1-1000 mg/día
Pantetina: 20-800 mg/por
ración
Ácido fitánico: 20-2000 mg/por
ración
Ácido lipoico: 5-500 mg/por
ración
Policonasol: 0.1-20 mg/por
ración
La leche es calentada hasta 35ºC antes de la
adición de polvo de leche, estabilizador, azúcar e ingredientes
activos. Esta mezcla es calentada hasta 65ºC para disolver todos los
ingredientes antes de la homogenización en un homogenizador de alta
presión (\rho_{1} = 150 bar, \rho_{2} = 50 bar) hasta 65ºC.
Esta emulsión es entonces pasteurizada a 80ºC durante 20 minutos.
Después del enfriamiento hasta 45ºC el yogurt natural/cultivo es
añadido y mezclado, seguido por una fermentación a 45ºC durante
3-4 horas hasta que es alcanzado un pH de 4.3.
Después del enfriamiento y agitación vigorosamente, el yogurt es
llenado en tazas y es almacenado a 4ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Helado; 8% grasa
Ración típica: 85 g
EGCG e hidrolizados de proteínas y opcionalmente
uno o más componentes seleccionados de ligustilida u otros ftálidos
o extractos de hierbas que contiene ligustilida u otros ftálidos,
Coenzima Q-10, resveratrol, pantetina, ácido
fitánico y ácido lipoico son incorporados a este producto
alimenticio:
EGCG: 5-500 mg/por ración
Hidrolizados de proteínas: 0.3-3
g/por ración
Ligustilida u otros ftálidos:
1-500 mg/por ración
Coenzima
Q-10:1-400 mg/por ración
Resveratrol: 1-1000 mg/día
Pantetina: 20-800 mg/por
ración
Ácido fitánico: 20-2000 mg/por
ración
Ácido lipoico: 5-500 mg/por
ración
\global\parskip0.930000\baselineskip
Policonasol: 0.1-20 mg/por
ración
Azúcar, leche en polvo desnatada y estabilizador
son añadidos a la leche y crema, mezclados y calentados hasta 45ºC.
Entonces es añadido el color como solución madre y el sirope de
glucosa así como los ingredientes activos. La mezcla es calentada y
pasteurizada (20 min, 80ºC). Entonces un paso de homogenización
tiene lugar. Después la mezcla es enfriada bajo agitación constante
y el saborizante es añadido a 5ºC. La mezcla es madurada a 5ºC
durante al menos 4 h y entonces es pasada a través de una máquina de
helados (corrida ca. 100%). El helado es llenado en tazas y
almacenado de -20 a -30ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
EGCG e hidrolizados de proteínas y opcionalmente
uno o más componentes seleccionados de ligustilida u otros
ftálidos, o extractos de hierbas que contiene ligustilida u otros
ftálidos, Coenzima Q-10, resveratrol, pantetina,
ácido fitánico y ácido lipoico son incorporados en este producto
alimenticio:
EGCG: 5-500 mg/por 30 g
Hidrolizados de proteínas:
0.15-1.5 g/por ración
Ligustilida u otros ftálidos:
1-500 mg/por ración
Coenzima
Q-10:1-400 mg/por 30 g
Resveratrol: 1-1000 mg/día
Pantetina: 20-800 mg/por 30
g
Ácido fitánico: 20-2000 mg/por
30 g
Ácido lipoico: 5-500 mg/por 30
g
\global\parskip1.000000\baselineskip
Policonasol: 0.1-20 mg/por
ración
Dispersar la gelatina en agua, agitar y disolver
por calentamiento encima de un baño de corrientes o usando
microondas. Mezclar azúcar con agua II y llevar a ebullición hasta
que es obtenida una solución clara. Retirar de la fuente de calor.
Mezclar con sirope de glucosa mientras que la solución de azúcar
disuelta está aún caliente. Lentamente añadir la solución de
gelatina. Dejar reposar hasta que la espuma en la superficie pueda
ser eliminada y se alcancen de 60-65ºC. Añadir bajo
agitación saborizante, ácido cítrico y la solución de color así
como los ingredientes activos. Depositar en los moldes impresos en
bandejas de almidón y permanecer por al menos 48 horas a
temperatura ambiente. Eliminar el polvo de almidón y pulir con
aceite o cera. Secar a temperatura ambiente y empacar en bolsas
herméticas.
Claims (31)
1. Una composición que comprende EGCG y un
hidrolizado de proteínas.
2. Una composición como la de la reivindicación
1 donde el hidrolizado de proteínas comprende péptidos, donde la
fracción molar de péptidos (%) que porta una prolina carboxi
terminal es más de dos veces la fracción molar (%) de prolina en el
sustrato de proteína usado para generar el hidrolizado.
