CN102985105B - 包含合生元的营养配方 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及包含益生菌鼠李糖乳酸杆菌(<i>Lactobacillus？rhamnosus</i>)HN001和基于碳水化合物的益生元如低聚果糖、低聚半乳糖、人乳低聚糖或其组合的合生元组合物，以及该组合物用于变应性疾病的预防和/或治疗的用途。在一个实施方案中，包含益生菌和益生元的合生元组合物可以包含在营养组合物或婴儿配方中。

Description

包含合生元的营养配方
技术领域
本公开内容涉及包含益生菌(probiotic)鼠李糖乳酸杆菌(Lactobacillus rhamnosus)HN001和基于碳水化合物的益生元(prebiotic)如低聚果糖、低聚半乳糖、人乳低聚糖或其组合的合生元(synbiotic)组合物，以及该组合物用于变应性疾病的预防和/或治疗的用途。
背景技术
变应性疾病如特应性皮炎、变应性鼻炎和哮喘代表了世界上慢性疾病的重要部分。例如，据估计，世界上有1.5亿人患有哮喘，而死亡率已达到超过每年18万人。仅在美国，在2001年估计有2030万哮喘患者，自1980年代早期以来，哮喘患者的数量已剧增超过60％，死亡数已加倍至一年5000人。参见Li等，“Allergic Asthma: Symptoms and Treatment”，世界变态反应组织网站，2009年8月11日访问。
变应性疾病的发病在婴儿和早期儿童期间可能是特别成问题的。婴儿出生时缺乏肠道菌群。由于在出生期间与母亲接触和随后的人或配方奶喂养，肠道菌群迅速发展。通常，人乳喂养的婴儿的肠道菌群主要由双歧杆菌(Bifidobacteria)和乳酸杆菌(Lactobacilli)组成。双歧杆菌和乳酸杆菌被认为在维持良好平衡的肠道生物群中是重要的，并且已假定，双歧杆菌和乳酸杆菌具有数种促进健康的作用，可能在宿主的早期免疫系统刺激中起作用。
已经测试施用了包括乳酸杆菌(Lactobacillus)的各种菌株的益生菌在治疗和预防婴儿变态反应中的效应。然而，乳酸杆菌益生菌在变态反应预防中的作用是有争议的。例如，一些研究已经发现，当在怀孕和早期婴儿期间施用时，乳酸杆菌益生菌的施用不降低特应性皮炎的发病率，且事实上其与喘息性支气管炎的复发事件的增加率相关(参见Kopp等，Pediatrics，2008，Vol. 121，p. e850-e856，其中施用了鼠李糖乳酸杆菌GC益生菌)。也参见Taylor等，J. Allergy Clin.Immunol.，2007，Vol. 119，号 1，p. 184-191，其描述的一项研究发现，早期应用益生菌补充嗜酸乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilous)不降低特应性皮炎的风险，并且与儿童的生命的第二个6个月时发生相关喘息的显著增加的可能性有关；Kalliomaki等，J. Allergy Clin.Immunol.，2007，Vol. 119，号 4，p. 1019-1021描述的一项研究发现，变应性鼻炎和哮喘倾向于在儿童生命的前7年更常见，该儿童的母亲从预产期前四周和出生后达6个月服用鼠李糖乳酸杆菌GC。
现在已经发现，当与特定基于碳水化合物的益生元结合施用于个体时，鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌不仅可用于治疗和/或预防变应性皮肤疾病，而且出乎意料并且与乳酸杆菌其它菌种的以前报道的研究相比，也可用于治疗和/或预防变应性肺病。也可以在产前不施用鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌和益生元的情况下实现这种效果。
发明内容
本公开内容涉及用于治疗或预防变应性疾病的组合物。在一种实施方案中，该组合物包含含有鼠李糖乳酸杆菌HN001的益生菌和选自低聚果糖、低聚半乳糖、人乳低聚糖及其组合的益生元。在一种示例性实施方案中，该组合物可以是营养配方或婴儿配方。
本公开内容进一步涉及在需要这样的治疗或预防的个体中治疗或预防变应性疾病的方法。在本公开内容的一个方法中，将有效量的包含含有鼠李糖乳酸杆菌HN001的益生菌和选自低聚果糖、低聚半乳糖、人乳低聚糖及其组合的益生元的组合物经肠道施用于个体。
出乎意料地发现，可以在变应性疾病发生之前或随后将鼠李糖乳酸杆菌HN001和选自低聚果糖、低聚半乳糖、人乳低聚糖及其组合的基于碳水化合物的益生元施用于个体，以预防变应性疾病的发生和/或降低变应性反应的严重度。
附图说明
图1的图表显示，如实施例中讨论的实验中讨论的，在口服施用对照食物、包含鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌的食物、包含基于低聚果糖的益生元的食物或包含鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌和基于低聚果糖的益生元(合生元组合物)的食物的猪中，在呼吸挑战后各个时间pO2水平距基线的平均变化。
图2的图表显示，如实施例中讨论的，在口服施用对照食物、包含鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌的食物、包含基于低聚果糖的益生元的食物或包含鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌和基于低聚果糖的益生元(合生元组合物)的食物的猪中，在呼吸挑战后各个时间胸膜腔压力距基线的平均变化。
图3的图表显示，如实施例中讨论的，呼吸挑战后24小时从口服施用对照食物、包含鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌的食物、包含基于低聚果糖的益生元的食物或包含鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌和基于低聚果糖的益生元(合生元组合物)的食物的猪采集的支气管肺泡灌洗液中各种细胞因子的平均水平。
图4的图表显示，如实施例中讨论的，与施用包含鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌的食物(▄)、包含基于低聚半乳糖的益生元的食物(▲)或包含鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌和基于低聚半乳糖的益生元(合生元组合物)的食物(●)的猪相比，施用对照食物(◊)的猪在第45天以各种剂量的抗原挑战后20分钟时的平均变应性皮肤潮红反应。
具体实施方案
