WO2007037413A1 - グルカゴン様ペプチド－1分泌促進剤、グルカゴン様ペプチド－1分泌促進用飲食品、食後血糖値上昇抑制剤および食後血糖値上昇抑制用飲食品 - Google Patents

グルカゴン様ペプチド－1分泌促進剤、グルカゴン様ペプチド－1分泌促進用飲食品、食後血糖値上昇抑制剤および食後血糖値上昇抑制用飲食品 Download PDF

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glp
drink
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Yousuke Itoh
Kouji Nomaguchi
Muneo Yamada
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Morinaga Milk Industry Co., Ltd.
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Definitions

  • Glucagon-like peptide-1 secretion enhancer glucagon-like peptide-1 secretion promoting food / drink, postprandial blood glucose level rise inhibitor and postprandial blood glucose level rise inhibiting food / beverage product
  • the present invention relates to a glucagon-like peptide 1 secretion promoter and a food / drink for promoting glucagon-like peptide 1 secretion characterized by containing ⁇ casein as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a postprandial blood glucose level increase inhibitor and a food / beverage product for suppressing postprandial blood glucose level increase characterized by containing K-casein as an active ingredient.
  • Diabetes is one of the most common metabolic diseases that currently affects 200 million people worldwide.
  • the number of diabetic patients is expected to increase to more than 300 million by 2025, and is expected to increase especially in the Southeast Asia and West Pacific areas where the total population increases. Even in Japan, the number of patients in the border area is considered to exceed 15 million at present, and there is concern about further increase in the future!
  • Insulin-dependent diabetes There are two main types of diabetes. Insulin-dependent diabetes called type 1
  • IDDM is a disease in which splenic ⁇ -cells are progressively destroyed by the immune system, resulting in the absence of insulin-producing cells and constitutes 5-10% of the total diabetic population.
  • NIDDM Non-insulin dependent diabetes mellitus
  • type 2 develops as a result of tissue becoming unable to respond properly to insulin (during insulin resistance) in the presence of normal or high levels of insulin when taking dalcose And also cause exhaustion of 8 cells.
  • type 2 diabetics make up 90-95% of all diabetics.
  • the L-cell force secreted hormone glucagon-like peptide 1 (GLP-1) scattered in the gastrointestinal tract is a powerful stimulator of insulin secretion, stimulation of the satiety center, and peristaltic movement of the gastrointestinal tract. It has been confirmed that it has effects such as suppression (Non-Patent Document 2). All of these actions are considered to be related to the effect of suppressing a rapid increase in blood glucose level due to eating.
  • GLP-1 stops when the blood glucose level is 60 mg / dL or less, so it can be said that GLP-1 is a more control blood sugar level compared to conventional insulin therapy (Non-patent Document 3).
  • GLP-1 enhances the ability to promote
  • GLP-1 has very low stability in the body, and it is necessary to optimize the administration method, administration route, and search for functional analogs with high stability in the body. It has not reached.
  • Patent Document 1 discloses that acid casein and the like have a GLP-1 secretion promoting action. It is. Figure 1 of Patent Document 1 shows the results of testing the GLP-1 secretion promoting effect by the test method at the test tube level. According to this, the GLP-1 secretion promoting effect of acid casein is used as a control. It is almost twice as much. In addition, the effect of acid-soluble proteins of casein micelles is almost 6 times that of controls.
  • Patent Document 2 discloses that casein glycomacropeptide (CGMP) has a GLP-1 secretion promoting action.
  • CGMP is a peptide obtained by cleaving the bond between 105th ferulalanin and 106th methionine of ⁇ -casein with chymosin.
  • Figure 1 and Figure 2 of Patent Document 2 show the results of testing the GLP-1 secretion promoting effect by a test method at the test tube level. According to this, GLP of calcium salt and sodium salt of CGMP is shown. —1 Secretion-promoting action is almost 2-3 times that of controls.
  • these ingredients are naturally derived and highly safe, they can be used to control postprandial blood glucose levels without causing hypoglycemia by administering them to patients with diabetes, including borderline areas. I can expect.
  • Patent Document 1 European Patent Application Publication No. 1367065
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 01Z37850
  • Non-Patent Literature l Ghazzi et al., Diabetes, 1997, 46th, No. 3, p. 433 -439
  • Non-Patent Document 2 Wettergren A, et al., Digi Stave 'Digi Disz' and 'Dig Dis Sci', 1993, No. 38, p. 665—673
  • Non-Patent Document 3 Nauck et al., Diabetologia, 1993, 36th, p. 741-744
  • Non-Patent Document 4 M ⁇ . Vellanueva et al., Diabetologia, 1994, 37th, p. 1163
  • Non-Patent Document 5 D.J. Drucker, Diabetes, 1998, No. 47, p. 159 Disclosure of the Invention
  • Patent Documents 1 and 2 have GLP-1 secretion promoting action If you want to achieve a certain level of effect that is 2 to 3 times, or even 6 times at most, you must ingest a large amount.
  • CGMP is preferably added to 5 to: LOg in lOOg food.
  • the acid-soluble protein of casein micelles described in Patent Document 1 is a protein obtained by removing whey from cow milk by calcium precipitation to obtain casein micelles and then dissolving them in acid. Although this protein can be obtained in very small amounts from milk, although the secretion promoting action of GLP-1 is about 6 times that of the control and slightly higher than acid casein, it is difficult to produce the amount necessary for practical use. It is.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and by using a safe naturally-derived component, the secretion promoting action of GLP-1 is high, and thus the postprandial blood glucose level increase suppressing action is high. It is an object of the present invention to provide a GLP-1 secretion promoter and a postprandial blood glucose level increase inhibitor capable of obtaining a practically sufficient amount of an active ingredient.
  • GLP-1 secretion-promoting action is high, and as a result, GLP-1 secretion-promoting food and drink that can be produced in large quantities as food and food and drink for suppressing post-prandial blood sugar level increase can be produced.
  • the issue is to provide goods.
  • the present invention employs the following configuration.
  • a glucagon-like peptide 11 secretion promoting food / beverage product comprising milk-derived casein protein, wherein 60% by mass or more of the milk-derived casein protein is ⁇ -casein
  • a postprandial blood glucose level increase inhibitor comprising ⁇ casein as an active ingredient
  • a food / drink for suppressing postprandial blood glucose level increase comprising milk-derived casein protein, wherein 60% by mass or more of the milk-derived casein protein is ⁇ casein.
  • the GLP-1 secretion promoter of the present invention is highly safe because it contains ⁇ casein, which is a component in milk, as an active ingredient.
  • ⁇ casein which is an active ingredient with an extremely high GLP-1 secretion-promoting action and an effective squeezing force, can be obtained in large quantities, and thus is highly practical.
  • the GLP-1 secretion-promoting food of the present invention contains ⁇ casein, which is a component in milk, at a higher ratio than normal milk and the like, so that GLP-1 secretion-promoting action is extremely high. It is also highly practical because it can be manufactured in large quantities. Moreover, since ⁇ casein itself is also nourishing, it is an excellent pathologic diet for diabetics who need to take nutrition while controlling blood glucose levels!
  • the inhibitor of postprandial blood glucose level elevation of the present invention is highly safe because it contains ⁇ casein, which is a component in milk, as an active ingredient.
  • the blood glucose level is suppressed by the GLP-1 secretion-promoting action of ⁇ -casein, so it does not cause hypoglycemia.
  • ⁇ -casein which has an extremely high postprandial blood glucose level-inhibiting action and an active ingredient that also has an excellent squeezing power, can be obtained in large quantities, making it highly practical.
  • the food for suppressing postprandial blood glucose level elevation contains ⁇ casein, which is a component in milk, at a higher ratio than normal milk and the like, and therefore has an extremely high postprandial blood glucose level inhibitory effect.
