CN116574000A - 一种铜离子-没食子酸配合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种铜离子‑没食子酸配合物及其制备方法与应用。所述铜离子‑没食子酸配合物通过将没食子酸溶解在有机溶剂中，加入硫酸铜，惰性气氛下反应，固液分离、洗涤得到铜离子‑没食子酸配合物。本发明具有制备工艺简单、所用原材料价格低廉、无毒副产物等优点，制备的铜‑没食子酸粉末尺寸小、溶解性好、降尿酸效果优秀、抗氧化效果良好、性质稳定，在降尿酸、延缓衰老等医药领域具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于配合物化学技术领域，具体涉及一种铜离子-没食子酸配合物及其制备方法与在制备降尿酸、抗氧化药物中的应用。
背景技术
高尿酸血症是主要由于嘌呤代谢紊乱是的尿酸浓度过高引起，会引起痛风。尿酸是通过嘌呤在黄嘌呤氧化酶的催化作用下产生的，当体内尿酸浓度过高时，就会产生沉积，进而引发痛风症状，因此如何减少体内尿酸浓度成为研究高尿酸血症治疗方案的重要问题。
降低尿酸的途径目前主要有三种。第一种是抑制黄嘌呤氧化酶的活性，降低尿酸的生成从而达到减少浓度的目标，目前市面上常用的药物是别嘌呤醇、非布司他。第二种方法是通过加快尿酸的排泄来达到减少浓度的目标，目前市面上常用的药物是苯溴马隆。最后一种方法是通过碱化尿酸，常用药物是秋水仙碱。目前学术界普遍认为第一种方法更具有潜力，第二种方法所用的苯溴马隆药物，在美国FDA中是被禁止使用的，因为发现苯溴马隆服用后导致肝功能衰竭，因此美国治疗痛风的一线用药依旧为别嘌醇。但目前别嘌呤醇和非布司他药物的降尿酸效果依旧不够理想。
有研究通过将过渡金属离子与黄嘌呤氧化酶结合，发现过渡金属离子对黄嘌呤氧化酶具有良好的抑制效果，其中以金属铜离子抑制效果最为理想。铜离子虽然在微量浓度时无毒，但是当浓度增加时，对于人体依旧有毒性，因此限制了其在生物医药领域的进一步应用(Sau A K,Mondal M S,Mitra S.Interaction of Cu2+ion with milk xanthineoxidase[J].Biochimica Et Biophysica Acta-Protein Structure and MolecularEnzymology,2001,1544(1-2):89-95.)。
过渡金属离子对于尿酸的治疗具有重要作用，但是因为其毒性大、刺激性强等缺点不能直接在临床上使用，但若把它们变成配合物就能降低毒性和刺激性，有利于人体的吸收，如柠檬酸铁配合物用于治疗贫血；酒石酸锑钾用于治疗糖尿病和血吸虫病。但目前，大多数制备的铜离子配合物溶解性差，限制了其的进一步应用。
因此制备一种效果好、性质稳定的铜离子配合物对高尿酸血症的治疗具有重大意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种铜离子-没食子酸配合物及其制备方法与在制备降尿酸、抗氧化药物中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种铜离子-没食子酸配合物的制备方法，包括如下步骤：
将没食子酸溶解在有机溶剂中，加入硫酸铜，惰性气氛下反应，固液分离、洗涤得到铜离子-没食子酸配合物。
优选的，所述有机溶剂为四氯化碳、甲苯、乙醇、乙酸乙酯中的一种以上；
优选的，所述有机溶剂和没食子酸的体积摩尔比为100-500mL：5mmoL。
进一步优选的，所述有机溶剂和没食子酸的体积摩尔比为300mL：5mmoL。
优选的，所述的没食子酸和硫酸铜的物质的量之比为2～5:1。
进一步优选的，所述的没食子酸和硫酸铜的物质的量之比为5:1。
优选的，所述的惰性气氛为氮气、氦气、氩气、氖气中的一种以上。
优选的，所述反应的温度为20℃～100℃；反应的时间为12～24h。
进一步优选的，所述反应的温度为40℃；反应的时间为12h。
优选的，所述的固液分离方法为离心、蒸馏、过滤中的一种以上；
优选的，所述洗涤的洗涤液为四氯化碳、甲苯、乙醇、乙酸乙酯中的一种以上。
进一步优选的，所述洗涤的洗涤液为乙醇。
优选的，将铜离子-没食子酸配合物溶于溶剂中，得到铜离子-没食子酸配合物的溶液。
进一步优选的，所述溶剂选用二甲基亚砜、甲醇、去离子水、PBS缓冲液中的一种以上。
