KR20130136422A - 철 (ⅲ) 카세인숙시닐레이트 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4.5중량% 내지 7중량% 의 철 함량, 및 대략 92% 초과의 수 용해도를 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트 및 이의 제조 방법 {IRON (Ⅲ) CASEINSUCCINYLATE AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 4.5중량% 내지 7중량% 의 철 함량 및 약 92% 초과의 수 용해도를 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법에 관한 것이다.
철 유도체는 모유영양 및 성장 동안 흡수장애 증후군의 경우, 빈혈 및 임신 철 결핍의 예방 및 치유를 위한 의약에 널리 사용된다. 이 중에서, 머릿글자 IPS 로 통상 언급되는 철 단백질 숙시닐레이트 (Iron Protein Succinilate) 가 이의 생물학적이용능 및 용인능 특징에 대해 긍정적으로 구별된다.
유단백질로부터 출발하여 수득되는, Ironlat 라고 불리는 IPS 의 화학적, 물리적 및 생물학적 특성 뿐 아니라 제조는 이탈리아 특허 IT1150213 에 기재되어 있다. 게다가, Ironlat 의 용해도는 6.7% 의 철을 함유하는 복합체의 경우 부분적이고 4.6% 를 함유하는 경우 완전한, pH>5 에서 표시된다. 문헌 [Cremonesi et al., International Journal of Clinical Pharmacology Therapy and Toxicology vol.31 (1993) 페이지 40-51] 은 숙시닐화 카세인으로부터 출발하여 수득된 철 (Ⅲ) 의 착물인 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 화학적 및 약물학적 특성을 나타낸다. 생체 내 실험에서, 5% 당량의 철 함량을 갖는 상기 생성물은 철의 다른 유도체에 비해 양호한 위장 용인능을 나타낸다.
유럽 특허 EP939083B1 에는 생성물 내 불용성 성분의 존재 문제를 극복하기 위해 특정한 절렬 (dilaceration) 및 건조 절차의 사용을 제공하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법이 기재되어 있다. 게다가, 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법에 사용되는 원료로서 식품 등급 카세인의 사용이 기재되어 있다.
생성물을 미생물학적 오염과 관련하여 특정 한계 내에 유지하는데 기여하기 위해, 메틸파라벤 및 프로필파라벤 방부제가 공정 동안 첨가되고; 3% 및 1.05% 의 수준의 존재가 최종 생성물을 분석할 때 각각 측정된다. 이러한 방부제의 사용은 또한 공정 동안 가용화 공정을 용이하게 하기 위해 생성물의 분무 건조 또는 동결건조와 조합으로 습윤 과립화의 사용을 도입하는 특허 EP1776382B1 에 기재되어 있다.
특허 출원 EP319664 는 특히 철의 특정 값이 10% 를 초과하는 경우, 착물에서 관찰되는 용해도 및 점도의 문제를 극복하기 위한 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 효소적 분해에 근거한 방법이 제안된다.
국제 특허 출원 WO2007/065812 는 숙시닐화 반응 및 현탁액에서 작용하는 철 (Ⅲ) 이온을 사용하는 후속 착물화 모두를 수행하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조를 기재하고 있지만, 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 가용화 어려움과 관련된 양상은 다루지 않았다. 실제로, 상기 특허 출원은 수득된 착물의 가용화와 관련된 정보를 제공하지 않으며, 가능하게는 수득가능한 용액의 점도는 측정되지 않았다.
이러한 가용화 문제는 특정 철 함량이 5% 의 한계를 초과하는 경우 특히 명백하다.
수용액 중 생성물의 농도가 증가하면서 관찰되는 점도 증가 현상은, 측정 농도 너머에서 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 사용하는 것을 어렵게 하거나 심지어 방해한다.
상기 효과의 조합은 15 ml 의 용액을 초과하는 제형을 사용하지 않는 경우 투여량 당 철 (Ⅲ) 로서 약 40 mg 에 상응하는 800 mg 를 초과하지 않는 값으로 생성물의 투여량을 제한한다.
게다가, 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 수용액의 점도는 여과 또는 마이크로여과를 통한 생성물의 미생물 함량을 감소시키는 작업을 복잡하게 하고, 많은 양의 방부제의 사용을 필요로 한다.
그러므로 현행 업계가 다양한 형태의 철 결핍을 치료하는데 높게 평가되는 약물인 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 가용화 문제를 극복하기 위한 간단한 해결책을 제시하지 못한다는 것이 명백하다.