  • the blood glucose level is suppressed by the GLP-1 secretion-promoting action of ⁇ -casein, so it does not cause hypoglycemia.
  • ⁇ -casein itself is also nutritious, it is excellent as a pathological diet for diabetics who need to take nutrition while controlling blood glucose levels.
  • FIG. 1 is a graph showing the test results of Test Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the test results of Test Example 2.
  • the GLP-1 secretion promoter of the present invention contains ⁇ casein as an active ingredient.
  • “containing ⁇ -casein as an active ingredient” means that ⁇ -casein has the desired effect (in the case of GLP-1 secretion promoter, GLP-1 secretion promoting effect. Postprandial blood glucose level described later)
  • ⁇ -casein has the desired effect (in the case of GLP-1 secretion promoter, GLP-1 secretion promoting effect.
  • an increase inhibitor it means that it is contained in an effective amount capable of obtaining a postprandial blood glucose level increase inhibitory effect.
  • “GLP-1 secretion promotion” means that GLP-1 secretion by a cell having GLP-1 secretion ability is promoted.
  • Casein is a protein contained in milk.
  • milk proteins are present in casein micelles and whey, and are classified into casein and whey proteins.
  • skim milk obtained by removing fat from milk is adjusted to pH 4.6 by adding acid at 20 ° C, the portion that precipitates is casein, and the protein contained in the supernatant is whey protein.
  • Casein is further fractionated into a s-casein, ⁇ -casein, ⁇ -casein, and small amounts of ⁇ -casein.
  • ⁇ Casein is the casein soluble at 0.4MCaCl (4 ° C, pH 7.0) in the fastest moving force in free interface electrophoresis (a casein).
  • ⁇ -casein Since ⁇ -casein is more soluble in water than a s-casein and 13-casein, it is easy to handle when used as a food ingredient. ⁇ Casein accounts for about 10% by mass of milk protein.
  • ⁇ -casein is different from CGMP, which is a degradation product of ⁇ -casein.
  • ⁇ -Casein can be purified from raw milk, skim milk, casein, sodium caseinate, acid casein, etc. through known steps such as centrifugation, adjustment of pH by acid, addition of urea, sulfuric acid, or calcium. it can.
  • the pH is adjusted to 4.6 to precipitate casein.
  • the casein fraction is obtained by removing the whey fraction by centrifugation.
  • the separated casein fraction is redissolved at pH 8.0, and calcium chloride and calcium are added.
  • the resulting precipitate is removed by centrifugation, and the supernatant is recovered.
  • the supernatant is dialyzed and lyophilized. As a result, a protein composed mainly of K-casein can be obtained.
  • GLP-1 secretion-promoting treatment is more controllable and safer than conventional insulin therapy.
  • GLP-1 promotes
  • the GLP-1 secretion promoter of the present invention may be, for example, a pharmaceutical composition or a component added to a food or drink.
  • a pharmaceutical composition for example, it can be administered to humans or animals by oral, tube and enteral, and depending on these administration methods and therapeutic purposes, a general form of pharmaceutical preparation is used.
  • Various dosage forms can be selected. Representative examples thereof include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules and the like.
  • Additives that can be used in the formulation include generally unrestricted excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, flavoring agents, diluents, solvents for injections, etc. Additives used in pharmaceutical compositions can be used.
  • excipients include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbit; corn starch, potato starch, ⁇ starch, dextrin, carboxy Starch derivatives such as methyl starch; cellulose derivatives such as crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium; gum arabic; dextran; pullulan; light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, metasilicate aluminate Examples thereof include silicate derivatives such as magnesium; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; sulfate derivatives such as calcium sulfate and the like.
  • sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbit
  • corn starch potato starch, ⁇ starch, dextrin
  • carboxy Starch derivatives such as methyl starch
  • cellulose derivatives such as crystalline
  • binder examples include gelatin, polyvinyl pyrrolidone, tuna gol and the like in addition to the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include, in addition to the above excipients, chemically modified starch or cellulose derivatives such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • Lubricants include, for example, talc; stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate and magnesium stearate; colloidal silica; waxes such as bee gum and geirow; boric acid; glycol; fumaric acid and adipic acid Carboxylic acids such as sodium benzoate; sulfates such as sodium sulfate; leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid and silicic acid hydrates A starch derivative and the like.
  • Examples of the stabilizer include para-benzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; acetic anhydride; sorbic acid Etc.
  • Examples of the flavoring agent include sweeteners, acidulants, and fragrances.
  • Examples of the solvent for injection include water, ethanol, glycerin and the like.
  • the GLP-1 secretion promoter of the present invention can also be contained in foods and drinks to make a food and drink for promoting GLP-1 secretion.
  • the form of the GLP-1 secretion promoter to be contained in foods and drinks is not particularly limited, and ⁇ -casein may contain only a protein mainly composed of casein. In addition to ⁇ -casein, it is contained in foods and drinks. It may contain other components that are allowed to
  • the effective dose of the GLP-1 secretion enhancer of the present invention is oral administration The same applies to ), Active ingredient (K
  • the amount of casein is preferably 5 to 500 mgZkgZl, more preferably 25 to 150 mgZkgZl.
  • the GLP-1 secretion promoting food or drink of the present invention contains milk-derived casein protein, and 60% by mass or more of the milk-derived casein protein is ⁇ -casein.
  • the proportion of ⁇ -casein in the casein protein is about 13% by mass.
  • the food and drink for promoting GLP-1 secretion according to the present invention contains ⁇ -casein in a large amount of 60% by mass or more, and therefore exhibits the same effect as the GLP-1 secretion promoter using this as an active ingredient.
  • the content of ⁇ casein in the GLP-1 secretion promoting food or drink of the present invention is not particularly limited.
  • the daily dose for promoting effective GLP-1 secretion mentioned above contains an amount of ⁇ casein that can be taken without difficulty. . Mashi can force a child is 5 mass 0/0! / ⁇ .
  • the dose will be 30 mgZkg. This is comparable to the preferable effective daily dose of the GLP-1 secretion promoter, and can exhibit the same effect as the GLP-1 secretion promoter in an amount that can be reasonably consumed as a food or drink.
  • the GLP-1 secretion-promoting food or drink of the present invention may be produced using a GLP-1 secretion promoter and other ingredients allowed to be contained in the food or drink as raw materials.
  • the GLP-1 secretion enhancer of the present invention may be added to an existing food or drink containing other components.
  • GLP-1 secretion promoting foods and drinks are those that have GLP-1 secretion promoting effects as long as they are approved for use in foods and beverages in accordance with food regulations such as the Food Sanitation Act. Unless it impairs, it can be used without particular limitation.
  • carbohydrates such as dextrin and starch; proteins such as gelatin, soy protein and corn protein; amino acids such as alanine, glutamine and isoleucine; polysaccharides such as cellulose and gum arabic; fats and oils such as soybean oil and medium chain fatty acid triglyceride Etc.
  • carbohydrate when a carbohydrate is contained, the effect of the present invention that can ingest nutrition while controlling blood glucose level is significant.
  • GLP-1 secretion-promoting food and drink is not particularly limited.
  • beverages such as coffee, tea, soft drinks, carbonated drinks, nutrition drinks, fruit drinks, and lactic acid drinks (concentrated concentrates of these drinks) Ice cream, ice sherbet, shaved ice and other frozen desserts; buckwheat, udon, harusame, gyoza skin, cucumber skin, Chinese rice cake, instant rice cake, etc .; rice cake, chewing gum, candy, Sweets such as gum, chocolate, tablet confectionery, snack confectionery, biscuits, jelly, jam, cream, baked confectionery; fishery products such as kamaboko, ham, sausage; livestock processed foods; dairy products such as processed milk, fermented milk; salad oil, Tempura oil, margarine, mayonnaise, shortening, whipped cream, dressing and other fats and oils and processed foods; sauces, sauces and other seasonings; soup, Chu, salad, prepared foods, pickles, bread; and the like.