上述的制备方法制得的铜离子-没食子酸配合物。
上述的铜离子-没食子酸配合物在制备降尿酸、抗氧化(抗衰老)药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
(1)本发明制备的产物是一种全新的铜离子-没食子酸配合物。与现有技术相比，通过铜离子和没食子酸之间发生化学结合，实现了既保留了铜离子降尿酸的高效果，又通过配位实现了低毒性，同时引入了没食子酸的还原性，赋予其抗衰老效果。制备的铜离子-没食子酸粉末尺寸小、溶解性好、降尿酸效果优秀、抗氧化效果良好、性质稳定，在降尿酸、延缓衰老等医药领域具有潜在的应用价值。
(2)本发明具有制备工艺简单、所用原材料价格低廉等优点。
附图说明
图1是本发明实施例6中的配合物的红外光谱图。
图2是本发明实施例5和例6中的配合物的抗尿酸效果性能测试图，所采用的方法为吸光度法。
图3是本发明实施例6中的配合物的抑制尿酸可逆性测试图，所采用的方法为吸光度法。
图4是本发明实施例6中的配合物抑制黄嘌呤氧化酶的荧光光谱图。
图5是本发明实施例5和例6中的配合物对DPPH自由基还原能力测试图，所采用的方法为吸光度法。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
一种铜离子-没食子酸配合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将没食子酸粉末溶解在有机溶剂中，充分溶解，加入无机铜盐，抽真空，然后充入惰性气体，调节温度，充分搅拌反应一段时间得到混合溶液。
(2)将混合溶液固液分离，使用洗涤液前后洗涤三次，真空干燥得到反应产物。
优选的，步骤(1)所述没食子酸和无机铜盐的物质的量之比为2～5:1。
进一步优选的，步骤(1)所述没食子酸和无机铜盐的物质的量之比为5:1。
优选的，步骤(1)所述的有机溶剂为四氯化碳、甲苯、乙醇、乙酸乙酯中的一种以上。
优选的，步骤(1)所述的惰性气体为氮气、氦气、氩气、氖气中的一种以上。
优选的，步骤(1)所述的反应温度为20℃～100℃；反应时间为12～24h。
进一步优选的，步骤(1)所述的反应温度为40℃；反应时间为12h。
优选的，步骤(2)所述的固液分离方法为离心、蒸馏、过滤中的一种以上；洗涤液为四氯化碳、去离子水、甲苯、乙醇、乙酸乙酯中的一种以上。
进一步优选的，步骤(2)所述的固液分离方法为过滤中；洗涤液为乙醇。
上述制备方法制得铜离子-没食子酸配合物。
上述制备方法制得的铜离子-没食子酸配合物在降尿酸、延缓衰老(抗氧化)等医药领域具有潜在的应用价值。包括降尿酸药物，抗衰老药物等。
实施例1(采用二水合氯化铜)
铜离子-没食子酸配合物的制备
(1)取850mg没食子酸于圆底烧瓶中，加入300mL无水乙醇至没食子酸完全溶解。称取170mg二水合氯化铜加入没食子酸的无水乙醇溶液中，抽真空，然后充入氮气，得到混合溶液。
(2)将混合溶液在40℃加热条件下反应12h，然后进行抽滤，再用无水乙醇洗涤两次、抽滤两次，干燥后得到产物。
本实施例由于氯化铜溶于无水乙醇，因此无法得到自动沉淀的铜离子-没食子酸配合物固体产物，只能得到混合溶液，无法纯化。
实施例2(采用去离子水)
铜离子-没食子酸配合物的制备
(1)取850mg没食子酸于圆底烧瓶中，加入300mL去离子水至没食子酸完全溶解。称取159mg硫酸铜加入没食子酸的去离子水溶液中，抽真空，然后充入氮气，得到混合溶液。
(2)将混合溶液在40℃加热条件下反应12h，然后进行抽滤，再用去离子水洗涤两次、抽滤两次，干燥后得到产物。
本实施例由于硫酸铜溶于去离子水，无法得到自动沉淀的铜离子-没食子酸配合物固体产物，只能得到混合溶液，无法纯化。
实施例3(不加入铜盐)
铜离子-没食子酸配合物的制备
(1)取850mg没食子酸于圆底烧瓶中，加入300mL无水乙醇至没食子酸完全溶解。不加入任何铜盐，抽真空，然后充入氮气，得到溶液。
(2)将混合溶液在40℃加热条件下反应12h，然后进行抽滤，再用无水乙醇洗涤两次、抽滤两次，干燥后得到产物。
本实施例中没食子酸未发生任何化学反应，表明没食子酸不会自动产生沉淀，同时证明了没食子酸没有任何自发反应，必须有铜离子的参与。
实施例4(采用无水乙醇和去离子水分别洗涤)
铜离子-没食子酸配合物的制备
