CN117919212A - 一种具有抗肥胖功效的多肽组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有抗肥胖功效的多肽组合物，包括辣椒素和多肽，所述多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.8中的任意一种或多种。辣椒素与所述多肽以2~12:100(w/w)的比例混合。本发明提出的多肽组合物，可以进一步提高辣椒素的抗肥胖功效，从而应用于辣椒素类抗肥胖食品、药品和保健品的开发。试验证实所选多肽与辣椒素结合可以显著增进辣椒素的减肥功效。
Description
技术领域
本发明属于分子生物学领域，具体涉及一种可增强辣椒素抗肥胖功效的多肽组合物及其应用。
背景技术
肥胖是由于机体摄入热量过多或消耗热量过少造成脂肪积累的一种慢性代谢性疾病。随着经济的发展和人们生活水平的提高，肥胖的患病率逐年增加，已经成为一个全球性的健康问题。研究表明，肥胖与高血压、冠心病、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等多种疾病的发生存在高度相关性。因此，肥胖的防治尤为重要。
辣椒是人们经常食用的食物之一,辣椒中含量最丰富且生物活性最活跃的小分子化合物是辣椒素。辣椒素是一种天然的生物碱,来源于辣椒属植物,又名反-8-甲基-N-香草基-6-壬烯基酰胺，是具有高度挥发性、亲脂疏水性的白色结晶粉末。研究表明，辣椒素可以通过调节脂代谢、糖代谢，影响肠道菌群等方式发挥抗肥胖功效。例如，辣椒素可以抑制脂肪细胞分化，诱导白色脂肪细胞褐变，增加产热并降低细胞内脂质含量，其还可以通过增强胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放来降低血糖。此外，通过直接或间接影响肠道微生物菌群的组成、丰度和结构，辣椒素也能起到预防肥胖的作用。因此，辣椒素具有成为一种新型的肥胖治疗成分的潜力。
然而，作为一种强疏水性物质，辣椒素在室温下几乎不溶于水，低溶解度导致其体内生物利用度低，抗肥胖功效受到很大限制。为了提升辣椒素减肥效果、减少使用者的不适感，很多研究者将辣椒素与其他物质结合，制成组合物，以更好的发挥其抗肥胖作用。而具有两亲性的多肽是与辣椒素结合、制备抗肥胖组合物的良好的潜在原料。
发明内容
本发明的目的是提出一种具有抗肥胖功效的多肽组合物，由多肽和辣椒素结合制备而成，可以进一步提高辣椒素的抗肥胖功效。
本发明的另一个目的是提出所述多肽组合物的应用。
实现本发明上述目的的技术方案为：
一种具有抗肥胖功效的多肽组合物，包括辣椒素和多肽，所述多肽的氨基酸序列为如下序列的任意一种或多种：
SEQ ID NO.1 RGIIPL
SEQ ID NO.2 FEGTVF
SEQ ID NO.3 IDAAY
SEQ ID NO.4 IILGPK
SEQ ID NO.5 KIADMF
SEQ ID NO.6 TVFGSY
SEQ ID NO.7 FRNTIF
SEQ ID NO.8 DMFPF 。
PA2蛋白由两个分子量约26 kDa的多肽链组成，每个多肽链含有3个半胱氨酸，其中2个形成一个链内二硫键，1个形成链间二硫键。由于PA2蛋白的构象仅被一个共价键连接，因此其是柔性的，能够轻易被改变构象。本申请进一步筛选具有两亲性的PA2蛋白的多肽。一般认为，所有蛋白质都是具有两亲性的，都既具有亲水氨基酸又具有疏水氨基酸，只是偏向性不同；但是较强的亲水性很可能导致它不能与疏水性的分子结合。本研究是在水溶性多肽的基础上，选择疏水性较高的肽段，这样能保证肽段首先拥有一定亲水性，可溶于水，又拥有一定疏水性，可以和疏水性的辣椒素结合。试验证实上述多肽与辣椒素结合可以显著增进辣椒素的减肥功效。
其中，辣椒素与所述多肽以2~12:100 (w/w)的比例混合。
本发明对于多肽组合物的形态不做严格限定，可以是颗粒、液体、乳液等形态；所制备的抗肥胖食品、药品和保健品的形态可以为片剂、胶囊、水丸、颗粒剂、粉剂、口服液等。
所述多肽组合物的摄入方式为经消化道进入，如口服、咀嚼、含片、灌胃、管饲等。
优选地，所述多肽组合物的剂型为纳米颗粒、粉剂、混合溶液或胶囊。
以下提供一种所述多肽组合物的制备方法。
所述多肽组合物通过以下方法制备而得：将所述多肽溶于水中配置成浓度为0.1~2 mg/mL的溶液，辣椒素以5~50 mg/mL的浓度溶解在乙醇中，辣椒素与所述多肽以2~12:100(w/w)的比例混合。