이제, 식이 카세인 (단백질 불순물, 무기 불순물을 제거하고자 및/또는 인/질소 비 (P/N 비) 를 증가시키고자 하는 목적의 정제 공정에 적용된) 이 원료로서 사용되는 경우 놀라운 장점이 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조시 수득될 수 있다는 것이 발견되었다. 사실상, 그러므로 적은 불순물을 함유하는 단백질 프로파일뿐 아니라, 예상치 않게 또한 개선된 수 용해도를 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 수득하는 것이 가능하다. 이러한 개선된 용해도는 시판 식품 등급 카세인으로부터 출발하여 수득된 것에 비해 낮은 점도를 나타내는 수용액 및/또는 현탁액을 수득하는 가능성을 수반한다.
카세인과 관련하여, 본 발명에 따른 "단백질 불순물" 이라는 표현은 코마시 블루 (Coomassie Blue) 염색으로의 1 차원 전기영동 및 밀도측정 분석에 의해 측정된, 다양한 변형 내에 카세인과 상이한 단백질을 나타내기 위해 사용된다. 바람직하게는, 본 발명의 상기 단백질 불순물은 알파-S1 카세인, 알파-S2 카세인, 베타 카세인, 카파 카세인 및/또는 슈도-카파 카세인과 상이한 단백질이다.
유사하게, 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트와 관련하여, 본 발명에 따른 "단백질 불순물" 이라는 표현은 코마시 블루 (Coomassie Blue) 염색으로의 1 차원 전기영동 및 밀도측정 분석에 의해 측정된, 다양한 변형 내에 숙시닐화 카세인과 상이한 성분을 나타내기 위해 사용된다. 바람직하게는 본 발명의 상기 단백질 불순물은 알파-S1 카세인, 알파-S2 카세인, 베타 카세인, 카파 카세인 및/또는 슈도-카파 카세인의 숙시닐화 생성물과 상이한 숙시닐화 단백질이다.
본 발명에 따른 "무기 불순물" 이라는 표현은 황산 회분을 나타내기 위해 사용된다.
용어 "P/N 비" 는 ICP 기술에 의해 측정된 샘플 내 존재하는 인의 중량에 의한 양과, 원소 분석을 통해 측정된 질소의 중량에 의한 양 사이의 비를 나타내기 위해 사용된다.
본 발명에 따르면 중량 백분율 (중량%) 로 표현되는 값은 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트 또는 카세인의 총 중량에 대해 의도될 것이다.
그러므로, 본 발명은 4.5 내지 7중량% 의 철 함량 및 약 92중량% 초과의 수 용해도를 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트라는 목적을 갖는다. 바람직하게는, 이러한 수 용해도는 약 11.5 부의 물 중의 용해도로서 고려되는 것이다.
상기 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트는 추가로 약 15% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만의 단백질 불순물의 양 및/또는 약 5% 초과, 바람직하게는 약 5.5% 초과의 P/N 비를 함유한다.
본 발명의 추가의 목적은 하기 단계를 포함하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법으로서:
a) 카세인 및 숙신산 무수물을 수중에서 반응시켜 숙시닐화 카세인을 수득하는 단계,
b) 숙시닐화 카세인을 염화철 (Ⅲ) 과 반응시켜 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 수득하는 단계,
단계 a) 에 따른 상기 카세인이 적은 단백질 불순물 함량 및/또는 무기 불순물 함량 및/또는 높은 P/N 비를 갖는, 정제된 카세인인 것을 특징으로 하는 방법이다.
바람직하게는, 상기 단백질 불순물 함량은 15중량% 미만이고, 상기 무기 불순물 함량은 1중량% 미만이고, 인의 중량 함량 및 질소의 중량 함량 사이의 비는 약 5중량% 초과이다.
더욱 바람직하게는, 상기 단백질 불순물 함량은 약 10중량% 미만이고 및/또는 상기 무기 불순물 함량은 약 0.4중량% 미만이고 및/또는 인의 중량 함량 및 질소의 중량 함량 사이의 비는 약 5.5% 초과이다.
본 발명의 상기 단백질 불순물은 알파-S1 카세인, 알파-S2 카세인, 베타 카세인, 카파 카세인 및/또는 슈도-카파 카세인과 상이한 단백질이다.
식이 카세인은 일반적으로 이의 제조에 사용되는 침전 기술에 따라 확인되며: 산 카세인과 관련하여 침전은 산성화에 의해 수행되는 반면, 레닛을 사용하여 수득된 것은 또한 통상 레닛 카세인으로 언급되는 프리사믹 (presamic) 이다.
본 발명에 따르면, 원료로서 사용된 식이 카세인은 산 카세인 또는 프리사믹 카세인일 수 있다.
상기 시판 생성물은 그 유형 (산 또는 프리사믹) 에 관계없이 통상 드문 분석 서류를 동반한다; 전형적으로 표시되는 파라미터는 물 함량, 단백질 함량 (총 질소 값에 증배율을 적용하여 측정함), 미생물 오염 수준 및 과립측정 (granulometry) 를 포함한다. 상기 특징 수준은 식품 산업에서의 카세인의 사용에 완전히 적합하지만, 이제 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조가 상기 원료의 면밀한 분석 평가를 필요로 한다는 것을 발견하였다.
