ES2330478T3 - Procedimiento para la preparacion de ferri-succinilcaseina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de ferri-succinilcaseína que comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar caseína con al menos un agente de succinilación para formar una suspensión acuosa de succinilcaseína, y (b) hacer reaccionar la suspensión acuosa de succinilcaseína obtenida en la etapa (a) con al menos una sal de hierro para formar ferri-succinilcaseína.
Description
Procedimiento para la preparación de
ferri-succinilcaseína.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de
ferri-succinilcaseína.
El documento
GB-A-2115821 da a conocer la
preparación de proteínas succiniladas que contienen hierro. La
preparación incluye la reacción de leche en polvo, proteínas de la
leche, proteínas del huevo, proteínas séricas bovinas, proteínas de
hígado de cerdo o proteínas de la soja con anhídrido succínico en
condiciones alcalinas, centrifugación o filtración de la disolución
opalescente y precipitación tras acidificación. El precipitado se
separa de nuevo mediante centrifugación o filtración y se
resuspende en agua. Posteriormente, el precipitado separado se
disuelve de nuevo en condiciones alcalinas débiles, se centrifuga o
filtra la disolución y se acidifica de nuevo para formar un
precipitado de proteínas succiniladas. Para la reacción con la sal
de hierro, se disuelve de nuevo el precipitado en condiciones
alcalinas débiles. A pesar de las laboriosas etapas de purificación
de precipitación y reprecipitación de las proteínas succiniladas
para purificar las proteínas succiniladas, el procedimiento
descrito en el documento
GB-A-2115821 adolece de la
desventaja de que, en particular, se forman derivados insolubles en
forma de un mucílago, que es difícil de eliminar (documento
EP-A2-0939083). En un intento de
superar estas desventajas del documento
GB-A-2115821, la solicitud de
patente europea EP-A2-0 939 083
describe un complejo férrico de caseína succinilada que se obtiene a
partir de caseína de calidad alimentaria y que se usa en el
tratamiento de estados patológicos relacionados con una deficiencia
de hierro. La succinilcaseína férrica se prepara a mediante una
síntesis complicada que supone la reacción de caseína con anhídrido
succínico para formar succinilcaseína, que se hace reaccionar
posteriormente con cloruro férrico. Tras la precipitación de la
succinilcaseína en la primera etapa, la succinilcaseína obtenida se
disuelve de nuevo con dilaceración laboriosa. La dilaceración es un
proceso que implica una alta energía mecánica, caracterizado por el
uso de bombas que permiten la eliminación de agregaciones de
material sólido suspendido que no pueden eliminarse mediante mera
agitación mecánica. Los procesos de dilaceración se llevan a cabo
usando bombas de dilaceración especiales en las que el movimiento
de un propulsor está asociado con el movimiento de un engranaje de
molienda. La disolución acuosa de succinilcaseína obtenida tras la
dilaceración se hace reaccionar entonces con cloruro férrico.
Además, la ferri-succinilcaseína obtenida se
disuelve de nuevo con dilaceraciones laboriosas. Por consiguiente,
el procedimiento según el documento
EP-A2-0 939 083 es desfavorable ya
que estas etapas de separación y dilaceración hacen el
procedimiento complicado, suponen tiempo, costes y energía. Además,
han de usarse cantidades comparativamente altas de anhídrido
succínico en el procedimiento para dar como resultado un
rendimiento adecuado del producto deseado. Además, el procedimiento
del documento GB-A-2115821 es
bastante desfavorable, en particular, a escala industrial ya que
requiere las etapas de precipitación, redisolución, reprecipitación
y redisolución de las proteínas succiniladas antes de la reacción
con la sal de hierro.
El documento
EP-Al-0319664 también da a conocer
un procedimiento para la preparación de complejos de hierro con
polipéptidos succinilados, que se han sometido a degradación
enzimática. Con respecto a la preparación de los polipéptidos
succinilados usados en ese documento, como material de partida tal
documento se refiere a su vez al documento IT 1150213,
correspondiente al documento
GB-A-2115821 mencionado antes.
El documento WO 2006/021843, publicado tras la
fecha de prioridad de la presente solicitud da a conocer un
procedimiento para la preparación de succinilcaseína de hierro. De
manera similar a los documentos
EP-A2-0 939 083 y
GB-A-2115821 este documento también
describe en los ejemplos, la fabricación de succinilcaseína
haciendo reaccionar caseína con anhídrido de succinilo en disolución
alcalina. Posteriormente, la succinilcaseína se precipita mediante
la adición de HCl. Luego, la succinilcaseína precipitada se disuelve
de nuevo por completo y se filtra y luego se somete a la reacción
con cloruro de hierro. Es decir, el procedimiento del documento WO
2006/021 843 también da a conocer las etapas adicionales de
aislamiento por filtración, lavado, granulación en húmedo,
disolución, filtración, del producto intermedio de succinilcaseína
antes de que una disolución, mejor que una suspensión, del producto
intermedio de succinilcaseína se someta a la reacción con cloruro de
hierro. Además, el documento WO 2006/021843 se caracteriza por una
etapa de granulación adicional para el producto intermedio de
succinilcaseína precipitado antes de la etapa de redisolución, en la
que se obtiene la disolución de la succinilcaseína, que va a
hacerse reaccionar con el cloruro de hierro.
Por consiguiente, la técnica anterior relevante
ha considerado obviamente que son esenciales etapas de redisolución
y reprecipitación adicionales para el producto intermedio de
succinilcaseína en la preparación de succinilcaseína de hierro, y
además que es esencial para hacer reaccionar una disolución mejor
que una suspensión del producto intermedio de succinilcaseína con
el cloruro de hierro.
En una búsqueda de patentes llevada a cabo tras
la fecha de prioridad de esta solicitud por la Oficina Austriaca de
Patentes, se han identificado los siguientes documentos de la
técnica anterior adicionales, que, sin embargo, resultaron ser de
poca o ninguna importancia: documentos AU 652021 B, EP 0739634 B1,
EP 0243322 B1, US 6994876 B1, GB 1475577 A, US 2006/147552, WO
2006/001429 y WO 2006/001430.