本公开内容涉及包含益生菌鼠李糖乳酸杆菌HN001和选自低聚果糖、低聚半乳糖、人乳低聚糖及其组合的基于碳水化合物的益生元的合生元组合物。可以将合生元组合物配制为营养配方或婴儿配方、棒，或配制为用于施用于婴儿、儿童或成人的补充剂。本公开内容进一步提供了通过将本公开内容的合生元组合物施用于个体而在需要这样的治疗或预防的个体中治疗和/或预防变应性疾病的方法。本公开内容的合生元组合物和方法的这些和其它必要的或任选的要素或限制在后面详细描述。
此处所用的术语“婴儿”，除非另外说明，是指不超过大约一岁大的儿童，包括0-约4个月大的婴儿、约4-约8个月大的婴儿、约8-约12个月大的婴儿，出生时少于2,500克的低出生体重婴儿、和在小于约37周孕龄(通常是约26周-约34周孕龄)出生的早产(preterm)婴儿。此处所用的术语“儿童”或“儿童们”是指不超过12岁大的儿童，包括约12个月-约12岁大的儿童。此处所用的术语“成人”是指成人以及约12岁和更大的儿童。
此处所用的术语“婴儿配方”，除非另外说明，是指含有可能作为补充、主要或唯一的营养源的足够营养物如蛋白质、碳水化合物、脂类、维生素和矿物质的为婴儿设计的营养组合物。
此处所用的术语“营养配方”，除非另外说明，是指含有可能作为补充、主要或唯一的营养源的足够营养物如蛋白质、碳水化合物、脂类、维生素、矿物质和电解质的为婴儿、幼儿、儿童、成人或其组合设计的营养组合物。
此处所用的术语“即食(ready-to-feed)”，除非另外说明，是指适合施用的液体形式的营养配方，包括重构的粉末、稀释的浓缩物和制备的液体。
此处所用的“益生元”，除非另外说明，是指选择性刺激消化系统中有益于宿主健康的一种或多种细菌物种的生长和/或活性的基本上不消化的食物组分。
此处所用的术语“益生菌”，除非另外说明，是指当以足够量施用时赋予宿主健康益处的活的或死的微生物。此处所用的益生菌的例子是鼠李糖乳酸杆菌HN001 。
此处所用的术语“难消化的低聚糖”，除非另外说明，是指通过人上消化道(小肠和胃)中存在的酸或消化酶的作用在肠道中不消化或仅仅部分消化、但是被人肠道菌群发酵的糖类。
此处所用的所有百分比、份和比例是以总组合物的重量计，除非另外说明。当所有这种重量涉及所列出的组分时，它们是基于活性水平计，因此不包括可能包含在商业获得的物质中的溶剂或副产物，除非另外说明。
无论是否特别公开，此处所用的数值范围意在包括在该范围内包含的每个数值和数值亚组。而且，这些数值范围应当被解释为为该范围内任何数值或数值亚组涉及的权利要求提供支持。例如，1-10的公开内容应当被解释为支持2-8、3-7、5-6、1-9、3.6-4.6、3.5-9.9等等范围。
对本公开内容的单数特征或限定的所有提及应当包括相应的复数特征或限定，反之亦然，除非其中进行提及的上下文另外说明或清楚地作相反暗示。
此处所用的方法或过程步骤的全部组合可以任何顺序进行，除非其中进行所提到的组合的上下文另外说明或清楚地作相反暗示。
本公开内容的组合物，包括营养和婴儿配方，也可以基本上不含任何任选或所选的在此所述的必需组分或特征，条件是剩下的组合物仍然包含全部的在此所述的需要的组分或特征。在此上下文中，除非另外说明，术语“基本上不含”是指所选组合物包含少于功能量的任选的组分，通常少于0.1％重量，还包括0%重量的这种任选或所选的必需组分。
本公开内容的组合物、营养配方、婴儿配方和相应的方法可以包含此处所述的本公开内容的必需要素和限制，以及在此所述的或者另外用于营养配方应用中的任何额外的或任选的组分、成分或限制；由它们组成；或基本上由它们组成。
益生菌
本公开内容的合生元组合物包括益生菌，尤其是益生菌鼠李糖乳酸杆菌菌株HN001(L. rhamnosus HN001)，也被称为鼠李糖乳酸杆菌DR20。已惊讶地发现，当与此处所述的特定的基于碳水化合物的益生元结合经肠道施用于个体时，益生菌鼠李糖乳酸杆菌HN001在个体中治疗和/或预防变应性疾病中是有效的。
鼠李糖乳酸杆菌HN001是异型发酵细菌，它是革兰氏阳性的、非运动的、非孢子形成的、过氧化氢酶阴性的、兼性厌氧杆状菌，表现出371℃的最适生长温度和6.0-6.5的最适pH。参见WO2004/031389，其在此处被完整地通过引用并入。美国专利号6,379,663(在此处被完整地通过引用并入)中更详细地描述了鼠李糖乳酸杆菌HN001。之前已将鼠李糖乳酸杆菌HN001保藏在澳大利亚政府分析实验室(AGAL)，保藏号为NM97/09514，由新西兰乳品局(New Zealand Dairy Board)，现在被称为Fonterra(Auckland，New Zealand)在1997年8月18日保藏。
鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌可以作为活细胞或非活细胞提供，尽管其通常优选作为活细胞提供；即到达摄取益生菌的个体的肠道的活细胞。益生菌可以是各种形式，包括，例如，冻干细胞、湿细胞、培养液、酸乳酪或其组合。在一种实施方案中，优选冻干细胞。
本公开内容的合生元组合物可以是粉末、液体或棒形式，可以被包括进下文所述的营养配方中。组合物可以包括当与本公开内容的益生元结合经肠道施用于个体时有效治疗和/或预防变应性疾病的任何量的鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌。典型地，组合物将包含在摄取组合物后为个体提供每日剂量为约106集落形成单位(cfu)-约1012 cfu、或约106 cfu-约1010 cfu、或约108 cfu-约1012 cfu、或约108 cfu-约1010 cfu的益生菌的足量益生菌。在一些实施方案中，组合物将包含在摄取组合物后足以为个体提供每日剂量为约106 cfu、或约107 cfu、或约108 cfu、或约109 cfu、或约1010 cfu、或约1011 cfu或约1012 cfu的益生菌。
当合生元组合物被配制为营养配方时，营养配方可以包含约104cfu-约1010cfu益生菌/克干重营养配方、或约104cfu-约109 cfu/克干重营养配方、或约104cfu-约108cfu益生菌/克干重营养配方、或约104cfu-约107cfu益生菌/克干重营养配方、或约104cfu-约106cfu益生菌/克干重营养配方或约104cfu-约105cfu益生菌/克干重营养配方。在另一种实施方案中，营养配方可以包含约106cfu-约108cfu益生菌/克干重营养配方或约106cfu-约107cfu益生菌/克干重营养配方。在另一种实施方案中，营养配方可以包含约104cfu益生菌/克干重营养配方、或约105cfu益生菌/克干重营养配方、或约106cfu益生菌/克干重营养配方、或约107cfu益生菌/克干重营养配方、或约108cfu益生菌/克干重营养配方、或约109cfu益生菌/克干重营养配方或约1010cfu益生菌/克干重营养配方。