철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조를 위해 본 발명에 따른 원료로서 사용되는 시판 식이 카세인 및 정제된 카세인은 본원에 참조로서 인용된 문헌 [Bonizzi et al. Journal of Chromatography A vol.1261(2009) 페이지 165-168] 에 지시된 방법에 따라 역상 HPLC 에 의해 분석되었다.
그러므로 3 가지 유형의 카세인: 알파-S1, 알파-S2, 베타, 카파 및 슈도카파를 확인하는 것이 가능하였다.
다양한 유형의 카세인 및 이들의 전사 후 개질 (예컨대 당화 및 인산화) 로부터 유래되는 이의 다양한 변형체의 분리와 함께, 시약 지시제로서 코마시 블루 (Coomassie Blue) 를 사용하는 단차원 및 이차원 모두의 전기영동 분석을 통해, 또한 단백질 불순물의 존재를 평가하는 것이 가능하다.
특히, 14% 폴리아크릴아미드 젤로의 SDS-PAGE 전기영동, 코마시 블루로의 염색 및 상이한 양의 BSA 로 구성된 보정선에 근거한 밀도측정 분석을 단백질 불순물의 정량 측정을 위해 사용하였다.
상기 카세인 및 정제된 카세인을 또한 유럽 약전 (Farmacopea Europea) (방법 Eu.Pharm. 2.4.14) 에 따른 황산 회분 방법을 사용하여 분석하였다. 이후 이의 인 (P) 함량을 ICP 기술을 통해 측정하고, 질소 (N) 함량을 원소 분석을 통해 측정하였고, 그로므로 P/N % 비는 인에 대해 관측된 중량에 의한 양을 질소에 대해 관측된 중량에 의한 양으로 나누고 결과에 100 을 곱하여 계산하였다. 하기 표 1 은 본 발명의 방법에 따라 다양한 유형의 카세인, 즉, 시판 식이 카세인 (산 및 프리사믹) 및 정제된 카세인에 대해 수득된 결과를 제시한다.
카세인 원료 단백질 불순물 황산 회분 P/N %
산 카세인 비교예 1 및 2 15% 1.6%
프리사믹 카세인 비교예 3 20% 9.2%
실시예 4 실시예 8A 및 9A 5% 0.4% 5.5%
실시예 5 실시예 8B 9% 0.9% 5.1%
실시예 6 실시예 8C 8% 0.2% 5.6%
실시예 7 실시예 8D 및 9B 10% 0.8% 5.2%
그러므로 상기 표 1 에 관찰가능하게 예시된 바와 같이, 분석된 시판 식이 카세인이 총 샘플 단백질의 15-20% 당량의 단백질 불순물 함량을 나타내는 반면, 측정된 황산 회분의 값에 의해 정의된 무기 불순물 함량 수준은 시판 산 카세인 중에서 1중량% 내지 2.5중량%, 프리사믹 카세인 중에서 7중량% 내지 10중량% 라는 것이 관찰되었다.
그러므로, 본 발명의 추가의 목적은 또한 단백질 불순물, 무기 불순물의 부분적, 또는 총, 제거 및/또는 P/N 비의 증가를 초래하는 상기 식이 카세인의 정제 방법이다.
본 발명에 따르면, 상기 식이 카세인은 물, 극성 유기 용매 또는 이의 혼합물; 바람직하게는 물로 처리된다.
바람직하게는 상기 극성 유기 용매는 C1-C4 알코올, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이의 혼합물이다.
본 발명의 제 1 양상에 따르면, 선택된 용매는 원심분리 또는 여과에 의해 비용해된 카세인으로부터 단백질 불순물 및 무기 불순물을 분리하기 위해 단백질 불순물 및 무기 불순물을 용해하는 식으로, 카세인의 정제를 위해 사용된다. 온도, pH 및/또는 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼슘 및/또는 암모늄 아세테이트와 같은 첨가제의 첨가의 작용으로서 선택된 용매 중의 카세인의 용해도 특성이 상기 정제 방법의 실행에 사용된다.
정제 공정에 사용되는 식이 카세인은 단백질 및 무기 불순물의 용해 조건에서 선택된 용매와 직접 접촉되고, 교반 하에 적합한 시간의 접촉 후, 여과 또는 원심분리에 의해 불순물을 함유하는 용액으로부터 분리될 수 있다.
본 발명의 제 2 구현예에 따르면, 정제는 먼저 카세인을 선택된 용매에 용해하고 이어서 이것을 pH, 온도 및/또는 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼슘 및/또는 암모늄 아세테이트와 같은 첨가제의 첨가의 적합한 변형에 의해 침전시켜 수행될 것이다. 심지어 이 경우에서, 단백질 및 무기 불순물로부터 카세인의 분리는 여과 또는 원심분리를 통해 수행될 것이며, 이러한 불순물은 정제에 사용되는 용매에 용해된다.