Como consecuencia, ha sido un objeto de la
presente solicitud proporcionar un nuevo procedimiento para la
preparación de ferri-succinilcaseína que se
caracteriza por,
- -
- una reacción en un solo recipiente,
- -
- sin etapas de aislamiento, purificación y/o dilaceraciones intermedias,
- -
- tiempos de procesamiento más cortos,
- -
- aumento de las concentraciones que conduce a mayores eficacias volumétricas,
- -
- cantidades menores de anhídrido succínico,
- -
- aumento de la resistencia del material debido a valores de pH menos agresivos.
La presente solicitud se refiere a un
procedimiento menos complicado y más rentable en cuanto a tiempo,
costes y energía que conduce a la calidad del producto deseada con
alto rendimiento. De ese modo, el complejo de
ferri-succinilcaseína obtenido debe permitir la
administración de cantidades precisas y reproducibles de hierro
principalmente sin incluir efectos secundarios. Los presentes
inventores pudieron mostrar que la
ferri-succinilcaseína puede prepararse en un
procedimiento mucho más sencillo, que permite evitar cualquier etapa
de aislamiento, etapa de purificación, en particular, etapa de
reprecipitación o etapa de proceso de dilaceración intermedia para
el producto intermedio de proteína succinilada.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de
ferri-succinilcaseína, que comprende las siguientes
etapas:
(a) hacer reaccionar caseína con al menos un
agente de succinilación, preferiblemente anhídrido succínico, para
formar una suspensión acuosa de succinilcaseína, y
(b) hacer reaccionar la suspensión acuosa de
succinilcaseína obtenida en la etapa (a) con al menos una sal de
hierro para formar ferri-succinilcaseína.
Por consiguiente, tal procedimiento difiere del
procedimiento descrito en el documento
GB-A-2115821 en que no se hace
reaccionar una disolución de la proteína succinilada, que se ha
obtenido mediante precipitación, disolución, reprecipitación y
redisolución, con la sal de hierro, sino una suspensión acuosa,
obtenida haciendo reaccionar caseína con anhídrido succínico y
posterior acidificación, se hace reaccionar directamente, es decir,
sin etapa de dilaceración y/o purificación, es decir, de
reprecipitación, con la sal de hierro.
De manera similar, el procedimiento de la
invención difiere del procedimiento dado a conocer en el documento
EP 0939083 A2, en particular, de nuevo en que no se hace reaccionar
una disolución de la succinilcaseína con la sal de hierro sino la
suspensión obtenida mediante la precipitación con ácido en la etapa
(a) de preparación de la succinilcaseína, se hace reaccionar
directamente con la sal de hierro. De ese modo sorprendentemente
pueden omitirse por completo las etapas de dilaceración que suponen
tiempo, energía y, por tanto, costes, para poner la succinilcaseína
obtenida en la etapa (a) en disolución, sin ninguna desventaja.
Suspensión acuosa en contraposición a una disolución acuosa
significa que una suspensión contiene componentes insolubles, que
pueden separarse por filtración.
Así que, en contraposición a la presente
invención, en ambos documentos de la técnica anterior
(EP-A2-0939083 y
GB-A-2115821) se pone en contacto
una disolución de la proteína succinilada en vez de una suspensión,
con la sal de hierro. Además, ambos procedimientos de la técnica
anterior requieren etapas de purificación adicionales para la
proteína succinilada de dilaceración
(EP-A2-0939083) y reprecipitación
(GB-A-2115821), que no se llevan a
cabo en el procedimiento de la presente invención. Por consiguiente,
el procedimiento de la presente invención proporciona una ventaja
significativa con respecto a la técnica anterior, en particular, a
escala industrial.
Es decir, la suspensión acuosa de la caseína
succinilada obtenida en la etapa (a) tras hacer reaccionar el
agente de succinilación con caseína se somete (directamente) a la
reacción con la sal de hierro. En particular, no se realizan etapas
de separación y/o aislamiento de la caseína succinilada, y ni etapas
de purificación, como etapas de reprecipitación o dilaceración,
entre la reacción del agente de succinilación con caseína en la
etapa (a) y la reacción de la caseína succinilada y la sal de hierro
en la etapa (b).
En una realización preferida de la invención, la
etapa (a) comprende cualquiera de las subetapas:
- (a1)
- suspender la caseína en agua, preferiblemente a concentraciones superiores (en contraposición a los documentos EP-A2-0939083 y GB-A-2115821)
- (a2)
- si fuera necesario, ajustar el valor de pH de la suspensión acuosa a al menos 6.
- (a3)
- añadir al menos un agente de succinilación, preferiblemente anhídrido succínico, mientras se mantiene un valor de pH de al menos 6 mediante la adición de al menos una base.
En la etapa (a1) preferiblemente la razón en
peso de caseína con respecto a agua se ajusta en el intervalo de
1:1 a 1:100, preferiblemente de 1:2 a 1:15, más preferiblemente de
1:4 a 1:8 (m/m). Sorprendentemente se ha determinado que, en el
procedimiento de la invención puede reducirse la cantidad inicial de
agua al mínimo y, por tanto, puede aumentarse significativamente la
eficacia volumétrica del procedimiento.