益生元
本公开内容的合生元组合物包括至少一种基于碳水化合物的益生元。本公开内容的益生元是选择性刺激消化系统中细菌、尤其是鼠李糖乳酸杆菌HN001的生长和/或活性的难消化的低聚糖。已令人惊讶地发现，本公开内容的益生元与鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌结合作用以降低变应性疾病的发病率或严重度并预防变应性疾病的发生。
本公开内容的基于碳水化合物的益生元选自长链低聚果糖、短链低聚果糖(通常被称为低聚果糖)、含半乳糖的低聚糖(通常被称为低聚半乳糖)、人乳低聚糖及其组合。
低聚果糖(FOS)，此处也被称为基于低聚果糖的益生元，是包含优选通过β(2,1)和/或β(2,6)糖苷键连接的β-连接的果糖单元的糖。合适的低聚果糖的例子包括菊粉、果聚糖、graminan。通常，菊粉、果聚糖、graminan在它们的果糖链中存在的分支的数量和连接个别的果糖单元的键的类型上有差别。例如，果聚糖通常由典型地由β(2-6)键连接的果糖单元链组成。尽管果聚糖可以以直链碳水化合物存在，它们更典型地由分支的果糖链组成。相反，菊粉型通常由典型地由β(2-1)键连接的果糖单元的直链组成。Graminan或混合型果聚糖可以在果糖单元之间包含β(2-1)和β(2-6)连接键。本公开内容的低聚果糖在还原末端优选包含β(2,1)糖苷连接的葡萄糖。
低聚果糖可被发现在自然界广泛分布。例如，菊粉型可作为植物储存碳水化合物被发现，这是菊科植物共有的。菊粉型可以源自许多植物，如菊芋(Jerusalem artichoke)和大丽花茎(Dahlia tuber)，是一些药草如牛蒡根、蒲公英根、土木香根、菊苣根和党参等等的主要成分。低聚果糖也可以从如Raftilose® (Orafti)、Actilight (Beghin-Meiji)或Synergy 1® (Orafti)等等商业获得。
本公开内容的低聚果糖典型地具有2-约20 的聚合度。该低聚果糖优选具有2-约10 或者甚至2-7的聚合度。应当理解的是，不是所有存在于本公开内容的组合物中的低聚果糖都需要具有相同的聚合度。例如，术语“低聚果糖”或“FOS”也可以是指具有不同的链长度、即长的链长度和/或短的链长度的低聚果糖的混合物。
合适的益生元的另一个例子是包含半乳糖的低聚糖，通常被称为低聚半乳糖(GOS)。GOS是包含通过β(1,4)和/或β(1,6)糖苷键连接的一个或多个半乳糖分子和一个葡萄糖分子的难消化的低聚糖。本公开内容的组合物中使用的GOS可以选自β-低聚半乳糖、α-低聚半乳糖和(阿拉伯糖-)半乳聚糖。在一些实施方案中，GOS可能是反式低聚半乳糖(TOS)。GOS可以用下式表示：[半乳糖]n-葡萄糖，其中，n是1-20的整数，优选选自2、3、4、5、6、7、8、9或10。术语“低聚半乳糖”或“GOS”也可以是指具有不同的链长度、即长的链长度和/或短的链长度的低聚半乳糖的混合物。低聚半乳糖也可以从如Vivinal® GOS (Friesland)和GOS (Clasado)商业获得。
合适的益生元的另一个例子是人乳低聚糖。术语“人乳低聚糖”或“HMO”通常是指在人乳中发现的许多复杂的碳水化合物。乳低聚糖中发现的单体通常包括D-葡萄糖(Glc)、D-半乳糖(Gal)、N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAC)、L-岩藻糖(Fuc)和唾液酸[N-乙酰神经氨酸(NeuAc)]。可以通过将以β1-3或β1-4键连接的GlcNAc残基连接至Gal残基、随后进一步以β1-3或β1-4键添加Gal而实现这些单体的伸长。大多数HMO在它们的还原末端携带乳糖。从这些单体可以形成大量的核心结构。可以由于乳糖胺、Fuc和/或NeuAc的连接而发生进一步的变化。
可包括在本公开内容的组合物中的合适的HMO的例子包括乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、乳-N-岩藻五糖V、乳-N-六糖、对-乳-N-六糖、乳-N-新六糖、对-乳-N-新六糖、单岩藻糖基乳-N-六糖II、同分异构的岩藻糖基化的乳-N-六糖(1)、单岩藻糖基乳-N-六糖、同分异构的岩藻糖基化的乳-N-六糖(3)、同分异构的岩藻糖基化的乳-N-六糖(2)、二岩藻糖基-对-乳-N-新六糖、二岩藻糖基-对-乳-N-六糖、二岩藻糖基乳-N-六糖、乳-N-新八糖、对-乳-N-八糖、异-乳-N-八糖、乳-N-八糖、单岩藻糖基乳-新八糖、单岩藻糖基乳-N-八糖、二岩藻糖基乳-N-八糖I、二岩藻糖基乳-N-八糖II、二岩藻糖基乳- N-新八糖II、二岩藻糖基乳-N-新八糖I、乳-N-十糖(decaose)、三岩藻糖基乳-N-新八糖、三岩藻糖基乳-N-八糖、三岩藻糖基乳-异-乳-N-八糖及其组合。美国专利申请号2009/0098240(其在此处被完整地通过引用并入)中更完全地描述了这些HMO。本公开内容的组合物中可包括的其它合适的HMO的例子包括乳N-二岩藻-六糖II、唾液酰α(2-3)乳糖、唾液酰α(2-6)乳糖、唾液酰-乳-N-四糖a、唾液酰-乳-N-四糖b、唾液酰-乳-N-四糖c、唾液酰-岩藻糖基-乳-N-四糖I、唾液酰-岩藻糖基-乳-N-四糖II和二唾液酰-乳-N-四糖。
HMO可以具有2-约20 的聚合度。HMO优选具有2-约10 的聚合度。术语“人乳低聚糖”或“HMO”也可以是指具有不同链长度的人乳低聚糖的混合物。
HMO可以用本领域技术人员已知的任何数量来源和方法得到。例如，HMO可以用本领域已知的方法从人乳中纯化。从合并的母乳中提取低聚糖的一种这样的方法需要在4℃ 5,000xg离心乳30分钟并去除脂肪。然后可以添加乙醇以沉淀蛋白质。离心以沉积沉淀的蛋白质后，收集获得的溶剂并通过旋转蒸发干燥。可以用磷酸盐缓冲液将获得的物质调整至6.8的合适的pH并添加β-半乳糖苷酶。孵育后，用氯仿-甲醇提取溶液并收集水层。用石墨化的无孔碳盒的固相提取法通过HMO的选择性吸附去除单糖和二糖。可以用水-乙腈(60:40)以及0.01％三氟乙酸洗脱保留的低聚糖。可以用本领域已知的方法如毛细管电泳、HPLC(如，具有脉冲安培检测的高效阴离子交换色谱; HPAEC-PAD)和薄层色谱进一步分离个别HMO。参见，例如，美国专利申请号 2009/0098240。