  • the GLP-1 secretion-promoting food or drink of the present invention is preferably a food or drink that displays a use for promoting GLP-1 secretion.
  • GLP-1 secretion-promoting food and drink containing ⁇ -casein as an active ingredient is preferable.
  • the display means all actions to inform consumers of the above-mentioned use. If the display can recall and analogize the use, the purpose of the display, the content of the display, Regardless of the object to be displayed, such as a medium, all of them correspond to the “display” of the present invention.
  • the GLP-1 secretion promoting food or drink product of the present invention is an act of describing the above use in the product or the product packaging, the product or the product packaging describing the above use is transferred, delivered, and transferred.
  • the display is preferably a display approved by the government or the like (for example, a display that is approved based on various systems determined by the government! /, And is displayed in a manner based on such approval).
  • promotional materials such as packaging, containers, catalogs, brochures, POPs, etc.
  • Labels, for example, foods for specified health use and labels approved by similar systems can be exemplified. Examples of the latter include labeling as food for specified health use, labeling as conditionally specified food for specified health use, labeling that affects the structure and function of the body, labeling for reducing disease risk, etc.
  • indications as foods for specified health as defined in the Enforcement Regulations of the Health Promotion Act (April 30, 2003, Ministry of Health, Labor and Welfare Ordinance No. 86), and Similar displays can be listed as typical examples.
  • the postprandial blood glucose level increase inhibitor of the present invention contains ⁇ casein as an active ingredient, and has the same configuration as the GLP-1 secretion promoter of the present invention. As described above, GLP-1 has an inhibitory effect on postprandial blood glucose level increase. Therefore, the postprandial blood glucose level increase inhibitor of the present invention comprising ⁇ casein having a high GLP-1 secretion promoting action as an active ingredient has a high postprandial blood glucose level increase inhibitory effect.
  • GLP-1 is a control-friendly and safe blood sugar level. In addition, it has various abilities related to the effect of suppressing a rapid increase in blood glucose level due to eating. Therefore, it is useful for diabetes prevention or treatment.
  • the postprandial blood glucose level elevation inhibitor of the present invention based on the GLP-1 secretion promoting action is useful for the treatment of sputum with diabetes prevention.
  • the food / beverage product for suppressing postprandial blood glucose level increase of the present invention contains milk-derived casein protein, and 60% by mass or more of the milk-derived casein protein is ⁇ -casein. Further, when the carbohydrate is further contained, nutrition can be ingested while controlling the blood glucose level, and thus the effect of the present invention is significant.
  • the food and drink for suppressing postprandial blood glucose level increase according to the present invention has the same configuration as the food and drink for promoting GLP-1 secretion according to the present invention.
  • the food / beverage product for suppressing postprandial blood glucose level increase according to the present invention contains ⁇ casein as much as 60% by mass or more, and therefore has the same effect as the postprandial blood glucose level increase inhibitor using this as an active ingredient.
  • the food / beverage product for suppressing postprandial blood glucose level increase is preferably a food / beverage product for which the use for suppressing postprandial blood glucose level increase is displayed, similar to the food / beverage product for promoting GLP-1 secretion. Specifically, for example, it is preferably sold as “a food and drink for suppressing an increase in postprandial blood glucose level containing K casein as an active ingredient”.
  • the wording used to display the above is not limited to the word “for suppressing postprandial blood glucose level increase”, but other words are effective for suppressing postprandial blood glucose level increase. If it is a wording to express.
  • Skim milk powder (Morinaga Milk Industry), glycomacropeptide (Aria Foods Ingredients amba, G MP), casein (Fonterra, Alacid 720), as-casein (Sigma-Aldrich Corp., purity 70% by mass), ⁇ -casein (Sigma-Aldrich Corp., purity 90 mass%) and ⁇ -casein (Sigma- Aldrich Corp., purity 80 mass 0 /.) were each dissolved in Krebs-Ringer-HEPES buffer. A test sample having a total protein amount of 10 mgZmL or 50 mgZmL was prepared. As a control, Krebs-Ringer-HEPES buffer was used.
  • Human digestive tract-derived cell line NCI-H716 (CCL-251) was purchased from American Type Culture Collection (ATCC). Purchased cell lines were prepared using HEPES buffer (S IgM a-Aldrich Corp., Inc., H0887), sodium pyruvate ImM (Sigma- Aldrich Cor p. companies made, S8636), the 13. 9 mM glucose, 10 vol 0/0 ⁇ shea fetal serum, 100 U / mL In RPMI1640 medium (Sigma-Aldrich Corp., R8758) supplemented with penicillin and 100 / zg / mL streptomycin (Invitrogen, 15140-122) at 37 ° C and 5 vol% CO Cultured under.
  • HEPES buffer S IgM a-Aldrich Corp., Inc., H0887
  • sodium pyruvate ImM Sigma- Aldrich Cor p. companies made, S8636
  • the cultured cell line was collected by centrifugation and resuspended in DMEM medium (Sigma-Aldrich Corp.) containing 10% by volume urine fetal serum to 1. OX 10 6 cells ZmL. . Thereafter, the cell suspension was dispensed at 250 / zL onto a plate that had been surface-treated with Betaton 'Dickinson's Matrigel, and cultured for another 2 days at 37 ° C and 5 volumes 0 / oCO.
  • GLP-1 secreted into the culture supernatant was measured.
  • Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1) (7-36) EIA kit (Phoenix Pharmaceuticals, Inc.) was used.
  • test results (each with 3 tests) are shown in Table 1 and Fig. 1.
  • vs. control is the ratio of the control measurement result to the mean value of 0.055.
  • the standard deviation of the control is 0.012 ngz mL fc.
  • ⁇ -casein exhibited a GLP-1 secretion promoting effect of 175 times that of the control at a concentration of lOmgZmL and 789 times that at a concentration of 50 mgZmL. As shown in Fig. 1, these values are significantly higher than casein and other fractional components in casein (as-casein, ⁇ -casein). This test revealed that ⁇ -casein has an extremely high GLP-1 secretion promoting effect.
  • Nonfat dry milk 0. 304 0. 045 5. 53 1. 51 0. 210 27.5
  • a commercially available mouse having a body weight of 31 to 33 g [Slc: ddy Enomoto SLC, 7-week-old male] 18 mice were raised for 14 hours, and then fasted for 20 hours. Thereafter, the body weight and blood glucose level were measured and divided into two groups, a ⁇ -casein administration group and a control group, so that the average of the body weight and blood glucose level of each group was the same.
  • mice of .kappa.-casein-administered group per body weight LKG, .kappa. casein 25mg
  • Contact and test liquid was liquid soluble starch 2000 m g with sterile distilled water, it was forced ingestion by oral administration.
  • mice in the control group were forcibly ingested by oral administration of a test solution in which 2000 mg of soluble starch was liquefied with sterile distilled water per kg of body weight.
  • Blood samples are collected from the tail vein of mice before and 120 minutes after ingestion of the test solution, and each blood glucose level (blood glucose level (mgZdL)) is measured using a blood glucose level self-monitoring device “ One-touch ultra “(manufactured by Johnson & Johnson Co., Ltd.) was used for measurement.
  • Table 2 shows the body weight before ingestion of the test solution and blood glucose level every 30 minutes before taking the test solution (0 min) and up to 120 min after ingestion for the No. 1-9 mice in the control group (mg / dL). ) Shows the measurement results. Moreover, the average value and standard deviation of these body weights and each blood glucose level are shown.
  • the measurement result of (mgZdL) is shown.
  • the average value and standard deviation of these body weights and blood glucose levels are shown.
  • Fig. 2 shows a plot of the average value of blood glucose levels shown in Table 2 and Table 3 against the time after taking the test solution.
  • each horizontal par shows an average person standard deviation.
