ES2381118T3 - Hidrolizado de proteínas enriquecido en péptidos de inhibición de DPP-IV y su uso - Google Patents
Hidrolizado de proteínas enriquecido en péptidos de inhibición de DPP-IV y su uso Download PDFInfo
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Abstract
Péptido aislado seleccionado de MPLW, LPQYL, LPVPQ, GPFP, PLLQ, VPYPQ, VPLGTQ, LPVPQK, KVLP, LPL y mezclas de dos o más de los mismos, para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV.
Description
Hidrolizado de proteínas enriquecido en péptidos de inhibición de DPP-IV y su uso
[0001] La presente invención se refiere a un hidrolizado de proteínas enriquecido en determinados péptidos, tales péptidos aislados, y al uso de tal hidrolizado de proteínas enriquecido o péptido aislado para la producción de un medicamento, suplemento alimenticio, bebida o producto alimenticio para la profilaxis y/o tratamiento de una condición mediada por DPP-IV.
ANTECEDENTES
[0002] La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es una glicoproteína transmembrana multifuncional que contiene actividad de dipeptidasa N-terminal. Está presente en la mayoría de las células mamíferas, en una variedad de tejidos tales como hígado, riñón, intestino delgado, glándula salival, células sanguíneas y plasma. Se sabe poco no obstante, sobre el papel fisiológico de DPP-IV.
[0003] La DPP-IV ha sido implicada en procesos celulares implicando funciones inmunológicas, inflamatorias y endocrinas. In vitro, se ha demostrado que la DPP-IV disocia muchas hormonas y quimiocinas, tal como por ejemplo, péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1).
[0004] El GLP-1 es una hormona de incretina que es liberada posprandialmente. El GLP-1 tiene acciones multifacéticas, incluyendo estimulación inducida por glucosa de biosíntesis de insulina y secreción, inhibición de secreción de glucagón, regulación de expresión genética, efectos tróficos en células , inhibición de ingesta alimenticia, y ralentización de vaciado gástrico. Estos efectos contribuyen a la normalización de glucosa en sangre elevada, al igual que al control de la saciedad y el peso corporal. Se ha demostrado que el GLP-1 reduce la glicemia posprandial y en ayunas en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 y puede ser por lo tanto un agente terapéutico nuevo potencialmente útil en el tratamiento de diabetes mellitus de tipo 2. Por otra parte, el GLP-1 podría ser usado para aumentar saciedad y también para prevenir y tratar la obesidad. Ver por ejemplo, Conarello, S.L. y colaboradores, 2003, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, vol. 100:68256830 ; Deacon, C.F. y colaboradores, 1998, Diabetes, vol. 47:764-769 ; Ahrén, B. y colaboradores 2002, Diabetes Care, vol. 25:869-875 ; Näslund, E. y colaboradores 1998, Am. J. Clin. Nutr., vol. 68:525-530 ; Meneilly, G.S. y colaboradores 2003, Diabetes Care, vol. 26:2835-2841.
[0005] No obstante, el GLP-1 es rápidamente degradado en plasma y por lo tanto tiene una vida media muy corta de aproximadamente 1-2 min. La enzima principalmente responsable de la degradación del GLP-1 es la DPP-IV. La inhibición de DPP-IV puede suponer por lo tanto la prolongación de la vida media circulante del GLP-1, de manera que niveles de GLP-1 aumentan para ser capaces de actuar como un agente terapéutico.
[0006] También se ha demostrado que la DPP-IV está implicada en la activación y el crecimiento de la célula T. En el sistema inmunológico, la DPP-IV se expresa principalmente en la superficie de células T. Se ha demostrado que la expresión de la DPP-IV aumenta rápidamente con estimulación mitogénica o antigénica. Por otra parte, se ha demostrado que inhibición de la DPP-IV puede suprimir la activación de clones de célula T inducidos por antígenos y así ser útil para intervenciones terapéuticas en las condiciones inmunológicas, en particular en condiciones autoinmunológicas, tales como por ejemplo, MS y artritis reumatoide. Por el contrario, los inhibidores de la DPP-IV estimulan la producción de la citoquina inmunoreguladora TGF- 1. Ver por ejemplo Reinhold, D. y colaboradores 2000. Cellular Peptidases in Immune Functions and Diseases 2, Langner and Ansorge ed., Kluwer Academic/Plenum Publishers, 155-160 ; Steinbrecher, A. y colaboradores 2000, Cellular Peptidases in Immune Functions and Diseases 2, Langner and Ansorge ed., Kluwer Academic/Plenum Publishers, 145-153 ; and Tanaka S. y colaboradores, 1997. Int. J. Immunopharmac., vol. 19:15-24.
[0007] Habitualmente, se utilizan diferentes compuestos químicos in vitro y en modelos animales para inhibir la actividad de la DPP-IV, tal como por ejemplo valina-pirrolidida (Deacon, C.F. y colaboradores., supra),1-[[2-[(5-cianopiridina-2yl)amino]etilamino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (Ahrén, y colaboradores, supra), Lis[Z(NO2)]-tiazolidida y Lis[Z(NO2)]pirrolidida (Reinhold, y colaboradores., supra). No obstante, tales compuestos químicos tienen la desventaja de que frecuentemente se deben administrar por inyección, y pueden tener como resultado efectos secundarios como los tienen frecuentemente los fármacos químicos.
[0008] Las proteínas, en particular las proteínas de leche, se conocen comúnmente como precursores de un intervalo de péptidos biológicamente activos. El hecho de que las proteínas son precursores de moléculas biológicamente activas es particularmente atractivo para el desarrollo de alimentos funcionales, tales como alimentos que pueden ayudar en cualquiera de las condiciones mediadas por DPP-IV anteriores. Los hidrolizados de proteína alimenticios son ingredientes alimenticios muy utilizados y son de origen natural, de manera que no se requieren ingredientes sintéticos para obtener del efecto funcional, en el caso de la inhibición de DPP-IV para prevenir o tratar condiciones mediadas por DPP-IV tales como la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y trastornos inmunológicos.