另外，可以使用酶方法来合成HMO。通常，可使用将底物转换为任何HMO结构(或它们的中间体)的任何低聚糖生物合成酶或分解代谢酶(以相反运行的反应)来制备HMO。HMO合成的另一种方法需要来自非人类的哺乳动物乳源(如牛、绵羊、水牛、山羊等)的包含乳-N-二糖或乳-N-四糖的低聚糖骨架的化学或酶法合成或分离以及按需要将乳-N-二糖、岩藻糖和唾液酸单元酶法添加以得到HMO结构。这种低聚糖修饰酶的例子包括唾液酸酶、唾液酸O-乙酰酯酶、N-乙酰神经氨酸裂合酶、N-乙酰-β-氨基己糖苷酶、β-半乳糖苷酶、N-乙酰甘露糖胺-6-磷酸2 - 差向异构酶、α-L-岩藻糖苷酶和岩藻糖异化途径蛋白等等，在适当条件下可将其用于催化生物合成反应。另外，常规的化学方法可用于将以前存在的低聚糖从头有机合成或转化为HMO结构。美国专利申请号 2009/0098240中更详细地描述了这些用于合成HMO的技术。
在一种示例性实施方案中，与鼠李糖乳酸杆菌HN001组合使用的益生元是低聚半乳糖、低聚果糖和/或人乳低聚糖中的两种或更多种的组合。
本公开内容的合生元组合物可以是粉末或液体形式，和/或可以被包括进下文所述的营养或婴儿配方中。组合物可以包括当与鼠李糖乳酸杆菌HN001益生菌结合经肠道施用于个体时有效治疗和/或预防变应性疾病的任何量的益生元。典型地，该组合物包含为摄取组合物后的个体提供约0.4克益生元/天-约9.2克益生元/天、或约1.5克益生元/天-约8.5克益生元/天、或约1.5克益生元/天-约7.0克益生元/天、或约1.5克益生元/天-约6.0克益生元/天、或约1.5克益生元/天-约4.0克益生元/天或约1.5克益生元/天-约2.0克益生元/天的足量的益生元。在另一种实施方案中，该组合物包含为摄取组合物后的个体提供约3.0克益生元/天-约6.0克益生元/天、或约3.0克益生元/天-约5.0克益生元/天或约3.0克益生元/天-约4.0克益生元/天的足量的益生元。在另一种实施方案中，该组合物包含为摄取组合物后的个体提供约1.5克益生元/天、或2.0克益生元/天、或2.5克益生元/天、或3.0克益生元/天、或3.5克益生元/天、或4.0克益生元/天、或4.5克益生元/天、或5.0克益生元/天、或5.5克益生元/天、或6.0克益生元/天、或6.5克益生元/天、或7.0克益生元/天、或7.5克益生元/天、或8.0克益生元/天、或8.5克益生元/天、或9.0克益生元/天或9.2克益生元/天的足量的益生元。
当合生元组合物被配制为营养或婴儿配方时，营养或婴儿配方可以包含约0.35克益生元/100克营养配方-约9.2克益生元/100克营养配方、或约1.5克益生元/100克营养配方-约7.0克益生元/100克营养配方、或约1.5克益生元/100克营养配方-约6.0克益生元/100克营养配方，优选约3.0克益生元/100克营养配方-约6.0克益生元/100克营养配方。
营养物
可以将本公开内容的合生元组合物掺入可以由人婴儿或成人或动物食用的任何食物或饮料中。因此，一方面，将本公开内容的组合物配制为营养或婴儿配方。本公开内容的营养或婴儿配方可以包含满足意图用户的目标膳食需求的足够种类和数量的营养物。因此，这些营养或婴儿配方除上面讨论的益生菌和益生元之外可以包含蛋白质、碳水化合物和脂类成分(均为有机的或无机的)。营养或婴儿配方也可以包括维生素、矿物质或适合用于营养配方中的其它成分。
例如，当营养配方是成人配方时，蛋白成分可以占所述营养配方的总含热量(caloric content)的约10%-约80%；碳水化合物成分可以占所述营养配方的总含热量的约10%-约70%；脂类成分可以占所述营养配方的总含热量的约5%-约50%. 营养配方可以是液体或粉末形式。这些范围仅作为示例提供，不是用来限制的。
当营养配方是非成人配方如婴儿配方时，非成人配方包括那些实施方案，其中蛋白成分可以占所述营养配方的含热量的约7.5%-约25%；碳水化合物成分可以占所述营养配方的总含热量的约35%-约50%；脂类成分可以占所述营养配方的总含热量的约30%-约60%。这些范围仅作为示例提供，不是用来限制的。其它合适的范围在下表中注明。
营养物* 第一种实施方案 第二种实施方案 第三种实施方案
碳水化合物：%总热量 20-85 30-60 35-55
脂质：%总热量 5-70 20-60 25-50
蛋白质：%总热量 2-75 5-50 7-40
*所有数值都前置术语“约”。
碳水化合物、脂类、蛋白质、矿物质和维生素的多种不同来源和类型是已知的，并且可以用于本公开内容的营养配方中，条件是这种营养物是与在选择的配方中加入的组分相容的，对于它们的意图用途是安全的，而且不另外地过度损害产品性能。
适合用于本公开内容的营养配方中的碳水化合物可以是简单的、复杂的、或其变化或组合。合适的碳水化合物的非限制性例子包括水解的、完整的、天然的和/或化学改性的玉米淀粉、麦芽糖糊精、葡萄糖聚合物、蔗糖、玉米糖浆、玉米糖浆固体、稻或马铃薯来源的碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆及难消化的低聚糖例如低聚果糖(FOS)及其组合。
适合用于营养配方中的蛋白的非限制性例子包括广泛水解的、部分水解的或非水解的蛋白质或蛋白质来源，而且可以源自任何已知或其它适合的来源如乳(例如，酪蛋白、乳清)、动物(例如，肉、鱼)、谷类(例如，稻、玉米)、蔬菜(例如，大豆)或其组合。用于此处的蛋白质也可以包括已知用于营养配方中的游离氨基酸，或者是用已知用于营养配方中的游离氨基酸完全或部分替代，其非限制性例子包括色氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、精氨酸及其组合。典型地添加至营养配方的其它(非蛋白)氨基酸包括肉碱和牛磺酸。在一些情况下，氨基酸的D-型在营养上被视为等同于L-型，并且使用异构体混合物以降低费用(例如D,L-甲硫氨酸)。
适合用于营养配方中的脂类的非限制性例子包括椰子油、大豆油、玉米油、橄榄油、红花油，高油酸的红花油、MCT油(中链甘油三酯)、葵花油，高油酸的葵花油、棕榈及棕榈仁油、棕榈油精、芥花油(canola oil)、海洋油(marine oils)、棉籽油、长链多不饱和脂肪酸如花生四烯酸(ARA)、二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)及其组合。
除了这些食品级油，如果需要，可以将结构脂质加入营养配方中。结构脂质是本领域已知的，其说明可见INFORM，Vol. 8，no. 10，第1004页，Structured lipids allow fat tailoring (1997年10月)；以及美国专利号 4,871,768，其后者的说明书在此处被通过引用并入。结构脂质主要是包含相同甘油核上的中链和长链脂肪酸的混合物的甘油三酯。结构脂质也描述于美国专利号 6,160,007，其也在此处被完整地被通过引用并入。
本公开内容的营养配方除上述成分之外可以进一步包含多种维生素中的任一种。维生素的非限制性例子包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、硫胺素、核黄素、吡哆醇、维生素B12、烟酸、叶酸、泛酸、生物素、维生素C、胆碱、铬(chromium)、肉碱、肌醇、其盐和衍生物、及其组合。