  • the ⁇ -casein administration group significantly suppressed the increase in blood glucose level at all points after 30, 60, 90, and 120 minutes compared to the control group. Admitted. From the above results, it was found that the increase in postprandial blood glucose level can be suppressed by taking ⁇ -casein.
  • the GLP-1 secretion promoting effect at each time of each sample was also measured, and it was found to correlate with the postprandial blood glucose level increase inhibiting effect.
  • casein 14kg a (Alacid 720 Fonterra Co.) was added to distilled water 77 kg, was dissolved by adjusting 5. at 0 Mass Z volume 0/0 Mizusani ⁇ aqueous sodium PH8 0.. Next, the final concentration A 40% by mass Z volume% salt / calcium salt aqueous solution was added to 300 mM, and the mixture was sterilized by heating at 85 ° C. for 10 minutes. After standing for 1 hour, the mixture was centrifuged at 5000 g, and the supernatant was collected. After ultrafiltration, lyophilized to obtain about 900 g of purified ⁇ -casein.
  • the purified product obtained was dissolved in distilled water and the purity was confirmed using SDS-PAGE and zone densitometry equipment (manufactured by ATTO 'S Densitometry Software ATTO).
  • the purity of ⁇ -casein was 60% by mass or more. there were.
  • the obtained / — casein is filled with 2.0 g each in Japanese Pharmacopoeia No. 1 gelatin capsule (Ariment Industries), the capsule cap and body joint are sealed with gelatin, and ⁇ casein is included as an active ingredient.
  • a blood glucose level rise inhibitor was manufactured.
  • Foods having the compositions shown in Table 4 were produced using commercially available ⁇ -casein (Sigma-Aldrich Corp., purity 80 mass%).
  • the GLP-1 secretion promoter of the present invention is highly safe because it contains ⁇ casein, which is a component in milk, as an active ingredient.
  • ⁇ casein which is an active ingredient with an extremely high GLP-1 secretion-promoting action and an effective squeezing force, can be obtained in large quantities, and thus is highly practical.
  • the GLP-1 secretion-promoting food of the present invention contains ⁇ casein, which is a component in milk, at a higher ratio than ordinary milk and the like, so that the secretion promoting action of GLP-1 is extremely high. It is also highly practical because it can be manufactured in large quantities. Moreover, since ⁇ casein itself is also nourishing, it is an excellent pathologic diet for diabetics who need to take nutrition while controlling blood glucose levels!
  • the postprandial blood glucose level elevation inhibitor of the present invention is highly safe because it contains ⁇ casein, which is a component in milk, as an active ingredient.
  • the blood glucose level is suppressed by the GLP-1 secretion-promoting action of ⁇ -casein, so it does not cause hypoglycemia.
  • ⁇ -casein which has an extremely high postprandial blood glucose level-inhibiting action and an active ingredient that also has an excellent squeezing power, can be obtained in large quantities, making it highly practical.
  • the food for suppressing postprandial blood glucose level elevation contains ⁇ casein, which is a component in milk, at a higher ratio than normal milk and the like, and therefore has an extremely high postprandial blood glucose level inhibitory effect.
  • the blood glucose level is suppressed by the GLP-1 secretion-promoting action of ⁇ -casein, so it does not cause hypoglycemia.
  • ⁇ -casein itself is also nutritious, it is excellent as a pathological diet for diabetics who need to take nutrition while controlling blood glucose levels.

Abstract

　本発明は、κ－カゼインを有効成分として含有することを特徴とするＧＬＰ－１分泌促進剤及び食後血糖値上昇抑制剤、並びに乳由来のカゼイン蛋白質を含有し、該乳由来のカゼイン蛋白質の６０質量％以上がκ－カゼインであることを特徴とするＧＬＰ－１分泌促進用飲食品及び食後血糖値上昇抑制用飲食品に関する。

Description

グルカゴン様ペプチド一 1分泌促進剤、グルカゴン様ペプチド一 1分泌促 進用飲食品、食後血糖値上昇抑制剤および食後血糖値上昇抑制用飲食品 技術分野
[0001] 本発明は、 κ カゼインを有効成分として含有することを特徴とするグルカゴン様 ペプチド 1分泌促進剤およびグルカゴン様ペプチド 1分泌促進用飲食品に関す る。また、本発明は、 K—カゼインを有効成分として含有することを特徴とする食後血 糖値上昇抑制剤および食後血糖値上昇抑制用飲食品に関する。
本願 ίま、 2005年 9月 30日【こ出願された特願 2005— 288338号【こ基づ!/ヽて優先 権を主張し、その内容をここに援用する。
背景技術
[0002] 糖尿病は、世界で現在 2億人が罹患している最も一般的な代謝性疾患の一つであ る。糖尿病の患者は、 2025年には 3億人以上となることが予想され、特に全体人口 の増える東南アジア地区、西太平洋地区で増加すると考えられている。 日本におい ても、現在、境界域の患者を含めるとその人口は 1500万人を超えると考えられ、今 後の更なる増加が懸念されて!、る。
