KR20180006441A - 요산 수송체 억제제의 나트륨 염 및 이의 결정성 형태 - Google Patents

요산 수송체 억제제의 나트륨 염 및 이의 결정성 형태 Download PDF

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윤펑 수
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Abstract

본 발명은 요산 수송체 억제제의 나트륨 염 및 이의 결정성 형태에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 요산 수송체(URAT1) 억제제의 나트륨 염, 및 I-형 결정 그리고 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 1-((6-브로모-퀴놀린-4-일)티오)사이클로부틸 나트륨 포르메이트(화학식 I의 화합물), 및 I-형 결정 그리고 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 수득되는 화학식 I의 화합물의 I-형 결정은 우수한 결정 형태 안정성 및 화학적 안정성을 가지며, 이용되는 결정화 용매는 낮은 독성 및 적은 잔류물을 가지고, 임상 치료에서 더 우수하게 이용될 수 있다.
[화학식 I]

Description

요산 수송체 억제제의 나트륨 염 및 이의 결정성 형태
본 발명은 나트륨 1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실레이트, 이의 결정 형태(I), 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 통풍 질환의 치료에서 유용하다.
최근에, 통풍의 유병률은 매년 증가하고 있으며, 개시 연령은 생활 수준의 개선으로 인해 더 어린-연령으로의 경향성을 나타내고 있다. 남성 및 폐경기 여성은 통풍에 취약하며, 피크 발생률은 40~50세이다. 통풍의 임상적 특징은 고요산혈증, 통풍성 급성 관절염의 재발, 통풍 결절의 침적, 특징적인 만성 관절염 및 관절 변형이며, 신장이 일반적으로 관여되어 만성 간질 신장염 및 요산 신장결석증을 유도한다. 통풍의 필요조건은 고요산혈증으로, 즉 37℃에서 혈청 중 요산의 포화 농도는 약 420 μmol/L(70 mg/L)이고, 그 요산 농도가 상기 언급된 값보다 높은 경우, 개인은 고요산혈증을 앓는 것이다. 그러나, 일부 고요산혈증 환자에서만 통풍으로 진행되며, 그 기전은 명확하지 않다. 요산염 결정의 침적, 관절염 및/또는 신장 질환, 결석 등을 갖는 고요산혈증 환자만 통풍을 앓는 것으로 간주된다. 따라서, 고요산혈증은 통풍의 중요한 생화학적 기본 지표이며, 통풍의 개시와 밀접하게 관련된다. 고요산혈증은 고혈압, 고지혈증, 죽상경화, 비만 및 인슐린 내성의 개시에 밀접하게 관련되며, 인간 건강을 위협하는 심각한 대사성 질환이 되고 있다.
요산은 인간에서 퓨린 대사의 최종 산물이다. 인간의 진화 동안 유리카제의 유전자 돌연변이로 인해 유리카제가 없으며, 이에 따라 요산은 신체로부터 제거하기 위한 가용성 알란토인으로 대사될 수 없다. 따라서, 고요산혈증 환자에서는 혈청 요산 농도가 과도하다. 고요산혈증의 개시는 (1) 예를 들어, 퓨린이 풍부한 식이가 과도하게 소비되거나, 더 많은 요산이 생체내 아미노산 및 뉴클레오타이드로부터 합성되고, 과도한 요산이 핵산의 이화로부터 생산되는, 통풍 개시의 15% 내지 20%를 차지하는 요산 생산 증가; (2) 약 80% 내지 85%를 차지하는, 고요산혈증 및 통풍의 주요 발병기전인 요산 배출의 감소 및 요산 재흡수 증가에 기인한다. 약 95%의 요산 재흡수는 신장 근위 요세관의 상피 세포에 위치하는 요산 수송체 1(URAT1)에 의해 수행된다. URAT1은 신장에 위치하는 완전 막 단백질이며, 이는 용질 캐리어 22(SLC22) 패밀리에 속한다. 이는 요산염-음이온 교환을 수행하며, 혈중 요산 수준의 조절에 관여한다. 따라서, URAT1 억제제는 이러한 재흡수의 억제에 의해 요산의 배출을 증강시킬 수 있다.