3. Una composición como la de la reivindicación
1 ó 2 donde el hidrolizado de proteínas es un hidrolizado de suero
el cual comprende péptidos donde la fracción molar de péptidos que
porta una prolina carboxi terminal es al menos 8%, preferiblemente
al menos 15%, más preferiblemente de 30 a 70%.
4. Una composición como la de la reivindicación
1 ó 2 donde el hidrolizado de proteínas es un hidrolizado de
caseína el cual comprende péptidos donde la fracción molar del
péptido que porta una prolina carboxi terminal es al menos 25%,
preferiblemente al menos 30% y más preferiblemente menos que
70%.
5. Una composición como la de la reivindicación
1 ó 2 donde el hidrolizado de proteínas es un hidrolizado de soya
el cual comprende péptidos donde la fracción molar del péptido que
porta una prolina carboxi terminal es al menos 20%, preferiblemente
de 30% a 70%.
6. Una composición como la de la reivindicación
1 ó 2 donde el hidrolizado de proteínas es un hidrolizado de gluten
el cual comprende péptidos donde la fracción molar del péptido que
porta una prolina carboxi terminal es al menos 20%, preferiblemente
al menos 30%, ventajosamente menos que 70%.
7. Una composición como la de la reivindicación
1 ó 2 donde el hidrolizado de proteínas es un hidrolizado de cebada
el cual comprende péptidos donde la fracción molar del péptido que
porta una prolina carboxi terminal es al menos 20%, preferiblemente
al menos 30%, ventajosamente menos que 70%.
8. Una composición como en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 donde el hidrolizado de proteínas tiene un
alto contenido de tripéptidos los cuales son ricos en prolina en un
extremo del péptido.
9. Una composición como en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 donde al menos uno de ligustilida u otros
ftálidos o extractos de hierbas que contiene ligustilida u otros
ftálidos, coenzima Q-10, resveratrol, pantetina o
un metabolito de los mismos, ácido fitánico, ácido lipoico, y
policonasol están presentes.
10. Una composición como en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento o prevención de la
diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) en aquellos individuos con
pre-diabetes, o tolerancia a la glucosa deteriorada
(IGT), u obesidad, o diabetes mellitus tipo 2 establecida.
11. Una composición como la de la reivindicación
10 que contiene EGCG en una cantidad suficiente para administrar a
un sujeto una dosis diaria de 0.3 mg por kg de peso corporal a
alrededor de 30 mg por kg de peso corporal.
12. Una composición como la de las
reivindicaciones 10 u 11 que contiene un hidrolizado de proteínas en
una cantidad suficiente para administrar a un sujeto una dosis
diaria de 0.01 g por kg de peso corporal a alrededor de 3 g por kg
de peso corporal.
13. Una composición como en cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12 que comprende una combinación de EGCG, un
hidrolizado de proteínas, igustilida u otros ftálidos o extractos de
hierbas que contiene ligustilida u otros ftálidos; o
EGCG, un hidrolizado de proteínas y Coenzima
Q-10; o
EGCG, un hidrolizado de proteínas y resveratrol;
o
EGCG, un hidrolizado de proteínas, ligustilida u
otros ftálidos o extractos de hierbas que contienen ligustilida u
otros ftálidos, y Coenzima Q-10; o
EGCG, un hidrolizado de proteínas, ligustilida u
otros ftálidos o extractos de hierbas que contienen ligustilida u
otros ftálidos, y resveratrol.
14. Una composición como en cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13 la cual está en forma de dosis
unitaria.
15. Una composición como la de la reivindicación
14 donde la forma de dosis unitaria es una forma de dosis unitaria
sólida.
16. Una composición como la de la reivindicación
15 donde la forma de dosis unitaria contiene alrededor de 10 mg a
alrededor de 500 mg de EGCG.
17. Una composición como en cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 16 la cual es un alimento o bebida o una
composición suplemento para un alimento o bebida.
18. Un alimento o bebida que comprende EGCG y un
hidrolizado de proteínas, y opcionalmente al menos uno de
ligustilida u otros ftálidos o extractos de hierbas que contienen
ligustilida u otros ftálidos, coenzima Q-10,
resveratrol, pantetina o un metabolito de los mismos, ácido
fitánico, ácido lipoico y policonasol.
19. Un alimento o bebida como el de la
reivindicación 18 donde el hidrolizado de proteínas comprende
péptidos, donde la fracción molar de péptidos (%) que porta una
prolina carboxi terminal es más de dos veces la fracción molar de
prolina (%) en el sustrato de proteína usado para generar el
hidrolizado.
20. Un alimento o bebida como el de la
reivindicación 18 ó 19 donde el hidrolizado de proteínas es un
hidrolizado de cebada el cual comprende péptidos donde la fracción
molar de péptidos que porta una prolina carboxi terminal es al
menos 8%, preferiblemente al menos 15%, más preferiblemente de 30 a
70%.
