BRPI0619617A2 - processo para a preparação de ferri-succinilcaseìna - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE FERRI-SUCCINILCASEINA. A invenção refere-se a um novo processo para a preparação de ferri-succinilcaseína.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FERRI-SUCCINILCASEÍNA".
A presente invenção refere-se a um novo processo para a pre- paração de ferri-succinilcaseína.
O documento GB-A-2115821 descreve a preparação de proteí- nas succinilatadas contendo ferro. A preparação inclui a reação de leite em pó, proteínas de leite, proteínas de ovo, proteínas de soro bovino, proteínas de fígado de porco, ou proteínas de soja, com anidrido succínico sob condi- ções alcalinas, centrifugação ou filtração da solução opalescente, e precipi- tação após acidificação. O precipitado é novamente separado por centrifu- gação ou filtração, e suspenso novamente em água. Em seguida o precipita- do separado é dissolvido novamente sob condições alcalinas fracas. A solu- ção é centrifugada ou filtrada, e novamente acidificada, para formar um pre- cipitado de proteínas succinilatadas. Para a reação com o sal de ferro, o precipitado é novamente dissolvido sob condições alcalinas fracas. Apesar das etapas de purificação trabalhosas de precipitação e reprecipitação das proteínas succinilatadas para purificar as proteínas succinilatadas, o proces- so descrito em GB-A-2115821 sofre da desvantagem em que, em particular, derivados insolúveis na forma de uma mucilagem são formados, que são difíceis de eliminar (EP-A2-0939083). Em uma tentativa de superar estas desvantagens de GB-A-2115821, o pedido de patente europeu EP-A2-0 939 083 descreve um complexo férrico de caseína succinilatada que é obtida de caseína de grau de alimentação, e que é usada no tratamento de condições patológicas ligadas à deficiência de ferro. A ferric-succinilcaseína é prepara- da via uma síntese complicada envolvendo a reação de caseína com anidri- do succínico para formar succinilcaseína que é subseqüentemente reagida com cloreto férrico. Após a precipitação da succinilcaseína na primeira eta- pa, a succinilcaseína obtida é dissolvida novamente sob dilaceração traba- lhosa. A dilaceração é um processo envolvendo alta energia mecânica ca- racterizada pelo uso de bombas que capacitam à eliminação de agregações de material sólido suspenso que não pode ser eliminado por mera agitação mecânica. Os processos de dilaceração são efetuados pelo uso de bombas de dilaceração especiais em que o movimento de um propulsor é associado ao movimento de uma engrenagem de moagem. A solução aquosa de suc- cinilcaseína obtida após dilaceração é, em seguida, reagida com cloreto fér- rico. Também a ferri-succinilcaseína obtida é novamente dissolvida sob dila- cerações trabalhosas. Conseqüentemente, o processo de acordo com EP- A2-0 939 083 é desvantajoso, visto que estas etapas de separação e dilace- ração tornam o processo complicado, consumindo tempo, custo e energia. Além disso, quantidades comparativamente altas de anidrido succínico têm que ser usadas no processo para resultar em um rendimento adequado do produto desejado. Também o processo.de GB-A-2115821 é muito desvanta- joso, em particular, em uma escala industrial, visto que ele requer as etapas 1,1 de precipitação, redissolução, reprecipitação e re-dissolução das proteínas succinilatadas antes da reação com o sal de ferro.
O documento EP-A1 -0319664 também descreve um processo para a separação de complexos de ferro com polipeptídeos succinilatados, que foram submetidos à degradação enzimática. Com relação à preparação dos polipeptídeos succinilatados usados aqui como um material de partida, tal documento se refere, por sua vez, a IT 1150213, correspondendo ao GB- A-2115821 acima mencionado.
O documento W02006/021843, publicado após a data de priori- dade do presente pedido, descreve um processo para a preparação de suc- cinilcaseína de ferro. Similar ao EP-A2-0 939 083 e GB-A-2115821, também este documento descreve nos exemplos a manufatura de succinil caseína pela reação de caseína com anidrido succinílico em solução alcalina. Sub- seqüentemente, a succinil caseína é precipitada pela adição de HCl. A suc- cinil caseína precipitada é então novamente completamente dissolvida e fil- trada e, em seguida, submetida à reação com cloreto de ferro. Isto é, tam- bém o processo de WO 2006/021843 descreve as etapas adicionais de iso- lamento por filtração, lavagem, granulação úmida, dissolução, filtração do intermediário de succinil caseína antes de uma solução - preferivelmente do que uma suspensão - do intermediário de succinil caseína é submetida à reação com cloreto de ferro. Em adição, WO 2006/021843 é caracterizado por uma etapa de granulação adicional para o intermediário de succinil case- ína precipitada antes da etapa de redissolução, na qual a solução da succinil caseína é obtida, para ser reagida com o cloreto de ferro.
Conseqüentemente, a técnica anterior relevante obviamente tem considerado que etapas adicionais de re-dissolução e reprecipitação para o intermediário de succinil caseína são essenciais na preparação de succinil caseína de ferro, e adicionalmente que é essencial reagir uma solução prefe- rivelmente do que uma suspensão do intermediário de succinil caseína com o cloreto de ferro.
Em uma pesquisa de patente efetuada após a data de prioridade deste pedido pelo Escritório de Patente Australiano, os seguintes documen- tos da técnica anterior adicionais foram identificados, que, contudo, voltam a ser de menos ou mais importância: AU 652021 B, EP 0739634 B1, EP 0243322 B1, US 6994876 B1, GB 1475577 A, US 2006/147552, WO 2006/001429 e WO 2006/001430.
Como uma conseqüência, tem sido um objetivo do presente pe- dido proporcionar um novo processo para a preparação de ferri- succinilcaseína que é caracterizado por,
- uma reação em cadinho;
- nenhuma etapa intermediária de isolamento, purificação e/ou dilacerações;
- tempos de processamento mais curtos;
- concentrações aumentadas conduzindo a eficiências mais altas de volume;
- menos quantidades de anidrido succínico;
- resistência aumentada de material devido a valores de pH me- nos agressivos.