[0009] Así, se desea proporcionar hidrolizados de proteínas que inhiben la actividad de la DPP-IV de manera que puedan ayudar en la prevención y el tratamiento de las condiciones mediadas por DPP-IV anteriormente identificadas.
Se descubrió que los hidrolizados de proteínas, tales como por ejemplo, los hidrolizados de proteína de leche podrían ser usados para la inhibición de la DPP-IV. No obstante, los factores que son responsables de tal inhibición dentro de tal hidrolizado son aún desconocidos. Las muestras de proteínas hidrolizadas son altamente complejas y pueden contener hasta cientos de diferentes moléculas, que dificultan la identificación de los compuestos bioactivos en tal muestra.
[0010] El documento EP1422293 divulga el inhibidor peptídico de DPP-IV diprotin (IPI).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
[0011] Los presentes inventores han identificado ahora péptidos bioactivos a partir de hidrolizados de proteínas que inhiben actividad de la DPP-IV. Tales péptidos bioactivos o un hidrolizado de proteínas enriquecido en tales péptidos bioactivos pueden ser usados ventajosamente para la prevención natural y el tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV tales como por ejemplo, la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y trastornos inmunológicos. Aproximadamente 40 hidrolizados de proteínas fueron sometidos a cromatografía líquida en línea (LC)-detección bioquímica (BCD)espectrometría de masa (MS), un método que permitió la separación de crudo extraído por HPLC, después de lo cual la presencia de compuestos bioactivos fue detectada mediante un ensayo bioquímico en línea. Este método para el fraccionamiento y la caracterización en línea ha sido descrito extensamente por Van Elswijk y colaboradores (J. Chromatography A (2003) 1020:45-58 ).
[0012] Así, en un primer aspecto la presente invención se refiere a un hidrolizado de proteínas con actividad de inhibición de DPP-IV, siendo enriquecido el hidrolizado en péptidos como se describe en reivindicaciones 1-13. Se descubrió que tales péptidos eran capaces de inhibir la actividad de la DPP-IV in vitro, y podrían ser usados de esta forma para la profilaxis y/o tratamiento de una condición mediada por DPP-IV, tal como la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 o un trastorno inmunológico.
[0013] Está bien documentado que la DPP-IV muestra una preferencia por sustratos con una prolina (P) (y en una menor extensión Ala; A) como el segundo residuo N-terminal (penúltimo residuo N-terminal), con una preferencia por lisina (K) y arginina (R) como el residuo N-terminal definitivo (Davy y colaboradores Plant Physiol. (2000) 122:425-432 ).
[0014] A partir de aproximadamente 40 hidrolizados de proteínas, los presentes inventores identificaron las secuencias peptídicas como se describe en las reivindicaciones 1-13 que eran capaces de inhibir la actividad de la DPP-IV. Estos péptidos tienen una longitud variable de 3-7 aminoácidos y están caracterizados generalmente por un carácter hidrofóbico y en particular la presencia de un residuo de prolina (P) en la secuencia peptídica. Los péptidos de inhibición comprenden un residuo de prolina como el primer, segundo, tercer o cuarto residuo N-terminal, pero principalmente como segundo residuo N-terminal. La prolina se encuentra también como residuo C-terminal o penúltimo residuo Cterminal. El residuo de prolina está principalmente flanqueado por leucina, valina, o fenilalanina (F), pero también puede estar flanqueado en menor medida por glutamina (Q), alanina, histidina (H), isoleucina, (I) glicina (G), metionina (M), y tirosina (Y). De forma similar, a parte de los aminoácidos polares de serina, treonina, asparagina y glutamina, sólo la glutamina fue identificada como residuo flanqueante en los péptidos que demostraron inhibir la DPP-IV. La actividad inhibitoria de DPP-IV más potente se demostró en péptidos en los que el residuo de prolina se localiza en la segunda posición N-terminal, y cuando este residuo de está flanqueado en cada lado por valina, isoleucina y/o leucina, de la forma más preferible flanqueado por leucina en uno o ambos lados.
[0015] Como se usa en este caso, "hidrolizado de proteínas" se refiere a una mezcla de péptidos derivados de la hidrólisis de una o más proteínas con un grado mínimo de hidrólisis, es decir, el porcentaje de enlaces de péptido hidrolizados de la cantidad total de enlaces peptídicos, de 5%, preferiblemente de 10%, más preferiblemente de 20%, de la forma más preferible de 30%. El grado preferido de hidrólisis está entre 5 y 70%, , más preferiblemente entre 10 y 50%, de la forma más preferible 20-40%. Se prefiere que el hidrolizado contenga entre 20 y 100 % en peso, más preferiblemente entre 25 y 75%, más preferiblemente entre 30 y 60 % en peso de péptidos como en la reivindicación 1
13. Se prefieren especialmente hidrolizados con entre 20 y 80 % en peso, más preferiblemente entre 30 y 60 % en peso de péptidos como en la reivindicación 1-13. Preferiblemente, el porcentaje en peso de péptidos con un peso molecular superior a 500 Da es inferior a 75%, preferiblemente inferior a 70%, y el porcentaje en peso de péptidos con un peso molecular superior a 1000 Da es inferior a 50%, preferiblemente inferior a 35%.
[0016] La proteína puede estar derivada de una fuente de proteína o puede estar derivada de más fuentes de proteína. Ejemplos de tales fuentes de proteína son microorganismos (levadura, bacterias, hongos), plantas (p. ej. soja, guisante, algodón, maíz, trigo), animales, y de fuentes derivadas de proteína animal tales como leche, sangre, carne, huevo y gelatina. Así, la una o más proteínas pueden ser por ejemplo, proteínas de microorganismos, proteínas vegetales, proteínas animales, tales como proteínas derivadas de desechos de carne, pescado, crustáceos o moluscos, proteínas de leche y proteínas de huevo.