본 발명의 상기 언급된 제 1 구현예에 따르면, 식이 카세인은 선택된 용매와 접촉되고, 혼합물의 pH 는 임의로 3 내지 5 의 pH, 또는 5 내지 10 의 pH 로 맞춰진다. 상기 pH 보정은 예를 들어 염산 또는 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 혼합물은 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 10℃ 의 온도로 맞춰진다. 예를 들어 염화나트륨, 염화칼슘 및/또는 암모늄 아세테이트와 같은 첨가제가 임의로 첨가될 수 있다. 수득된 혼합물은 1 내지 24 시간, 바람직하게는 2 내지 10 시간의 기간 동안 교반 하에 방치된다.
그러므로 상기 선택된 용매는 단백질 불순물 및 무기 불순물을 용해하고 비용해된 카세인으로부터 이들을 분리하는데 사용되고, 바람직하게는 이후 카세인은 원심분리 또는 여과를 통해 불순물로부터 분리된다. 여과는 통상의 유형의 것일 수 있고 또는 이것은 접선 흐름 여과 방법에 따른 적합한 다공성의 또는 막힌 말단 유형의 막에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 언급된 제 2 구현예에 따르면, 식이 카세인은 선택된 용매에 용해되고, 이어서 이것을 4 내지 6, 바람직하게는 4.5 내지 5 의 pH 로 맞추는 침전에 적용한다. 당업자에게 알려진 임의의 방법이 단백질 및 무기 불순물을 함유하는 용액으로부터 카세인을 분리하기 위해 사용될 수 있고, 바람직하게는 상기 카세인은 여과 또는 원심분리에 의해 분리된다.
원하는 정제 정도를 수득하기 위한 목적으로, 상기 정제 단계는 1 회 또는 수회 반복될 수 있다. 그러므로, 동일한 정제 방법이 반복될 수 있고, 또는 서로 순서가 상이한 정제 방법을 작동시키기 위해 채택될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가의 목적은 바람직하게는 15중량% 미만, 더욱 바람직하게는 10중량% 미만의 단백질 불순물 함량; 바람직하게는 1중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.4중량% 미만의 무기 불순물 함량 및/또는 5중량% 초과, 더욱 바람직하게는 5.5중량% 초과의 인의 중량 함량 및 질소의 중량 함량 사이의 비를 갖는, 본 발명의 이전에 기재된 방법 중 하나를 통해 수득가능한 정제된 식이 카세인이다.
본 발명의 추가의 목적은 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조를 위한, 상기 정제된 카세인의 용도이다.
철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조는 당업자에 공지된 방법, 예를 들어, 본원에 참조로서 인용된 특허 IT1150213 및 EP939083B1 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 상기 기재된 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법은 하기 단계를 포함하며:
a) 카세인 및 숙신산 무수물을 수중에서 반응시켜 숙시닐화 카세인을 수득하는 단계,
b) 숙시닐화 카세인을 염화철 (Ⅲ) 과 반응시켜 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 수득하는 단계,
단계 a) 에서 카세인이 상기 기재된 바와 같은 적은 단백질 불순물 및/또는 무기 불순물 함량 및/또는 높은 P/N 비를 갖는 정제된 카세인인 방법이, 하기와 같이 실시된다:
정제된 카세인은 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 반응 동안 pH 를 바람직하게는 7.5 내지 8.5 로 유지하는 숙신산 무수물을 사용하여 수중에서 숙시닐화된다.
반응 온도는 약 20-25℃ 이다. 반응 종료시, 생성물은 교반 하에 염산 수용액을 약 3 의 pH 까지 첨가함으로써 침전된다.
그렇게 수득된 숙시닐화 카세인을 여과하고 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 물에 용해한다. 용액을 가능한 비용해된 고체로 여과한 다음; 염화철 (Ⅲ) 수용액을 최종 생성물 중의 원하는 철 함량의 함수로 정의된 양으로 첨가한다. 첨가 동안, pH 의 감소 및 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 침전이 일어난다.
염화철 (Ⅲ) 용액의 첨가 동안, pH 는 과도한 산성 조건을 피하기 위해 수산화나트륨 수용액을 사용하여 보정될 수 있다. 이 경우, 염화철 (Ⅲ) 첨가 종료시, 착물의 침전은 염산 수용액을 첨가함으로써 완료된다.
형성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 이것을 물에 현탁한다. 상기 단계에서, 방부제 (메틸 및 프로필 파라벤) 를 첨가하는 것이 가능하다. 수산화나트륨 수용액을 약 8.5 의 pH 까지 첨가하고, 비용해된 것을 원심분리에 의해 제거하고, 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 수용액 중 염산을 사용하는 산성화에 의해 침전시킨다. 생성물을 저압에서 건조시킨다.