O presente pedido se refere a um processo menos complicado, e de tempo, custo e energia mais eficiente que está conduzindo à qualidade desejada de produto em um alto rendimento. Desse modo, o complexo de ferri-succinilcaseína obtido deve permitir a administração de quantidades precisas e reprodutíveis de ferro, principalmente sem incluir efeitos colate- rais. Os presentes inventores podem mostrar que ferri-succinilcaseína pode ser preparada em um processo muito mais fácil, que permite evitar qualquer etapa de isolamento intermediária, etapa de purificação, em particular, etapa de reprecipitação, ou etapa de processo de dilaceração para o intermediário de proteína succinilatada.
Conseqüentemente, a presente invenção proporciona um novo processo para a preparação de ferri-succinilcaseína compreendendo as se- guintes etapas:
(a) reagir caseína com pelo menos um agente de succinilação, preferivelmente anidrido succínico, para formar uma suspensão aquosa de succinilcaseína, e
(b) reagir a suspensão aquosa de succinilcaseína obtida na eta- pa (a) com pelo menos um sal de ferro para formar ferri-succinilcaseína.
Conseqüentemente, tal processo difere do processo descrito em GB-A-2115821 em que nenhuma solução de proteína succinilatada, que foi obtida por precipitação, dissolução, reprecipitação e redissolução, é reagida com o sal de ferro, mas uma suspensão aquosa, obtida pela reação de case- ína com anidrido succínico e subseqüente acidificação, é diretamente, isto é, sem dilaceração e/ou purificação, isto é, etapa de re-precipitação, reagida com o sal de ferro.
Similarmente o processo da invenção difere do processo descri- to em EP 0939083 A2, em particular, novamente em que nenhuma solução da succinilcaseína é reagida com o sal de ferro, mas a suspensão obtida pela precipitação de ácido na etapa (a) de preparar a succinilcaseína é dire- tamente reagida com o sal de ferro. Desse modo, as etapas de dilaceração consomem tempo, energia e, desse modo, custo, para trazer a succinilcase- ína obtida na etapa (a) em uma solução surpreendentemente pode ser com- pletamente omitida sem quaisquer desvantagens. A suspensão aquosa, em contraste a uma solução aquosa, significa que uma suspensão contém inso- lúveis, que podem ser separados por filtração.
Desse modo, em contraste à presente invenção, em ambos os documentos da técnica anterior (EP-A2-0939083 e GB-A-2115821), uma solução da proteína succnilatada, preferivelmente do que uma suspensão, é contactada com o sal de ferro. Em adição, ambos os processos da técnica anterior requerem as etapas de purificação adicionais para a proteína succi- nilatada de dilaceração (EP-A2-0939083) e reprecipitação (GB-A-2115821), que não são efetuadas no processo da presente invenção. Conseqüente- mente, o processo da presente invenção proporciona uma vantagem signifi- cante sobre a técnica anterior, em particular, em escala industrial.
Isto é, a suspensão aquosa da caseína succinilatada obtida na etapa (a) após reação do agente de succinilação com caseína é (diretamen- te) submetida à reação com o sal de -ferro. Em particular, nenhuma etapa de separação e/ou isolamento da caseína succinilatada, e nenhuma etapa de purificação, similar às etapas de reprecipitação ou dilaceração, são realiza- das entre a reação do agente de succinilação com caseína na etapa (a) e a reação da caseína succinilatada e o sal de ferro na etapa (b).
Em uma concretização preferida da invenção, a etapa (a) com- preende qualquer das subetapas:
(a1) suspensão da caseína em água, preferivelmente em con- centrações mais altas (em contraste ao EP-A2-0939083 e GB-A-2115821), (a2) se necessário, ajuste do valor do pH da suspensão aquosa para pelo menos 6,
(a3) adicionar pelo menos um agente de succinilação, preferi- velmente anidrido succínico, enquanto mantém um valor de pH de pelo me- nos 6 pela adição de pelo menos uma base.
Na etapa (a), preferivelmente a razão de peso de caseína para água é ajustada na faixa de 1:1 a 1:100, preferivelmente 1:2 a 1:15, mais preferivelmente 1:4 a 1:8 (m/m). Tem sido surpreendentemente determinado que, no processo da invenção, a quantidade inicial de água pode ser reduzi- da a um mínimo, e desse modo, a eficiência de volume do processo pode ser significantemente aumentada.
Na agitação da caseína em água, usualmente um pH de cerca de 5 aparece.
Conseqüentemente, o processo usualmente compreende o ajus- te de um valor do pH da suspensão aquosa de caseína em água a pelo me- nos 6, preferivelmente pelo menos 7 (etapa (a2)), que é usualmente alcan- çado pela adição de uma ou mais bases, que incluem - sem estar limitada a estas: sal de metal alcalino ou alcalino-terroso, similares a hidróxidos, óxidos e/ou carbonatos. Preferidos são hidróxidos de metal alcalino, similares a hi- dróxido de sódio ou potássio, em particular, hidróxido de sódio. Na etapa (a2), o valor do pH é ainda mais preferivelmente ajustado para pelo menos 7,5, e ainda mais preferivelmente para cerca de 8. Após ter-se preparado a suspensão aquosa da caseína de um valor de pH desejado, o agente de succinilação, preferivelmente anidrido succínico, é adicionado na etapa (a3), enquanto se mantém um valor de pH de pelo menos 7 pela adição de pelo 1,1 menos uma base. A base é preferivelmente a mesma conforme a base usa- da na etapa (a2). Anidrido succínico é usualmente adicionado em forma de pó. O anidrido succínico pode ser adicionado à caseína continuamente ou descontinuamente, por exemplo, em uma ou mais do que porções tempora- riamente separadas. Temporariamente separadas significa que o período de tempo entre duas adições é preferivelmente pelo menos 30 segundos, mais preferivelmente pelo menos 60 segundos, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 300 segundos. Tem sido surpreendentemente determinado que no processo da invenção a quantidade de anidrido succínico requerida pode ser reduzida. Desse modo, na etapa (a) do processo de acordo com a pre- sente invenção, a razão em peso de caseína para anidrido succínico é prefe- rivelmente pelo menos 3,5 a 1, mais preferivelmente pelo menos 4:1, mais preferivelmente pelo menos 5:1. Em uma concretização preferida da presen- te invenção, a razão em peso da caseína para anidrido succínico é quando muito 12:1, mais preferivelmente quando muito 10:1, ainda mais preferivel- mente quando muito 8:1. Visto que é usualmente aspirado a succinilato, pra- ticamente todos os resíduos de amino disponíveis na caseína (isto é, grau de substituição de mais do que 90%; baseado na determinação usando o método ninhydrin (Yemm, Cocking; Succinylation reaction, Analyst 80, 209)) correspondente a um teor de ácido succínico de cerca de 7,5% (m/m) con- forme determinado por cromatografia de gás (Cremonesi, P. & Caramazza.l (1993), International Journal of Clinicai Pharmacology, Therapy and Toxico- logy, 3:40-51), a razão em peso mínima de anidrido de ácido succínico para caseína é cerca de 1:12.