营养配方可以进一步包含多种矿物质中的任一种，其非限制性例子包括钙、磷、镁、铁、锌、锰、铜、碘、钠、钾、氯化物及其组合。
本公开内容的婴儿配方实施方案优选包含根据用于目标消费者或使用者群体的相关的婴儿配方指南的营养物，其例子是婴儿配方法案美国法典第21篇第350(a)部分。
本公开内容的营养配方包括包含表1(营养配方常量营养物)中所述的碳水化合物、脂类和蛋白浓度的那些实施方案。
表1*
营养物 实施方案 g/100 kcal g/100 g总固体 g/L (喂食时)
碳水化合物 第一种实施方案 8-16 30-90 54-108
第二种实施方案 9-13 45-60 57-79
第三种实施方案 15-19 63-81 157-203
脂质 第一种实施方案 3-8 15-42 20-54
第二种实施方案 4-6.6 20-30 27-45
第三种实施方案 2-5 8-21 20-53
蛋白质 第一种实施方案 1-3.9 8-20.5 7-24
第二种实施方案 1.5-3.4 10-17 10-23
第三种实施方案 3.5-6.0 14.8-25.3 37-63
*所有数值都前置术语“约”。
本公开内容的营养配方包括每100 kcal重构配方包含下列物质中一种或多种的那些实施方案：维生素A (约250-约1250 IU)、维生素D (约40-约150 IU)、维生素K (大于约4 mcg)、维生素E (至少约0.3 IU)、维生素C (至少约8 mg)、硫胺素(至少约8 mcg)、维生素B12 (至少约0.15 mcg)、烟酸(至少约250 mcg)、叶酸(至少约4 mcg)、泛酸 (至少约300 mcg)、生物素(至少约1.5 mcg)、胆碱(至少约7 mg)及肌醇(至少约4 mg)。
本公开内容的营养配方包括每100 kcal重构配方中包含下列物质中一种或多种的那些实施方案：钙(至少约50 mg)、磷(至少约25 mg)、镁(至少约6 mg)、铁(至少约0.15 mg)、碘(至少约5 mcg)、锌(至少约0.5 mg)、铜(至少约60 mcg)、锰(至少约5 mcg)、钠(约20-约60 mg)、钾(约80-约200 mg)和氯化物(约55-约150 mg)。
任选组分
本公开内容的营养配方可以进一步包含当用于目标群体时可调节配方的物理、化学、美学或加工特性或作为药用或额外营养成分的其它任选成分。许多这种任选组分是已知的或者适合用于食品和营养产品(包括婴儿配方)中，并且也可用于本公开内容的营养配方中，条件是这种任选物质是与此处所述的必需物质相容的，对于它们的意图用途是安全的，而且不另外地过度损害产品性能。
这种任选组分的非限制性例子包括防腐剂、抗氧化剂、乳化剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、核苷酸和核苷、额外的益生菌、额外的益生元、乳铁蛋白及相关衍生物、增稠剂和稳定剂等等。
产品形式
可以将本公开内容的营养配方制备为适合人使用的任何产品形式，包括液体或粉末化的完全营养物，液体或粉末化的补充剂(如可以与饮料混合的补充剂)、重构的粉末、即食的液体、棒和可稀释的液体浓缩物，其产品形式是营养配方领域完全众所周知的。
本公开内容的营养配方可以具有适用于目标或意图患者群体的任何热量密度(caloric density)，或在粉末实施方案的重构后或液体浓缩物实施方案的稀释后提供这样的密度。本公开内容的婴儿配方实施方案的最常用的热量密度通常为至少约19 kcal/fl oz (660 kcal/升)、更典型的约20 kcal/fl oz (675-680 kcal/升)-约25 kcal/fl oz (820 kcal/升)、甚至更典型地约20 kcal/fl oz (675-680 kcal/升)-约24 kcal/fl oz (800-810 kcal/升)。通常，22-24 kcal/fl oz配方在早产或低出生重量的婴儿中更常用，20-21 kcal/fl oz (675-680至700 kcal/升)配方在足月婴儿中更常用。非婴儿和成人的营养配方可以具有适于目标或意图群体的任何热量密度。
对于本公开内容的营养粉末实施方案，这种粉末通常为流动的或基本流动的微粒组合物或至少可以用勺子或相似的其它装置轻易地舀取和测量的微粒组合物的形式，其中意图用户可以用合适的水液体(典型地为水)轻易地将组合物重构，以形成用于立即口服或肠内使用的液体营养配方。在本上下文中，“立即”使用通常是指在约48小时内，最典型地在约24小时内，优选刚好在重构之后。这些粉末实施方案包括喷雾干燥的、凝聚的、干燥混合的或其它已知的或另外有效的微粒形式。产生适于一份(one serving)的体积所需的营养粉末的量可以变化。
可以将本公开内容的营养配方包装并密封在单次或多次使用的容器中，然后在环境温度保存至多36个月或更长，更典型地为约12-约24个月。对于多次使用的容器，可以打开这些包装然后封盖用于最终用户的重复使用，条件是然后将封盖的包装保存在环境温度(例如，避免极端温度)，且内容物在约1个月左右内使用。
使用方法
可以用本公开内容的合生元组合物治疗和/或预防变应性疾病，尤其是在需要这种治疗或预​​防的个体中，如受变应性疾病折磨或具有发展变应性疾病风险的个体。也可以将这些组合物作为营养源施用于任何个体，例如，以营养配方的形式，尤其在期望针对变应性疾病的保护的那些个体中。
本公开内容的组合物和方法可以涉及任何个体，包括人和其它哺乳动物如狗、猫、啮齿动物、牛、绵羊、猪、山羊、马和其它有蹄动物等等。也可以将组合物施用于健康个体，包括具有发展变应性疾病的风险的那些个体。
可以通过在变应性疾病或其症状发生之前将本公开内容的组合物施用于个体而用该组合物预防变应性疾病。例如，可以在暴露于变应原(该变应原可以引发变应性疾病或变应性反应)之前、期间或之后将组合物施用于个体以预防变应性疾病的发展和/或降低变应性反应的严重度。
因此，一方面，本公开内容涉及个体中预防变应性疾病的方法。该方法包括将有效量的本公开内容的合生元组合物施用于个体。合生元组合物的“有效量”是有效实现变应性疾病的期望的治疗和/或预防、包括降低(或消除)变应性疾病的症状的严重度的任何量。如此处所讨论，可以在变应性疾病发生之前施用组合物以保护免于变应性疾病的发展和/或降低变应性反应的严重度。优选地，经肠道施用组合物。
施用组合物的个体可以是，例如，易于发展变应性疾病的个体。因此，一方面，该方法可以进一步包括鉴定易于发展变应性疾病的个体。易于发展变应性疾病的个体可以包括，例如，有一种或多种变应性疾病家族史的个体、以前表现出变应性疾病症状的个体，和/或对变应原、包括季节性变应原敏感的个体。可以通过本领域已知的任何方法鉴定这种个体，包括但不限于检查个体的医疗和/或家族史以及检查个体对变应原的变应性反应的迹象。