저압에서의 건조에 대해 대안적으로, 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트는 분무 건조에 의해 이의 수용액으로부터 수득될 수 있다.
상기 방법은 또한 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 수용액의 마이크로여과의 부가적인 단계를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 마이크로여과 단계는 미생물 오염을 감소시키기 위해 의도된다.
그러므로, 본 발명의 또다른 주제는 이전에 기재된 방법을 통해 수득가능한 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트이다.
본 발명의 이러한 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트는 종래 기술에 비해 개선된 수 용해도 특징을 가지며; 바람직하게는 이러한 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트는 약 92% 초과의 수 용해도를 갖는다. 이러한 용해도 값은 바람직하게는 11.5 부의 물에 있는 경우 의도된다.
수 용해도의 계산은 중량에 의해 11.5 당량의 물과 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트 사이의 최종 비로 수산화나트륨을 사용하여 약 8.0 의 pH 에서 샘플을 가용화하고, 6 ㎛ 당량의 다공성을 갖는 필터 상에 제제를 여과하고, 건조 후 비용해된 양을 필터 칭량에 의해 측정함으로써 수행하였다. 샘플의 % 용해도는 샘플 그 자체의 중량으로부터 필터 상에 남은 성분의 중량을 빼고 샘플의 초기 중량과 비교함으로써 계산하였다. 다양한 수성 제제의 점도를 5중량%, 6중량% 및 8중량% 당량의 농도를 갖는 생성물의 약 8.0 의 pH 에서 측정하였다.
게다가, 여과 속도를 상이한 제조된 샘플에 대해, 마이크로여과를 통한 미생물 오염을 감소시는 가능성을 달성하기 위해 0.45 ㎛ 당량의 다공성을 갖는 막 상에서 측정하였다. 상기 계산은 진공 시스템 하에 의해, 3 ㎠ 의 0.45 ㎛ 의 다공성을 갖는 막을 통해 5중량% 의 농도의 약 8.0 의 pH 에서 물 중 5 mL 의 샘플 용액을 통과시키는데 필요한 시간을 측정함으로써 수행되었다.
하기 표 2 는 수득된 결과를 나타낸다.

샘플		 11.5부의 물 중의 용해도 용액 점도 (mPa ·sec) 여과 시간
0.45 ㎛ 에 대해 물 중 5% 5 mL 용액
물 중 5% 물 중 6% 물 중 8%
비교예 1 89% 17 54 715 ∞(차단됨)
비교예 2 84% 21 67 957 ∞(차단됨)
비교예 3 85% 17 53 863 560
실시예 8A 97% 14 29 207 120
실시예 8B 94% 13 33 351 150
실시예 8C 98% 11 24 195 90
실시예 8D 93% 15 44 387 180
실시예 9A 98% 12 28 240 180
실시예 9B 92% 14 36 411 120
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트 및 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 조성물이다.
상기 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태, 더욱 바람직하게는 액체 형태로 제형화될 수 있다. 상기 액체 형태는 바람직하게는 용액 또는 현탁액, 더욱 바람직하게는 수용액이다. 상기 수용액은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 바람직하게는 10 내지 200 mg 의 철, 더욱 바람직하게는 20 내지 100 mg 의 철, 심지어 더욱 바람직하게는 약 40 mg, 60 mg 또는 80 mg 의 철을 포함하는 본 발명에 따른 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트 양을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 조성물은 15 mL 의 용액에 용해된 약 40 mg, 60 mg 또는 80 mg 의 철을 포함하는 수용액이다.
게다가, 놀랍게도 본 발명에 따른 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트 기재의 액체 조성물이 종래 기술의 조성물에 대해 상당한 점도 감소를 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명의 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 함유하는 액체 조성물의 점도는 당량의 철 값을 갖는 종래 기술 조성물에 비해 상당히 낮다. 본 발명의 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 함유하는 제제 중의 이러한 점도 감소는 심지어 더욱 명확하게는, 표 2 에서 관찰가능한 바와 같이 높은 철 함량을 갖는 생성물, 특히 6% 의 철 함량을 갖는 생성물과 그 너머를 비교하여, 5% 당량의 철 함량을 갖는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트로부터 시작하여 수득되는 제제에서 관찰가능하다. 바람직하게는, 가용화된 형태로, 약 8중량% 의 본 발명의 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 함유하는 액체 조성물의 점도는 400 mPa'sec 미만, 더욱 바람직하게는 300 mPa'sec 미만이다.