[0003] 糖尿病には、主に 2つのタイプが存在する。 1型と称されるインスリン依存性糖尿病
(IDDM)は、脾臓 β細胞が免疫系によって進行的に破壊され、インスリン産生細胞の 欠如をもたらす疾患であり、全糖尿病人口の 5〜10%を構成している。 2型と称され るインスリン非依存性糖尿病（NIDDM)は、正常または高レベルのインスリン存在下、 組織がダルコース摂取において、インスリンに適切に応答できなくなつた (インスリン 抵抗性となった)結果発症し、）8細胞の疲弊も引き起こす。現在、 2型糖尿病患者は 、全糖尿病患者の 90〜95%を構成している。
[0004] 現在、 1型および末期 2型糖尿病における β細胞機能不全に対しては、インスリン 補充療法等の治療が行われてはいる。しかし、症状によっては、食後血糖値レベル の正常化に至らない等の問題がある。また、当該治療は、高血糖、低血糖、代謝性 アシドーシス、およびケトーシスを避けながら行わなければならず、慎重にプログラム する必要がある。
[0005] また、 2型糖尿病に対しては、 /3細胞力 のインスリン産生および分泌促進、あるい はインスリン抵抗性を改善する薬剤を用いた治療が一般に行われている。しかし、こ れらの薬剤は、インスリン産生及び分泌を血糖値に関わらず促進するため、低血糖 状態等に陥らないように、食事量で血糖値をコントロールする必要がある。また、腹部 膨満、鼓腸、放屁増加、軟便、下痢、腹痛等の副作用があるという欠点も存在する。 また、インスリン抵抗性改善剤に至っては、ヘモグロビン Ale (HAlc)の値等力もその 効果を検討した結果、満足にその症状を改善するものではなく (非特許文献 1)、長 期使用による心不全等の副作用を引き起こす可能性も報告されている。
[0006] 一方、消化管に散在する L細胞力 分泌されるホルモンのグルカゴン様ペプチド 1 (GLP- 1)は、食物の刺激による、強力なインスリン分泌促進、満腹中枢の刺激、 消化管の蠕動運動抑制 (非特許文献 2)などの作用を有することが確認されている。 これらの作用はいずれも、摂食による急激な血糖値の上昇を抑制する効果に関連す ると考えられている。
この GLP— 1は、血糖値が 60mg/dL以下となるとその効果が止まるため、従来のィ ンスリン療法等と比較して血糖値をよりコントロールしゃすいものといえる（非特許文 献 3)。さらに、 GLP— 1は、 |8細胞の分化および増殖を促進し脾臓を保護する能力 、肝臓における糖新生を阻害する能力、細胞におけるインスリン抵抗性を改善する能 力、あるいは末梢のグルコース処理を高める能力（非特許文献 4、 5)といった重要な 働さを有している。
[0007] そのため、多くの製薬メーカーが、 GLP— 1の 2型糖尿病に対する治療効果を期待 して研究に力を入れている。しかしながら、 GLP— 1は体内での安定性が非常に低く 、投与法、投与経路の至適化、体内での安定性が高い機能的アナログの探索などが 必要であり、現段階では、実用化には至っていない。
[0008] そこで、 GLP— 1を直接投与するのではなぐ体内で GLP— 1の放出を促進させる 物質につ!、ても研究がなされており、 GLP 1の放出促進作用を持つ天然由来の成 分が知られている。
例えば特許文献 1には、酸カゼイン等に GLP—1分泌促進作用があることが開示さ れている。特許文献 1の Figurelには、試験管レベルの試験方法で GLP— 1分泌促 進作用を試験した結果が示されている力 これ〖こよると、酸カゼインの GLP— 1分泌 促進作用はコントロールに対してほぼ 2倍である。また、カゼインミセルの酸可溶性蛋 白の当該作用は、コントロールに対してほぼ 6倍である。
また、特許文献 2には、カゼイングリコマクロペプチド (CGMP)に GLP— 1分泌促 進作用があることが開示されている。 CGMPは、キモシンにより κ—カゼインの 105 番目のフエ-ルァラニンと 106番目のメチォニンの結合を切断して得られるペプチド である。特許文献 2の Figurel及び Figure2には、試験管レベルの試験方法で GLP— 1分泌促進作用を試験した結果が示されているが、これ〖こよると、 CGMPのカルシゥ ム塩及びナトリウム塩の GLP—1分泌促進作用はコントロールに対してほぼ 2〜3倍 である。
これらの成分は、天然由来であって安全性が高いため、これらを境界域を含めた糖 尿病患者に投与することによって、低血糖を引き起こすことなく食後血糖値をコント口 ールすることが期待できる。
特許文献 1 :欧州特許出願公開第 1367065号明細書
特許文献 2：国際公開第 01Z37850号パンフレット
非特許文献 l : Ghazzi et al.、ダイアベティス（Diabetes)、 1997年、第 46卷、第 3号、 p. 433 -439
非特許文献 2 :Wettergren A, et al.、ダイジエステイブ'ディジージズ'アンド'サイェン シーズ（Dig Dis Sci)、 1993年、第 38卷、 p. 665— 673
非特許文献 3 : Nauck et al.、ダイアベトロジァ（Diabetologia)、 1993年、第 36卷、 p. 741 - 744
非特許文献 4 : M丄. Vellanueva et al.、ダイアベトロジァ（Diabetologia)、 1994年、第 37卷、 p. 1163
非特許文献 5 : D.J. Drucker、ダイアベティス（Diabetes)、 1998年、第 47卷、 p. 159 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
しかし、特許文献 1、 2に記載の成分は、 GLP— 1の分泌促進作用がコント口—ルの 2〜3倍、高くても 6倍程度しカゝなぐある程度の効果を得ようとした場合、大量に摂取 しなければならない。特許文献 2によれば、 CGMPは、 lOOgの食品中に 5〜： LOg添 加することが好まし 、とされて 、る。
また、特許文献 1に記載されたカゼインミセルの酸可溶性蛋白は、牛乳からカルシ ゥム沈殿でホエーを除去してカゼインミセルを得たのち、これを酸に溶解して得られ る蛋白質である。この蛋白質は、牛乳から極微量しか得られず、 GLP— 1の分泌促 進作用がコントロールの 6倍程度で酸カゼイン等よりは若干高いものの、実用化に必 要な量を製造することが困難である。
したがって、 GLP— 1の放出促進作用を持つ天然由来の成分は種々知られている ものの、何れも実用性に乏しいものであった。
[0010] 本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、安全な天然由来の成分を用 いて、 GLP— 1の分泌促進作用が高ぐひいては食後血糖値上昇抑制作用が高ぐ しかも有効成分を実用上充分な量取得することが可能な GLP— 1分泌促進剤及び 食後血糖値上昇抑制剤を提供することを課題とする。
また、 GLP— 1の分泌促進作用が高ぐひいては食後血糖値上昇抑制作用が高く 、しかも食品として大量に製造することが可能な GLP— 1分泌促進用飲食品及び食 後血糖値上昇抑制用飲食品を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0011] 上記の課題を達成するために、本発明は以下の構成を採用した。
[ 1] κ カゼインを有効成分として含有することを特徴とするグルカゴン様ペプチド 1分泌促進剤 0
[2]乳由来のカゼイン蛋白質を含有し、該乳由来のカゼイン蛋白質の 60質量％以上 が κ—カゼインであることを特徴とするグルカゴン様ペプチド一 1分泌促進用飲食品
[3]さらに炭水化物を含有する [2]に記載のグルカゴン様ペプチド 1分泌促進用飲 TOo
[4] κ カゼインを有効成分として含有することを特徴とする食後血糖値上昇抑制剤 [5]乳由来のカゼイン蛋白質を含有し、該乳由来のカゼイン蛋白質の 60質量％以上 が κ カゼインであることを特徴とする食後血糖値上昇抑制用飲食品。
[6]さらに炭水化物を含有する [5]に記載の食後血糖値上昇抑制用飲食品。
発明の効果
[0012] 本発明の GLP— 1分泌促進剤は、牛乳中の成分である κ カゼインを有効成分と して含有するものであるため安全性が高い。また、 GLP— 1の分泌促進作用が極め て高ぐし力も有効成分である κ カゼインは大量に取得することが可能であるため 実用 ¾が高い。
本発明の GLP— 1分泌促進用食品は、牛乳中の成分である κ カゼインを通常の 牛乳等よりも高い割合で含有するため、 GLP— 1の分泌促進作用が極めて高い。ま た、大量に製造することが可能であるため実用性が高い。しかも、 κ カゼイン自体 も栄養となるため、血糖値をコントロールしつつ栄養を摂取する必要のある糖尿病患 者用の病態食として優れて!/、る。
[0013] 本発明の食後血糖値上昇抑制剤は、牛乳中の成分である κ カゼインを有効成 分として含有するものであるため安全性が高い。また、 κ—カゼインの GLP—1分泌 促進作用により血糖値を抑制するので低血糖を引き起こすこともない。また、食後血 糖値上昇抑制作用が極めて高ぐし力も有効成分である κ カゼインは大量に取得 することが可能であるため実用性が高!、。
本発明の食後血糖値上昇抑制用食品は、牛乳中の成分である κ カゼインを通 常の牛乳等よりも高い割合で含有するため、食後血糖値上昇抑制作用が極めて高 い。また、 κ—カゼインの GLP—1分泌促進作用により血糖値を抑制するので低血 糖を引き起こすこともない。また、大量に製造することが可能であるため実用性が高 い。しかも、 κ—カゼイン自体も栄養となるため、血糖値をコントロールしつつ栄養を 摂取する必要のある糖尿病患者用の病態食として優れて 、る。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]試験例 1の試験結果を示すグラフである。