(1)取850mg没食子酸于圆底烧瓶中，加入300mL无水乙醇至没食子酸完全溶解。称取159mg硫酸铜加入没食子酸的无水乙醇溶液中，抽真空，然后充入氮气，得到混合溶液。
(2)将混合溶液在40℃加热条件下反应12h，抽滤得到固体产物，用无水乙醇、去离子水分别洗涤一次、抽滤一次，干燥后得到产物。
本实施例中，在第二次使用去离子水洗涤时，铜离子-没食子酸配合物由于溶于去离子水，产物无法被截留在滤纸上，被去离子水冲走，因此无法得到产物。
实施例5(采用二水合氯化铜，同时调节pH得到沉淀)
铜离子-没食子酸配合物的制备
(1)取850mg没食子酸于圆底烧瓶中，加入300mL无水乙醇至没食子酸完全溶解，称取170mg二水合氯化铜加入没食子酸的无水乙醇溶液中，抽真空，然后充入氮气，得到混合溶液。
(2)将混合溶液在40℃加热条件下反应12h，调节pH至7-8左右，离心得到沉淀，再用无水乙醇洗涤两次，离心两次，干燥得到固体产物。
本实施例中，由于无法得到自动沉淀的铜离子-没食子酸配合物固体产物，因此采用调节pH的方法产生沉淀，但由于调节pH最终导致得到的沉淀产物不溶于水。
实施例6
铜离子-没食子酸配合物的制备
(1)取850mg没食子酸于圆底烧瓶中，加入300mL无水乙醇至没食子酸完全溶解，称取159mg硫酸铜加入没食子酸的无水乙醇溶液中，抽真空，然后充入氮气，得到混合溶液。
(2)将混合溶液在40℃加热条件下反应12h，抽滤得到固体产物，用无水乙醇分别洗涤两次、抽滤两次，将抽滤得到的固体产物真空干燥12h，得到铜离子-没食子酸配合物。
本实施例中，硫酸铜由于不溶于无水乙醇，因此液相中的没食子酸与固相中的硫酸铜发生配位反应，生成的配合物不溶于无水乙醇，便于分离纯化。同时，由于没有调节pH，酚羟基未受到影响，配合物依旧溶于水，得到了符合要求的产物。
图1是本发明实施例6中的配合物的红外光谱图。
表1是本发明实施例6中的配合物的ICP铜元素含量测试。
图2是本发明实施例5和例6中的配合物的抗尿酸效果性能测试图，所采用的方法为吸光度法。
图3是本发明实施例6中的配合物的抑制尿酸可逆性测试图，所采用的方法为吸光度法。
图4是本发明实施例6中的配合物抑制黄嘌呤氧化酶的荧光光谱图。
图5是本发明实施例5和例6中的配合物对DPPH自由基还原能力测试图，所采用的方法为吸光度法。
结果分析
参照图1，实施例6所获得的铜离子-没食子酸配合物的红外光谱图，3381cm-1为羟基(-OH)的伸缩振动吸收峰，其相对于没食子酸红外光谱而言强度有所降低，并且向较高的波数移动，说明酚羟基与铜离子发生了络合反应。3135cm-1为羧基(-COOH)的伸缩振动吸收峰，1600cm-1左右为羰基(C＝O)的振动吸收峰，1511cm-1为苯环的伸缩振动吸收峰。1380cm-1和1063cm-1为羟基的形变吸收峰，均有所减弱，说明铜离子与两个酚羟基发生了配位偶联，没食子酸是一种双齿配体，在490cm-1处出现的小峰为Cu-O键的峰。
参照表1，实施例6所获得的铜离子-没食子酸配合物的ICP铜元素含量测试，根据稀释倍数计算，10000mg/kg＝1％，得出配合物的铜元素含量百分比约为26.2％。
表1
分别配制铜离子-没食子酸配合物(实施例5和实施例6，浓度均为100mg/L)、黄嘌呤、黄嘌呤氧化酶的PBS溶液。首先先将配合物和黄嘌呤氧化酶混合一段时间，使配合物与黄嘌呤氧化酶充分结合，然后加入黄嘌呤启动反应，测量293nm处吸光强度随时间的变化，以此来反应尿酸的生成速率，吸收强度变化越小，抑制效果越强。
对照组将相同体积纯的PBS溶液、硫酸铜的PBS溶液(100mg/L)、别嘌吟醇的PBS溶液(100mg/L)与黄嘌呤氧化酶混合；其他操作相同。
参照图2，实施例5和例6所获得的铜离子-没食子酸配合物的性能测试。本实验采用吸光度法测试不同物质对尿酸的抑制效果，293nm是尿酸的吸光度最大波长，通过测量293nm出吸光度的变化(△OD)。在相同浓度下，实施例6的铜离子-没食子酸配合物的降尿酸效果明显好于别嘌呤醇和铜离子，而实施例5的铜离子-没食子酸配合物由于溶解性的原因，降尿酸效果相对较差。
参照图3，实施例6所获得的铜离子-没食子酸配合物的可逆性测试，图中每条直线就能拟合回归原点，表示该配合物抑制黄嘌呤氧化酶是一种可逆抑制。可逆抑制是指抑制剂通过与酶发生非共价结合，引起酶活性暂时性丧失，从而抑制酶的活性，这种抑制是可逆的，可以通过透析等方法去除抑制剂。