Con la agitación de la caseína en agua
habitualmente aparece un pH de aproximadamente 5. Por consiguiente,
el procedimiento comprende habitualmente el ajuste de un valor de pH
de la suspensión acuosa de caseína en agua a al menos 6,
preferiblemente al menos 7 (etapa (a2)), que se consigue
habitualmente mediante la adición de una o más bases, que incluyen,
sin limitarse a éstas: sal de metal alcalino o alcalinotérreo, como
hidróxidos, óxidos y/o carbonatos. Se prefieren los hidróxidos de
metal alcalino como hidróxido de sodio o potasio, en particular,
hidróxido de sodio. En la etapa (a2) el valor de pH se ajusta
todavía más preferiblemente a al menos 7,5, y todavía más
preferiblemente a aproximadamente 8. Tras haberse preparado la
suspensión acuosa de la caseína de un valor de pH deseado, el
agente de succinilación, preferiblemente se añade anhídrido
succínico en la etapa (a3), mientras se mantiene un valor de pH de
al menos 7 mediante la adición de al menos una base. La base es
preferiblemente la misma que se usó en la etapa (a2). Habitualmente
se añade anhídrido succínico en forma de polvo. El anhídrido
succínico puede añadirse a la caseína de manera continua o de manera
discontinua, por ejemplo en una o más de una porciones separadas
temporalmente. Separadas temporalmente significa que el periodo de
tiempo entre dos adiciones es preferiblemente de al menos 30
segundos, más preferiblemente de al menos 60 segundos y todavía más
preferiblemente de al menos 300 segundos. Sorprendentemente se ha
determinado que, en el procedimiento de la invención, puede
reducirse la cantidad de anhídrido succínico requerido. Por tanto,
en la etapa (a) del procedimiento según la presente invención, la
razón en peso de caseína con respecto a anhídrido succínico es
preferiblemente de al menos 3,5 a 1, más preferiblemente de al menos
4:1, más preferiblemente de al menos 5:1. En una realización
preferida de la presente invención, la razón en peso de la caseína
con respecto a anhídrido succínico es como mucho de 12:1,
preferiblemente como mucho de 10:1, todavía más preferiblemente
como mucho de aproximadamente 8:1. Dado que habitualmente se aspira
a succinilar prácticamente todos los residuos amino disponibles en
la caseína (es decir, un grado de sustitución superior al 90%;
basado en la determinación que usa el método de la ninhidrina
(Yemm, Cocking; Succinilation reaction, Analyst 80, 209))
correspondiente a un contenido de ácido succínico de
aproximadamente el 7,5% (m/m) tal como se determina mediante
cromatografía de gases (Cremonesi, P. & Caramazza. I. (1993),
International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and
Toxicology, 31:40-51) la razón en peso mínima de
anhídrido de ácido succínico con respecto a caseína es de
aproximadamente 1:12.
Según la presente invención, se prefiere usar
caseína de calidad alimentaria, es decir, caseína usada para fines
alimentarios. Mediante la expresión "caseína de calidad
alimentaria" quiere decirse caseína obtenida de leche que
proviene de explotaciones ganaderas controladas estrictamente. Estos
productos presentan un nivel de pureza microbiológica con menos de
10^{3} UFC/g para las bacterias y con menos de 10^{2} UFC/g para
los mohos. El uso de caseína de calidad alimentaria conduce a
productos particularmente puros en comparación con complejos
similares obtenidos partiendo de las proteínas de la leche
habituales.
Además, se prefiere que el anhídrido succínico
se añada a la caseína durante un periodo de tiempo de al menos 10
minutos, más preferiblemente de al menos 15 minutos, más
preferiblemente de al menos 20 minutos.
El tiempo de reacción tras la adición del
anhídrido succínico es generalmente inferior a 60 minutos,
preferiblemente inferior a 45 minutos, más preferiblemente inferior
a 30 minutos.
La reacción de la etapa (a) se realiza
habitualmente a una temperatura de aproximadamente 10 a 40ºC,
preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente (de 15 a
25ºC).
Tras la reacción del anhídrido succínico y la
caseína, en general se precipita la caseína succinilada resultante
mediante acidificación a un pH de desde 2 hasta 7, preferiblemente
de desde 2,5 hasta 6,5, más preferiblemente de desde 3,0 hasta 4,5,
añadiendo un ácido adecuado a la disolución resultante (etapa (a4)).
Ejemplos específicos de ácidos que pueden utilizarse son
disoluciones acuosas de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, siendo
el ácido clorhídrico el ácido más preferido.
Por consiguiente, en la etapa (a) se obtiene
habitualmente una suspensión con ácido de succinilcaseína que tiene
un valor de pH preferiblemente inferior a 7, más preferiblemente
inferior a 6.
En el procedimiento de la invención, la
suspensión acuosa normalmente con ácido obtenida anteriormente de
la succinilcaseína obtenida en la etapa (a) se usa habitualmente sin
etapas de aislamiento, purificación ni dilaceraciones adicionales
en la siguiente etapa (b) de reacción con la sal de hierro. En
particular, la succinilcaseína precipitada obtenida en la etapa (a)
no se pone de nuevo en disolución, en particular, mediante
laboriosos procesos de dilaceración, antes de reacción con la sal
de hierro.
Por tanto, en la etapa (b) la suspensión acuosa
con ácido de succinilcaseína obtenida en la etapa (a) que tiene un
valor de pH preferiblemente inferior a 7, más preferiblemente
inferior a 6, se hace reaccionar directamente con al menos una sal
de hierro, es decir, en particular, sin etapas de aislamiento,
purificación y/o dilaceración adicionales. En contraposición a
esto, en los procedimientos de los documentos EP 0939083 A2 y
GB-A-2115821, la sal de hierro se
añade a una disolución alcalina de succinilcaseína purificada de
manera complicada, procedimiento que es probable que provoque la
formación de cantidades considerables de hidróxidos de hierro
insolubles que precipitan a pH alcalino, que es necesario de nuevo
separar, provocando una pérdida de hierro en el procedimiento.
En etapa (b) del procedimiento según la presente
invención, la caseína succinilada precipitada se hace reaccionar
directamente con al menos una fuente de hierro, preferiblemente al
menos una sal de hierro, que se selecciona del grupo que consiste
en cloruro férrico, y otras sales que contienen hierro (III) como
sulfato, aspartato, fumarato, citrato, gluconato, glicinato,
lactato y oxalato. Lo más preferido es el cloruro de hierro (III)
(cloruro férrico).
Habitualmente, la sal de hierro se usa como una
disolución acuosa en la etapa (b) del procedimiento según la
presente invención.
Si se usa cloruro férrico como fuente de hierro
en la etapa (b), la reacción de la succinilcaseína con el cloruro
férrico se realiza preferiblemente con una disolución de cloruro
férrico con un contenido en hierro de desde el 0,5 hasta el 20%
(m/m), más preferiblemente de desde el 1 hasta el 15% (m/m). Se
prefieren concentraciones superiores de cloruro férrico, porque
resulta un menor tiempo de dosificación y una mayor eficacia
volumétrica. El tiempo de dosificación para la disolución de
cloruro férrico en la suspensión de succinilcaseína es
preferiblemente de desde 1 hasta 40 min., más preferiblemente desde
2 hasta 20 min., lo más preferiblemente desde 3 hasta 15 min.