也可以通过在变应性疾病或其症状发生期间或之后将本公开内容的组合物施用于个体而用该组合物治疗变应性疾病。例如，可以在变应性疾病或其症状发生之后将组合物施用于个体以降低变应性反应的严重度和/或降低或消除变应性疾病的症状。
因此，另一方面，本公开内容涉及治疗个体中变应性疾病或其症状的方法。该方法包括将有效量的本公开内容的合生元组合物施用于个体。如此处所讨论，可以在变应性疾病或其症状发生之后施用组合物以降低变应性反应的严重度和/或降低或消除变应性疾病的症状。优选地，经肠道施用组合物。施用组合物的个体可以是，例如，如上所讨论的易于发展变应性疾病的个体和/或表现出一种或多种变应性疾病的症状的个体。
可用本公开内容的组合物治疗和/或预防变应性疾病，包括变应性肺病、变应性皮肤病、变应性鼻炎和食物变态反应。变应性疾病可以由暴露或再暴露于变应原，如花粉、尘螨、动物毛屑、霉菌孢子、灰尘、昆虫、食物变应原和类似物导致。
变应性肺病包括哮喘，如特应性哮喘以及过敏性肺炎和其它可能由变应原引起的呼吸系统疾病。哮喘典型地涉及气流阻塞的间歇可逆发作，其特征为咳嗽、喘息、胸闷和/或呼吸困难。严重哮喘的症状包括严重胸闷、咳嗽、缺氧感(sensation of air hunger)、不能平躺、失眠和严重疲劳。严重哮喘的迹象还包括呼吸辅助肌的使用、胸部过胀、呼吸急促、心动过速、出汗、发汗、迟钝、外表忧虑、喘息、不能说出完整的句子以及躺倒困难。枯草热(Hayfever)典型地是由对草和花粉的变态反应导致的季节性病症，经常特征为打喷嚏，或在更严重的情况下为炎症和鼻腔息肉的发展。过敏性肺炎可能的特征为肺部较小支气管的炎症、肺泡壁水肿，在一些情况下由于平滑肌收缩而引起的气流阻塞。
变应性疾病包括变应性鼻炎、接触性皮炎、湿疹和食物变态反应。在一些个体中也可能发生暴露于乳胶而导致的变应性皮肤反应。湿疹症状，也被称为特应性皮炎，包括通常在脸部和手臂和/或腿部的伸肌侧上的皮肤损伤和/或皮肤干燥，其可能显示广泛的渗出和结痂、瘙痒、红斑和丘疹。接触性皮炎如变应接触性皮炎的症状包括皮肤的炎症，其特征为皮疹，包括发红、瘙痒、起泡，在一些情况下在皮肤上有鳞屑。变应性鼻炎和枯草热的症状包括流鼻涕、鼻痒、鼻塞、打喷嚏、喘息、充血、喉咙和/或眼睛瘙痒。枯草热典型地是由对草和花粉的变态反应导致的季节性病症，经常特征为打喷嚏，或在更严重的情况下为鼻腔的炎症和息肉的发展。食物变态反应的症状可能表现在皮肤和/或呼吸道。例如，食物变态反应的症状可能包括荨麻疹(急性荨麻疹)、眼睛、嘴唇和/或舌的肿胀(即，血管性水肿)、湿疹、变应性鼻结膜炎和过敏反应。与乳胶变态反应相关的症状包括变应性接触性皮炎、接触性荨麻疹、鼻窦炎、结膜炎和哮喘等等。
在本公开内容的一个方面中，将本公开内容的组合物施用于需要该组合物的个体导致了与不施用该组合物的个体相比，当个体暴露于变应原时呼吸窘迫的降低。可通过如实施例中讨论的测量个体的动脉血氧分压(pO2) 和/或通过用本领域已知的任何合适的技术测量个体的肺功能确定呼吸窘迫的程度。因此，一方面，将本公开内容的组合物施用于需要该组合物的个体导致了与暴露于变应原但不施用该组合物的个体相比，当个体暴露于变应原时pO2水平下降的严重度降低。另一方面，将本公开内容的组合物施用于需要该组合物的个体与暴露于变应原但不施用该组合物的个体相比，当个体暴露于变应原时个体肺功能(胸膜腔压力是肺功能的量度)的改变。
生产方法
本公开内容的营养基础配方(其中引入益生元和益生菌)可通过任何已知的或另外的适于制备和配制营养配方或类似其它配方的有效技术制备，其变化可取决于用于所需的营养配方的变量，如选择的产品形式、组分组合、包装和容器选择等等。营养配制或生产领域中的普通技术人员可以轻易地确定和应用用于任何给定配方的这种技术及变化。
因此，本公开内容的营养基础配方，包括后面所述的示例性配方，可以通过许多已知的或其它有效的配制或生产方法的任一种而制备。这些方法最典型地涉及包含碳水化合物、蛋白、脂类、稳定剂或其它制剂助剂、维生素、矿物质或其组合的水浆液的初始形成。该浆液被乳化、巴氏消毒、均化并冷却。进一步加工之前、期间或之后，可以将各种其它溶液、混合物或其它物质加入获得的乳剂中。然后这种乳剂可以进一步稀释、热处理并包装形成即食或浓缩的液体，或者可以将其热处理并随后加工和包装为重构的粉末，例如，喷雾干燥、干燥混合或凝聚的。
用于制备营养配方的其他合适的方法例如描述于美国专利号 6,365,218(Borschel等)、美国专利6,589,576 (Borschel等)、美国专利号 6,306,908(Carlson等)、美国专利申请20030118703 A1 (Nguyen等)中，其说明书在此处被通过引用并入。
一旦已经生产营养基础配方，可将上述益生菌干燥混合进营养基础配方以产生本公开内容的营养配方。将益生菌引入营养基础配方，用合适的常规混合设备彻底混合成营养基础配方以产生基本上均匀的营养配方。
实施例
下列实施例进一步描述并显示了本公开内容范围内的实施方案。给出实施例仅仅是用于说明的目的，并不被解释为对本公开内容的限制，因为在没有背离本公开内容的精神和范围的情况下可能有多种变化。所有示例性的量是基于组合物的总重量的重量百分比，除非另外说明。
将每种示例性配方喂食给人以提供唯一的、主要的或补充的营养。每种配方包含本公开内容的合生元组合物，其中每种组合物可用于预防和/或治疗变应性疾病。
实施例 1-13
下列实施例说明了本公开内容的营养婴儿配方，包括制备和使用该婴儿配方的方法。每批的配方组分如表2和3中所示。
表2 : 包含FOS或GOS的营养婴儿配方
*单位为CFU/1000磅(lbs)。
表3 : 包含HMO、GOS和/或FOS的营养婴儿配方
*单位为CFU/1000磅。
通过制备至少两种单独的浆液，随后混合在一起、热处理、标准化、第二次热处理、喷雾干燥、凝聚、干燥混合并包装而制备示例性配方作为粉末化的营养婴儿配方，或者可通过制备至少两种单独的浆液，随后混合在一起、热处理、标准化、以适量的水稀释、包装并灭菌而制备示例性配方作为液体的即食的婴儿营养配方。最初，通过在60-71℃将碳水化合物和益生元溶解在水中、随后加入氯化镁、氯化胆碱和氯化钠、氯化钾和碳酸钙而制备碳水化合物-矿物质浆液。在适度搅拌下将获得的浆液保持在49-60℃，直到后来与其它制备的浆液混合。
通过在49-60℃混合高油酸的红花油、大豆油、椰子油、花生四烯酸和二十二碳六烯酸、随后加入抗坏血酸棕榈酸酯、混合的生育酚、混合的类胡萝卜素预混合物、维生素ADEK预混合物和卵磷脂而制备油浆液。在适度搅拌下将获得的油浆液保持在38-49℃，直到后来与其它制备的浆液混合。