21. Un alimento o bebida como el de la
reivindicación 18 ó 19 donde el hidrolizado de proteínas es un
hidrolizado de caseína el cual comprende péptidos donde la fracción
molar de péptidos que porta una prolina carboxi terminal es al
menos 25%, preferiblemente al menos 30%, más preferiblemente menos
que 70%.
22. Un alimento o bebida como el de la
reivindicación 18 ó 19 donde el hidrolizado de proteínas es un
hidrolizado de soya el cual comprende péptidos en donde la fracción
molar de péptidos que porta una prolina carboxi terminal es al
menos 20%, preferiblemente de 30 a 70%.
23. Un alimento o bebida como el de la
reivindicación 18 ó 19 donde el hidrolizado de proteínas es un
hidrolizado de gluten el cual comprende péptidos en donde la
fracción molar de péptidos que porta una prolina carboxi terminal
es al menos 20%, preferiblemente al menos 30%, ventajosamente menos
que 70%.
24. Un alimento o bebida como el de la
reivindicación 18 ó 19 donde el hidrolizado de proteínas es un
hidrolizado de cebada el cual comprende péptidos donde la fracción
molar de péptidos que porta una prolina carboxi terminal es al
menos 20%, preferiblemente al menos 30%, ventajosamente menos que
70%.
25. Un alimento o bebida el de la reivindicación
18 a 24 donde el hidrolizado de proteínas tiene un alto contenido
de tripéptidos los cuales son ricos en prolina en un extremo del
péptido.
26. El uso de una combinación de EGCG, un
hidrolizado de proteínas, y opcionalmente al menos uno de
ligustilida u otros ftálidos o extractos de hierbas que contienen
ligustilida u otros ftálidos, coenzima Q-10,
resveratrol, pantetina o un metabolito de los mismos, ácido
fitánico, ácido lipoico y policonasol en la fabricación de una
composición nutracéutica.
27. El uso como el de la reivindicación 26 donde
dicho EGCG es usado en una cantidad suficiente para suministrar una
dosis diaria de 0.3 mg por kg de peso corporal a alrededor de 30 mg
por kg de peso corporal del sujeto al que será administrado, el
hidrolizado de proteínas es usado en una cantidad suficiente para
suministrar una dosis diaria de 0.01 g por kg de peso corporal a
alrededor de 3 g por kg de peso corporal del sujeto al que será
administrado, el ligustilida u otros ftálidos o extractos de hierbas
que contienen el ligustilida u otros ftálidos son usados en una
cantidad suficiente para suministrar una dosis diaria de 0.01 mg de
ligustilida u otros ftálidos por kg de peso corporal a alrededor de
10 mg por kg de peso corporal del sujeto al que será administrado,
coenzima Q-10 es usada en una cantidad suficiente
para suministrar una dosis diaria de 0.01 mg por kg de peso
corporal a alrededor de 50 mg por kg de peso corporal del sujeto al
que será administrado y resveratrol es usado en una cantidad
suficiente para suministrar una dosis diaria de 0.01 mg por kg de
peso corporal a alrededor de 30 mg por kg de peso corporal del
sujeto al que será administrado.
28. El uso como en las reivindicaciones 26 ó 27
donde la composición nutracéutica es un alimento o bebida, o una
composición suplemento para alimentos o bebidas.
29. El uso como en cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 28 donde la composición nutracéutica está
dirigida al tratamiento de ambos tipos de diabetes 1 y 2, y para la
prevención de la diabetes tipo 2 en aquellos individuos con
pre-diabetes, o tolerancia a la glucosa deteriorada
(IGT), u obesidad.
30. El uso como en cualquiera de las
reivindicaciones 26 ó 27 donde la composición nutracéutica es una
composición farmacéutica para el tratamiento de ambos tipos de
diabetes 1 y 2, y para la prevención de la diabetes tipo 2 en
aquellos individuos con pre-diabetes, o tolerancia
a la glucosa deteriorada (IGT), u obesidad.
31. El uso de EGCG y un hidrolizado de
proteínas, y opcionalmente, al menos uno de ligustilida u otros
ftálidos o extractos de hierbas que contienen ligustilida u otros
ftálidos, coenzima Q-10, resveratrol, pantetina o
un metabolito de los mismos, ácido fitánico, ácido lipoico y
policonasol para la fabricación de un medicamento o el para el
tratamiento de ambos tipos de diabetes 1 y 2, y para la prevención
de la diabetes tipo 2 en aquellos individuos con
pre-diabetes, o tolerancia a la glucosa deteriorada
(IGT), u obesidad.
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