Durante la adición de la fuente de hierro en la
etapa (b) del procedimiento según la presente invención,
preferiblemente se mantiene el pH en un valor de desde 2 hasta 6,
más preferiblemente de desde 2,5 hasta 5,0 y todavía más
preferiblemente de desde 3 hasta 4 añadiendo una cantidad adecuada
de una base al medio de reacción para dirigir la formación de
complejos de hierro. Con relación a las bases adecuadas, se hace
referencia a las mencionadas anteriormente, prefiriéndose las
disoluciones acuosas de NaOH. Se evitan valores de pH superiores
para impedir la formación de hidróxidos de hierro.
Tras la adición de la fuente de hierro a la
suspensión de succinilcaseína, se agita preferiblemente la mezcla
resultante a aproximadamente la temperatura ambiente (de 15 a
25ºC).
Después, preferiblemente en la etapa (c) la
ferri-succinilcaseína resultante obtenida en una
suspensión acuosa se disuelve mediante la adición de al menos una
base, para formar una composición acuosa que comprende
ferri-succinilcaseína disuelta. En la etapa (c) el
pH de la mezcla de reacción se ajusta en general a un valor de al
menos 7,0, preferiblemente de desde 7 hasta 11, más preferiblemente
de desde 7,5 hasta 9,5, añadiendo una base adecuada. Con relación a
las bases adecuadas, se hace referencia a las mencionadas
anteriormente, prefiriéndose las disoluciones acuosas de NaOH.
Al mismo tiempo, la suspensión se agita
preferiblemente a temperatura ambiente o se calienta ligeramente
hasta temperaturas de preferiblemente como mucho 50ºC, más
preferiblemente como mucho 45ºC, lo más preferiblemente como mucho
40ºC, preferiblemente durante aproximadamente de 10 a 120 min., más
preferiblemente de desde 20 hasta 100 min., lo más preferiblemente
de desde 30 hasta 80 min.
Habitualmente se separa la materia insoluble que
queda, preferiblemente por filtración, de la composición acuosa que
comprende ferri-succinilcaseína disuelta para
obtener una disolución acuosa normalmente alcalina de
ferri-succinilcaseína (etapa (d)).
En contraposición al documento EP 0939083 A2, en
el procedimiento de la presente invención tampoco es necesario
someter la suspensión de ferri-succinilcaseína a un
procedimiento de aislamiento y/o dilaceración que supone tiempo y
costes para obtener la disolución alcalina de producto. Por tanto,
en una realización preferida del procedimiento según la presente
invención también se omite una etapa de aislamiento y/o dilaceración
para obtener una disolución alcalina de la
ferri-succinilcaseína.
Preferiblemente, en una etapa (e) adicional, se
precipita la ferri-succinilcaseína a partir de dicha
disolución acuosa añadiendo al menos un ácido, y se recupera la
ferri-succinilcaseína obtenida. La precipitación de
la ferri-succinilcaseína en la etapa (e) se lleva a
cabo preferiblemente a un pH de desde 2 hasta 6, más preferiblemente
de desde 3 hasta 5. En contraposición a los documentos EP 0939083
A2 y GB 2115821, el intervalo de pH puede elevarse hasta 3 o
incluso más de 3, ya que da como resultado una suspensión de
producto menos agresiva, que permite la aplicación de dispositivos
de acero inoxidable. Los valores de pH superiores son desfavorables
puesto que la solubilidad de la
ferri-succinilcaseína a valores de pH superiores
podría conducir a una pérdida de rendimiento.
Dicho ácido que va a usarse para la
precipitación de la ferri-succinilcaseína en la
etapa (e) es preferiblemente ácido clorhídrico diluido de una
concentración de aproximadamente el 15 al 25% en peso.
Alternativamente, pueden usarse ácido sulfúrico, acético, malónico,
málico, cítrico, tartárico y láctico.
Según la presente invención, el producto en
bruto que comprende la ferri-succinilcaseína se
recupera en general mediante filtración o centrifugación, lavado
(por ejemplo con agua) y secado, por ejemplo en un rotavapor o
secadora de vacío. En particular, se realiza el secado a presión
reducida y mayores temperaturas que la temperatura ambiente, por
ejemplo, a de 50 a 100ºC, preferiblemente a de 60 a 90ºC, más
preferiblemente a de 70 a 80ºC, durante varias horas, como de 2 a
50 horas, preferiblemente de 10 a 40 horas preferiblemente a una
presión reducida de por ejemplo, 10 a 200 mbar, preferiblemente de
20 a 150 mbar. El contenido en agua residual es habitualmente de
aproximadamente menos del 10% en peso.
El complejo de
ferri-succinilcaseína resultante habitualmente tiene
un contenido en hierro de aproximadamente el 4 al 6,
preferiblemente de aproximadamente el 5% en peso basado en hierro
(III).
En una realización preferida, en vez de secar la
ferri-succinilcaseína obtenida, también es posible
procesar el material húmedo directamente para dar una formulación
farmacéutica para administración oral, preferiblemente en una
formulación farmacéutica líquida.