본 발명의 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 높은 용해도, 및 이를 함유하는 액체 조성물의 낮은 점도의 상기 놀라운 특징은 고농도의 철 (예를 들어 15 ml 의 용액에 대해 40 mg 이상, 또는 초과) 로의 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조에 특히 유용하다. 본 발명에 따른 바람직한 용액은 총 중량에 대해 4 내지 15중량%, 바람직하게는 4.5 내지 12중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 8중량% 를 포함하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트 양을 함유한다.
이러한 저 점도 특성은 또한 본 발명의 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 함유하는 액체 조성물의 마이크로여과를 가능하게 한다.
상기 작업은 생성물의 특징의 보호, 이의 후속 제형화 및 보전에 특히 유용하다. 마이크로여과 작업을 수행하고 미생물 오염을 감소시키면, 또한 미생물 증식을 방지하기 위해 통상 사용되는 파라벤과 같은 방부제의 사용을 감소, 또는 심지어 회피하는 것이 가능하다.
실제로, 이것은 본 발명에 따른 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 함유하는 제형, 바람직하게는 액체 제형의 미생물 함량을 상당히 감소시킨다.
지금까지, 적합한 정제 공정에 적용되지 않은 식이 카세인으로부터 출발하여 수득된 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트 기재의 액체 제형 (예를 들어, 수용액) 의 높은 점도는 이러한 마이크로여과 작업을 수행하는 대신 방해한다.
본 발명에 따른 마이크로여과는 조절된 다공성을 갖는 막 상에서 또는 미생물 오염 감소를 목적으로 조절된 다공성을 갖는 막 상의 접선 마이크로여과에서 일어날 수 있다.
또한 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 액체 조성물 (바람직하게는 수용액) 의 저 점도와 관련가능한 이러한 마이크로여과 작업은 의심스러운 많은 양의 방부제를 사용할 필요 없이 구강 고 유통기한 액체 조성물을 제조하는데 특히 유용하다.
하기 예는 본 발명의 일부 구현예를 예증하기 위한 목적으로만 제시되며 이것은 어떠한 방식으로도 이에 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
시판 산 카세인으로부터 출발하는 약 5% 당량의 철 함량을 갖는 철 (Ⅲ) 카 세인숙시닐레이트의 제조를 위한 비교예 .
600 mL 의 탈염수를 50 g 의 식이 산 카세인에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 9.5% 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 안정한 pH=8.4 로 맞췄다. 15 g 의 숙신산 무수물을 교반 하에 유지하면서 소량씩 첨가하였다. 첨가 동안, pH 는 시간에 걸쳐 9.5% 나트륨 히드로클로라이드 용액을 첨가하여 약 8.4 로 유지하였다. 17% 염산 수용액을 안정한 pH =2.8 까지 첨가하였다. 단리를 600 mL 의 탈염수에 재현탁된 침전된 숙시닐 카세인을 여과함으로써 수행하였다. 9.5% 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 를 pH=8.5 로 맞추고, 이것을 교반 하에 유지하고, 적은 비용해된 분획을 종이 필터 상에서 여과하고, 119 mL 의 물 중의 14.1 g 염화철 (Ⅲ) 6수화물에 의해 구성된 용액을 교반 하에 첨가하였다. 첨가 동안, pH 의 감소 및 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 침전이 있었다. 30 분 동안 교반 하에 유지한 후, pH=2.9 가 되었고, 생성물을 여과하였다. 생성물을 600mL 의 물에 현탁하고 5% 수성 수산화나트륨을 점차적으로 그리고 교반 하에 안정한 pH=8.5 까지 첨가하였다. 원심분리를 수행하여 약 20 g 습윤물 당량의 불용성 성분을 제거하였고; 17% 수용액 중 염산을 사용하여 안정한 pH=2.8 까지 pH 를 보정하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 54.1 g 의 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 수득하였다.
실시예 2
시판 산 카세인으로부터 출발하는 약 6% 당량의 철 함량을 갖는 철 (Ⅲ) 카 세인숙시닐레이트의 제조를 위한 비교예 .
600 mL 의 탈염수를 50 g 의 식이 산 카세인에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 9.5% 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 안정한 pH=8.4 로 맞췄다. 15 g 의 숙신산 무수물을 교반 하에 유지하면서 소량씩 첨가하였다. 첨가 동안, pH 는 시간에 걸쳐 9.5% 나트륨 히드로클로라이드 용액을 첨가하여 약 8.4 로 유지하였다. 17% 염산 수용액을 안정한 pH =2.8 까지 첨가하였다. 단리를 600 mL 의 탈염수에 재현탁된 침전된 숙시닐 카세인을 여과함으로써 수행하였다. 9.5% 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 를 pH=8.5 로 맞추고, 이것을 교반 하에 유지하고, 적은 비용해된 분획을 종이 필터 상에서 여과하고, 150 mL 의 물 중의 17 g 염화철 (Ⅲ) 6수화물에 의해 구성된 용액을 교반 하에 첨가하였다. 염화 제2철 용액의 첨가 동안, pH 를 pH=6.0 내지 pH=6.5 의 범위로 유지하고, 동시에 5% 수용액 중의 수산화나트륨을 첨가하였다. 염화 제2철 용액의 첨가 완료 후, 17% 수성 염산을 사용하여 pH 를 pH=2.8 로 보정하였다. 현탁액을 30 분 동안 교반 하에 유지하고, 생성물을 여과하였다. 생성물을 600 mL 의 물에 현탁하고, 5% 수성 수산화나트륨을 점차적으로 그리고 교반 하에 안정한 pH=8.5 까지 첨가하였다. 원심분리를 수행하여 약 25 g 습윤물 당량의 불용성 성분을 제거하였고; 17% 수용액 중 염산을 사용하여 안정한 pH=2.8 까지 pH 를 보정하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 53.5 g 의 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 수득하였다.
