CN101272803A - 胰高血糖素样肽 － 1分泌促进剂、胰高血糖素样肽 － 1分泌促进用饮食品、餐后血糖值上升抑制剂和餐后血糖上升值抑制用饮食品 - Google Patents
胰高血糖素样肽 － 1分泌促进剂、胰高血糖素样肽 － 1分泌促进用饮食品、餐后血糖值上升抑制剂和餐后血糖上升值抑制用饮食品 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及GLP－1分泌促进剂和餐后血糖值上升抑制剂，其特征在于，其含有κ－酪蛋白作为有效成分，以及涉及GLP－1分泌促进用饮食品和餐后血糖值上升抑制用饮食品，其特征在于，其含有乳来源的酪蛋白，该乳来源的酪蛋白的60质量％以上为κ－酪蛋白。
Description
技术领域
本发明涉及胰高血糖素样肽-1分泌促进剂和胰高血糖素样肽-1分泌促进用饮食品，其特征在于，其含有κ-酪蛋白作为有效成分。另外，本发明涉及餐后血糖值上升抑制剂和餐后血糖值上升抑制用饮食品，其特征在于，其含有κ-酪蛋白作为有效成分。
本申请以2005年9月30日提出的日本特愿2005-288338号为基础享有优先权，在此引用其内容。
背景技术
糖尿病是世界上现在有2亿人患有的最常见的代谢性疾病之一。预测202 5年糖尿病患者将达到3亿人以上，并认为特别是在总人口增加的东南亚地区、西太平洋地区将增加。在日本，包含临界区患者在内的病人数超过1500万人，担心今后将进一步增加。
在糖尿病中，主要存在两种类型。被称为1型的胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)是脾脏β细胞逐渐被免疫系统破坏并引起胰岛素产生细胞缺乏的疾病，占总糖尿病人口的5～10％。被称为2型的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)是在正常或高水平的胰岛素存在下，组织摄取葡萄糖时，不能对胰岛素适当响应(变成胰岛素抵抗性)的结果发病，还引起β细胞疲劳。现在，2型糖尿病患者占全部糖尿病患者的90～95％。
现在，对1型和末期2型糖尿病中的β细胞功能不全进行胰岛素替代疗法(substitution therapy)等的治疗。但是，根据症状而存在餐后血糖值水平不能达到正常化等问题。另外，该治疗必须避免高血糖、低血糖、代谢性酸中毒和酮血症，需要慎重进行该计划。
另外，对2型糖尿病，通常进行如下的治疗，该治疗使用促进β细胞产生和分泌胰岛素、或改善胰岛素抵抗性的药剂。但是，这些药剂由于促进胰岛素产生和分泌是与血糖值无关地进行，因此为了不陷入低血糖状态等，需要通过饮食量控制血糖值。另外，还存在如下缺点：有腹涨、肠气胀、排气增加、软便、腹泻、腹痛等副作用。另外，至于胰岛素抵抗性改善剂，从血红蛋白Alc(HAlc)的值等研究其效果，结果并不是充分改善其症状(非专利文献1)，还被报道长期使用可能引起心力衰竭等副作用。
另一方面，由分散存在于消化道中的L细胞所分泌的激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)被确认具有如下作用：由于食物的刺激而强烈促进胰岛素分泌、刺激饱食中枢、抑制消化道的蠕动运动(非专利文献2)等作用。认为这些作用都与抑制由饮食所导致的血糖值急剧上升的效果相关。
该GLP-1当血糖值变为60mg/dL以下时该效果终止，因此，可以说比目前的胰岛素疗法等更容易控制血糖值(非专利文献3)。进而，GLP-1具有如下的重要作用：促进β细胞的分化和增殖并保护脾脏的能力、阻碍肝脏中糖异生的能力、改善细胞中的胰岛素抵抗性的能力或提高末梢的葡萄糖处理的能力(非专利文献4、5)。
因此，很多制药公司期待GLP-1对2型糖尿病的治疗效果并在研究中投入了力量。但是，GLP-1在体内的稳定性非常低，需要探索给药法、给药途径的最优化、在体内的稳定性高的功能性类似物等，在现阶段还未达到实用化。
所以对并非将GLP-1直接给药、而是在体内促进GLP-1的释放的物质也进行了研究，了解到具有GLP-1的释放促进作用的天然来源的成分。