通过在约5-30℃将脱脂干乳和乳清蛋白浓缩物溶解在水中而制备蛋白浆液。在低搅拌下将获得的蛋白浆液保持在2-7℃，直到后来与其它制备的浆液混合。
在充分搅拌下将水、碳水化合物-矿物质浆和蛋白浆混合。然后加入油浆液。用氢氧化钾调节获得的混合物的pH。在适度搅拌下将该混合物保持在49-60℃。
将获得的混合物加热至71-77℃，乳化至300 psig的最高值，然后在2400-2600/400-600 psig下匀浆。然后将该混合物加热至144-146℃约5秒。然后将加热的混合物冷却至约4℃的温度。取样用于微生物学和分析测试。在搅拌下保持该混合物。
分别制备维生素/矿物质预混合物溶液和抗坏血酸溶液并加入加工的混合浆液。通过将下列组分随着搅拌加入水中而制备维生素/矿物质预混合物溶液：柠檬酸钾、硫酸亚铁、维生素/矿物质预混合物、L-肉碱、核黄素和核苷酸-胆碱预混合物。通过将氢氧化钾和抗坏血酸加入足量的水中以溶解组分而制备抗坏血酸溶液。然后用氢氧化钾将抗坏血酸溶液的pH调节至5-9。
为了制备粉末化的营养婴儿配方，可用氢氧化钾调节混合物的pH以达到最佳的产物稳定性。然后混合物进行第二次热处理。最初将该混合物加热至71-77℃，然后进一步加热至144-146℃约5秒。然后将加热的混合物传递通过闪蒸冷却器(flash cooler)而将温度降低至71-82℃。热处理后，蒸发混合物。
将蒸发的混合物传递通过喷雾干燥器。然后完成的粉末经历与作为粘合剂溶液的水的凝聚。将益生菌干燥混合进产物中。然后将成品包装进合适的容器中。
为了制备即食的营养婴儿配方，基于质量控制测试的分析结果，将适量的水随着搅拌加入批次以获得期望的总固体。可调节产物的pH以达到最佳的产物稳定性。然后将成品放置在合适的容器中并进行最终的灭菌。
然后使用获得的配方而为婴儿或其它合适个体提供补充的、主要的或唯一的营养来源。
实验 1
进行研究以评估包含益生菌鼠李糖乳酸杆菌HN001 (DR20TM)和基于低聚果糖的益生元的合生元组合物与仅包含鼠李糖乳酸杆菌HN001的组合物、仅包含基于低聚果糖的益生元的组合物以及既不包含鼠李糖乳酸杆菌HN001也不包含基于低聚果糖的益生元的对照组合物相比的治疗和/或预防变应性疾病的能力。
该研究评价了组合物在猪变应性肺病模型中的作用。由于人与猪间的免疫相似性，猪模型是比小鼠模型更相关的动物模型。具体而言，仔猪的1型细胞因子反应像人类婴儿一样随时间发展(Diaz等，“Use of ELISPOT and ELISA to evaluate IFN-γ，IL-10 and IL-4 responses in conventional pigs,” Vet. Immunol. Immunopathol.，2005，Vol. 106，p. 107-112; Buck等，“Longitudinal study of intracellular T cell cytokine production in infants compared to adults,” Clin. Exp. Immunol.，2002，Vol. 128，p. 490-497)。而且，猪针对传染性病原体的细胞因子反应也与人相当。例如，已经表明，在猪中刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)引起1型反应，猪蛔虫(Ascaris suum)引起2型反应(Dawson等，“Localized multigene expression patterns support an evolving TH1/TH2-like paradigm in response to infections with Toxoplasma gondii and Ascaris suum,” Infect. Immun.，2005，Vol. 73，p. 1116-1128)。在抗原递呈树突细胞的一个亚群(也被称为浆细胞样树突细胞)中已经注意到人和猪之间的相似性，而小鼠和人则不同(Hochrein等，“Of men，mice and pigs: looking at their plasmacytoid dendritic cells,” Immunology，2004，Vol. 112，p. 26-27)。由于这些免疫功能可以在变应性肺病的发病机制中发挥作用，因此猪模型是相关的动物模型。
在超过70天期间评价猪。具体而言，来自伊利诺伊大学的研究农场(University of Illinois Research Farm，Urbana，Illinois)的猪由母猪喂养至21天大，此时将它们断奶。断奶时，在70天研究的剩余时间内以正常食物(伊利诺伊大学饲料厂)、补充鼠李糖乳酸杆菌HN001(1010CFU/天)的正常食物、补充基于低聚果糖的益生元(4% wt/wt，Synergy 1，Orafti)的正常食物或补充包含鼠李糖乳酸杆菌HN001(1010CFU/天)和基于低聚果糖的益生元(4% wt/wt，Synergy 1，Orafti)的合生元组合物喂猪。在该时间期间，让猪暴露于变应原，皮下施用猪蛔虫抗原(ASA)(在研究的第21、35和49天3次)和鼻内施用1 mg ASA(在研究的第49和63天2次)。在第45天和第70天以范围为0.35 µg/mL-400 µg/mL的一系列浓度的ASA皮内挑战猪以确定含有益生菌的口服补充剂对速发型超敏皮肤反应(IgE介导的反应)的影响。在第70天，也以ASA鼻内挑战猪以确定含有益生菌、益生元和合生元的口服补充剂对变应性肺病的影响。
下列表4概括了每组中经历任何程度的呼吸窘迫的猪的数量，表5概括了每组中猪的呼吸窘迫的严重度。
表4 : 呼吸窘迫的发病率
对照(n=5) 益生菌 (n=6) 益生元 (n=6) 合生元 (n=6)
经历呼吸窘迫的猪的数量 4 2 4 1
未经历呼吸窘迫的猪的数量 1 4 2 5
表5 : 呼吸窘迫的严重度
对照(n=5) 益生菌(n=6) 益生元(n=6) 合生元(n=6)
经历严重/极端呼吸窘迫的猪的数量 1 1 1 1
经历中度/轻度呼吸窘迫的猪的数量 3 1 3 0
未经历呼吸窘迫的猪的数量 1 4 2 5
基于氧分压(pO2，见下文)将猪呼吸窘迫的严重度进行分层。具体而言，在呼吸挑战后2分钟、5分钟、10分钟、20分钟和30分钟测试pO2水平。如果pO2在挑战后任何点都不下降低于70，将严重度归类为无呼吸窘迫。将pO2在任何点都不下降低于60随后快速恢复归类为轻度呼吸窘迫，将pO2下降低于60并持续缺氧归类为中度呼吸窘迫，将pO2下降低于60并持续缺氧而且需要恢复治疗(Amubu bag™袋阀面罩)归类为严重呼吸窘迫，将对恢复治疗没有响应的反应确定为极端呼吸窘迫。