De acordo com a presente invenção, é preferido usar caseína de grau de alimentação, isto é, caseína usada para propostas de alimentação. Pelo termo "caseína de grau de alimentação", é significativo caseína obtida do leite proveniente de fazendas de sangria estritamente controlada. Estes produtos apresentam um nível de pureza microbiológica com menos do que 103 UFC/g para bactéria, e com menos do que 102 UFC/g para moldes. O uso de caseína de grau de alimentação conduz a produtos particularmente puros, conforme comparado a complexos similares obtidos partindo-se de proteínas de leite usuais.
Além disso, é preferido que o anidrido succínico seja adicionado à caseína durante um período de tempo de pelo menos 10 minutos, mais preferivelmente pelo menos de 15 minutos, mais preferivelmente de pelo menos 20 minutos.
O tempo de reação após adição de anidrido succínico é geral- mente menor do que 60 minutos, preferivelmente menor do que 45 minutos, mais preferivelmente menor do que 30 minutos.
A reação da etapa (a) é usualmente realizada a uma temperatu- ra de cerca de 10 a 40°C, preferivelmente em torno da temperatura ambiente (15 a 25°C).
Após a reação de anidrido succínico e caseína, a caseína succi- nilatada resultante é, em geral, precipitada por acidificação a um pH de 2 a 7, preferivelmente de 2,5 a 6,5, mais preferivelmente de 3,0 a 4,5, pela adi- ção de um ácido adequado à solução resultante (etapa (a4)). Exemplos es- pecíficos de ácidos utilizáveis são soluções aquosas de ácido clorídrico e ácido sulfúrico, com ácido clorídrico sendo o ácido mais preferido.
Conseqüentemente, na etapa (a) é usualmente obtida uma sus- pensão ácida de succinilcaseína tendo um valor de pH de preferivelmente abaixo de 7, mais preferivelmente abaixo de 6.
No processo da invenção, a suspensão aquosa ácida acima normalmente obtida da succinilcaseína obtida na etapa (a) é usualmente usada sem etapas adicionais de isolamento, purificação e dilacerações na próxima etapa (b) de reação com o sal de ferro. Em particular, a succinilca- seína precipitada obtida na etapa (a) não é trazida novamente na solução, em particular, por processos de dilaceração trabalhosos, antes da reação com o sal de ferro.
Desse modo, na etapa (b), a suspensão aquosa ácida de succi- nilcaseína obtida na etapa (a) tendo um valor de pH de preferivelmente me- nor do que 7, mais preferivelmente menor do que 6, é diretamente reagida com pelo menos um sal de ferro, isto é, em particular, sem etapas adicionais de isolamento, purificação e/ou dilaceração. Em contraste a isto, nos pro- cessos de EP 0939083 A2 e GB-A-2115821, o sal de ferro é adicionado a uma solução alcalina de succinilcaseína purificada complicada, cujo proces- so é similarmente para causar a formação de quantidades consideráveis de hidróxidos de ferro insolúveis que precipitam em pH alcalino, que necessitam novamente serem separados, causando uma perda de ferro no processo.
Na etapa (b) do processo de acordo com a invenção, a caseína succinilatada precipitada é diretamente reagida com pelo menos uma fonte de ferro, preferivelmente pelo menos um sal de ferro, que é selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto férrico, e outros sais contendo ferro(III) similares a sulfato, aspartato, fumarato, citrato, gluconato, glicinato, Iactato e oxalato. Mais preferido é cloreto de ferro(III)(cloreto férrico).
Usualmente, o sal de ferro é usado como uma solução aquosa na etapa (b) do processo de acordo com a presente invenção.
Se cloreto férrico é usado como fonte de ferro na etapa (b), a reação da succinilcaseína com o cloreto férrico é preferivelmente realizada com uma solução de cloreto férrico com um teor de ferro de 0,5 a 20% (m/m), mais preferivelmente de 1 a 15% (m/m). Concentrações mais altas de cloreto férrico são preferidas devido a um tempo de dosagem mais curto, e a um resultado de eficiência de volume mais alto. O tempo de dosagem para a solução de cloreto férrico na suspensão de succinilcaseína é preferivelmente de 1 a 40 minutos, mais preferivelmente de 2 a 20 minutos, mais preferível- mente de 3 a 15 minutos.
Durante a adição da fonte de ferro na etapa (b) do processo de acordo com a presente invenção, o pH é preferivelmente mantido a um valor de 2 a 6, mais preferivelmente de 2,5 a 5,0, e ainda mais preferivelmente de 3 a 4, pela adição de uma quantidade adequada de uma base ao meio de reação para acionar a formação de complexo de ferro. Com relação às ba- ses adequadas, é referido àquelas acima mencionadas, com soluções aquo- sas de NaOH sendo preferidas. Valores de pH mais altos são evitados para prevenir a formação de hidróxidos de ferro.
Após a adição da fonte de ferro à suspensão de succinilcaseína, a mistura resultante é preferivelmente agitada em torno da temperatura am- biente (15 a 25°C).