El procedimiento según la presente invención es
preferiblemente un procedimiento en un solo recipiente, y
preferiblemente comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar caseína, preferiblemente a
concentraciones superiores, es decir, a razones en peso de caseína
con respecto a agua de 1:2 a 1:15, más preferiblemente de 1:4 a 1:8
con anhídrido succínico para formar una suspensión acuosa de
succinilcaseína,
(b) hacer reaccionar dicha suspensión acuosa de
succinilcaseína obtenida en la etapa (a) directamente, es decir,
sin etapas de aislamiento, purificación y/o dilaceración intermedias
con al menos una sal de hierro para formar
ferri-succinilcaseína, que preferiblemente está
sustancialmente libre de hidróxidos de hierro insolubles,
(c) disolver dicha
ferri-succinilcaseína mediante la adición de al
menos una base, preferiblemente sin etapas de aislamiento,
purificación y/o dilaceración intermedias, para formar una
composición acuosa que comprende
ferri-succinilcaseína disuelta,
(d) separar la materia insoluble de dicha
composición acuosa que comprende
ferri-succinilcaseína disuelta para obtener una
disolución acuosa de ferri-succinilcaseína (esta
separación, en particular, mediante filtración se lleva a cabo
principalmente debido a requisitos farmacéuticos),
(e) precipitar la
ferri-succinilcaseína a partir de dicha disolución
acuosa preferiblemente a valores de pH elevados que dan como
resultado suspensiones de producto menos agresivas, añadiendo al
menos un ácido, y recuperar la
ferri-succinilcaseína obtenida, y
(f) secar dicha
ferri-succinilcaseína obtenida o procesar
adicionalmente la ferri-succinilcaseína húmeda
obtenida directamente para dar una formulación farmacéutica,
preferiblemente en una formulación farmacéutica líquida.
En una realización preferida, el procedimiento
de la invención consiste esencialmente en las etapas de producto
(a) a (f).
El procedimiento según la invención puede
llevarse a cabo de manera discontinua (es decir, por lotes) y/o de
manera parcialmente continua.
Representa una de las ventajas adicionales del
procedimiento según la invención que, en vista de la gran
simplificación conseguida en comparación con la técnica anterior,
puede realizarse de manera al menos parcialmente continua.
En una realización preferida, en particular, el
tratamiento final tras la etapa (c) mencionada anteriormente, es
decir, tras disolver la ferri-succinilcaseína
mediante la adición de al menos una base, se realiza de manera
continua. Más específicamente, tras la etapa (c), la composición
acuosa, que comprende ferri-succinilcaseína
disuelta, se descarga de manera continua del reactor y
preferiblemente se diluye con agua, preferiblemente en una
mezcladora de tubos estática.
Las condiciones óptimas de la dilución con agua
dependen entre otros de la temperatura de la composición acuosa,
que comprende ferri-succinilcaseína disuelta,
obtenida en la etapa (c). En el caso de que la composición acuosa,
obtenida en la etapa (c), tenga una temperatura superior a 35ºC, o
superior a 40ºC, como por ejemplo 50ºC, el agua usada para la
dilución tiene preferiblemente una temperatura similar a la de la
composición acuosa, que comprende
ferri-succinilcaseína disuelta, obtenida en la etapa
(c). En particular, la temperatura del agua usada para la dilución
está preferiblemente dentro del intervalo de \pm 5ºC de la
temperatura de la composición acuosa, que comprende
ferri-succinilcaseína disuelta, obtenida en la etapa
(c). La razón volumétrica:
composición acuosa, que comprende
ferri-succinilcaseína disuelta, obtenida en la etapa
(c)/agua usada para la dilución
está preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 1:1 a 1:10, más preferiblemente de 1:2 a 1:6 y lo
más preferiblemente 1:4.
En el caso de que la composición acuosa,
obtenida en la etapa (c), tenga una temperatura inferior a 35ºC,
como por ejemplo 30ºC, y el agua usada para la dilución tenga en
particular una temperatura dentro del intervalo de 25 \pm 5ºC, la
razón volumétrica:
composición acuosa, que comprende
ferri-succinilcaseína disuelta, obtenida en la etapa
(c)/agua usada para la dilución
está preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 1:2 a 1:1 0, más preferiblemente de 1:4 a 1:8 y lo
más preferiblemente 1:6.
Tras la dilución de la composición acuosa, que
comprende ferri-succinilcaseína disuelta, obtenida
en la etapa (c), con agua, la composición acuosa diluida resultante
se filtra preferiblemente para eliminar cualquier componente
insoluble (correspondiente a la etapa (d)).
Después, la composición acuosa preferiblemente
filtrada y diluida, que comprende
ferri-succinilcaseína disuelta, se pone en contacto
con un medio ácido líquido preferiblemente en una mezcladora de
tubos estática adicional para precipitar la
ferri-succinilcaseína (correspondiente a la etapa
(e)). Dicho medio ácido que es preferiblemente HCl acuoso diluido
(a del 15 al 25% en peso) se pone en contacto con la composición
acuosa diluida, que comprende ferri-succinilcaseína
disuelta, en una razón tal que se ajusta un pH de preferiblemente 2
a 6, más preferiblemente de desde 2,5 hasta 5, más preferiblemente
de desde 3 hasta 4.
Tras la precipitación, la suspensión acuosa que
comprende ferri-succinilcaseína en general se
recupera mediante filtración o centrifugación y se lava (por
ejemplo, con agua). A escala de laboratorio, estas etapas son
preferiblemente discontinuas, a escala de producción pueden
realizarse el aislamiento y el lavado de manera continua usando un
decantador o un dispositivo de centrifugación, respectivamente. El
secado se realiza, por ejemplo, en un rotavapor o secadora de vacío
tal como se describió anteriormente (etapa (f)). Esta etapa se
realiza preferiblemente de manera discontinua a escala de
laboratorio y de producción.
Las ventajas de un tratamiento final continuo
tal como se describió anteriormente incluyen:
- -
- Son posibles mayores tamaños de lote (síntesis en un reactor de volumen definido, tratamiento final externo),
- -
- el procedimiento de tratamiento final es independiente de los tamaños de lote,
- -
- consistencia mejorada del producto precipitado (menos pegajoso).
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente según la presente invención, las
etapas (a) a (c) mencionadas anteriormente se realizan de manera
discontinua (es decir, por lotes) y las etapas (d) a (f) mencionadas
anteriormente se realizan de manera continua. Según la invención
también es posible combinar más de un reactor discontinuo en el que
las etapas (a) a (c) se realizan de manera discontinua con una
línea de tratamiento final continuo (etapas (d) a (f), y hacer
funcionar los reactores discontinuos en un modo oscilante, de modo
que el tratamiento final continuo puede realizarse esencialmente
sin ninguna interrupción.