例如专利文献1中公开了酸析干酪素等具有GLP-1分泌促进作用。专利文献1的图1中，示意出用试管水平的试验方法对GLP-1分泌促进作用进行试验的结果，由此可知酸析干酪素的GLP-1分泌促进作用相对于对照大致为2倍。另外，酪蛋白胶粒的酸可溶性蛋白的该作用相对于对照大致为6倍。
另外，专利文献2中公开了酪蛋白糖巨肽(CGMP)具有GLP-1分泌促进作用。CGMP是用凝乳酶切断κ-酪蛋白的第105号苯丙氨酸和第106号甲硫氨酸的键而得到的肽。专利文献2的图1和图2中示意出用试管水平的试验方法对GLP-1分泌促进作用进行试验的结果，由此可知CGMP的钙盐和钠盐的GLP-1分泌促进作用相对于对照大致为2～3倍。
这些成分为天然来源，安全性高，因此通过对包含临界区患者在内的糖尿病患者给与这些成分，可以期待控制餐后血糖值而不引起低血糖。
专利文献1：欧州专利申请公开第1367065号说明书
专利文献2：国际公开第01/37850号小册子
非专利文献1：Ghazzi et al.，Diabetes，1997年，第46卷，第3号，p.433-439
非专利文献2：WettergrenA，et al.，Dig Dis Sci，1993年，第38卷，p.665-673
非专利文献3：Nauck et al.，Diabetologia，1993年，第36卷，p.741-744
非专利文献4：M.L.Vellanueva et al.，Diabetologia，1994年，第37卷，p.1163
非专利文献5：D.J.Drucker，Diabetes，1998年，第47卷，p.159
发明内容
发明要解决的问题
但是，专利文献1、2记载的成分的GLP-1的分泌促进作用为对照的2～3倍，最高也仅为6倍左右，为了获得一定程度的效果时，必须大量摄取。根据专利文献2，CGMP在100g食品中优选添加5～10g。
另外，专利文献1记载的酪蛋白胶粒的酸可溶性蛋白(Acidsoluble protein)为通过钙沉淀从牛乳中除去乳清而得到酪蛋白胶粒之后，将其溶解于酸而得到的蛋白质。该蛋白质仅能从牛乳中得到极微量，GLP-1的分泌促进作用为对照的6倍左右，比酸析干酪素等高出若干，但难以制造出实用化所需要的量。
所以，虽然已知多种具有GLP-1的释放促进作用的天然来源的成分，但均缺乏实用性。
本发明是鉴于上述情况而进的，课题在于使用安全的天然来源的成分，提供GLP-1的分泌促进作用高、进而餐后血糖值上升抑制作用高、并且可获得实用上充分的量的有效成分的GLP-1分泌促进剂和餐后血糖值上升抑制剂。
另外，课题在于提供GLP-1的分泌促进作用高、进而餐后血糖值上升抑制作用高、并且可以作为食品大量制造的GLP-1分泌促进用饮食品和餐后血糖值上升抑制用饮食品。
用于解决课题的手段
为了完成上述课题，本发明采用以下的方案。
[1]胰高血糖素样肽-1分泌促进剂，其特征在于，其含有κ-酪蛋白作为有效成分。
[2]胰高血糖素样肽-1分泌促进用饮食品，其特征在于，其含有乳来源的酪蛋白，该乳来源的酪蛋白的60质量％以上为κ-酪蛋白。
[3][2]所述的胰高血糖素样肽-1分泌促进用饮食品，其还含有碳水化合物。
[4]餐后血糖值上升抑制剂，其特征在于，其含有κ-酪蛋白作为有效成分。
[5]餐后血糖值上升抑制用饮食品，其特征在于，其含有乳来源的酪蛋白，该乳来源的酪蛋白的60质量％以上为κ-酪蛋白。
[6][5]所述的餐后血糖值上升抑制用饮食品，其还含有碳水化合物。
发明的效果
本发明的GLP-1分泌促进剂含有牛乳中的成分κ-酪蛋白作为有效成分，因此安全性高。另外，GLP-1的分泌促进作用极高、并且作为有效成分的κ-酪蛋白可以大量获得，因此实用性高。
本发明的GLP-1分泌促进用食品以高于通常的牛乳等的比例含有牛乳中的成分κ-酪蛋白，因此GLP-1的分泌促进作用极高。另外，可大量制造，因此实用性高。并且，κ-酪蛋白本身也成为营养，因此作为需要控制血糖值并且摄取营养的糖尿病患者用的病人饮食是优异的。