[図 2]試験例 2の試験結果を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態 [0015] 本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の好 ましい実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるもの である。
[0016] [GLP - 1分泌促進剤]
本発明の GLP— 1分泌促進剤は、 κ カゼインを有効成分として含有するもので ある。本発明において、「 κ—カゼインを有効成分として含有する」とは、 κ—カゼィ ンを、目的とする効果 (GLP— 1分泌促進剤においては GLP— 1分泌促進効果。後 述する食後血糖値上昇抑制剤においては食後血糖値上昇抑制効果。）を得ることが できる有効量で含有することを意味する。また、本発明において「GLP— 1分泌促進 」とは GLP— 1分泌能を有する細胞による GLP— 1分泌を促進することを意味する。
[0017] κ カゼインは牛乳に含まれる蛋白質である。すなわち、牛乳の蛋白質は、カゼィ ンミセルおよび乳清中に存在しており、カゼインと乳清蛋白質に分類される。牛乳か ら脂肪を除いて得られる脱脂乳に、 20°Cで酸を加えて pH4. 6にした際に、沈殿する 部分がカゼイン、上澄液中に含まれる蛋白質が乳清蛋白質である。
カゼインはさらに、 a s—カゼイン、 β —カゼイン、 κ—カゼイン、および少量の γ— カゼインに分画される。 κ カゼインは、自由界面電気泳動法で最も早く移動する力 ゼイン成分（ a カゼイン）中、 0. 4MCaCl (4°C、 pH7. 0)で可溶なカゼインである
2
。 κ—カゼインは a s—カゼイン、 13—カゼインに比して、水に溶解しやすいため、食 品成分として利用する際扱いやすい。 κ カゼインは牛乳蛋白質の約 10質量％を 占める。
なお、 κ—カゼインは κ—カゼインの分解物である CGMPとは異なるものである。
[0018] κ—カゼインは、生乳、脱脂乳、カゼイン、カゼインナトリウム、酸カゼイン等から、 遠心分離、酸による pHの調製、尿素、硫酸あるいはカルシウム添加等による公知の ステップを経て、精製することができる。
例えば、生乳力 遠心分離によりクリーム層を除き脱脂乳を得た後、 pHを 4. 6にし てカゼインを沈殿させる。そして、遠心分離により乳清分画を除きカゼイン分画を得る 。次いで分離したカゼイン分画を pH8. 0で再溶解して力 塩ィ匕カルシウムを加え、 生成する沈殿を遠心分離で除去し、上清を回収する。この上清を透析後凍結乾燥す ることにより K—カゼインを主成分とする蛋白質が得られる。
経口摂取に使用するにあたっては、カルシウム沈殿法を用いることが好ましい。食 品成分として用いる際は、添加量の調節等を容易にするため、高度に精製した Κ カゼインを用いることが好まし 、。
[0019] 本発明者らは、 κ カゼインが極めて高い GLP—1分泌促進効果を有することを 見いだした。 GLP— 1は消化管に散在する L細胞力 分泌されるホルモンであり、強 力なインスリン分泌促進、満腹中枢の刺激、消化管の蠕動運動抑制などの作用があ る。これらの作用はいずれも、摂食による急激な血糖値の上昇を抑制する効果に関 連するものである。また、 GLP— 1は血糖値が 60mgZdL以下となると、その効果が 止まるため、 GLP— 1分泌促進治療は、従来のインスリン療法等と比較して血糖値を よりコントロールしゃすくかつ安全なものである。
さらに、 GLP— 1は、 |8細胞の分化および増殖を促進し脾臓を保護する能力、肝臓 における糖新生を阻害する能力、細胞におけるインスリン抵抗性を改善する能力、あ るいは末梢のグルコース処理を高める能力と 、つた重要な能力を持って 、る。これら の作用はいずれも、摂食による急激な血糖値の上昇を抑制する効果に関連するもの である。そのため、糖尿病予防あるいは治療に有用なものである。
[0020] 本発明の GLP— 1分泌促進剤は、たとえば医薬組成物であってもよぐ飲食品に添 加される成分であってもよ 、。
医薬組成物の場合の投与方法として、例えば、経口、経管および経腸によりヒトま たは動物に投与することができ、これらの投与方法および治療目的に応じて、一般的 な医薬製剤の形態である各種の剤形が選択可能である。その代表的なものとして錠 剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等を例示することができる
[0021] 製剤化にあたって使用できる添加剤としては、特に制限はなぐ賦形剤、結合剤、 崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の一般的に医薬 組成物に用いられて 、る添加剤を使用できる。
[0022] 賦形剤としては、たとえば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導 体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 α デンプン、デキストリン、カルボキシ メチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ ルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン ；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩 誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体； 硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。
[0023] 結合剤としては、たとえば、上記賦形剤の他、ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロ ゴール等が挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボ キシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン 又はセルロース誘導体等が挙げられる。
[0024] 滑沢剤としては、たとえば、タルク;ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン 酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウ等のヮック ス類；硼酸；グリコール;フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリゥム 等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナト リウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物等の珪 酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。
[0025] 安定剤としては、たとえば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラォキシ安息 香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ-ルエチルアルコール 等のアルコール類；塩化ベンザルコ -ゥム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。 矯味矯臭剤としては、たとえば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。 注射剤用溶剤としては、たとえば、水、エタノール、グリセリン等が挙げられる。
[0026] 本発明の GLP— 1分泌促進剤は、飲食品に含有させて、 GLP— 1分泌促進用飲 食品とすることもできる。飲食品に含有させる GLP—1分泌促進剤の形態は、特に限 定されず、 κ —カゼインを主成分とする蛋白質のみ力もなつていてもよぐ κ—カゼィ ンの他に、飲食品に含有させることが許容されるその他の成分を含有していてもよい
[0027] 本発明の GLP— 1分泌促進剤の有効投与量は、経口投与の場合 (飲食品に添カロ する場合も同じ。）、糖尿病症状の程度、患者の年齢等により異なるが、有効成分（ K
—カゼイン）の量として、 5〜500mgZkgZl曰力 ましく、 25〜150mgZkgZl曰 力 り好ましい。
[0028] [GLP— 1分泌促進用飲食品]
本発明の GLP— 1分泌促進用飲食品は、乳由来のカゼイン蛋白質を含有し、該乳 由来のカゼイン蛋白質の 60質量％以上が κ—カゼインである。通常の牛乳又は乳 由来のカゼイン蛋白質を含有する乳製品では、カゼイン蛋白質に占める κ—カゼィ ンの割合が 13質量％程度である。
これに対して、本発明の GLP—1分泌促進用飲食品は、 κ—カゼインを 60質量％ 以上と多く含有するため、これを有効成分として GLP— 1分泌促進剤と同様の効果を 奏する。
[0029] 本発明の GLP— 1分泌促進用飲食品における κ カゼインの含有量は、特に制 限はない。好ましくは、上述した効果的な GLP—1分泌促進のための 1日あたりの投 与量を、無理なく摂取できる程度の量の κ カゼインを含有することが好ましぐ通常 、 0. 05-2. 5質量0 /0であること力 子まし!/ヽ。