Em seguida, preferivelmente na etapa (c), a ferri-succinilcaseína resultante dissolvida pela adição em uma suspensão aquosa é dissolvida pela adição de pelo menos uma base, para formar uma composição aquosa compreendendo ferri-succinilcaseína dissolvida. Na etapa (c), o pH da mistu- ra de reação é, em geral, ajustado a um valor de pelo menos 7,0, preferivel- mente de 7 a 11, mais preferivelmente de 7,5 a 9,5, pela adição de uma ba- se adequada. Com relação às bases adequadas, é referida àquelas acima mencionadas, com soluções aquosas de NaOH sendo preferidas.
Ao mesmo tempo, a suspensão é preferivelmente agitada à temperatura ambiente, ou levemente aquecida a uma temperatura de prefe- rivelmente quando muito 50°C, mais preferivelmente quando muito 45°C, mais preferivelmente quando muito 40°C, preferivelmente por cerca de 10 a 120 minutos, mais preferivelmente de 20 a 100 minutos, mais preferivelmen- te de 30 a 80 minutos.
A matéria insolúvel remanescente é usualmente separada, pre- ferivelmente por filtração, a partir da composição aquosa compreendendo ferri-succinilcaseína dissolvida para obter uma solução aquosa normalmente alcalina de ferri-succinilcaseína (etapa (d)).
Em contraste ao EP 0939083 A2 no processo da presente in- venção, não é também necessário submeter a suspensão de ferri- succinilcaseína a um procedimento de isolamento e/ou dilaceração de tempo e custo intensivos para obter a solução de produto alcalino. Desse modo, em uma concretização preferida do processo de acordo com a presente inven- ção, também uma etapa de isolamento e/ou dilaceração para obter uma so- lução alcalina da ferri-succinilcaseína é omitida.
Preferivelmente em uma etapa (e) adicional, ferri-succinilcaseína é precipitada de referida solução aquosa pela adição de pelo menos um áci- do, e recuperação da ferri-succinilcaseína obtida. A precipitação de ferri- succinilcaseína na etapa (e) é preferivelmente efetuada a um pH de 2 a 6, mais preferivelmente de 3 a. 5. Em contraste ao EP 093.9083 A2 e GB 2115821, a faixa de pH pode ser elevada para 3, ou ainda mais do que 3, visto que resulta em uma suspensão de produto menos agressiva, que per- mite a aplicação de dispositivos de ácido inoxidável. Valores de pH mais al- tos são desvantajosos, visto que a solubilidade da ferri-succinilcaseína em valores de pH mais altos conduz a uma perda no rendimento.
Referido ácido a ser usado para a precipitação da ferri- succinilcaseína na etapa (e) é preferivelmente ácido clorídrico diluído de uma concentração de cerca de 15 a 25 % em peso. Alternativamente, ácido sulfúrico, acético, malônico, málico, cítrico, tartárico e láctico, podem ser u- sados.
De acordo com a presente invenção, o produto bruto compreen- dendo ferri-succinilcaseína é geralmente recuperado por filtração ou centri- fugação, lavagem (por exemplo, com água) e secagem, por exemplo, rota- vapor, ou secador a vácuo. Em particular, a secagem é realizada sob pres- são reduzida e temperaturas mais altas do que a temperatura ambiente, por exemplo, 50 a 100°C, preferivelmente 60 a 90°C, mais preferivelmente 70 a 80°C, por várias horas, similar a 2 a 50 horas, preferivelmente 10 a 40 horas, preferivelmente a uma pressão reduzida de, por exemplo, 1 a 20 kPa (10 a 200 mbar), preferivelmente 2 a 15 kPa (20 a 150 mbar). O teor de água resi- dual é usualmente cerca de menos do que 10 % em peso.
O complexo de ferri-succinilcaseína resultante usualmente tem um teor de ferro de cerca de 4 a 6, preferivelmente cerca de 5 % em peso, baseado em ferro(lll).
Em uma concretização preferida, ao invés de secagem da ferri- succinilcaseína obtida, é também possível processar o material úmido dire- tamente em uma formulação farmacêutica para administração oral, preferi- velmente em uma formulação farmacêutica líquida.
O processo de acordo com a presente invenção é preferivelmen- te um processo de um cadinho, e preferivelmente compreende as seguintes etapas:
(a) reagir caseína, preferivelmente em concentrações mais altas, isto é, em razões em peso de caseína para água de 1:2 a 1:15, mais preferi- velmente 1:4 a 1:8, com anidrido succínico, para formar uma suspensão a- quosa de succinilcaseína,
(b) reagir referida suspensão aquosa de succinilcaseína obtida na etapa (a) diretamente, isto é, sem etapas intermediárias de isolamento, purificação e/ou dilaceração, com pelo menos um sal de ferro para formar ferri-succinilcaseína, que é preferivelmente substancialmente livre de hidró- xidos de ferro insolúveis,
(c) dissolver referida ferri-succinilcaseína pela adição de pelo menos uma base, preferivelmente sem etapas intermediárias de isolamento, purificação e/ou dilaceração, para formar uma composição aquosa compre- endendo ferri-succinilcaseína dissolvida,
(d) separação da matéria insolúvel a partir da referida composi- ção aquosa compreendendo ferri-succinilcaseína dissolvida para obter-se uma solução aquosa de ferri-succinilcaseína (esta separação, em particular, por filtração é principalmente efetuada devido aos requerimentos farmacêuti- cos),
(e) precipitação de ferri-succinilcaseína de referida solução a- quosa preferivelmente em valores elevados de pH, resultando em suspen- sões de produto menos agressivas, pela adição de pelo menos um ácido, e recuperação da ferri-succinilcaseína obtida, e
(f) secagem de referida ferri-succinilcaseína obtida, ou proces- samento adicional da ferri-succinilcaseína úmida obtida diretamente em uma formulação farmacêutica, preferivelmente em uma formulação farmacêutica líquida.
Em uma concretização preferida, o processo da invenção con- siste essencialmente naquelas etapas de produto (a) a (f).
O processo de acordo com a invenção pode ser efetuado des- continuamente (isto é, batelada), e/ou parcialmente continuamente.
Isto representa uma das vantagens adicionais do processo de acordo com a invenção que, em vista da grande simplificação alcançada comparada à técnica anterior, pode ser realizado pelo menos parcialmente continuamente.