本发明的餐后血糖值上升抑制剂由于含有牛乳中的成分κ-酪蛋白作为有效成分，因此安全性高。另外，通过κ-酪蛋白的GLP-1分泌促进作用抑制血糖值，因此不会引起低血糖。另外，餐后血糖值上升抑制作用极高，并且作为有效成分的κ-酪蛋白可以大量获得，因此实用性高。
本发明的餐后血糖值上升抑制用食品以高于通常的牛乳等的比例含有牛乳中的成分κ-酪蛋白，因此餐后血糖值上升抑制作用极高。另外，通过κ-酪蛋白的GLP-1分泌促进作用抑制血糖值，因此不会引起低血糖。另外，可以大量制造，因此实用性高。并且、κ-酪蛋白本身也成为营养，因此作为需要控制血糖值并且摄取营养的糖尿病患者用的病人饮食是优异的。
附图说明
图1是表示试验例1的试验结果的图表。
图2是表示试验例2的试验结果的图表。
具体实施方式
对本发明优选的实施方式进行详细说明。但是，本发明并不限于以下的优选实施方式，可在本发明的范围内自由改变。
[GLP-1分泌促进剂]
本发明的GLP-1分泌促进剂为含有κ-酪蛋白作为有效成分的制剂。本发明中，“含有κ-酪蛋白作为有效成分”是指以可以得到目标效果(就GLP-1分泌促进剂来说是GLP-1分泌促进效果。就后面叙述的餐后血糖值上升抑制剂来说是餐后血糖值上升抑制效果。)的有效量含有κ-酪蛋白。另外，本发明中，“GLP-1分泌促进”是指通过具有GLP-1分泌能力的细胞促进GLP-1分泌。
κ-酪蛋白是牛乳中所含的蛋白质。即，牛乳的蛋白质存在于酪蛋白胶粒和乳清中，被分类为酪蛋白和乳清蛋白。在从牛乳中除去脂肪而得到的脱脂乳中，在20℃下加入酸使其变成pH4.6时，沉淀的部分是酪蛋白，上清液中所含的蛋白质是乳清蛋白。
酪蛋白进而分类成αs-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白、和少量的γ-酪蛋白。κ-酪蛋白是在自由界面电泳法中移动最快的酪蛋白成分(α-酪蛋白)中可溶于0.4MCaCl2(4℃、pH7.0)的酪蛋白。κ-酪蛋白与αs-酪蛋白、β-酪蛋白相比，易于溶解于水，因此用作食品成分时容易处理。κ-酪蛋白占牛乳蛋白质的约10质量％。
另外，κ-酪蛋白与κ-酪蛋白分解物CGMP不同。
κ-酪蛋白可以从原料乳、脱脂乳、酪蛋白、酪蛋白酸钠、酸析干酪素等经离心分离、通过酸调节pH、添加尿素、硫酸或钙等公知的步骤进行提纯。
例如，通过离心分离从原料乳除去奶油层得到脱脂乳后，使其pH为4.6，使酪蛋白沉淀。并且，通过离心分离除去乳清组分得到酪蛋白组分。接着将分离的酪蛋白组分在pH8.0下再溶解，然后加入氯化钙，通过离心分离除去生成的沉淀，回收上清液。将该上清液进行透析后冷冻干燥，由此得到以κ-酪蛋白为主要成分的蛋白质。
用于口服摄取时，优选使用钙沉淀法。用作食品成分时，为了容易调节添加量等而优选使用高度提纯的κ-酪蛋白。
本发明人发现κ-酪蛋白具有极高的GLP-1分泌促进效果。GLP-1是由分散存在于消化道的L细胞分泌的激素，具有强烈促进胰岛素分泌、刺激饱食中枢、抑制消化道的蠕动运动等作用。这些作用都与抑制由饮食所导致的血糖值急剧上升的的效果相关。另外，GLP-1当血糖值变为60mg/dL以下时其效果终止，因此，GLP-1分泌促进治疗比目前的胰岛素疗法等更容易控制血糖值且安全。
进而，GLP-1具有如下重要能力：促进
细胞的分化和增殖并保护脾脏的能力、阻碍肝脏中糖异生的能力、改善细胞中的胰岛素抵抗性的能力或提高末梢的葡萄糖处理的能力。这些作用都与抑制由饮食所导致的血糖值急剧上升的效果相关。因此，是对糖尿病预防或治疗有用的物质。
本发明的GLP-1分泌促进剂例如可以是医药组合物，也可以是添加到饮食品中的成分。
医药组合物情况下的给药方法可以通过例如口服、经鼻和经肠对人或动物给药，根据这些给药方法和治疗目的，可以选择通常的医药制剂形态的各种剂形。其代表剂型可以例示片剂、丸剂、散剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂等。