El procedimiento descrito según la presente
invención hace posible obtener ferri-succinilcaseína
libre de residuos o de derivados de hierro que son insolubles o
escasamente solubles en agua. En particular, se halla que el
producto es completamente soluble a valores de pH neutro/alcalino,
es decir, los típicos del tracto intestinal, garantizando así la
biodisponibilidad de hierro con el fin de la absorción
intestinal.
Los complejos de
ferri-succinilcaseína según la presente invención
tienen una composición constante, presentan excelente actividad
farmacológica relacionada con su comportamiento como portadores de
hierro y por consiguiente, tienen una incidencia muy baja de
efectos secundarios. El uso terapéutico de este producto no implica
las desventajas de los compuestos a base de hierro conocidos, en
particular lesiones gástricas. Además, el producto según la
presente invención puede combinarse adecuadamente en formulaciones
farmacéuticas, en particular, adecuadas para administración
oral.
Por tanto, el procedimiento de la invención
comprende además preferiblemente la etapa de fabricar una forma de
dosificación farmacéutica a partir de la
ferri-succinilcaseína obtenida en el procedimiento
anterior, en el que la forma de dosificación es habitualmente para
administración oral.
Un procedimiento de este tipo comprende
habitualmente formular la ferri-succinilcaseína con
al menos un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable adecuado. Ejemplos de adyuvantes, diluyentes o vehículos
adecuados para administración oral son, por ejemplo, celulosa
microcristalina, fosfato de calcio, tierra de diatomeas, un azúcar
tal como lactosa, dextrosa o manitol, talco, ácido esteárico,
almidón, bicarbonato de sodio y/o gelatina. Las composiciones
también pueden contener agentes conservantes, estabilizantes y
humectantes adecuados, solubilizantes, agentes edulcorantes y
colorantes y aromatizantes.
Las formas de dosificación oral adecuadas
incluyen, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos,
cápsulas, grageas, elixires, pastillas para chupar, gránulos,
polvos, disoluciones, suspensiones, jarabes, viales bebibles, zumos.
Las composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden formularse en
una forma de liberación sostenida.
La dosificación diaria depende de la evolución
del sujeto particular que va a tratarse y del estado y enfermedad
que van a tratarse. Una dosificación diaria promedio es, por
ejemplo, de entre 10 y 500 mg de hierro al día. Por ejemplo, los
pacientes con una deficiencia de hierro toman de 2 a 3 veces al día
aproximadamente 100 mg de hierro, y las mujeres embarazadas toman
de 1 a 2 veces al día 60 mg de hierro.
\newpage
El procedimiento de la invención comprende
además preferiblemente el uso de la
ferri-succinilcaseína obtenida para la fabricación
de un medicamento, que es preferiblemente para el tratamiento de un
paciente que experimenta cualquier síntoma de una deficiencia de
hierro.
Los síntomas de este tipo incluyen, por ejemplo:
fatiga, falta de energía, baja concentración, disminución del
rendimiento, dificultades para encontrar las palabras correctas,
olvidos, palidez anómala o falta de color de la piel,
irritabilidad, aumento de la frecuencia cardiaca (taquicardia),
dolor o hinchazón de la lengua, esplenomegalia, un deseo de comer
sustancias peculiares (pica), cefaleas, falta de apetito, aumento de
la propensión a la infección, disforia depresiva.
La presente solicitud describe además el uso de
la ferri-succinilcaseína obtenida para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la anemia por
deficiencia de hierro, en particular, anemia por deficiencia de
hierro en el embarazo, anemia por deficiencia de hierro latente en
niños y adolescentes, anemia por deficiencia de hierro debida a
anomalías en el tracto gastrointestinal, anemia por deficiencia de
hierro debida a una pérdida de sangre, como por ejemplo, hemorragia
gastrointestinal (por ejemplo, debida a úlceras, carcinomas,
hemorroides, trastornos inflamatorios, ingestión de ácido
acetilsalicílico), hemorragia menstrual, o lesión, anemia por
deficiencia de hierro debida a esprúe, anemia por deficiencia de
hierro debida a una disminución del hierro en la dieta,
inmunodeficiencia relacionada con la deficiencia de hierro,
afectación de la función cerebral relacionadas con la deficiencia
de hierro o síndrome de las piernas inquietas (SPI).
Se notifican los siguientes ejemplos con el fin
de ilustrar sin limitación la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
(Si no se indica lo contrario todos
los porcentajes se refieren a
m/m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se suspenden 120 g de caseína en 1620 g de agua
a una temperatura de 20ºC. Se ajusta el valor de pH a 8 mediante la
adición de 9,8 ml de una disolución de NaOH al 30% en un plazo de 40
min. Se añaden 22 g de anhídrido succínico en cuatro porciones en
un plazo de 20 min. Durante ese tiempo, se mantiene el valor de pH
en 8 mediante la adición de 35,3 ml de una disolución de NaOH al
30%. Se agita la disolución resultante durante 30 min., manteniendo
el valor de pH en 8. Se precipita la succinilcaseína mediante el
ajuste del valor de pH a 4 con 66,1 ml de una disolución de HCl al
20%. Se añaden 57,2 g de una disolución de FeCl_{3} (al 12%) en un
plazo de 10 min., manteniendo el valor de pH a 4 mediante la
adición de 32,3 ml de una disolución de NaOH al 30%. Se agita la
suspensión resultante durante 1 hora a un valor de pH de 4 y luego
se calienta hasta 30ºC en un plazo de 20 min. Se ajusta el valor de
pH a 6 mediante la adición de 27,6 ml de una disolución de NaOH al
30%. Se añaden 2,45 g de para-hidroxibenzoato de
propilo y 9,14 g de para-hidroxibenzoato de metilo
disueltos en 30 ml de agua. Se ajusta el valor de pH a 9 mediante
la adición de 19,7 ml de una disolución de NaOH al 30%. Se agita la
disolución durante 1 hora a 50ºC y un valor de pH de 9. Tras la
filtración, se precipita el producto mediante la adición de 82,2 ml
de una disolución de HCl al 20% hasta que se obtiene un valor de pH
de 3,6. Se filtra el producto, se lava con 1 l de agua y luego se
seca durante 5 horas a una temperatura de 75ºC y una presión de 50
mbar en un rotavapor. Se seca el producto adicionalmente durante 15
horas a de 75 a 80ºC y una presión de 125 mbar en una secadora de
vacío. Se obtienen 127 g de ferri-succinil-
caseína.