[0017] Dicha hidrólisis de proteínas se puede realizar por cualquier medio conocido en la técnica. Ejemplos de los mismos incluyen métodos para hidrólisis química o hidrólisis enzimática. Ejemplos no limitativos de métodos para hidrólisis química se conocen bien en la técnica y comprenden por ejemplo la hidrólisis usando bromuro de cianógeno, hidrólisis ácida, por ejemplo, usando ácido clorhídrico o hidrólisis mediante fermentación de la una o más fuentes de proteínas comprendiendo la una o más proteínas. Ejemplos no limitativos de métodos para hidrólisis enzimática también son bien conocidos en la técnica y comprenden la hidrólisis usando preparaciones enzimáticas purificadas o preparaciones enzimáticas crudas. Las preparaciones enzimáticas que se pueden usar pueden comprender endo- o exopeptidasas, proteasas, o mezclas de las mismas, y ejemplos de las mismas incluyen tripsina, quimiotripsinas A, B y C, pepsina, renina, proteasas alcalinas microbianas, papaina, ficina, bromelaina, catepsina B, colagenasa, proteasas microbianas neutras, carboxipeptidasas A, B y C, cannosinase, anserinase, proteasa V8 de Staphylococcus aureus y muchas más que son bien conocidas por una persona experta en la técnica. También se pueden utilizar combinaciones de estas proteasas. También se pueden usar reparaciones enzimáticas disponibles comercialmente tales como por ejemplo, Alkalase, Chymotrypsine 800s, Neutrase, Flavourzyme (todas disponibles de Novo Nordisk, Dinamarca), Protex 6.0L, Peptidase FP (ambos disponibles de Genencor, EEUU), Corolase L10 (Rohm; Alemania), Pepsin (Merck; Alemania), papain, pancreatin, proleather N and Protease N (Amano; Japón), o combinaciones de las mismas. También se pueden utilizar enzimas preparadas mediante tecnología de ADN recombinante.
[0018] El hidrolizado proteico se obtiene preferiblemente por escisión de la proteína usando una enzima que resulta en péptidos con un residuo N-terminal penúltimo de prolina. Una enzima de este tipo puede ser por ejemplo una o más endoproteasas de cisteína, tal como las endoproteasas Cis EP-A y EP-B, pero puede ser también cualquiera de las otras enzimas adecuadas como se ha mencionado anteriormente.
[0019] Los hidrolizados de proteínas con actividad de inhibición de DPP-IV son considerados "enriquecidos en péptidos como en la reivindicación 1- 13 si la actividad de inhibición de DPP-IV medida como se indica a continuación es aumentada con respecto al hidrolizado de proteína inicial, y/o la presencia de tales péptidos puede ser demostrada por medio de fraccionamiento de proteína o peptídico común y técnicas de análisis, tales como por ejemplo espectrometría de masas como se expone en Van Elswijk y colaboradores (supra), pero también otras técnicas tales como HPLC u otras técnicas de fraccionamiento en combinación con por ejemplo degradación Edmann secuencial o ensayos de afinidad específicos previstos para un cierto péptido, tal como un ELISA. Los hidrolizados de proteínas, preferiblemente hidrolizados de proteína de leche, más preferiblemente hidrolizados de proteínas de caseína, pueden ser fraccionados mediante extracción, precipitación, filtración, ultrafiltración, nanofiltración, microfiltración o cromatografía de columna convencional (preferiblemente cromatografía de intercambio iónico o de afinidad), o cualquier combinación de las técnicas anteriores, para (adicionalmente) aislar la actividad inhibitoria de la DPP-IV. Como tal, una fracción comprendiendo una mezcla de péptidos o incluso péptidos individuales pueden ser identificados como con un efecto inhibitorio aumentado en la DPP-IV comparado con los hidrolizados de proteínas de iniciales. Una mezcla de péptidos de este tipo o péptidos individuales también quedan abarcados por la presente invención. Está previsto además que tales péptidos pueden ser preparados mediante tecnología de ADN recombinante, tal como la expresión de la codificación de ADN por lo tanto en un huésped adecuado, o por síntesis química.
[0020] El hidrolizado de proteínas como en la reivindicación 1-13 puede ser cualquier hidrolizado de proteínas, en particular un hidrolizado de proteínas alimenticio, dado que tal hidrolizado es considerado de calidad alimenticia y relativamente fácil de obtener.
[0021] Como se utiliza en este caso, un hidrolizado muestra "actividad de inhibición de DPP-IV" cuando en el ensayo de inhibición de DPP-IV del ejemplo 1 un IC50 (es decir, la concentración de inhibidor (en particular hidrolizado de proteínas) que inhibe un 50 % de la actividad de DPP-IV) es mostrado de como mucho 1000 μg/ml, preferiblemente 800 μg/ml, más preferiblemente 600 μg/ml, aún más preferiblemente 400 μg/ml, y de la forma más preferible como mucho 300 μg/ml.
[0022] En una forma de realización preferida de la presente invención, el hidrolizado de proteínas como en la reivindicación 1-13 es un hidrolizado de proteínas de leche, ya que la prolina es abundante en hidrolizados de proteínas de leche y varias de las secuencias peptídicas identificadas en la presente invención se encuentran en la proteína de leche, y de esta forma son fácilmente obtenibles. Se ha descubierto que el hidrolizado de proteína de leche proporciona la actividad de inhibición de DPP-IV prevista. La leche puede proceder de cualquier mamífero, especialmente de ganado bovino, ovino o caprino, preferiblemente de ganado bovino (leche bovina).
[0023] En una forma de realización preferida según la presente invención, el hidrolizado de proteínas como en la reivindicación 1-13 es un hidrolizado de caseína. Se ha descubierto que muchas de las secuencias peptídicas identificadas en la presente invención se encuentran en una o más de las secuencias de caseína y son por lo tanto fácilmente obtenibles a partir de un hidrolizado obtenido a partir de caseína. En otra forma de realización, el hidrolizado de proteínas como en la reivindicación 1-13 es un hidrolizado de proteínas de lactosuero, por ejemplo de lactoglobulina.