制剂化时可以使用的添加剂没有特别限制，可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂、注射用溶剂等通常用于医药组合物的添加剂。
赋形剂可以列举例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；晶态纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；支链淀粉；轻质二氧化硅、合成硅酸铝、硅酸镁铝(Magnesium metasilicate aluminate)等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；硫酸钙等硫酸盐衍生物等。
粘合剂除上述赋形剂以外可列举例如明胶；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇(macrogol)等。
崩解剂除上述赋形剂之外，可列举例如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等被化学修饰的淀粉或纤维素衍生物等。
润滑剂可列举例如滑石；硬脂酸；硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；胶态二氧化硅；镁铝硅酸盐(VEEGUM，注册商标)、鲸蜡等蜡类；硼酸；甘油；富马酸、丙二酸等羧酸类；安息香酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸类盐；亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；淀粉衍生物等。
稳定剂可列举例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对氧代安息香酸酯类；氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；乙酸酐；山梨酸等。
矫味剂可列举例如甜味剂、酸味剂、香料等。
注射剂用溶剂可列举例如水、乙醇、甘油等。
使饮食品中含有本发明的GLP-1分泌促进剂，则可以制成GLP-1分泌促进用饮食品。饮食品中含有的GLP-1分泌促进剂的形态没有特别限制，可以仅含有以κ-酪蛋白为主要成分的蛋白质，也可以在κ-酪蛋白的基础上，包含饮食品中允许含有的其他成分。
在口服给药时(添加到饮食品时也同样。)，本发明的GLP-1分泌促进剂的有效给药量根据糖尿病症状的程度、患者的年龄等而不同，但有效成分(κ-酪蛋白)的量优选5～500mg/kg/1天、更优选25～150mg/kg/1天。
[GLP-1分泌促进用饮食品]
本发明的GLP-1分泌促进用饮食品含有乳来源的酪蛋白，该乳来源的酪蛋白的60质量％以上为κ-酪蛋白。通常的含有来自牛乳或乳的酪蛋白的乳制品中，κ-酪蛋白在酪蛋白中所占的比例为13质量％左右。
与此相对，本发明的GLP-1分泌促进用饮食品由于含有多至60质量％以上的κ-酪蛋白，因此将其作为有效成分将产生与GLP-1分泌促进剂同样的效果。
本发明的GLP-1分泌促进用饮食品中的κ-酪蛋白的含量没有特别限制。对于用于上述有效的GLP-1分泌促进的每1天的给药量，优选含有可正常摄取的程度的量的κ-酪蛋白，通常优选为0.05～2.5质量％。
例如，体重50kg的患者摄取在100g饮食品中含有1.5gκ-酪蛋白的GLP-1分泌促进用饮食品时，给药量为30mg/kg。这相当于GLP-1分泌促进剂的每1天的优选的有效给药量，饮食品以可以正常摄取的量就可以产生与GLP-1分泌促进剂同样的效果。
另外，κ-酪蛋白其本身成为营养，因此适宜作为需要控制血糖值并且摄取营养的糖尿病患者用的病人饮食或经肠营养食品(enteral food)、功能性食品(特定保健用食品、病人用食品等特别用途食品或健康食品)等。
本发明的GLP-1分泌促进用饮食品可以将GLP-1分泌促进剂和饮食品中允许含有的其它成分作为原料来制造，另外，也可以将本发明的GLP-1分泌促进剂添加到含有其它成分的现有饮食品中。