Em uma concretização preferida, em particular, a operação após 1,1 a etapa (c) acima mencionada, que é, após dissolução da ferri- succinilcaseína pela adição de pelo menos um base, é realizada continua- mente. Mais especificamente, após a etapa (c), a composição aquosa, com- preendendo ferri-succinilcaseína dissolvida, é continuamente descarregada a partir do reator, e preferivelmente diluída com água, preferivelmente em um misturador de tubo estático.
As condições ótimas da diluição com água dependem, entre ou- tros, da temperatura da composição aquosa, compreendendo ferri- succinilcaseína dissolvida, obtida na etapa (c). No caso que a composição aquosa, obtida na etapa (c), tem uma temperatura de mais do que 35°C, ou mais do que 40°C, similar a, por exemplo, 50°C, a água usada para diluição tem preferivelmente uma temperatura similar conforme a composição aquo- sa, compreendendo ferri-succinilcaseína dissolvida, obtida na etapa (c). Em particular, a temperatura da água usada para diluição está preferivelmente dentro da faixa de ± 5°C da temperatura da composição aquosa, compreen- dendo ferri-succinilcaseína dissolvida, obtida na etapa (c). A razão em volu- me da composição aquosa compreendendo ferri-succinilcaseína dissolvida obtida na etapa (c)/água usada para diluição está preferivelmente na faixa de cerca de 1:1 a 1:10, mais preferivelmente 1:1 a 1:6, e mais preferivelmen- te 1:4.
No caso que a composição aquosa obtida na etapa (c) tem uma temperatura de menos do que 35°C, similar a, por exemplo, 30°C, e a água usada para diluição tem, em particular, uma temperatura dentro de uma faixa de 25 ± 5°C, a razão de volume de composição aquosa compreendendo fer- ri-succinilcaseína dissolvida obtida na etapa (c)/água usada para diluição está preferivelmente na faixa de cerca de 1:2 a 1:10, mais preferivelmente 1:4 a 1:8, e, mais preferivelmente, 1:6.
Após a diluição da composição aquosa, compreendendo ferri- succinilcaseína dissolvida, obtida na etapa (c), com água, a composição a- quosa diluída resultante é preferivelmente filtrada para remover quaisquer insolúveis (correspondendo à etapa (d)).
Em seguida, a composição aquosa preferivelmente filtrada e di- luída, compreendendo ferri-succinilcaseína dissolvida, é trazida em contato com um meio ácido líquido, preferivelmente em um misturador de tubo está- tico adicional, para precipitar a ferri-succinilcaseína (correspondendo à etapa (e)). Referido meio ácido que é preferivelmente HCI aquoso diluído (15 a 25 % em peso) é trazido em contato com a composição aquosa diluída, com- preendendo ferri-succinilcaseína dissolvida, em uma tal razão que um pH de preferivelmente 2 a 6, mais preferivelmente de 2,5 a 5, mais preferivelmente de 3 a 4, é ajustado.
Após precipitação, a suspensão aquosa compreendendo ferri- succinilcaseína é geralmente recuperada por filtração ou centrifugação, e lavada (por exemplo, com água). Na escala de laboratório, estas etapas são preferivelmente descontinuamente; na escala de produção, isolamento e lavagem podem ser realizadas continuamente usando-se um decantador, ou um dispositivo de centrifugação, respectivamente. Secagem, por exemplo, é realizada em um rotavapor, ou secador a vácuo, conforme descrito acima (etapa(f)). Esta etapa é preferivelmente realizada descontinuamente no labo- ratório, e em escala de produção.
As vantagens de uma operação contínua conforme descrito aci- ma incluem:
- tamanhos de porções mais altos são possíveis (síntese em um reator de volume definido; operação externa), - procedimento de operação é independente dos tamanhos da porção,
- consistência aperfeiçoada de produto precipitado (menos pega- joso).
Preferivelmente, de acordo com a presente invenção, as etapas mencionadas acima (a) a (c) são realizadas descontinuamente (isto é, em batelada), e as etapas (a) a (f) mencionadas acima são realizadas continua- mente. De acordo com a invenção, é também possível combinar mais do que um reatores de batelada nos quais as etapas (a) a (c) são realizadas descontinuamente com uma linha de operação contínua (etapas (d) a (f)), e operando-se os reatores de batelada em um modo oscilante, de modo que a 1,1 operação contínua pode ser realizada essencialmente sem qualquer inter- rupção.
O processo descrito de acordo com a presente invenção torna possível obter-se ferri-succinilcaseína livre de resíduos, ou de derivados de ferro, que são insolúveis ou pobremente solúveis em água. Em particular, o produto é verificado ser completamente solúvel em valore de pH neu- tros/alcalinos, isto é, os valores típicos do trato intestinal, garantindo, desse modo, biodisponibilidade de ferro para a proposta de absorção intestinal.
Os complexos de ferri-succinilcaseína de acordo com a presente invenção têm uma composição constante, apresentam excelente atividade farmacológica ligada a seu comportamento como veículos de ferro e, conse- qüentemente, têm uma incidência muito baixa de efeitos laterais. O uso te- rapêutico deste produto não envolve as desvantagens de compostos basea- dos em ferro conhecidos, em particular lesões gástricas. Adicionalmente, o produto de acordo com a presente invenção pode ser adequadamente com- posto em formulações farmacêuticas, em particular, adequadas para admi- nistração oral.
Desse modo, o processo da invenção preferivelmente compre- ende adicionalmente a etapa de manufaturar uma dosagem farmacêutica a partir da ferri-succinilcaseína obtida no processo acima, no qual a forma de dosagem é usualmente para administração oral. Tal processo usualmente compreende formular a ferri- succinilcaseína com pelo menos um adjuvante, diluente ou veículo farma- ceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos de adjuvantes, diluentes ou veículos adequados para administração oral são, por exemplo, celulose mi- crocristalina, fosfato de cálcio, terra diatomácea, um açúcar, tal como Iacto- se, dextrose ou manitol, talco, ácido esteárico, amido, bicarbonato de sódio e/ou gelatina. As composições podem também conter agentes conservantes, estabilizantes e de umedecimento adequados, solubilizadores, agentes de adoçamento e colorantes, e flavorizantes.