参照图4，实施例6所获得的铜离子-没食子酸配合物对黄嘌呤氧化酶的荧光光谱测试，测试波长为280nm，蛋白质吸收280nm左右的紫外光，可以引起激发荧光。随着配合物浓度的增加，黄嘌呤氧化酶的荧光强度逐渐下降，由于蛋白质的结构对荧光有很大影响，因此荧光强度的下降代表蛋白质构象发生了变化，从而得出结论，铜离子-没食子酸配合物通过影响黄嘌呤氧化酶的构象，从而抑制其活性。
配制DPPH的无水乙醇溶液(100mg/L)，然后加入配合物的水溶液(100mg/L)，对照组加入纯的去离子水，静置反应一小时后，扫描300-800nm处吸收光谱，DPPH自由基数量的减少可以反映在517nm左右的吸光度上。
参照图5，实施例5和实施例6所获得的铜离子-没食子酸配合物的DPPH自由基清除性能测试，DPPH自由基数量的减少可以反映在517nm左右的吸光度上，铜离子没食子酸配合物对DPPH自由基有很强的清除能力，而纯的硫酸铜并没有任何并没有任何自由基清除能力，同样例5的配合物也能得到基本重合的曲线，两者均有很强的自由基清除能力。此现象同时也这证明了没食子酸的多酚结构与铜离子成功发生了配位反应。虽然都能完全清除DPPH自由基，但是实施例6的配合物的清除速度明显更快，主要原因是溶解性更好。
以上实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种铜离子-没食子酸配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将没食子酸溶解在有机溶剂中，加入硫酸铜，惰性气氛下反应，固液分离、洗涤得到铜离子-没食子酸配合物。
2.根据权利要求1所述的铜离子-没食子酸配合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氯化碳、甲苯、乙醇、乙酸乙酯中的一种以上；
所述有机溶剂和没食子酸的体积摩尔比为100-500mL：5mmoL。
3.根据权利要求1所述的铜离子-没食子酸配合物的制备方法，其特征在于，所述的没食子酸和硫酸铜的物质的量之比为2～5:1。
4.根据权利要求1所述的铜离子-没食子酸配合物的制备方法，其特征在于，所述的惰性气氛为氮气、氦气、氩气、氖气中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的铜离子-没食子酸配合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20℃～100℃；反应的时间为12～24h。
6.根据权利要求1所述的铜离子-没食子酸配合物的制备方法，其特征在于，所述的固液分离方法为离心、蒸馏、过滤中的一种以上；所述洗涤的洗涤液为四氯化碳、甲苯、乙醇、乙酸乙酯中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的铜离子-没食子酸配合物的制备方法，其特征在于，将铜离子-没食子酸配合物溶于溶剂中，得到铜离子-没食子酸配合物的溶液。
8.根据权利要求7所述的铜离子-没食子酸配合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选用二甲基亚砜、甲醇、去离子水、PBS缓冲液中的一种以上。
9.权利要求1～8任一项所述的制备方法制得的铜离子-没食子酸配合物。
10.权利要求9所述的铜离子-没食子酸配合物在制备降尿酸、抗氧化药物中的应用。
Priority Applications (1)
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| CN202310400855.2A CN116574000A (zh) | 2023-04-14 | 2023-04-14 | 一种铜离子-没食子酸配合物及其制备方法与应用 |
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2023
- 2023-04-14 CN CN202310400855.2A patent/CN116574000A/zh active Pending
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