进一步地，将所述辣椒素与所述多肽以2~12:100 (w/w)的比例涡旋混合10~30 s，离心，取上清液并冻干获得多肽组合物；所述离心的条件为5000~10000×g， 5~30 min。离心的温度可以为4~25 ℃。
本发明对于分离的多肽来源不做严格限定，可以是植物中提取获得，也可以采用化学合成手段获得，所述植物可以为豌豆、大豆等。
其中，所述多肽为人工合成、或来自植物中的PA2蛋白。
人工合成可采用Fmoc法(9-氟酞基甲氧羰基保护组-胺酸-三苯甲基酯保护氨基酸-固相合成法)或其他本领域已知的合成方法。
优选地，所述PA2蛋白来自豌豆蛋白。
本发明所述多肽组合物在制备抗肥胖食品、药品和保健品中的应用。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明提出的多肽组合物，可以进一步提高辣椒素的抗肥胖功效，从而应用于辣椒素类抗肥胖食品、药品和保健品的开发。试验证实所选多肽与辣椒素结合可以显著增进辣椒素的减肥功效。
（2）本发明提出的多肽组合物，其中的多肽可以由豌豆PA2蛋白中提取，是纯天然的、无毒无害的植物源物质。本发明利用分子生物学技术，将多肽与辣椒素组合，不仅促进辣椒素发挥减重作用，而且使用后受试小鼠的脂肪指数也明显下降，高脂饮食下也能显著降低肝脏总胆固醇浓度和肝脏甘油三酯浓度。本多肽组合物能更好地降低空腹血糖和调节胰岛素水平。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1至图5中“NCD”表示饲喂低脂饲料的正常对照组，“HFD”表示饲喂高脂饲料的模型组，“HFD+CAP”表示饲喂高脂饲料并灌胃游离辣椒素的游离辣椒素组，“HFD+PANP-CAP”表示饲喂高脂饲料并灌胃多肽组合物的多肽组合物组，“HFD+PANP”表示饲喂高脂饲料并灌胃混合多肽的纯多肽组；
每一幅图中不同字母表示平均值具有显著性差异（P<0.05）；
图1为本发明实施例3中灌胃12周后小鼠的体重情况，包括12周时的体重、0-12周的体重增加量、0-12周体重的变化以及平均每天的食物摄入量；
图2为本发明实施例3中灌胃12周后小鼠不同部位的脂肪指数；
图3为本发明实施例3中灌胃12周后小鼠的肝脏脂肪情况，包括肝脏重量、肝脏总胆固醇浓度以及肝脏甘油三脂浓度；
图4为本发明实施例3中灌胃12周后小鼠的血糖浓度和血清胰岛素浓度；
图5为本发明实施例3中灌胃12周后小鼠体内PPARγ和ACLY两种蛋白的相对mRNA表达情况。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
如无特别说明，说明书中采用的技术手段均为本领域已知的技术手段，所用原料均可市购。
需要说明的是，本文中所有氨基酸序列为“保守修饰形式的氨基酸序列”，“保守修饰形式的氨基酸序列”指所述修饰不显著影响或改变包含该氨基酸序列的多肽的生物特性，该修饰包括氨基酸增加和缺失，保守修饰在数目上不超过1个或2个。
实施例1
采用Fmoc固相合成法合成具有两亲性的多肽，并通过 ExPasy (https://web.expasy.org/protparam/) 评估8条肽的亲水性（表1）。
表1 8种多肽的序列表
| 序列号 | 氨基酸序列 | 亲水性评分 | 氨基酸数量 |
| SEQ ID NO.1 | RGIIPL | 1.05 | 6 |
| SEQ ID NO.2 | FEGTVF | 0.867 | 6 |
| SEQ ID NO.3 | IDAAY | 0.66 | 5 |
| SEQ ID NO.4 | IILGPK | 1.15 | 6 |
| SEQ ID NO.5 | KIADMF | 0.6 | 6 |
| SEQ ID NO.6 | TVFGSY | 0.633 | 6 |
| SEQ ID NO.7 | FRNTIF | 0.233 | 6 |
| SEQ ID NO.8 | DMFPF | 0.48 | 5 |
注：亲水性评分若为正值说明肽段偏疏水性，若为负值说明肽段偏亲水性。
表1中8种多肽的亲水性评分均为正值，说明肽段偏疏水性，有利于与辣椒素相互作用。
实施例2 多肽组合物的制备
将实施例1中合成的多肽溶于水中配置为浓度为1 mg/mL的溶液。辣椒素以25 mg/mL的浓度溶解在乙醇中。辣椒素与混合多肽以8:100 (w/w)的比例涡旋混合15 s，离心（10000×g，25 ℃、10 min）取上清液并冻干获得多肽组合物（固体纳米颗粒形式）。
实施例3 抗肥胖功效评价