[0024] Los péptidos que se enriquecen en el hidrolizado de proteínas según la presente invención se eligen de LPL, MPLW, GPFP, PLLQ, KVLP, LPQYL, LPVPQ, VPYPQ, VPLGTQ, y LPVPQK. Por medio de LC-BCD-MS en línea se descubrió que estos péptidos en particular son inhibidores potentes de DPP-IV y pueden por lo tanto ser empleados ventajosamente en la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV tales como la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y trastornos inmunológicos.
[0025] Se prefiere mayoritariamente que los péptidos que se enriquecen en el hidrolizado de proteínas según la presente invención sean elegidos del grupo, consistente en VPYPQ, VPLGTQ, LPVPQK, KVLP y LPL. Estos péptidos se identificaron como los inhibidores de DPP-IV más potentes, y son por lo tanto de particular interés.
[0026] Se descubrió que estos péptidos en particular eran compuestos inhibitorios de DPP-IV muy potentes (ver por ejemplo 1). Debe señalarse además que péptidos adicionales, esto es LF, LL, II, LC y VTKCCTE resultaron ser compuestos de inhibición de DPP-IV. El ensayo de inhibición de DPP-IV fue realizado in vitro y es por lo tanto indicativo de actividad de inhibición de DPP-IV; un experto en la técnica es consciente no obstante del hecho de que los compuestos que muestran sólo actividad de inhibición de DPP-IV moderada pueden actuar sustancialmente mejorados in vivo. Se prefiere que el péptido tenga una longitud de 3-7 aminoácidos, como se ha mencionado anteriormente.
[0027] Un experto en la técnica es consciente de métodos adecuados para obtener los péptidos según la presente invención, tales como por ejemplo por fraccionamiento de un hidrolizado de proteínas adecuado, tal como por ejemplo un hidrolizado de caseína, o síntesis por medio de tecnología de ADN recombinante o síntesis química. Estos son métodos estándar para obtener tales péptidos.
[0028] En una forma de realización preferida, el péptido aislado según la presente invención se elige del grupo consistente en VPYPQ, VPLGTQ, LPVPQK, KVLP, y LPL, o la mezcla según la presente invención se elige a partir de dos o más de dicho grupo, por las mismas razones mencionadas anteriormente.
[0029] En un tercer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un hidrolizado de proteínas según la presente invención o un péptido aislado o mezcla según la presente invención para la producción de un medicamento, suplemento alimenticio, bebida o producto alimenticio para la profilaxis y/o el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV.
[0030] El término "profilaxis" como se utiliza en este caso se refiere a la prevención de la emergencia de una condición mediada por DPP-IV en el caso de que no hayan sido observados aún síntomas. Como tal, el uno o más hidrolizados de proteínas se pueden emplear para prevenir condiciones perjudiciales mediadas por DPP-IV antes de ocurrir, y pueden por lo tanto ser usados para mejorar o estabilizar la salud de cualquier sujeto, en particular de un sujeto con la necesidad de los mismos.
[0031] Como se utiliza en este caso, "una condición mediada por DPP-IV" se refiere a cualquier condición perjudicial que surge (al menos parcialmente) o se deteriora debido a la acción de DPP-IV, de manera que la DPP-IV juega un papel importante en la patogénesis. Ejemplos no limitativos de condiciones mediadas por DPP-IV son trastornos tales como obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y trastornos inmunológicos, tales como condiciones autoinmunológicas, por ejemplo, esclerosis múltiple, artritis reumatoide y enfermedad de Graves. Otras condiciones autoinmunológicas prevista para beneficiarse de la inhibición de DPP-IV son diabetes mellitus tipo 1, anemia hemolítica autoinmunológica, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, síndrome de Goodpasture, lupus eritematoso sistémico, cirrosis primaria biliar, síndrome del Sjögren, hepatitis crónica activa, enfermedad mezclada del tejido conjuntivo, esclerodermia, y púrpura trombocitopénica idiopática crónica.
[0032] En una forma de realización de la presente invención, la condición mediada por DPP-IV es elegida del grupo consistente en obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y un trastorno inmunológico. La implicación de DPP-IV en la patogénesis de estos trastornos está bien descrita en la bibliografía y estos trastornos son por lo tanto el objetivo principal del hidrolizado o péptido según la presente invención.
[0033] En una forma de realización, el hidrolizado de proteínas o péptido aislado según la presente invención se usa para la producción de un medicamento, suplemento alimenticio, bebida o producto alimenticio para aumentar saciedad en un sujeto. Como el GLP-1 ralentiza el vaciado gástrico e inhibe la ingesta alimenticia, una vida media de circulación más larga de GLP-1 como resultado de la inhibición de la enzima de degradación DPP-IV aumentará saciedad en un sujeto, de manera que dicho sujeto sentirá menos hambre y hará una ingesta de alimento reducida. En particular, los sujetos que tienen sobrepeso, tales como por ejemplo, sujetos obesos o sujetos que tienen poco sobrepeso, se beneficiarán de la inhibición de DPP-IV por administración del uno o más hidrolizados de proteínas según la presente invención. El medicamento, suplemento alimenticio, bebida o producto alimenticio puede no obstante ser empleado también para mantener un cierto peso para no alcanzar sobrepeso, y puede ser usado por lo tanto para estabilizar y/o mejorar el peso corporal para propósitos cosméticos, es decir, para estabilizar y/o mejorar la apariencia.
[0034] Por lo tanto, en otra forma de realización el hidrolizado de proteínas o péptido aislado según la presente invención se usa para la producción de un medicamento, suplemento alimenticio, bebida o producto alimenticio para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad. Por razones como las descritas anteriormente, la administración del uno o más hidrolizados de proteínas según la presente invención es probable que sea ventajosa en la profilaxis y / o tratamiento de la obesidad.