图1显示了呼吸挑战后pO2水平(平均值+标准误(SEM))距基线的平均变化。pO2水平是肺如何良好地起作用使血液充氧的指征。从图1可见，与益生菌、益生元和合生元组相比，在挑战后对照组中pO2水平有更大的立即下降。在呼吸挑战后5分钟时开始，与其它测试组相比，合生元组表现出pO2水平的最低下降。
还在呼吸挑战后2分钟、5分钟、10分钟、20分钟和30分钟测试猪的胸膜腔压力。胸膜腔压力增加表明需要更大的力量扩张和收缩肺，因此，表明肺功能受损。图2显示了各个组间在呼吸挑战后胸膜腔压力(平均值+SEM)距基线的变化。从图2可见，与对照组相比，益生菌和合生元组的胸膜腔压力有更小的增加。
测试在呼吸挑战后24小时从每组的猪采集的支气管肺泡灌洗液的细胞因子水平。结果如图3中所示。从图3可见，与合生元组相比，对照、益生菌和益生元组中炎性细胞因子(IL-1β、IL-8和TNF-α)更高。对照组和益生元组中的IL-2也高于合生元组。前面已经表明，在变应原挑战的哮喘患者的支气管活检样品中发现了产生IL-2的T细胞(Bousquet，J，Jeffery PK，Busse WW，Johnson M，Vignola AM，Asthma From Bronchoconstriction To Airways Inflammation and Remodeling. AM J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1720-1745)。
实验 2
进行了与实验1类似的实验。在实验2中，来自伊利诺伊大学的研究农场(University of Illinois Research Farm，Urbana，Illinois)的猪由母猪喂养至21天，此时将它们断奶。断奶后，以正常食物(伊利诺伊大学饲料厂)、补充鼠李糖乳酸杆菌HN001(1010CFU/天)的正常食物、补充基于低聚半乳糖的益生元(4% wt/wt，Vivinal GOS，Domo)的正常食物或补充包含鼠李糖乳酸杆菌HN001(1010CFU/天)和基于低聚半乳糖的益生元(4% wt/wt，Vivinal GOS，Friesland)的合生元组合物喂猪。图4描述了对照、益生菌、益生元和合生元组合物对变应性皮肤潮红反应的影响。具体而言，图4描述了与施用益生菌、益生元和合生元组合物的猪相比，对于施用对照组合物的猪在第45天以不同剂量的挑战抗原挑战后20分钟的变应性皮肤潮红反应。从这些结果可见，当在第45天以12 µg/mL和更高剂量的ASA挑战时，施用对照食物的猪发展出更大的变应性皮肤潮红反应。相比之下，与对照猪相比，施用益生菌组合物和益生元组合物的猪具有更小的变应性皮肤潮红反应，而施用合生元组合物在第45天挑战后20分钟具有最小的变应性皮肤潮红反应。
结论
此处所述的数据显示，与施用正常食物的对照猪和单独施用益生菌或单独施用益生元的猪相比，当施用于猪时，包含益生菌鼠李糖乳酸杆菌HN001和基于低聚果糖的益生元的合生元组合物降低了呼吸窘迫的发病率和严重度。与其它测试组相比，施用合生元组合物的猪也表现出在呼吸挑战后5分钟开始的pO2水平的最低下降，表现出在呼吸挑战后10分钟开始的胸膜腔压力的更小增加，在呼吸挑战后24小时在它们的支气管肺泡灌洗液中具有更低水平的炎性细胞因子IL-1β、IL-8、IL-2和TNF-α。而且，数据显示，与仅施用对照食物的猪相比，对于测试的所有剂量的ASA，施用包含鼠李糖乳酸杆菌HN001和低聚半乳糖组分的合生元的猪在第45天挑战后20分钟具有更小的皮肤潮红反应，表明益生菌鼠李糖乳酸杆菌HN001结合益生元在预防或降低变应性皮肤潮红的发病率中是有效的。

Claims (14)

1.用于治疗或预防变应性肺病的组合物，其包含：
鼠李糖乳酸杆菌(Lactobacillus rhamnosus)HN001，和
选自低聚果糖、低聚半乳糖、合成人乳低聚糖及其组合的益生元，
其中所述组合物是婴儿配方。
2.权利要求1的组合物，其中所述益生元是低聚果糖。
3.权利要求1的组合物，其中所述益生元是低聚半乳糖。
4.权利要求1的组合物，其中所述益生元是合成人乳低聚糖。
5.权利要求1的组合物，其包含1.5克益生元/100克组合物至9.2克益生元/100克组合物的量的益生元。
6.权利要求1的组合物，其包含104 cfu鼠李糖乳酸杆菌(Lactobacillus rhamnosus)HN001/克组合物至1010 cfu鼠李糖乳酸杆菌(Lactobacillus rhamnosus)HN001/克组合物。
7.权利要求1的组合物，其进一步包含维生素、矿物质、碳水化合物、脂肪和蛋白质中的至少一种。
8.权利要求7的组合物，其包含作为总热量的百分比的10%至70%的碳水化合物、5%至50%的脂类成分和10%至80%的蛋白质。
9.权利要求1的组合物，其中所述婴儿配方是粉末化的配方。
10.权利要求1的组合物，其中所述婴儿配方是即食的液体配方。
11.包含鼠李糖乳酸杆菌HN001和选自低聚果糖、低聚半乳糖、合成人乳低聚糖及其组合的益生元的婴儿配方在制备用于治疗或预防需要这种治疗或预防的个体中的变应性肺病的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述变应性肺病选自哮喘和过敏性肺炎。
13.权利要求11的用途，其中所述变应性肺病是哮喘。
14.权利要求11的用途，其中在个体暴露于变应原之前施用所述药物。
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Legal Events

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Commission number: 4W107967

Conclusion of examination: Claims 1-10 of invention No. 201180014101.9 are declared invalid, and the patent right will continue to be valid on the basis of claims 11-14 submitted by the patentee on January 7, 2019

Decision date of declaring invalidation: 20190408

Decision number of declaring invalidation: 39694

Denomination of invention: Nutritional formula containing synbiotics

Granted publication date: 20160309

Patentee: Abbott Laboratories