4周龄C57BL/6J雄性小鼠36只，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。适应性喂养1周后将小鼠分为5组：正常对照组（NCD）饲喂低脂饲料，模型组（HFD）、游离辣椒素组（HFD+CAP）、多肽组合物组（HFD+PANP-CAP）和纯多肽组（HFD+PANP）饲喂高脂饲料。游离辣椒素组每天灌胃10 mg/kg的辣椒素，多肽组合物组灌胃含等量辣椒素的多肽组合物，纯多肽组灌胃等量混合多肽，对照组和模型组每天灌胃等量的生理盐水。每周测定小鼠的体重。连续灌胃12周后，进行眼眶取血，将小鼠脱臼处死，测定一系列指标值。
如图1所示，游离辣椒素组和多肽组合物组都减少了小鼠由于高脂饮食引起的体重增加。喂养12周后，与模型组小鼠的体重（45.69 g）相比，游离辣椒素组小鼠减重5.10 g，而多肽组合物组小鼠减重9.27 g，减重量是游离辣椒素组的1.8倍。说明多肽组合物组的减重效果更好，多肽组合物可以促进辣椒素发挥减重作用。所有组别之间的食物摄入量没有显著差异，表明小鼠体重的变化并不是由食物摄入量变化引起的。
如图2所示，游离辣椒素和多肽组合物干预都显著降低了小鼠附睾、腹股沟、肠系膜和肾周部位的脂肪指数，相比于游离辣椒素组，多肽组合物组各指数分别降低了35.93%、32.24%、23.47%和28.48%，说明多肽组合物更有效，显著促进了辣椒素的减脂功效。
如图3所示，高脂饮食导致小鼠肝脏重量增加，肝脏总胆固醇、甘油三酯升高，游离辣椒素和多肽组合物干预都将肝脏重量恢复到正常水平，显著降低了肝脏总胆固醇浓度和肝脏甘油三酯浓度，相比于游离辣椒素，多肽组合物组的肝脏总胆固醇浓度和甘油三酯浓度分别降低了6.82%和11.38%，进一步说明多肽组合物促进辣椒素的抗肥胖功效。
如图4所示，高脂饮食引起小鼠空腹血糖升高，胰岛素分泌增加，与游离辣椒素相比，多肽组合物组的血糖浓度和血清胰岛素浓度分别降低了14.14%和9.10%，说明多肽组合物能更好地降低空腹血糖和调节胰岛素水平，促进辣椒素通过调节糖代谢发挥抗肥胖作用。
如图5所示，PPARγ可被脂肪酸和外源性过氧化物酶体增殖剂激活，并调节某些参与脂质代谢的酶的表达。ACLY是葡萄糖代谢和脂肪酸产生之间的桥梁，是催化脂肪酸生物合成重要步骤的一种酶。游离辣椒素和多肽组合物降低了PPARγ和ACLY的表达，从而减少了脂质积累，抑制了脂肪的从头合成过程，多肽组合物的效果更好，说明辣椒素可以通过调节脂代谢发挥抗肥胖作用，而多肽组合物能促进这一过程。
总之，图1至图5共同说明本发明中的多肽组合物能够增强辣椒素的抗肥胖功效。
虽然，以上通过实施例对本发明进行了说明，但本领域技术人员应了解，在不偏离本发明精神和实质的前提下，对本发明所做的改进和变型，均应属于本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种具有抗肥胖功效的多肽组合物，其特征在于，包括辣椒素和多肽，所述多肽的氨基酸序列为如下序列的任意一种或多种：
SEQ ID NO.1 RGIIPL
SEQ ID NO.2 FEGTVF
SEQ ID NO.3 IDAAY
SEQ ID NO.4 IILGPK
SEQ ID NO.5 KIADMF
SEQ ID NO.6 TVFGSY
SEQ ID NO.7 FRNTIF
SEQ ID NO.8 DMFPF。
2.根据权利要求1所述具有抗肥胖功效的多肽组合物，其特征在于，辣椒素与所述多肽以2~12:100 (w/w)的比例混合。
3.根据权利要求1所述具有抗肥胖功效的多肽组合物，其特征在于，所述多肽组合物的剂型为纳米颗粒、粉剂、混合溶液或胶囊。
4.根据权利要求1~3任一项所述具有抗肥胖功效的多肽组合物，其特征在于，所述多肽组合物通过以下方法制备而得：将所述多肽溶于水中配置成浓度为0.1~2 mg/mL的溶液，辣椒素以5~50 mg/mL的浓度溶解在乙醇中，辣椒素与所述多肽以2~12:100 (w/w)的比例混合。
5.根据权利要求4所述具有抗肥胖功效的多肽组合物，其特征在于，将所述辣椒素与所述多肽以2~12:100 (w/w)的比例涡旋混合10~30 s，离心，取上清液并冻干获得多肽组合物；所述离心的条件为5000~10000×g，5~30 min。
6.根据权利要求1所述具有抗肥胖功效的多肽组合物，其特征在于，所述多肽为人工合成或来自植物中的PA2蛋白。
7.根据权利要求6所述具有抗肥胖功效的多肽组合物，其特征在于，所述PA2蛋白来自豌豆蛋白。
8.权利要求1~7任一项所述多肽组合物在制备抗肥胖食品、药品和保健品中的应用。
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