[0035] En otra forma de realización el hidrolizado de proteínas o péptido aislado según la presente invención se usa para la producción de un medicamento, suplemento alimenticio, bebida o producto alimenticio para reducción de niveles de glucosa en sangre. Se ha descubierto que los niveles de glucosa en sangre se reducen por ingestión de los hidrolizados, dando como resultado una gestión mejorada de la glucosa, que es particularmente ventajosa en sujetos diabéticos.
[0036] En otra forma de realización el hidrolizado de proteínas o péptido aislado según la presente invención se usa para la producción de un medicamento, suplemento alimenticio, bebida o producto alimenticio para aumentar la masa de células pancreáticas . Se ha descubierto que la masa de las células pancreáticas aumenta por ingestión del hidrolizado o péptidos resultando en una respuesta de insulina mejorada y por lo tanto una gestión mejorada de la glucosa, que es particularmente ventajosa en sujetos diabéticos.
[0037] En otra forma de realización adicional, el hidrolizado de proteínas o péptido aislado según la presente invención se usa para la producción de un medicamento, suplemento alimenticio, bebida o producto alimenticio para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2. La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por la resistencia a la insulina, de manera que el cuerpo no responde apropiadamente a la insulina, dando como resultado hiperglicemia. Es frecuentemente acompañada por obesidad. Como el GLP-1 contribuye a la normalización de los niveles de glucosa en sangre, al igual que al control de la saciedad y obesidad (peso corporal), un aumento de niveles de GLP-1 por medio del aumento de la vida media de circulación de la misma como resultado de la inhibición de DPP-IV, se espera que la inhibición de DPP-IV por administración del uno o más hidrolizados de proteínas según la presente invención contribuya a la profilaxis y/o al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
[0038] En otra forma de realización, el hidrolizado de proteínas o péptido aislado según la presente invención se usa para la producción de un medicamento, suplemento alimenticio, bebida o producto alimenticio para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno inmunológico. Como se ha mencionado anteriormente, se piensa que la DPP-IV juega un papel importante en la patogénesis de determinados trastornos inmunológicos. Se considera que la inhibición de DPP-IV tiene un efecto beneficioso en tales trastornos inmunológicos, de manera que la administración del uno o más hidrolizados de proteínas según la presente invención, inhibiendo la actividad de la DPP-IV, puede dar resultado en la profilaxis y/o el tratamiento de tal trastorno inmunológico.
[0039] Se prefiere que tal trastorno inmunológico sea una enfermedad autoinmunológica, ya que la supresión de tales enfermedades por inhibición de DPP-IV ha sido bien establecida (supra). Preferiblemente, dicha enfermedad autoinmunológica se elige de artritis reumatoide, esclerosis múltiple y enfermedad de Graves, por la misma razón que se ha expuesto anteriormente.
[0040] Para uso en un medicamento o suplemento alimenticio, dicha preparación se puede combinar con cualquier portador, diluyente, adyuvante, excipiente, etc. adecuado, para obtener el medicamento en la forma de administración deseada. Ventajosamente, dicho medicamento o suplemento alimenticio se administra por vía oral. El término "suplemento alimenticio" se conoce en la técnica como cualquier componente alimenticio que proporciona componentes nutritivos o medicinales específicos y no proporciona el valor de energético completo requerido (es decir, generalmente menos que 2000 o 2500 kcal/día) e incluye suplementos alimenticios en forma de polvo o medicamento, al igual que productos dietéticos, tales como bebidas dietéticas. También están incluidos ingredientes que se pueden añadir al alimento antes de su consumo o una preparación que puede ser consumida como tal.
[0041] Para el uso intencionado, el hidrolizado de proteínas o péptido aislado según la presente invención puede ser administrado solo o en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable, en formulaciones farmacéuticas adecuadas que son otro objeto de la invención.
[0042] Ejemplos de dichas formulaciones, que pueden ser preparadas usando métodos y excipientes bien conocidos, tales como los descritos en, "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" Mack Pub. Co., N.Y. U.S.A., son comprimidos, cápsulas, jarabes y similares para administración oral, mientras que para administración parental las formas adecuadas son soluciones estériles o suspensiones en líquidos aceptables, implantes, etc.
[0043] La posología dependerá de varios factores tales como tipo y gravedad de las condiciones patológicas a ser tratadas, peso del paciente y sexo, etc. y será fácilmente determinada por el profesional experto. Preferiblemente, los hidrolizados de la invención se administran a un nivel de entre 2 mg y 10 g, dependiendo entre otros de la concentración de péptidos activos. Los niveles de dosificación preferidos de los hidrolizados están entre 10 mg y 5 g, más preferiblemente entre 50 mg y 1 g al día. En cuanto a fracciones activas, en particular la fracción de péptidos con 2-8 aminoácidos, el nivel preferido de administración está entre 1 mg y 1 g de mezcla peptídica por individuo al día, niveles de dosificación más preferidos para esta fracción están entre 10 y 500 mg/día.
[0044] Para uso en una bebida o producto alimenticio, el hidrolizado de proteínas o péptido aislado o mezcla de los mismos según la presente invención se puede combinar con cualquier ingrediente alimenticio común. El término "bebida" pretende incluir cordiales y jarabes, al igual que formulaciones en polvo para ser disueltas en agua u otro componente líquido para la preparación de bebidas instantáneas.
[0045] El peso molecular de los péptidos en el hidrolizado según la presente invención puede variar dependiendo del peso molecular de la una o más fuentes de proteína. En caso de un alto grado de hidrólisis, los péptidos tendrán generalmente un peso molecular más bajo que en caso de un grado inferior de hidrólisis.