Formas de dosagem oral adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, drágeas, elixires, pastilhas, péletes, pós, soluções, suspensões, xaropes, frascos bebíveis, sucos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, ser formuladas na forma de liberação sustentada.
A dosagem diária depende naturalmente do objetivo particular a ser tratado, e da condição e doença a ser tratada. Uma dosagem diária mé- dia é, por exemplo, entre TO e 500 mg de ferro por dia. Por exemplo, pacien- tes com uma deficiência de ferro tomam 2 a 3 vezes por dia cerca de 100 mg de ferro, e mulheres grávidas tomam 1 a 2 vezes por dia 60 mg de ferro.
O processo da presente invenção compreende preferivelmente adicionalmente o uso da ferri-succinilcaseína obtida para a manufatura de um medicamento, que é preferivelmente para o tratamento de um paciente que sofre de quaisquer sintomas de uma deficiência de ferro.
Tais sintomas incluem, por exemplo: fadiga, falta de energia, concentração pobre, eficiência reduzida, dificuldades de encontrar as pala- vras certas, esquecimento, palidez anormal ou falta de cor da pele, irritabili- dade, taxa do coração aumentada (taquicardia), língua dolorida ou inchada, baço aumentado, um desejo de comer substâncias peculiares (pica), dores de cabeça, falta de apetite, susceptibilidade aumentada de infecção, disforia depressiva.
A presente invenção adicionalmente compreende o uso da ferri- succinilcaseína obtida para a manufatura de um medicamento para o trata- mento de anemia de deficiência de ferro, em particular, anemia de deficiên- cia de ferro em gravidez, anemia de deficiência de ferro latente em crianças e adolescentes, anemia de deficiência de ferro devido a anormalidades do trato gastrointestinal, anemia de deficiência de ferro devido à perda sangüí- nea, similar a, por exemplo, hemorragia gastrointestinal (por exemplo, devido a úlceras, carcinomas, hemorróidas, enfermidades inflamatórias, ingestão de ácido acetilsalissílico), hemorragia menstrual, ou dano, anemia de deficiên- cia de ferro devido à psilose, anemia de deficiência de ferro devido a ferro de dieta diminuído, imunodeficiência relacionada à deficiência de ferro, dano relacionado à deficiência de ferro da função cerebral, ou Síndrome da Perna Inquieta.
Os seguintes exemplos são reportados para a proposta de ilus- trar sem limitar a invenção.
Exemplos:
(Se de outro modo não indicado, todas as percentagens se referem a m/m).
Preparação de ferri-succinilcaseína
Exemplo 1
120 g de caseína são suspensos em 1620 g de água a uma temperatura de 20°C. O valor do pH é ajustado para 8 pela adição de 9,8 ml de 30% de solução de NaOH dentro de 40 minutos. 22 g de anidrido succíni- co são adicionados em quatro porções dentro de 20 minutos. Durante este tempo, o valor do pH é mantido em 8 pela adição de 35,3 ml de 30% de so- lução de NaOH. A solução resultante é agitada por 30 minutos, mantendo-se o valor do pH em 8. A succinilcaseína é precipitada pelo ajuste do valor do pH para 4 com 66,1 ml de 20% de solução de HCI. 57,2 g de uma solução de FeCI3 (12%) são adicionados dentro de 10 minutos, mantendo-se o valor do pH em 4 pela adição de 32,3 ml de 30% de solução de NaOH. A suspen- são resultante é agitada por 1 hora a um valor de pH de 4, e, em seguida, aquecida a 30°C dentro de 20 minutos. O valor do pH é ajustado para 6 pela adição de 27,6 ml de 30% de solução de NaOH. 2,45 g de para- hidroxibenzoato de propila e 9,14g de para-hidroxibenzoato de metila dissol- vidos em 30 ml de água são adicionados. O valor do pH é ajustado para 9 pela adição de 19,7 ml de 30% de solução de NaOH. A solução é agitada por 1 hora a 50°C, e um valor de pH de 9. Após filtração, o produto é precipi- tado pela adição de 82,2 ml de 20% de solução de HCI até que um valor de pH de 3,6 seja obtido. O produto é filtrado, lavado com 1 I de água e, em seguida, secado por 5 horas a uma temperatura de 75°C, e uma pressão de 5kPa (50 mbar) em um rotavapor. O produto é adicionalmente secado por 15 horas a 75 a 80°C, e uma pressão de 12,5 kPa (125 mbar) em um secador a vácuo. 127 g de ferri-succinilcaseína são obtidos. Exemplo 2
120.g de caseína são suspensos em 1622 g de água-a uma temperatura de 20°C. O valor do pH é ajustado para 8 pela adição de 9,8 ml de 30% de solução de NaOH dentro de 40 minutos. 20 g de anidrido succíni- co são adicionados em quatro porções dentro de 20 minutos. Durante este tempo, o valor do pH é mantido em 8 pela adição de 32,8 ml de 30% de so- lução de NaOH. A solução resultante é agitada por 30 minutos, mantendo-se o valor do pH em 8. A succinilcaseína é precipitada pelo ajuste do valor do pH para 4 com 60,5 ml de 20% de solução de HCI. 57,2 g de uma solução de FeCI3 (12%) são adicionados dentro de 10 minutos, mantendo-se o valor do pH em 4 pela adição de 32,9 ml de 30% de solução de NaOH. A suspen- são resultante é agitada por 30 minutos a um valor de pH de 4, e, em segui- da, aquecida a 30°C em 25 minutos. O valor do pH é ajustado para 9 pela adição de 45,0 ml de 30% de solução de NaOH. A solução é agitada por 1 hora a 30°C, e um valor de pH de 9. Após filtração, o produto é precipitado pela adição de 70,5 ml de 20% de solução de HCl até que um valor de pH de 3,6 seja obtido. O produto é filtrado, lavado com 1 I de água e, em seguida, secado por 5 horas a 75°C, e uma pressão de 5kPa (50 mbar) em um rota- vapor. O produto é adicionalmente secado por 15 horas a 75°C, e uma pres- são de 12,5 kPa (125 mbar) em um secador a vácuo. 133 g de ferri- succinilcaseína são obtidos.