GLP-1分泌促进用饮食品中所含的其它成分，只要是食品卫生法等食品法规中允许用于饮食品中的物质、只要不损害GLP-1分泌促进效果就可以没有限制地使用。可以含有例如糊精、淀粉等碳水化合物；明胶、大豆蛋白、玉米蛋白等蛋白质；丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸等氨基酸类；纤维素、阿拉伯胶等多糖类；大豆油、中链脂肪酸三甘油酯等油脂类等。特别是含有碳水化合物的情况下，可以控制血糖值并且摄取营养的本发明的效果的意义很大。
GLP-1分泌促进用饮食品的形态没有特别限制，可列举例如咖啡、红茶、清凉饮料、碳酸饮料、营养饮料、果汁饮料、乳酸饮料等饮料(包括这些饮料的浓缩原液和调整用粉末)；冰淇淋、冰冻果子露、刨冰等冰点；乔麦面条、面条、粉丝、饺子皮、烧麦皮、中国面条(chinese noodles)、方便面等面类；饴糖、口香糖、糖果、透明果味糖、巧克力、片型点心、小点心、饼干、果冻、黄油、奶油、烘培食品等点心类；鱼糕、火腿、香肠等水产·畜产加工食品；加工乳、发酵乳等乳制品；色拉油、油炸用油、人造奶油、蛋黄酱、起酥油、搅打奶油、调味品等油脂和油脂加工食品；调味汁、辣酱油等调味品；汤、炖菜、沙拉、家常菜、泡菜、面包等。
本发明的GLP-1分泌促进用饮食品优选为表示出GLP-1分泌促进用这一用途的饮食品。具体而言，优选例如作为“以κ-酪蛋白为有效成分的GLP-1分泌促进用饮食品”等进行销售。
这里“表示”是指用于使需要者了解上述用途的所有行为，只要是能使需要者想起、类推出上述用途的表示，不论表示的目的、表示的内容、表示的对象物·介质等为何种，均符合本发明的“表示”。例如，可以例示出：在与本发明的GLP-1分泌促进用饮食品相关的商品或商品包装上记载上述用途的行为；对在商品或商品的包装上记载了上述用途的物品进行转让、交货、为了转让或交货而进行展示、进口或通过电子通信线路进行提供的行为；在与商品有关的广告、价格表或交易文件中记载上述用途而展示或发布、或在以这些为内容的信息中记载上述用途而通过电磁方法(互联网等)进行提供的行为；等。
表示优选为被行政等认可的表示(例如，基于行政规定的各种制度而受认可、并以基于该认可的形态进行的表示)，特别优选在包装、容器、商品目录、宣传手册、POP等的销售现场的宣传材料、其他文件等上进行的表示。
另外，可以例示出例如健康食品、功能性食品、经肠营养食品(enteral food)、特别用途食品、营养功能食品、医药外用品等形式的表示，此外，可以例示被厚生劳动省认可的表示例如特定保健用食品、被与其类似的制度认可的表示。后者的例子可以例示：以特定保健用食品形式的表示、以附加条件的特定保健用食品形式的表示、对身体的结构和功能带来影响的主旨的表示、降低疾病危险性的表示等，详细而言，典型的例子可以列举健康增进法施行规则(平成15年4月30日、日本国厚生劳动省第86号令)中规定的特定保健用食品形式的表示(特别是保健用途的表示)和与此类似的表示。
另外，用于进行以上这样的表示而使用的文字并不限于“胰高血糖素样肽-1分泌促进用”和“GLP-1分泌促进用”这样的文字，即使是其以外的文字，只要是表现GLP-1分泌促进效果的文字即可。
[餐后血糖值上升抑制剂]
本发明的餐后血糖值上升抑制剂含有κ-酪蛋白作为有效成分，具有与上述本发明的GLP-1分泌促进剂同样的构成。如上所述，GLP-1具有餐后血糖值上升抑制作用。所以，以GLP-1分泌促进作用高的κ-酪蛋白为有效成分的本发明的餐后血糖值上升抑制剂具有高的餐后血糖值上升抑制效果。
另外，如上所述，GLP-1容易控制血糖值并且安全。另外，具有与抑制由饮食引起的血糖值急剧上升的效果相关的各种能力。因此，其对糖尿病预防或治疗有用。
所以，基于GLP-1分泌促进作用的本发明的餐后血糖值上升抑制剂对糖尿病预防或治疗有用。
[餐后血糖值上升抑制用饮食品]