[0046] Se prefiere que el uno o más hidrolizados de proteínas se obtengan por hidrólisis enzimática como se ha mencionado anteriormente, dado que la hidrólisis enzimática proporciona un grado adecuado de hidrólisis y está convenientemente realizado. Por otra parte, las enzimas empleadas para la hidrólisis enzimática pueden ser separadas fácilmente del hidrolizado de proteínas mediante cromatografía en columna simple, tal como por ejemplo cromatografía de filtración en gel, o ser inactivadas mediante calor, ácido, base, o la adición de inhibidores.
[0047] Preferiblemente, el hidrolizado de proteínas o el péptido aislado según la presente invención se administra en una cantidad de 0.0001-0,1 g/kg de peso corporal, dependiendo del tipo y gravedad de la condición patológica a ser tratada, peso y sexo del sujeto, etc. Tales factores serán determinados fácilmente y tenidos en cuenta por el profesional experto. Usando tal intervalo, se logrará suficiente inhibición de DPP-IV para dar lugar a la inhibición deseada de la DPP- IV requerida para la profilaxis y/o el tratamiento de los trastornos y condiciones aquí descritos.
[0048] La presente invención está dirigida también a un método para la profilaxis y/o el tratamiento de cualquier condición mediada por DPP-IV como se ha mencionado anteriormente, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz del hidrolizado de proteínas o el péptido aislado según la presente invención a un sujeto con la necesidad del mismo.
[0049] Los siguientes ejemplos se emplean para ilustrar adicionalmente la presente invención, pero de ningún modo se pretende limitar su alcance.
EJEMPLO 1: medición in vitro de actividad de DPP-IV
[0050] La actividad de DPP-IV se puede determinar por medición del aumento en la absorción a 385 nm usando GlyPro-p-nitroanilide (Sigma G-0513) como sustrato de DPP-IV. Una reducción en actividad de DPP-IV es una medida para la inhibición.
[0051] Se disolvieron 13,152 mg de Gly-Pro-p-nitroanilide (sustrato; Sigma G-0513) en 1 ml tampón Tris, pH 8.0. La DPP-IV (Sigma D-7052) fue diluida con tampón Tris, pH 8.0 a 1.1 unid/ml. El sustrato fue diluido 50 veces con tampón Tris, pH 8.0. Las muestras fueron preparadas diluyendo un hidrolizado de proteínas a una solución de proteína de 1 % en peso en tampón Tris, pH 8.0. Las muestras fueron diluidas luego en serie para obtener un intervalo de concentraciones de muestra. 50 μl de las diferentes muestras diluidas en serie y 50 μl del sustrato diluido fueron luego pipetados en pocillos de una placa de microtitulación con 96 pocillos. Posteriormente, 100 μl de la enzima diluida fueron pipetados en cada pocillo de una placa con 96 pocillos. Luego, el aumento en absorción a 385 nm fue determinado y se determinaron actividades de DPP-IV en concentraciones diferentes de una variedad de hidrolizados de proteínas, de los cuales el IC50 (es decir, la concentración de inhibidor (hidrolizado de proteínas particular) que inhibe el 50% de la actividad de DPP-IV) podría ser derivado. Todos los hidrolizados tienen un grado de hidrólisis (GH) superior a 5%. Como control, se analizaron dos proteínas no hidrolizadas (caseinato sódico de DMV International, NL, y Bipro de Davisco Foods, EEUU) con un grado de hidrólisis (DH) de 0%. El grado de hidrólisis fue determinado usando el método de o-ftaldialdehído, que es bien conocido en la técnica. Así, se determinó que muchos hidrolizados de proteínas, en particular hidrolizados de caseína, tenían un IC50 en el intervalo de 290-1000 μg/ml, pero que proteínas no hidrolizadas no inhibieron la enzima.
EJEMPLO 2: preparación de hidrolizados de proteínas con péptidos de inhibición de DPP-IV
Hidrolizado 1:
[0052] Se disolvieron 1000 gramos de caseína (DMV international, NL) en 7,2 litros de agua. El pH y la temperatura se ajustaron a 8.8 y 55 °C, respectivamente, después de lo cual el volumen fue aumentado a exactamente 8 litros. Se añadieron 40 gramos de Alkalase (Novo Nordisk, DK), 4 gramos de Proteasa N (Amano; Japón) y 4 gramos de Flavourzyme (Novo Nordisk) a la mezcla. Después de la incubación durante 18 horas la reacción fue detenida por inactivación térmica a 90 °C durante 10 minutos. Después de enfriar a 50 °C la mezcla se pasó por un filtro de membrana con un punto de corte de 3 kDa, y el filtrado se secó.
Hidrolizado 2:
[0053] Se disolvieron 1400 gramos de caseína (DMV international, NL) en 7,2 litros de agua. El pH y la temperatura se ajustaron a 8.3 y 50 °C, respectivamente, después de lo cual el volumen fue aumentado a exactamente 8 litros. Se añadieron 1,5 gramos de Trypsin PTN 6.0 (Novo Nordisk, DK) al igual que 200 ml de etanol. La mezcla fue incubada después durante 2 horas bajo agitación constante. Se añadieron 9 gramos de Corolase LAP F (Röhm; DE) al igual que 100 ml de etanol. Después de otra incubación durante 21 horas la reacción fue detenida por inactivación térmica a 90°C durante 10 minutos. La mezcla fue enfriada posteriormente a 50 °C y secada. Hidrolizado 3:
[0054] Se disolvieron 1000 gramos de un concentrado de proteína de lactosuero (WPC80; Arla, DK) en 7,2 litros de agua. El pH y la temperatura se ajustaron a 8.3 y 60 °C, respectivamente, después de lo cual el volumen fue aumentado a exactamente 8,0 litros. Se añadieron 12 gramos de Protease N (Amano; Japón) al igual que 250 ml de etanol. La mezcla fue incubada bajo agitación constante durante 18 horas. La reacción fue detenida aplicando calor durante 10 minutos a 90 °C. La mezcla resultante fue enfriada a 50 °C y pasada por un filtro de 3 kDa y secada.