Exemplo 3
120 g de caseína são suspensos em 810 g de água a uma tem- peratura de 20°C. O valor do pH é ajustado para 8 pela adição de 9,3 ml de 30% de solução de NaOH dentro de 40 minutos. 20 g de anidrido succínico são adicionados em quatro porções dentro de 20 minutos. Durante este tempo, o valor do pH é mantido em 8 pela adição de 29,4 ml de 30% de so- lução de NaOH. A solução resultante é agitada por 30 minutos, mantendo-se o valor do pH em 8 pela adição de 5 ml de 30% de NaOH. A succinilcaseína é precipitada pelo ajuste do valor do pH para 3,8 com 64,0 ml de 20% de solução de HCI. 57,2 g de uma solução de FeCI3 (12%) são adicionados dentro de 10 minutos, mantendo-se o valor do pH em 3,8 pela adição de 32,2 ml de 30% de solução de NaOH. A suspensão resultante é agitada por 30 minutos a um valor de pH de 3,8, e, em seguida, aquecida até 50°C em 30 minutos. O valor do pH é ajustado para 9 pela adição de 46,8 ml de 30% '·' de solução de NaOH. A solução é agitada por 1 hora a 50°C e um valor do pH de 9. A solução é diluída com água (preaquecida a 50°C) em uma razão em volume de 1:4 (solução de reação:água) e agitada por 5 minutos a 50°C. Após filtração, o produto é precipitado pela adição de 74,2 ml de 20% de solução de HCI até que um valor de pH de 3,6 seja obtido. O produto é filtra- do, lavado com 1 I de água e, em seguida, secado por 24 horas a 75°C, e uma pressão de 12,5 kPa (125 mbar) em um secador a vácuo. 130 g de fer- ri-succinilcaseína são obtidos.
Exemplo 4
(Os seguintes exemplos ilustram uma concretização preferida combinando síntese concentrada e operação parcialmente contínua).
600 g de caseína são suspensos em 4050 g de água a uma temperatura de 20°C. O valor do pH é ajustado para 8 pela adição de 46 ml de 30% de solução de NaOH dentro de 40 minutos. 100 g de anidrido succí- nico são adicionados em quatro porções dentro de 20 minutos. Durante este tempo, o valor do pH é mantido em 8 pela adição de 124 ml de 30% de solu- ção de NaOH. A solução resultante é agitada por 30 minutos, mantendo-se o valor do pH em 8. A succinilcaseína é precipitada pelo ajuste do valor do pH para 3,8 com 280 ml de 20% de solução de HCI. 286 g de uma solução de FeCI3 (12%) são adicionados dentro de 10 minutos, mantendo-se o valor do pH em 3,8 pela adição de 170 ml de 30% de solução de NaOH. A suspensão resultante é agitada por 30 minutos a um valor de pH de 3,8, e, em seguida, aquecida até 50°C em 25 minutos. O valor do pH é ajustado para 9 pela adi- ção de 215 ml de 30% de solução de NaOH. A solução é agitada por 1 hora a 50°C, e um valor de pH de 9.
Para a operação contínua, metade da solução de reação é diluí- da com água de 50°C em uma razão em volume de 1:4 (solução de rea- ção:água), via um misturador de tubo estático. Os líquidos são transferidos via bombas peristálticas, resultando em um fluxo de 3,0-3,5 l/minuto para os líquidos combinados no misturador de tubo estático. A partir do misturador estático, a solução diluída é diretamente transferida para um.dispositivo de filtro, e filtrada. A solução filtrada é diretamente transferida para um segundo misturador de tubo estático e precipitada pela adição proporcionada de 280 ml de 20% de HCI, regulando o pH da corrente de suspensão de produto para 3,2-3,8. A corrente de suspensão de produto é diretamente transferida para um dispositivo de filtro, e filtrada. O produto é lavado com 2 I de água e, em seguida, secado por 48 horas a 75°C, e uma pressão de 12,5 kPa (125 mbar), em um secador a vácuo. 257 g de ferri-succinilcaseína são obtidos.
Exemplo 5
100 g de caseína são suspensos em 500 g de água a uma tem- peratura de 20°C. O valor do pH é ajustado para 8 pela adição de 8,3 ml de 30% de solução de NaOH dentro de 40 minutos. 16,7 g de anidrido succínico são adicionados em quatro porções dentro de 20 minutos. Durante este tempo, o valor do pH é mantido em 8 pela adição de 25,3 ml de 30% de so- lução de NaOH. A solução resultante é agitada por 30 minutos, mantendo-se o valor do pH em 8 pela adição de 1,9 ml de 30% de NaOH. A succinilcaseí- na é precipitada pelo ajuste do valor do pH para 3,8 com 49,8 ml de 20% de solução de HCI. 47,7 g de uma solução de FeCI3 (12%) são adicionados dentro de 10 minutos, mantendo-se o valor do pH em 3,8 pela adição de 28,6 ml de 30% de solução de NaOH. A suspensão resultante é agitada por 30 minutos a um valor de pH de 3,8, e, em seguida, aquecida até 30°C em 30 minutos. O valor do pH é ajustado para 9 pela adição de 32,8 ml de 30% de solução de NaOH. A solução é agitada por 1 hora a 30°C, e um valor de pH de 9. A solução é diluída com água (à temperatura ambiente) em uma razão em volume de 1:6 (solução de reação:água), e agitada por 5 minutos. Após filtração, o produto é precipitado pela adição de 43,8 ml de 20% de solução de HCI até que um valor de pH de 3,6 seja obtido. O produto é filtra- do, lavado com 0,8 I de água e, em seguida, secado por 24 horas a 75°C, e uma pressão de 12,5 kPa (125 mbar) em um secador a vácuo. 78 g de ferri- succinilcaseína são obtidos.
A tabela seguinte mostra os resultados analíticos nos materiais sintetizados nos exemplos 1-5. Para a proposta de comparação, os dados analíticos para-O produto descrito na EP 0939.083 são dados:
Tabela - Resultados Analíticos (Exemplos 1 a 5)
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* : Teor de parahidroxibenzoato de metila = 1,0%, parahidroxibenzoato de propila= 0,45%.