실시예 3
시판 프리사믹 카세인으로부터 출발하는 약 5% 당량의 철 함량을 갖는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조를 위한 비교예.
실시예 1 에 기재된 방법에 따라, 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 50 g 의 식이 프리사믹 카세인으로부터 출발하여 제조하였다. 건조 후, 54.2 g 의 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트가 수득되었다.
실시예 4
시판 산 카세인의 정제.
6 L 의 탈염수를 180 g 의 식이 산 카세인에 첨가하고, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 pH=7.0 로 보정하였다. 혼합물을 4℃ 로 냉각시키고, 1 M 염산 수용액으로 pH 를 pH=4.5 로 맞췄다. 현탁액을 16 시간 동안 교반 하에 유지하고, 고체를 부흐너 상에서 여과하였다.
습윤 생성물을 6 L 의 탈염수에 현탁하고, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 pH=7.0 로 보정하였다. 혼합물을 4℃ 로 냉각시키고, 1 M 염산 수용액으로 pH 를 pH=4.5 로 맞췄다. 현탁액을 3 시간 동안 교반 하에 유지하고, 고체를 부흐너 상에서 여과하였다.
습윤 생성물을 3 L 의 탈염수에 현탁하고, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 pH=7.0 로 보정하였다. 혼합물을 4℃ 로 냉각시키고, 1 M 염산 수용액으로 pH 를 pH=4.5 로 맞췄다. 현탁액을 3 시간 동안 교반 하에 유지하고, 390 g 의 습윤 고체를 부흐너 상에서 여과하고, 생성물을 20 시간 동안 25℃ 및 30 mmHg 의 회전 건조기에서 건조하여 146 g 의 정제된 카세인을 수득하였다.
실시예 5
시판 산 카세인의 정제.
6 L 의 탈염수를 18 g 의 식이 산 카세인에 첨가하고, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 pH=7.0 로 보정하였다. 혼합물을 4℃ 로 냉각시키고, 1 M 염산 수용액으로 pH 를 pH=4.5 로 맞췄다. 현탁액을 16 시간 동안 교반 하에 유지하고, 고체를 부흐너 상에서 여과하였다. 408 습윤물 그램 (이것은 20 시간 동안 25℃ 및 30 mmHg 의 회전 건조기에서 건조하여 162 g 의 정제된 카세인을 수득함) 을 수득하였다.
실시예 6
시판 산 카세인의 정제.
42 L 의 탈염수를 144 g 의 식이 산 카세인에 첨가하였다. 8% 수 중 수산화나트륨 용액으로 pH 를 안정한 pH=7.0 로 보정하였다. 0.5 M 의 염산 수용액으로 pH 를 pH=3.0 으로 맞췄다. 혼합물을 2℃ 로 냉각하고, 수성 수산화나트륨 0.01 M 으로 pH 를 pH=4.0 으로 맞췄다. 현탁액을 1 시간 동안 교반 하에 유지하고, 318 g 의 습윤 고체를 부흐너 상에서 여과하고, 생성물을 20 시간 동안 25℃ 및 30 mmHg 의 회전 건조기에서 건조하여 126 g 의 정제된 카세인을 수득하였다
실시예 7
시판 프리사믹 카세인의 정제
6 L 의 탈염수를 180 g 의 식이 프리사믹 카세인에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이것을 4℃ 로 냉각하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반 하에 유지하고, 1 M 염산 수용액으로 pH 를 pH=4.5 로 맞췄다. 현탁액을 1 시간 동안 교반 하에 유지하고, 고체를 부흐너 상에서 여과하였다.
습윤 생성물을 6 L 의 탈염수에 현탁하고, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 pH=7.0 로 보정하였다. 혼합물을 4℃ 로 냉각시키고, 1 M 염산 수용액으로 pH 를 pH=4.5 로 맞췄다. 현탁액을 3 시간 동안 교반 하에 유지하고, 고체를 부흐너 상에서 여과하였다.