Análisis de hidrolizado 2:
5 [0055] El hidrolizado secado 2 fue disuelto de nuevo en agua y sometido a nanofiltración a través de un filtro de membrana de 3 kDa. El concentrado y el filtrado fueron analizados para eficacia de inhibición de DPP-IV y equilibrio de masa (concentrado y filtrado contra hidrolizado total). La inhibición de DPP-IV fue realizada como se ha descrito anteriormente en el ejemplo 1 mientras para el balance de masa se utilizó el método de o-ftaldialdehído. Brevemente, este método se basa en la modificación de grupos de amina primaria, como aquellos presentes en proteínas y péptidos,
10 con orto-ftaldialdehído. Con este fin la muestra se disolvió en 0,1 M bórax, 1% (p/v) de dodecilsulfato de sodio, pH 9.3.
[0056] Después de mezclar, el reactivo de orto-ftaldialdehído se añade y luego se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente. La absorbancia fue medida a 340 nm. El balance de masa fue determinado relacionando la absorbencia del concentrado y el filtrado con la cantidad total de proteína en el hidrolizado. La tabla 1 muestra un
15 aumento de dos veces en la actividad de inhibición de DPP-IV del filtrado en comparación con el hidrolizado inicial.
Tabla 1: eficacia inhibitoria de DPP-IV del hidrolizado 2.
- Inhibición de DPP-IV (% inhibición por mg sustancia seca)
- Total de hidrolizado ConcentradoFiltrado
- 75,3 94,2 157,7
EJEMPLO 3: identificación adicional de compuestos bioactivos en hidrolizados de proteínas
20 [0057] Se investigó adicionalmente una variedad de hidrolizados de proteínas preparados según el ejemplo 2 en busca de actividad de inhibición de DPP-IV. Se analizaron muestras de proteínas hidrolizadas en busca actividad inhibitoria de DPP-IV en un instrumento de proyección de alta resolución (HRS), como se ha discutido en Van Elswijk y colaboradores (supra).
25 [0058] La inhibición de DPP-IV fue monitorizada por medio del formato de ensayo biológico basado en conversión de sustrato como descrito en el ejemplo 1. Además de los datos de actividad inhibitoria de DPP-IV, se obtuvo información química en tiempo real permitiendo a parte del efluente de HPLC ser dirigido hacia un espectrómetro de masas. De esta manera, tanto la información de la actividad, al igual que las características químicas de los compuestos
30 bioquímicamente activos fueron obtenidas durante una única ejecución cromatográfica. Las condiciones del ensayo aplicadas aseguraron máxima actividad enzimática aplicando saturación de sustrato. Los compuestos con actividad inhibitoria de DPP-IV se identifican en la tabla 2.
Tabla 2: secuencias peptídicas de inhibidores de DPP-IV
- MASA COMPUESTO BIOACTIVO [Da]
- SECUENCIA DE PÉPTIDO POTENCIA RELATIVA [%]
- 806.4218
- APFPEVF 6
- 494.2975
- HPIK 6
- 560.2591
- APFPE 9
- 742.4263
- GPFPIIV 9
- 439.2995
- LPLP 11
- 748.3701
- EMPFPK 12
- 425.2841
- LPVP 15
- 360.2020
- PFP 20
- 630.3310
- PQSVLS 20
- 751.3700
- YVPEPF 20
- 546.2790
- MPLW 23
- 633.3681
- LPQYL 26
- 553.3435
- LPVPQ 28
- 417.2326
- GPFP 34
- 470.2989
- PLLQ 37
- 603.3213
- VPYPQ 51
- 614.3680
- VPLGTQ 55
- 681.4252
- LPVPQK 63
- 456.3379
- KVLP 98
- 342.2429
- LPL 100
- 342.2429
- IPI 100
[0059] En la tabla 2, la fuerza relativa es la señal mostrada por un compuesto en el ensayo de inhibición de DPP-IV del ejemplo 1 en comparación con la señal más alta obtenida en esta prueba (para LPL e IPI). Basándose en las cantidades estimadas de los péptidos correspondientes en los hidrolizados y el IC50 de éstos hidrolizados, se estima que 100% de
5 la potencia corresponde con un IC50 de aproximadamente 5 μM, que implica que una fuerza relativa de 6% corresponde con un IC50 de aproximadamente 120 μM.
EJEMPLO 4: preparación y actividad de hidrolizado de proteínas con y enriquecida en actividad de inhibición de DPP-
IV.
10 Hidrolizados 4, 5 y 6:
[0060] Se disolvieron 100 gramos de caseinato sódico en 1800 g agua con agitación. El pH fue ajustado a pH 7. Se añadió entonces agua hasta un volumen final de 2000 ml. Se añadió 1 gramo de la proteasa como identificada en la 15 tabla 3 (bromelaina, Scintillase CS150L (Genencor); papaína) disuelta en agua y la mezcla fue incubada a 50°C de temperatura interna durante 24 horas. La reacción enzimática fue detenida entonces calentando a 95 °C durante 5 minutos y la mezcla fue entonces liofilizada. El producto liofilizado fue disuelto de nuevo en agua y centrifugado a 3000
r.p.m. El sobrenadante fue diafiltrado en un filtro UF con un valor de corte de 1 kDa. Se determinó el efecto inhibidor de
DPP-IV del material de partida, el granulado de centrifugado seco, el concentrado de UF seco y el filtrado de UF seco 20 (tabla 3, figuras 1, 2, 3).
Tabla 3: valores IC50 (microgramo/ml) y enriquecimiento de fracciones de hidrolizado seco (N.D. = no detectable)
- Hidrolizado 4
- Hidrolizado 5 Hidrolizado 6
- proteasa
- bromelaina Scintillase CS150L papaína
- Material de partida GranuladoConcentradofiltrado
- 600 N.D. 492 290 875 2020 811 293 655 1402 544 267
- Enriquecimiento en concentrado
- 2.07 2.99 2.46
EJEMPLO 5: preparación de comprimidos con hidrolizado de inhibición de DPP-IV [0061] Peso de comprimido 850 mg.