O espectro IR (em KBr) dos materiais obtidos nos exemplos 1 a 5 suporta a estrutura de ferri-succinilcaseína.
Claims (23)
1. Processo para a preparação de ferri-succinilcaseína compre- endendo as seguintes etapas: (a) reagir a caseína com pelo menos um agente de succinilação para formar uma suspensão aquosa de succinilcaseína, e (b) reagir a suspensão aquosa de succinilcaseína obtida na eta- pa (a) com pelo menos um sal de ferro para formar ferri-succinilcaseína.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa (a) compreende as etapas: (a1) suspensão da caseína em água; (a2) se necessário, ajustar o valor do pH da suspensão aquosa para pelo menos 6, (a3) adicionar pelo menos um agente de succinilação, enquanto mantém um valor de pH de pelo menos 6 pela adição de pelo menos uma base.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a etapa (a) compreende adicionalmente a etapa: (a4) após a completação da adição do agente de succinilação, precipitação da succinilcaseína obtida pelo ajuste do valor do pH para cerca de 2 a 7,0, para obter uma suspensão aquosa de succinilcaseína tendo um valor de pH de cerca de 2 a 7,0.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a etapa (b) compreende: (b1) adição de pelo menos um sal de ferro a uma suspensão aquosa de succnilcaseína.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a suspensão aquosa de succinilcaseína a ser reagida com o pelo menos um sal de ferro na etapa (b) tem um valor de pH de cerca de 2 a 6.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a etapa (b) compreende as etapas: (b2) adição de pelo menos um sal de ferro a uma suspensão aquosa de succinilcaseína enquanto se mantém um valor de pH da suspen- são aquosa de pelo menos 2 pela adição de pelo menos uma base, para obter-se ferri-succinilcaseína.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, em que durante a adição do pelo menos um sal de ferro, o valor do pH é mantido na faixa de cerca de 3 a cerca de 6.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, que compreende a etapa: (c) dissolver ferri-succinilcaseína obtida pela adição de pelo me- nos uma base, para formar uma composição aquosa compreendendo ferri- succinilcaseína dissolvida.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, em que na etapa (c), um valor de pH de pelo menos 7,0 é ajustado.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, que compreende adicionalmente as etapas: (d) separação da matéria insolúvel a partir da composição aquo- sa compreendendo ferri-succinilcaseína dissolvida para obter-se uma solu- ção aquosa de ferri-succinilcaseína, (e) precipitação de ferri-succinilcaseína de referida solução a- quosa pela adição de pelo menos um ácido, e recuperação da ferri- succinilcaseína obtida, e (f) secagem de referida ferri-succinilcaseína obtida, ou proces- samento adicional da ferri-succinilcaseína úmida obtida diretamente em uma formulação farmacêutica.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, que compreende as seguintes etapas: (a) reagir a caseína com pelo menos um agente de succinilação para formar uma suspensão aquosa de succinilcaseína, (b) reagir referida suspensão aquosa de succinilcaseína obtida na etapa (a) com pelo menos um sal de ferro para formar ferri- succinilcaseína, (c) dissolver referida ferri-succinilcaseína pela adição de pelo menos uma base, para formar uma composição aquosa compreendendo ferri-succinilcaseína dissolvida, (d) separação da matéria insolúvel a partir da referida composi- ção aquosa compreendendo ferri-succinilcaseína dissolvida para obter-se uma solução aquosa de ferri-succinilcaseína, (e) precipitação de ferri-succinilcaseína de referida solução a- quosa pela adição de pelo menos um ácido, e recuperação da ferri- succinilcaseína obtida, e (f) secagem de referida ferri-succinilcaseína obtida, ou proces- samento adicional da ferri-succinilcaseína úmida obtida diretamente em uma formulação farmacêutica.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que na etapa (a) o agente de succinilação é adicionado à caseína em pelo menos duas porções temporariamente separadas.
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a caseína é caseína de grau de alimentação.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que na etapa (b) uma solução aquosa de pelo menos um sal de ferro é adicionada.
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que o sal de ferro é cloreto férrico.
16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que o agente de succinilação é anidrido succínico.
17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, que compreende adicionalmente a etapa de manufaturamento de uma forma de dosagem farmacêutica a partir da ferri-succinilcaseína obtida.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, em que a forma de dosagem é para administração oral.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 17, em que a forma de dosagem é uma formulação líquida, incluindo fracos bebíveis, xaropes, elixires, soluções, suspensões, sucos.
20. Uso da ferri-succinilcaseína, obtida no processo como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a manufatura de um medicamento.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, para a manufatura de um medicamento para o tratamento de um paciente que sofre de sinto- mas de uma deficiência de ferro.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, em que os sintomas incluem fadiga, falta de energia, concentração pobre, eficiência reduzida, dificuldades de encontrar as palavras certas, esquecimento, palidez anormal ou falta de cor da pele, irritabilidade, taxa do coração aumentada (taquicar- dia), língua dolorida ou inchada, um desejo de comer substâncias peculiares (pica), dores de cabeça, falta de apetite, susceptibilidade aumentada de in- " fecção, disforia depressiva.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 20, para a manufatura de um medicamento para o tratamento de anemia de deficiência de ferro, em particular, anemia de deficiência de ferro em gravidez, anemia de deficiência de ferro latente em crianças e adolescentes, anemia de deficiência de ferro devido a anormalidades do trato gastrointestinal, anemia de deficiência de ferro devido à perda sangüínea, similar a, por exemplo, hemorragia gastroin- testinal (por exemplo, devido a úlceras, carcinomas, hemorróidas, enfermi- dades inflamatórias, ingestão de ácido acetilsalicílico), hemorragia menstru- al, ou dano, anemia de deficiência de ferro devido à psilose, anemia de defi- ciência de ferro devido a ferro de dieta diminuído, imunodeficiência relacio- nada à deficiência de ferro, dano relacionado à deficiência de ferro da função cerebral, Síndrome da Perna Inquieta.
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