例えば、体重 50kgの患者が lOOgの飲食品中に 1. 5gの κ—カゼインを含有する GLP— 1分泌促進用飲食品を摂取すると、 30mgZkgの投与量となる。これは、 GL P— 1分泌促進剤の 1日当たりの好ましい有効投与量に匹敵し、飲食品として無理な く摂取できる量で GLP—1分泌促進剤と同様の効果を奏することができる。
[0030] また、 κ カゼインは、それ自体が栄養となるので、血糖値をコントロールしつつ栄 養を摂取する必要のある糖尿病患者用の病態食や経腸栄養食、機能性食品 (特定 保健用食品、病者用食品などの特別用途食品や、健康食品)等として適している。 本発明の GLP— 1分泌促進用飲食品は、 GLP— 1分泌促進剤と、飲食品に含有さ せることが許容される他の成分とを原料として製造されたものであってもよぐまた、本 発明の GLP— 1分泌促進剤を、他の成分を含む既存の飲食品に添加したものであ つてもよい。
[0031] GLP— 1分泌促進用飲食品に含まれる他の成分としては、食品衛生法などの食品 規定で飲食品への使用が認められているものであれば、 GLP— 1分泌促進効果を 損なわない限り特に制限なく用いることができる。たとえば、デキストリン、デンプン等 の炭水化物；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；ァラニン、 グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類;セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆 油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂類等を含有させることができる。特に炭水化物 を含有する場合に、血糖値をコントロールしつつ栄養を摂取できる本発明の効果の 意義が大きい。
[0032] GLP— 1分泌促進用飲食品の形態は特に制限されず、たとえば、コーヒー、紅茶、 清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料 (これらの飲料の濃 縮原液及び調整用粉末を含む）；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷 菓;そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麵、即席麵等の麵類； 飴、チューインガム、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット 、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類;かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水 産'畜産加工食品;加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、 マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食 品；ソース、たれ等の調味料;スープ、シチュー、サラダ、惣菜、漬物、パン;等が挙げ られる。
[0033] 本発明の GLP— 1分泌促進用飲食品は、 GLP— 1分泌促進用との用途が表示さ れた飲食品であることが好ましい。具体的には、たとえば「 κ—カゼインを有効成分と する GLP - 1分泌促進用飲食品」等として販売されることが好ま 、。
ここで「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味 し、上記用途を想起，類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表 示する対象物'媒体等の如何に拘わらず、すべて本発明の「表示」に該当する。たと えば、本発明の GLP— 1分泌促進用飲食品に係る商品又は商品の包装に上記用途 を記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引き渡 し、譲渡若しくは引き渡しのために展示し、輸入し、又は電気通信回線を通じて提供 する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示 し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁的方法 (インターネット等）により提供する行為、等が例示できる。 表示としては、行政等によって認可された表示 (たとえば、行政が定める各種制度 に基づ!/、て認可を受け、そのような認可に基づ 、た態様で行う表示)であることが好 ましぐ特に包装、容器、カタログ、パンフレット、 POP等の販売現場における宣伝材
、その他の書類等への表示が好ましい。
また、たとえば、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、栄養機能 食品、医薬用部外品等としての表示を例示することができ、その他厚生労働省によつ て認可される表示、たとえば、特定保健用食品、これに類似する制度にて認可される 表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定 保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク 低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則 (平成 15年 4月 30日、日本国厚生労働省令第 86号）に定められた特定保健用食品としての表 示 (特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙する ことが可能である。
なお、以上のような表示を行うために使用する文言は、「グルカゴン様ペプチド 1 分泌促進用」や「GLP—1分泌促進用」という文言のみに限られるわけではなぐそれ 以外の文言であっても、 GLP— 1分泌促進効果を表現する文言であればよい。
[0034] [食後血糖値上昇抑制剤]
本発明の食後血糖値上昇抑制剤は、 κ カゼインを有効成分として含有するもの であり、上記本発明の GLP— 1分泌促進剤と同様の構成を有する。上述のように、 G LP— 1は食後血糖値上昇抑制作用を有している。したがって、 GLP—1分泌促進作 用の高い κ カゼインを有効成分とする本発明の食後血糖値上昇抑制剤は、高い 食後血糖値上昇抑制効果を有する。
また、上述のように、 GLP— 1は血糖値をコントロールしゃすくかつ安全なものであ る。また、摂食による急激な血糖値の上昇を抑制する効果に関連する様々な能力を 有している。そのため、糖尿病予防あるいは治療に有用なものである。
したがって、 GLP— 1分泌促進作用に基づく本発明の食後血糖値上昇抑制剤は、 糖尿病予防ある ヽは治療に有用である。
[0035] [食後血糖値上昇抑制用飲食品] 本発明の食後血糖値上昇抑制用飲食品は、乳由来のカゼイン蛋白質を含有し、該 乳由来のカゼイン蛋白質の 60質量％以上が κ—カゼインである。また、炭水化物を 更に含有する場合に、血糖値をコントロールしつつ栄養を摂取できるため、本発明の 効果の意義が大きい。本発明の食後血糖値上昇抑制用飲食品は、上記本発明の G LP— 1分泌促進用飲食品と同様の構成を有する。
本発明の食後血糖値上昇抑制用飲食品は、 κ カゼインを 60質量％以上と多く 含有するため、これを有効成分として食後血糖値上昇抑制剤と同様の効果を奏する
[0036] 本発明の食後血糖値上昇抑制用飲食品は、上記 GLP— 1分泌促進用飲食品と同 様、食後血糖値上昇抑制用との用途が表示された飲食品であることが好ましい。具 体的には、たとえば「 K カゼインを有効成分とする食後血糖値上昇抑制用飲食品」 等として販売されることが好ま 、。
なお、以上のような表示を行うために使用する文言は、「食後血糖値上昇抑制用」と いう文言のみに限られるわけではなぐそれ以外の文言であっても、食後血糖値上昇 抑制効果を表現する文言であればょ 、。
実施例
[0037] [試験例 1]
1.試験サンプルの調製
脱脂粉乳（森永乳業）、グリコマクロペプチド (Aria Foods Ingredients amba社製、 G MP)、カゼイン（Fonterra社製、 Alacid 720)、 a s—カゼイン（Sigma- Aldrich Corp.社 製、純度 70質量％)、 β—カゼイン (Sigma- Aldrich Corp.社製、純度 90質量％)およ び κ カゼイン（Sigma- Aldrich Corp.社製、純度 80質量0 /。）を、各々 Krebs- Ringer- HEPES緩衝液に溶解し、総タンパク質量として lOmgZmLまたは 50mgZmLの濃 度となる試験サンプルを調製した。対照としては、 Krebs- Ringer-HEPES緩衝液を用 いた。
[0038] 2.分化したヒト消化管由来細胞株の調製
American Type Culture Collection (ATCC)からヒト消化管由来細胞株 NCI- H716 ( CCL- 251)を購入した。購入した細胞株を、終濃度が各々 10mMの HEPES緩衝液 (S igma-Aldrich Corp.社製、 H0887)、 ImMのピルビン酸ナトリウム（Sigma- Aldrich Cor p.社製、 S8636)、 13. 9mMのグルコース、 10体積0 /0のゥシ胎児血清、 100U/mL のペニシリン、および 100 /z g/mLのストレプトマイシン（Invitrogen社製、 15140-122 )を添カ卩した RPMI1640培地（Sigma- Aldrich Corp.社製、 R8758)にて、 37°C、 5体積 %COの条件下で培養した。
2