本发明的餐后血糖值上升抑制用饮食品含有乳来源的酪蛋白，该乳来源的酪蛋白的60质量％以上为κ-酪蛋白。另外，还含有碳水化合物的情况下，由于可以控制血糖值并且摄取营养，因此本发明的效果的意义大。本发明的餐后血糖值上升抑制用饮食品具有上述本发明的GLP-1分泌促进用饮食品同样的构成。
本发明的餐后血糖值上升抑制用饮食品含有多至60质量％以上的κ-酪蛋白，因此，将κ-酪蛋白作为有效成分可以产生与餐后血糖值上升抑制剂同样的效果。
本发明的餐后血糖值上升抑制用饮食品与上述GLP-1分泌促进用饮食品同样，优选为表示出餐后血糖值上升抑制用这一用途的饮食品。具体而言，优选例如作为“以κ-酪蛋白为有效成分的餐后血糖值上升抑制用饮食品”等进行销售。
另外，用于进行以上这样的表示的文字，并不限于“餐后血糖值上升抑制用”这样的文字，即使是其以外的文字，只要是表现出餐后血糖值上升抑制效果的文字即可。
实施例
[试验例1]
1.试验样品的制备
将脱脂奶粉(森永乳业)、糖巨肽(Arla F oods Ingredientsamba公司生产、GMP)、酪蛋白(Fonterra公司生产、Alacid720)、αs-酪蛋白(Sigma-Aldrich Corp.公司生产、纯度7 0质量％)、β-酪蛋白(Sigma-Aldrich Corp.公司生产、纯度90质量％)和κ-酪蛋白(Sigma-Aldrich Corp.公司生产、纯度80质量％)分别溶解在Krebs-Ringer-HEPES缓冲液中，制备以总蛋白质量计浓度为10mg/mL或50mg/mL的试验样品。对照使用Krebs-Ringer-HEPES缓冲液。
2.分化的人消化道来源细胞株的制备
从American Type Culture Collection(ATCC)购买人消化道来源细胞株NCI-H716(CCL-251)。将购买的细胞株在添加了终浓度分别为10mM的HEPES缓冲液(Sigma-Aldrich Corp.公司生产、H0887)、1mM的丙酮酸钠(Sigma-Aldrich Corp.公司生产、S8636)、13.9mM的葡萄糖、10体积％的胎牛血清、100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素(Invitrogen公司生产、15140-122)的RPMI1640培养基(Sigma-Aldrich Corp.公司生产、R8758)中，在37℃、5体积％CO2的条件下培养。
对培养的细胞株通过离心分离进行回收，在含有终浓度10体积％的胎牛血清的DMEM培养基(Sigma-Aldrich Corp.公司生产)中，再次悬浮成1.0×106cells/mL。然后，在用Becton，Dickinson and Company.公司生产的Matrigel进行表面处理的多孔板中各分注250μL细胞悬浮液，在37℃、5体积％CO2的条件下再培养2天，使其分化成具有GLP-1分泌能力的细胞株。
3.GLP-1分泌促进作用的测定
将2中制备的分化的人消化道来源细胞株的培养液与250μL的1中制备的试验样品进行交换，在37℃、5体积％CO2的条件下培养2小时。然后，通过离心分离回收培养上清液，加入蛋白酶抑制混合物(Nacalai Tesque，Inc.生产)，在-80℃下保存至测定。
将在-80℃下保存的样品溶解后，测定分泌到培养上清液中的GLP-1的浓度。GLP-1的浓度测定中使用Glucagon-Like-Peptide-1(GLP-1)(7-36)EIA kit(PhoenixPharmaceuticals，Inc.公司生产)。
4.试验结果
在表1和图1中示出试验结果(各个试验数为3)。表1中的“相对于对照”是相对于对照的测定结果0.055的比例。另外，对照的标准偏差为0.012ng/mL。
如表1所示，κ-酪蛋白在10mg/mL的浓度下显示出相对于对照为175倍的GLP-1分泌促进作用，在50mg/mL的浓度下显示出相对于对照为789倍的GLP-1分泌促进作用。如图1所示，这些值与酪蛋白和酪蛋白中其它的组分成分(αs-酪蛋白、β-酪蛋白)相比也非常高。根据本试验可知κ-酪蛋白具有非常高的GLP-1分泌促进作用。