caseína.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se suspenden 120 g de caseína en 1622 g de agua
a una temperatura de 20ºC. Se ajusta el valor de pH a 8 mediante la
adición de 9,8 ml de una disolución de NaOH al 30% en un plazo de 40
min. Se añaden 20 g de anhídrido succínico en cuatro porciones en
un plazo de 20 min. Durante ese tiempo, se mantiene el valor de pH
en 8 mediante la adición de 32,8 ml de una disolución de NaOH al
30%. Se agita la disolución resultante durante 30 min., manteniendo
el valor de pH en 8. Se precipita la succinilcaseína mediante el
ajuste del valor de pH a 4 con 60,5 ml de una disolución de HCl al
20%. Se añaden 57,2 g de una disolución de FeCl_{3} (al 12%) en un
plazo de 10 min., manteniendo el valor de pH a 4 mediante la
adición de 32,9 ml de una disolución de NaOH al 30%. Se agita la
suspensión resultante durante 30 min. a un valor de pH de 4 y luego
se calienta hasta 30ºC en 25 min. Se ajusta el valor de pH a 9
mediante la adición de 45,0 ml de una disolución de NaOH al 30%. Se
agita la disolución durante 1 hora a 30ºC y un valor de pH de 9.
Tras la filtración, se precipita el producto mediante la adición de
70,5 ml de una disolución de HCl al 20% hasta que se obtiene un
valor de pH de 3,6. Se filtra el producto, se lava con 1 l de agua
y luego se seca durante 5 horas a 75ºC y una presión de 50 mbar en
un rotavapor. Se seca el producto adicionalmente durante 15 horas a
75ºC y una presión de 125 mbar en una secadora de vacío. Se
obtienen 133 g de ferri-succinilcaseína.
Se suspenden 120 g de caseína en 810 g de agua a
una temperatura de 20ºC. Se ajusta el valor de pH a 8 mediante la
adición de 9,3 ml de una disolución de NaOH al 30% en un plazo de 40
min. Se añaden 20 g de anhídrido succínico en cuatro porciones en
un plazo de 20 min. Durante ese tiempo, se mantiene el valor de pH
en 8 mediante la adición de 29,4 ml de una disolución de NaOH al
30%. Se agita la disolución resultante durante 30 min., manteniendo
el valor de pH en 8 mediante la adición de 5 ml de NaOH al 30%. Se
precipita la succinilcaseína mediante el ajuste del valor de pH a
3,8 con 64,0 ml de una disolución de HCl al 20%. Se añaden 57,2 g de
una disolución de FeCl_{3} (al 12%) en un plazo de 10 min.,
manteniendo el valor de pH a 3,8 mediante la adición de 32,2 ml de
una disolución de NaOH al 30%. Se agita la suspensión resultante
durante 30 min. a un valor de pH de 3,8 y luego se calienta hasta
50ºC en 30 min. Se ajusta el valor de pH a 9 mediante la adición de
46,8 ml de una disolución de NaOH al 30%. Se agita la disolución
durante 1 hora a 50ºC y un valor de pH de 9. Se diluye la
disolución con agua (precalentada a 50ºC) a una razón volumétrica de
1:4 (disolución de reacción:agua) y se agita durante 5 min. a 50ºC.
Tras la filtración, se precipita el producto mediante la adición de
74,2 ml de una disolución de HCl al 20% hasta que se obtiene un
valor de pH de 3,6. Se filtra el producto, se lava con 1 l de agua
y luego se seca durante 24 horas a 75ºC y una presión de 125 mbar en
una secadora de vacío. Se obtienen 130 g de
ferri-succinilcaseína.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
(El siguiente ejemplo ilustra una
realización preferida que combina la síntesis concentrada y el
tratamiento final parcialmente
continuo)
Se suspenden 600 g de caseína en 4050 g de agua
a una temperatura de 20ºC. Se ajusta el valor de pH a 8 mediante la
adición de 46 ml de una disolución de NaOH al 30% en un plazo de 40
min. Se añaden 100 g de anhídrido succínico en cuatro porciones en
un plazo de 20 min. Durante ese tiempo, se mantiene el valor de pH
en 8 mediante la adición de 124 ml de una disolución de NaOH al
30%. Se agita la disolución resultante durante 30 min., manteniendo
el valor de pH en 8. Se precipita la succinilcaseína mediante el
ajuste del valor de pH a 3,8 con 280 ml de una disolución de HCl al
20%. Se añaden 286 g de una disolución de FeCl_{3} (al 12%) en un
plazo de 10 min., manteniendo el valor de pH a 3,8 mediante la
adición de 170 ml de una disolución de NaOH al 30%. Se agita la
suspensión resultante durante 30 min. a un valor de pH de 3,8 y
luego se calienta hasta 50ºC en 25 min. Se ajusta el valor de pH a
9 mediante la adición de 215 ml de una disolución de NaOH al 30%. Se
agita la disolución durante 1 hora a 50ºC y un valor de pH de
9.