Por 100 g
Hidrolizado 2 según ejemplo 2 88.24 g Celulosa microcristalina 1 10.59 g Dióxido de silicio 2 0.47 g Estearato de magnesio 0.35 g �?cido esteárico 0.35 g
Avicel PH-102 - FMC
CAB-O-SIL M-5
[0062] Los polvos se mezclaron previamente mientras que el estearato de Mg se retuvo hasta los últimos minutos de la 30 mezcla. Los comprimidos fueron preparados por compresión directa (presión de compresión 20 kN, dureza: 160 N).
EJEMPLO 6: preparación de una barra de caramelo de chocolate con hidrolizado de inhibición de DPP-IV [0063]
- Por 100 g
- por porción (40 g)
- Hidrolizado 2 del ejemplo 2
- 8.30 g 3.32 g
- Jarabe de maltitol 1
- 66.01 g 26.41 g
- Caseinato de calcio
- 10.65 g 4.26 g
- Licor de chocolate
- 8.52 g 3.41 g
- Caseinato sódico, granuloso
- 4.26 g 1.70 g
- Manteca de cacao
- 2.13 g 0.85 g
- Mantequilla, sin sal
- 0.11 g 0.04 g
- Lecitina
- 0.01 g 0.0043 g
- Sabor de vainilla
- 0.01 g 0.0043 g
- 1
- Licasina 85% solución
EJEMPLO 7: preparación de una bebida de yogur termotratada con hidrolizado de inhibición de DPP-IV [0064]
- Por 100 g
- Hidrolizado 2 del ejemplo 2
- 0.86 g
- Leche desnatada
- 55 g
- Azúcar
- 6 g
- Maltitol 1
- 3 g
- Acido láctico
- 0.002 g
- Pectina 2
- 0.3 g
- Aromatizante
- 0.055 g
- Agua
- 34.6 g
- Inóculo 3
- 0.2 g
C*maltidex 16385 Cerestar
Genu Pectine YM-115-H CP Kelco
YC-X11 Christian Hansen
10 [0065] Se mezcló leche con agua. Se añadieron el hidrolizado 2 según el ejemplo 3, azúcar y maltitol y se disolvieron con agitación continua seguida de pasteurización (90° C, 5 min). Después de enfriar a la temperatura de fermentación (42 ° C), se añadió el inóculo. Se siguió con la fermentación hasta que se alcanzó el pH 4.3. El pH fue rebajado a 3.8
4.0 usando ácido láctico. La pectina se añadió bajo agitación vigorosa. La mezcla se calentó a 70° C, se homogeneizó a 15 120/20 bar y se añadió el edulcorante. Después del llenado el producto fue pasteurizado (80° C/3 min).
EJEMPLO 8: preparación de una bebida con hidrolizado de inhibición de DPP-IV [0066]
Por 100 g por porción (250 ml) Hidrolizado 2 del ejemplo 2 0.43 g 1.08 Dextrosa 4.4 g 11 g Fructosa 3.6 g 9 g Aromatizante manzana 0.055 g 0.14 Aromatizante plátano 0.037 g 0.09 Pectina 1 0.15 g 0.37 Agua 91.33 g 228.36
Genu Pectine YM-115-H CP Kelco
5 [0067] Todos los ingredientes secos fueron disueltos en agua y el pH fue ajustado primero hasta pH 3.8 con ácido cítrico (+/- 0,14 % en total), después hasta pH 3.5 con ácido málico (+/- 0,66% en total). La solución fue precalentada a 70°C seguido de la adición de la premezcla de pectina (4 % en agua). Después de homogenización (150 bar) el producto fue rellenado y pasteurizado o pasteurizado y rellenado asépticamente.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Péptido aislado seleccionado de MPLW, LPQYL, LPVPQ, GPFP, PLLQ, VPYPQ, VPLGTQ, LPVPQK, KVLP, LPL y mezclas de dos o más de los mismos, para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV.
-
- 2.
- Hidrolizado de proteínas con uno o más péptidos según la reivindicación 1, para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV.
-
- 3.
- Péptido aislado según la reivindicación 1 o un hidrolizado de proteínas según la reivindicación 2, para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV seleccionada del grupo consistente en obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y un trastorno inmunológico.
-
- 4.
- Péptido aislado o un hidrolizado de proteínas según la reivindicación 3, para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de obesidad.
-
- 5.
- Péptido aislado o un hidrolizado de proteínas según la reivindicación 3, para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2.
-
- 6.
- Péptido aislado o un hidrolizado de proteínas según la reivindicación 3, para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno inmunológico.
-
- 7.
- Péptido aislado o un hidrolizado de proteínas según la reivindicación 6, para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad autoinmunológica seleccionada del grupo consistente en artritis reumatoide, esclerosis múltiple y enfermedad de Graves.
-
- 8.
- Péptido aislado o un hidrolizado de proteínas para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el péptido se selecciona de VPYPQ, VPLGTQ, LPVPQK, KVLP y LPL.
-
- 9.
- Péptido con actividad de inhibición de DPP-IV, seleccionado de MPLW, LPQYL, PLLQ, VPYPQ, VPLGTQ y LPVPQK y mezclas de dos o más de los mismos.
-
- 10.
- Hidrolizado de proteínas con uno o más péptidos según la reivindicación 9.
-
- 11.
- Hidrolizado de proteínas según la reivindicación 10, en el que el hidrolizado de proteínas es un hidrolizado de proteína de leche.
-
- 12.
- Hidrolizado de proteínas según la reivindicación 11, en el que el hidrolizado de proteínas es un hidrolizado de caseína.
-
- 13.
- Hidrolizado de proteínas según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, que contiene entre 20 y 80 % en peso de péptidos con una longitud de 3-7 aminoácidos.
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