培養した細胞株を遠心分離により回収し、終濃度 10体積％のゥシ胎児血清を含む DMEM培地（Sigma- Aldrich Corp.社製）に 1. O X 106cellsZmLとなるように再懸濁 させた。その後、細胞懸濁液をべタトン 'ディキンソン社製マトリゲルで表面処理した プレートに 250 /z Lずつ分注し、 37°C、 5体積0 /oCOの条件下でさらに 2日間培養し
2
、 GLP— 1分泌能を有する細胞株に分化させた。
[0039] 3. GLP— 1分泌促進作用の測定
2で調製した分ィ匕したヒト消化管由来細胞株の培養液を、 1で調製した試験サンプ ル 250 /z Lと交換し、 37°C、 5体積％C02の条件下で 2時間培養した。その後、遠心 分離により培養上清を回収し、プロテアーゼインヒビターカクテル (ナカライ社製)を加 え、 80°Cにて測定まで保存した。
- 80°Cにて保存してぉ 、たサンプルを融解した後、培養上清中に分泌した GLP —1の濃度を測定した。 GLP— 1の濃度測定には、 Glucagon- Like- Peptide- 1 (GLP- 1) (7-36) EIA kit (Phoenix Pharmaceuticals, Inc.社製）を用いた。
[0040] 4.試験結果
試験結果 (各々試験数 3)を表 1および図 1に示す。表 1にお 、て「対対照」は対照 の測定結果の平均値 0. 055に対する比率である。なお、対照の標準偏差は 0. 012 ngz mLで fc 。
表 1に示すとおり、 κ—カゼインは、 lOmgZmLの濃度において対照に対して 175 倍、 50mgZmLの濃度において 789倍の GLP— 1分泌促進作用を示した。図 1に 示すとおり、これらの値は、カゼインやカゼイン中の他の分画成分（a s—カゼイン、 β—カゼイン）と比較しても著しく高いものである。本試験により κ—カゼインが著しく 高い GLP— 1分泌促進作用を有することが判明した。
[0041] [表 1] 1 Omg/mし 50mg/mし
平均 ί直 檷準傭差 平均値
対対照 棵準傭差
(ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) 照
(ng/mL)
脱脂粉乳 0. 304 0. 045 5. 53 1. 51 0. 210 27. 5
GMP 0. 265 0. 043 4. 82 0. 573 0. 130 10. 1 カゼイン 1. 94 0. 300 35. 3 6. 75 0. 890 123 or s -カゼイン 2. 41 0. 38O 43. 9 10. 1 1. 60 184
カゼイン 1. 64 0, 140 29. 9 7. 21 0. 900 131 カゼイン 9. 63 1. 00 175 43. 4 4. 0 789
[試験例 2]
1.実験方法
市販の体重 31〜33gのマウス〔Slc: ddy曰本エスエルシー社製、 7週齢雄〕 18匹を 14曰間飼育した後、 20時間の絶食を行った。その後、体重および血糖値を測定して 、各群の体重および血糖値の平均が同様になるよう κ 一カゼイン投与群と対照群の 2つに分けた。
そして、 κ—カゼイン投与群のマウスには、体重 lkgあたり、 κ—カゼイン 25mgお よび可溶性でん粉 2000mgを滅菌蒸留水で液状にした試験液を、経口投与により強 制摂取させた。一方、対照群のマウスには、体重 lkgあたり、可溶性でん粉 2000mg を滅菌蒸留水で液状にした試験液を、経口投与により強制摂取させた。
そして、試験液の摂取前および摂取後 120分までの間 30分毎に、マウスの尾静脈 より採血を行い、各々の血中グルコース量〔血糖値（mgZdL)〕を、血糖値自己測定 器「ワンタッチウルトラ」（ジョンソン ·エンド ·ジョンソン株式会社製)を用 、て測定した。
2.試験結果
表 2に対照群の No. 1〜9のマウスについて、試験液摂取前の体重、並びに試験 液の摂取前 (0分)および摂取後 120分までの間 30分毎の血糖値 (mg/dL)の測定 結果を示す。また、これら体重と各血糖値の平均値と標準偏差を示す。
*た 表 3に κ 一カゼイン投与群の No. 1〜9のマウスについて、試験液摂取前の W
15 体重、並びに試験液の摂取前 (0分)および摂取後 120分までの間 30分毎の血糖値
(mgZdL)の測定結果を示す。また、これら体重と各血糖値の平均値と標準偏差を 示す。
[表 2]
Figure imgf000017_0001
045] [表 3]
W
16
Figure imgf000018_0001
[0046] また、図 2に、表 2および表 3に示した血糖値の平均値を試験液摂取後の時間に対 してプロットしたものを示す。なお、各横パーは平均士標準偏差を示す。
また、 κ 一カゼイン投与群と対照群との有意差を、 t-検定により判定した。図 2にお いて、 *は pく 0. 05で有意差があることを意味し、 * *は P< 0. 01で有意差がある ことを意味する。
図 2に示すように、 κ 一カゼイン投与群は対照群に比して 30、 60、 90、 120分後の すべてのポイントにお 、て、有意に血糖値上昇を抑制して 、ることが認められた。 以上の結果から、 κ 一カゼインを摂取することで、食後血糖値の上昇を抑制できる ことが判明した。
なお、別途、各試料の各時間における GLP— 1分泌促進作用も測定したところ、食 後血糖値上昇抑制作用の値と相関することが認められた。
[0047] 次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に 限定されるものではない。
[実施例 1]
市販のカゼイン 14kg (Alacid 720 : Fonterra社製）を蒸留水77 kgに添加し、 5. 0質 量 Z体積0 /0水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて PH8. 0に調整して溶解した。次に、終濃度 300mMになるように 40質量 Z体積％塩ィ匕カルシウム水溶液を加え、 85°Cで 10分 間加熱殺菌した。 1時間静置したのち、 5000gで遠心分離を行い、上清を回収し、限 外濾過後、凍結乾燥を行い、 κ—カゼインの精製品約 900gを得た。
得られた精製品を蒸留水に溶解し、 SDS— PAGEおよびゾーンデンシメトリー装置 (ATTO ' S Densitometry Software ATTO社製）を用いて純度を確認したところ、 κ - カゼインの純度は 60質量％以上であった。
得られた/ —カゼインを日本薬局方 1号ゼラチンカプセル (ァリメント工業）に 2. 0g ずつ充填し、カプセルのキャップとボディの接合部をゼラチンを用いてシールし、 κ 一カゼインを有効成分として含有する血糖値上昇抑制剤を製造した。
[0048] [実施例 2]
市販の κ—カゼイン（Sigma- Aldrich Corp.社製、純度 80質量％)を用い、表 4に示 す組成の食品を製造した。
[0049] [表 4]
(流動食） 配合（g) -カゼイン 0. 7 デキストリン 13, 8 植物油 2. 9 グラニュー糖 0. 5 大豆蛋白質 3. 3 セルロース 0. 4 pH調整剤 0, 3 塩化マグネシウム 0. 05 乳化剤 0. 1 香料 0. 1 増粘安定剤 0. 01 計 (蒸留水に溶解） 100mし 産業上の利用可能性
[0050] 本発明の GLP— 1分泌促進剤は、牛乳中の成分である κ カゼインを有効成分と して含有するものであるため安全性が高い。また、 GLP— 1の分泌促進作用が極め て高ぐし力も有効成分である κ カゼインは大量に取得することが可能であるため 実用 ¾が高い。
本発明の GLP— 1分泌促進用食品は、牛乳中の成分である κ カゼインを通常の 牛乳等よりも高い割合で含有するため、 GLP— 1の分泌促進作用が極めて高い。ま た、大量に製造することが可能であるため実用性が高い。しかも、 κ カゼイン自体 も栄養となるため、血糖値をコントロールしつつ栄養を摂取する必要のある糖尿病患 者用の病態食として優れて!/、る。
[0051] 本発明の食後血糖値上昇抑制剤は、牛乳中の成分である κ カゼインを有効成 分として含有するものであるため安全性が高い。また、 κ—カゼインの GLP—1分泌 促進作用により血糖値を抑制するので低血糖を引き起こすこともない。また、食後血 糖値上昇抑制作用が極めて高ぐし力も有効成分である κ カゼインは大量に取得 することが可能であるため実用性が高!、。
本発明の食後血糖値上昇抑制用食品は、牛乳中の成分である κ カゼインを通 常の牛乳等よりも高い割合で含有するため、食後血糖値上昇抑制作用が極めて高 い。また、 κ—カゼインの GLP—1分泌促進作用により血糖値を抑制するので低血 糖を引き起こすこともない。また、大量に製造することが可能であるため実用性が高 い。しかも、 κ—カゼイン自体も栄養となるため、血糖値をコントロールしつつ栄養を 摂取する必要のある糖尿病患者用の病態食として優れて 、る。

Claims

請求の範囲
[1] κ カゼインを有効成分として含有することを特徴とするグルカゴン様ペプチド 1 分泌促進剤。
[2] 乳由来のカゼイン蛋白質を含有し、該乳由来のカゼイン蛋白質の 60質量％以上が κ カゼインであることを特徴とするグルカゴン様ペプチド 1分泌促進用飲食品。
[3] さらに炭水化物を含有する請求項 2に記載のグルカゴン様ペプチド 1分泌促進用 飲^;ロロ。
[4] κ カゼインを有効成分として含有することを特徴とする食後血糖値上昇抑制剤。
[5] 乳由来のカゼイン蛋白質を含有し、該乳由来のカゼイン蛋白質の 60質量％以上が κ カゼインであることを特徴とする食後血糖値上昇抑制用飲食品。
[6] さらに炭水化物を含有する請求項 5に記載の食後血糖値上昇抑制用飲食品。
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