Para el tratamiento final continuo, se diluye la
mitad de la disolución de reacción con agua de 50ºC a una razón
volumétrica de 1:4 (disolución de reacción:agua) mediante una
mezcladora de tubos estática. Se transfieren los líquidos mediante
bombas peristálticas, dando como resultado un flujo de 3,0 - 3,5
l/min para los líquidos combinados en la mezcladora de tubos
estática. Desde la mezcladora de tubos estática, la disolución
diluida se transfiere directamente a un dispositivo filtrante y se
filtra. La disolución filtrada se transfiere directamente a una
segunda mezcladora de tubos estática y se precipita mediante la
adición proporcionada de 280 ml de HCl al 20%, regulando el pH de
la corriente de suspensión de producto a 3,2 - 3,8. La corriente de
suspensión de producto se transfiere directamente a un dispositivo
filtrante y se filtra. Se lava el producto con 2 l de agua y luego
se seca durante 48 horas a 75ºC y una presión de 125 mbar en una
secadora de vacío. Se obtienen 257 g de
ferri-succinilcaseína.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se suspenden 100 g de caseína en 500 g de agua a
una temperatura de 20ºC. Se ajusta el valor de pH a 8 mediante la
adición de 8,3 ml de una disolución de NaOH al 30% en un plazo de 40
min. Se añaden 16,7 g de anhídrido succínico en cuatro porciones en
un plazo de 20 min. Durante ese tiempo, se mantiene el valor de pH
en 8 mediante la adición de 25,3 ml de una disolución de NaOH al
30%. Se agita la disolución resultante durante 30 min., manteniendo
el valor de pH en 8 mediante la adición de 1,9 ml de NaOH al 30%. Se
precipita la succinilcaseína mediante el ajuste del valor de pH a
3,8 con 49,8 ml de una disolución de HCl al 20%. Se añaden 47,7 g de
una disolución de FeCl_{3} (al 12%) en un plazo de 10 min.,
manteniendo el valor de pH en 3,8 mediante la adición de 28,6 ml de
una disolución de NaOH al 30%. Se agita la suspensión resultante
durante 30 min. a un valor de pH de 3,8 y luego se calienta hasta
30ºC en 30 min. Se ajusta el valor de pH a 9 mediante la adición de
32,8 ml de una disolución de NaOH al 30%. Se agita la disolución
durante 1 hora a 30ºC y un valor de pH de 9. Se diluye la
disolución con agua (de temperatura ambiente) a una razón
volumétrica de 1:6 (disolución de reacción:agua) y se agita durante
5 min. Tras la filtración, se precipita el producto mediante la
adición de 43,8 ml de una disolución de HCl al 20% hasta que se
obtiene un valor de pH de 3,6. Se filtra el producto, se lava con
0,8 l de agua y luego se seca durante 20 horas a 75ºC y una presión
de 125 mbar en una secadora de vacío. Se obtienen 78 g de
ferri-succinilcaseína.
La siguiente tabla muestra los resultados
analíticos de los materiales sintetizados en los ejemplos
1-5. Con el fin de la comparación, se facilitan los
datos analíticos para el producto descrito en el documento EP
0939083.
Los espectros de IR (en KBr) de los materiales
obtenidos en los ejemplos 1 a 5 respaldan la estructura de la
ferri-succinilcaseína.
Claims (13)
1. Procedimiento para la preparación de
ferri-succinilcaseína que comprende las siguientes
etapas:
(a) hacer reaccionar caseína con al menos un
agente de succinilación para formar una suspensión acuosa de
succinilcaseína, y
(b) hacer reaccionar la suspensión acuosa de
succinilcaseína obtenida en la etapa (a) con al menos una sal de
hierro para formar ferri-succinilcaseína.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa (a) comprende las etapas:
- (a1)
- suspender la caseína en agua.
- (a2)
- si fuera necesario, ajustar el valor de pH de la suspensión acuosa a al menos 6.
- (a3)
- añadir al menos un agente de succinilación, mientras se mantiene un valor de pH de al menos 6 mediante la adición de al menos una base.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que la etapa (a) comprende además la etapa de:
- (a4)
- tras la finalización de la adición del agente de succinilación, precipitar la succinilcaseína obtenida ajustando el valor de pH a de aproximadamente 2 a 7,0, para obtener una suspensión acuosa de succinilcaseína que tiene un valor de pH de aproximadamente 2 a 7,0.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa (b) comprende:
- (b1)
- añadir al menos una sal de hierro a una suspensión acuosa de succinilcaseína.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa (b) comprende la etapa
de:
- (b2)
- añadir al menos una sal de hierro a una suspensión acuosa de succinilcaseína mientras se mantiene un valor de pH de la suspensión acuosa de al menos 2 mediante la adición de al menos una base, para obtener ferri-succinilcaseína.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende la etapa de:
(c) disolver la
ferri-succinilcaseína obtenida mediante la adición
de al menos una base, para formar una composición acuosa que
comprende ferri-succinilcaseína disuelta.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende además las etapas de:
(d) separar la materia insoluble de la
composición acuosa que comprende
ferri-succinilcaseína disuelta para obtener una
disolución acuosa de ferri-succinilcaseína.
(e) precipitar la
ferri-succinilcaseína a partir de dicha disolución
acuosa añadiendo al menos un ácido, y recuperar la
ferri-succinilcaseína obtenida, y
(f) secar dicha
ferri-succinilcaseína obtenida, o procesar
adicionalmente la ferri-succinilcaseína húmeda
obtenida directamente para dar una formulación farmacéutica.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar caseína con al menos un
agente de succinilación para formar una suspensión acuosa de
succinilcaseína.
(b) hacer reaccionar dicha suspensión acuosa de
succinilcaseína obtenida en la etapa (a) con al menos una sal de
hierro para formar ferri-succinilcaseína.
(c) disolver dicha
ferri-succinilcaseína mediante la adición de al
menos una base, para formar una composición acuosa que comprende
ferri-succinilcaseína disuelta.
(d) separar la materia insoluble de dicha
composición acuosa que comprende
ferri-succinilcaseína disuelta para obtener una
disolución acuosa de ferri-succinilcaseína.
(e) precipitar la
ferri-succinilcaseína a partir de dicha disolución
acuosa añadiendo al menos un ácido, y recuperar la
ferri-succinilcaseína obtenida, y
(f) secar dicha
ferri-succinilcaseína obtenida, o procesar
adicionalmente la ferri-succinilcaseína húmeda
obtenida directamente para dar una formulación farmacéutica.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que en la etapa (a) el agente de
succinilación se añade a la caseína en al menos dos porciones
separadas temporalmente.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que en la etapa (b) se añade una
disolución acuosa de al menos una sal de hierro.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que comprende además la etapa de fabricar
una forma de dosificación farmacéutica a partir de la
ferri-succinilcaseína obtenida.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la forma de dosificación es para administración oral.
13. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la forma de dosificación es una formulación líquida,
incluyendo viales bebibles, jarabes, elixires, disoluciones,
suspensiones, zumos.
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