表1
[试验例2]
1.实验方法
将18只市售的体重31～33g的小鼠〔Slc：ddy Japan SLC，Inc.公司生产，7周龄，雄〕饲养14天后，进行20小时的绝食。然后，测定体重和血糖值，分成κ-酪蛋白给药组和对照组2组，并使2组的体重的平均值和血糖值的平均值相同。
并且，对κ-酪蛋白给药组的小鼠通过口服给药使其强制摄取试验液，该试验液是用灭菌蒸馏水将相对于1kg体重为25mgκ-酪蛋白和2000mg可溶性淀粉制成液状的试验液。另一方面，对于对照组的小鼠通过口服给药使其强制摄取试验液，该试验液是用灭菌蒸馏水将相对于1kg体重为2000mg可溶性淀粉制成液状的试验液。
并且，试验液的摄取前和摄取后到120分钟之间每隔30分钟，从小鼠的尾静脉进行采血，用血糖值自动测定器“OneTouchUlt”(Johnson & Johnson K.K.生产)对各个血中的葡萄糖量〔血糖值(mg/dL)〕进行测定。
2.试验结果
表2示出对照组的No.1～9的小鼠在试验液摄取前的体重、以及试验液摄取前(0分钟)和摄取后到120分之间每隔30分钟的血糖值(mg/dL)的测定结果。另外，示出这些体重、各血糖值的平均值和标准偏差。
另外，表3示出κ-酪蛋白给药组的No.1～9的小鼠在试验液摄取前的体重、以及试验液的摄取前(0分钟)和摄取后到120分钟之间每隔30分钟的血糖值(mg/dL)的测定结果。另外，示出这些体重、各血糖值的平均值和标准偏差。
表2
| 对照组 | 体重(g) | 0分钟(mg/dL) | 30分钟(mg/dL) | 60分钟(mg/dL) | 90分钟(mg/dL) | 120分钟(mg/dL) |
| 1 | 38.4 | 80 | 238 | 212 | 181 | 148 |
| 2 | 39.3 | 71 | 192 | 189 | 142 | 108 |
| 3 | 36.6 | 75 | 229 | 208 | 156 | 126 |
| 4 | 33.7 | 74 | 196 | 156 | 145 | 124 |
| 5 | 39.2 | 95 | 237 | 202 | 170 | 127 |
| 6 | 38.5 | 66 | 242 | 218 | 188 | 155 |
| 7 | 41.1 | 82 | 225 | 183 | 130 | 116 |
| 8 | 43.1 | 104 | 237 | 219 | 181 | 169 |
| 9 | 38.8 | 86 | 222 | 206 | 169 | 135 |
| 平均 | 38.7 | 81.4 | 224 | 199 | 162 | 134 |
| 标准偏差 | 2.63 | 12.0 | 18.4 | 20.2 | 20.2 | 19.6 |
表3
| κ-酪蛋白给药组 | 体重(g) | 0分钟(mg/dL) | 30分钟(mg/dL) | 60分钟(mg/dL) | 90分钟(mg/dL) | 120分钟(mg/dL) |
| 1 | 41.7 | 85 | 201 | 202 | 168 | 132 |
| 2 | 38.9 | 74 | 175 | 159 | 121 | 91 |
| 3 | 38.6 | 93 | 208 | 182 | 151 | 116 |
| 4 | 35.9 | 65 | 178 | 182 | 143 | 72 |
| 6 | 40.0 | 69 | 179 | 170 | 129 | 102 |
| 6 | 33.9 | 70 | 152 | 123 | 98 | 67 |
| 7 | 37.6 | 89 | 207 | 176 | 148 | 124 |
| 8 | 41.7 | 102 | 226 | 200 | 154 | 114 |
| 9 | 37.9 | 88 | 182 | 167 | 124 | 99 |
| 平均 | 38.5 | 81.7 | 190 | 173 | 137 | 102 |