습윤 생성물을 6 L 의 탈염수에 현탁하고, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 pH=7.0 로 보정하였다. 혼합물을 4℃ 로 냉각시키고, 1 M 염산 수용액으로 pH 를 pH=4.5 로 맞췄다. 현탁액을 16 시간 동안 교반 하에 유지하고, 고체를 부흐너 상에서 여과하였다.
290 습윤물 그램 (이것은 20 시간 동안 25℃ 및 30 mmHg 의 회전 건조기에서 건조하여 126 g 의 정제된 카세인을 수득함) 을 수득하였다.
실시예 8
실시예 4, 5, 6 및 7 에 정의된 바와 같은 정제된 카세인으로부터 출발하여 약 5% 당량의 철 함량을 갖는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조.
실시예 1 에 기재된 방법에 따라, 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 실시예 4, 5, 6 및 7 에 기재된 바와 같이 수득된 정제된 카세인으로부터 출발하여 제조하였다.
하기 표는 각각의 제제와 관련된 양을 보여준다.
철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트 원료 사용된 카세인의 양 수득된 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 양
실시예 8A 실시예 4 에서 정제된 산 카세인 50 g 54,6 g
실시예 8B 실시예 5 에서 정제된 산 카세인 50 g 55,2 g
실시예 8C 실시예 6 에서 정제된 산 카세인 50 g 54,3 g
실시예 8D 실시예 7 에서 정제된 산 카세인 50 g 52,7 g
실시예 9
실시예 4 및 7 에 정의된 바와 같은 정제된 카세인으로부터 출발하여 약 6% 당량의 철 함량을 갖는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조.
실시예 2 에 기재된 방법에 따라, 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 실시예 4 및 7 에 기재된 바와 같이 수득된 정제된 카세인으로부터 출발하여 제조하였다.
하기 표는 각각의 제제와 관련된 양을 보여준다.
철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트 원료 사용된 카세인의 양 수득된 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 양
실시예 9A 실시예 4 에서 정제된 산 카세인 50 g 56.0 g
실시예 9B 실시예 7 에서 정제된 산 카세인 50 g 52.5 g

Claims (18)

  1. 4.5중량% 내지 7중량% 의 철 함량 및 약 92% 초과의 용해도를 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트.
  2. 제1항에 있어서,
    약 15중량% 미만, 바람직하게는 약 10중량% 미만의 단백질 불순물 양을 함유하는 것을 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트.
  3. 제1항에 있어서,
    약 5중량% 초과, 바람직하게는 약 5.5중량% 초과의 인/질소 비를 갖는 것을 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트.
  4. 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법에 있어서,
    a) 카세인 및 숙신산 무수물을 수중에서 반응시켜 숙시닐화 카세인을 수득하는 단계; 및
    b) 숙시닐화 카세인을 염화철 (Ⅲ) 과 반응시켜 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트를 수득하는 단계;를 포함하며,
    단계 a) 에 따른 상기 카세인은 15중량% 미만의 단백질 불순물 함량 및/또는 1중량% 미만의 무기 불순물 함량 및/또는 약 5% 초과의 인/질소 비를 갖는 정제된 카세인인 것을 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 단백질 불순물 함량이 약 10중량% 미만 및/또는 상기 무기 불순물 함량이 약 0.4중량% 미만인 것을 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 단백질 불순물이 알파-S1 카세인, 알파-S2 카세인, 베타 카세인, 카파 카세인, 슈도-카파 카세인과 상이한 단백질인 것을 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 정제된 카세인이 약 5중량% 초과의 인/질소 비를 갖는 것을 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 정제된 카세인이 산 카세인 또는 프리사믹 (presamic) 카세인으로부터 수득되는 것을 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법.
  9. 제4항에 있어서,
    철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 수용액의 마이크로여과의 부가적인 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트의 제조 방법.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법을 통해 수득가능한 철 카세인숙시닐레이트.
  11. 제1항 내지 제3항 및/또는 제10항에 따른 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트 및 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    액체 또는 고체 형태, 바람직하게는 액체 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 액체 형태가 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 수용액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 조성물이 약 400 mPa'sec 미만, 바람직하게는 약 300 mPa'sec 미만의 점도를 갖는 철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트 약 8중량% 를 함유하는 용액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    철 (Ⅲ) 카세인숙시닐레이트가 조성물의 총 중량에 대해 5 내지 15중량%, 바람직하게는 6 내지 12중량%, 더욱 바람직하게는 7 내지 9중량% 의 양으로 함유되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 또는 비경구 사용을 위한, 바람직하게는 경구 사용을 위한 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    철 결핍 치료에 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    빈혈, 임신 철 결핍, 흡수장애 증후군, 모유영양 동안의 철 결핍 및 성장 동안의 철 결핍 치료에 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 조성물.
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