| 标准偏差 | 2.55 | 12.6 | 22.4 | 23.7 | 21.2 | 22.3 |
另外，图2表示以表2和表3所示的血糖值的平均值相对试验液摄取后的时间所作的图。另外，各横线表示平均±标准偏差。
另外，通过t-检验判断κ-酪蛋白给药组与对照组的显著性。图2中，*表示p＜0.05，有显著性差异；**表示p＜0.01，有显著性差异。
如图2所示，可以看出κ-酪蛋白给药组与对照组相比，30、60、90、120分钟后的所有点均显著抑制血糖值上升。
从以上的结果可以判断出：通过摄取κ-酪蛋白，可以抑制餐后血糖值的上升。
另外，另对各试样在各时间点的GLP-1分泌促进作用也进行了测定，可以确认其与餐后血糖值上升抑制作用的值相关。
下面，示出实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不受以下实施例的限定。
[实施例1]
将14kg市售的酪蛋白(Alacid 720，Fonterra公司生产)加入到77kg蒸馏水中，用5.0质量/体积％氢氧化钠水溶液调节至pH8.0，进行溶解。接着，加入40质量/体积％氯化钙水溶液，使其终浓度为300mM，在85℃下加热10分钟进行杀菌。静置1小时后，用5000g进行离心分离，回收上清液，超滤后进行冷冻干燥，得到约900gκ-酪蛋白的提纯品。
将所得到的提纯品溶解在蒸馏水中，使用SDS-PAGE和区带光密度装置(ATTO’s Densitometry Software，ATTO公司生产)确认纯度，κ-酪蛋白的纯度为60质量％以上。
将各2.0g所得到的κ-酪蛋白填充到日本药局方1号明胶胶囊(ALIMENT INDUS TRY CO.LTD)中，使用明胶将胶囊的帽和本体的接合部密封，制造含有κ-酪蛋白作为有效成分的血糖值上升抑制剂。
[实施例2]
使用市售的κ-酪蛋白(Sigma-Aldrich Corp.公司生产，纯度80质量％)，制造表4所示组成的食品。
表4
产业上的可利用性
本发明的GLP-1分泌促进剂含有牛乳中的成分κ-酪蛋白作为有效成分，因此安全性高。另外，GLP-1的分泌促进作用极高，并且作为有效成分的κ-酪蛋白可以大量获得，因此实用性高。
本发明的GLP-1分泌促进用食品，以高于通常的牛乳等的比例含有牛乳中的成分κ-酪蛋白，因此GLP-1的分泌促进作用极高。另外，可以大量制造，因此实用性高。并且，κ-酪蛋白本身也成为营养，因此作为需要控制血糖值并且摄取营养的糖尿病患者用的病人饮食是优异的。
本发明的餐后血糖值上升抑制剂含有牛乳中的成分κ-酪蛋白作为有效成分，因此安全性高。另外，由于通过κ-酪蛋白的GLP-1分泌促进作用来抑制血糖值，因此也不会引起低血糖。另外，餐后血糖值上升抑制作用极高，并且作为有效成分的κ-酪蛋白可以大量获得，因此实用性高。
本发明的餐后血糖值上升抑制用食品以高于通常的牛乳等的比例含有牛乳中的成分κ-酪蛋白，因此餐后血糖值上升抑制作用极高。另外，由于通过κ-酪蛋白的GLP-1分泌促进作用来抑制血糖值，因此也不会引起低血糖。另外，可以大量制造，因此实用性高。并且，κ-酪蛋白本身也成为营养，因此作为需要控制血糖值并且摄取营养的糖尿病患者用的病人饮食是优异的。
Claims (6)
1.胰高血糖素样肽-1分泌促进剂，其特征在于，其含有κ-酪蛋白作为有效成分。
2.胰高血糖素样肽-1分泌促进用饮食品，其特征在于，其含有乳来源的酪蛋白，该乳来源的酪蛋白的60质量％以上为κ-酪蛋白。
3.根据权利要求2所述的胰高血糖素样肽-1分泌促进用饮食品，其还含有碳水化合物。
4.餐后血糖值上升抑制剂，其特征在于，其含有κ-酪蛋白作为有效成分。
5.餐后血糖值上升抑制用饮食品，其特征在于，其含有乳来源的酪蛋白，该乳来源的酪蛋白的60质量％以上为κ-酪蛋白。
6.根据权利要求5所述的餐后血糖值上升抑制用饮食品，其还含有碳水化合物。
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