중국 약품 시장에는 항-통풍 약물이 거의 없으며, 신규하고 더 우수한 항-통풍 약물이 개발되지 않고 있다. 알로퓨리놀 및 벤즈브로마론이 여전히 주요 약물이다. 2009년에 FDA에 의해 승인된 페북소스타트(Febuxostat)는 잔틴 옥시다제(XO) 억제제에 속한다. 이는 요산의 생산을 감소시켜 통풍을 치료한다. Ardea Biosciences Inc.에서 개발된 RDEA-594(레시누라드(Lesinurad))는 요산 수송체 1(URAT1)을 억제함으로써 요산의 배출을 증강시키고, 이에 의해 혈청 중 요산의 농도를 감소시키려는 목적을 달성한다. 그 유효성은 신장 기능 및 알로퓨리놀의 투여량에 의해 영향받지 않는다. 이는 임상 투여량 내에서 유기 음이온 수송체 1/3(OAT1/OAT3)의 수송 효과에 영향을 미치지 않는다. 또한, 다른 요산배설촉진 약물에 비해 표적에 대해 더 특이적이며, 다른 약물과의 상호작용이 더 적다.
Figure pct00001
Figure pct00002
페북소스타트 RDEA-594
페북소스타트 및 RDEA-594의 구조식
그러나, RDEA-594는 HIV 감염의 치료를 위한 약물의 임상 시험에서 확인되며, 요산 수송체 URAT1에 대한 그 활성이 높지 않고, IC50은 약 7 μM이다. 또한, 임상적 이용에서의 투여량이 비교적 높다. 따라서, 표적 요산 수송체 URAT1에 대해 여전히 많은 탐색 영역이 남아있다.
WO2014183555는 요산 수송체 URAT1에 대해 더 높은 억제 활성을 갖는 일련의 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 요산의 재흡수를 효과적으로 억제하고 요산을 신체로부터 배출함으로써, 통풍을 치료하려는 목적을 달성하기 위해 혈중 요산 함량을 계속해서 감소시킬 수 있다. 아래에 나타낸 화합물이 포함된다.
Figure pct00003
출원에 개시된 화합물 화학식 I
상기 화합물의 수중 용해도를 추가 개선하기 위해, 출원인은 이의 나트륨 염(화학식 I)을 개발하였다. 수중 용해도가 거의 불용성에서 0.14 mg/mL까지 증가하였다. 반면, 약학 활성 성분의 결정 구조는 종종 약물의 화학적 안정성에 영향을 미친다. 상이한 결정화 조건 및 보관 조건은 화합물의 결정 구조에서의 변화, 그리고 때때로 수반되는 다른 형태의 결정 생산으로 이어질 수 있다. 일반적으로, 무정형 완제 의약품은 정규 결정 구조를 갖지 않으며, 종종 다른 결함, 예컨대 불량한 제품 안정성, 더 작은 입자 크기, 여과의 어려움, 응집의 용이함, 및 유동성 불량을 갖는다. 따라서, 상기 언급된 산물의 다양한 특성을 개선할 필요가 있다. 이의 신규한 개발 형태의 발견에 기반하여, 높은 순도 및 우수한 화학적 안정성을 갖는 새로운 결정 형태를 탐색할 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 즉 나트륨 1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실레이트를 제공하는 것이다. 이는 어느 정도까지, 약학 활성 성분으로 이용되는, WO2014183555에 개시된 화합물의 요망되는 특성을 개선한다.
[화학식 I]
Figure pct00004
화학식 I의 화합물은 1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실산을 나트륨 하이드록사이드와 반응시켜 수득될 수 있다.
본 출원인은 다양한 결정화 조건 하에 수득되는 화학식 I의 화합물의 일련의 결정 산물을 조사하였고, X-선 회절 및 시차 주사 열량계(DSC) 측정을 수득되는 결정 산물 상에서 수행하였다. 결정 형태(I)로 언급되는 안정한 결정 형태는 특정한 결정화 조건 하에 수득될 수 있는 것으로 확인되었다. 본 출원의 결정 형태(I)의 DSC 스펙트럼은 300℃ 내에서 흡수를 나타내지 않아서, 그 용융점이 300℃ 초과임을 시사한다. Cu-Ka 방사선을 이용하여 수득되며, 2θ 각 및 평면 간 거리(d값)에 의해 나타내는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도 1에 나타내며, 9.08(9.73), 11.73(7.54), 12.19(7.26), 15.59(5.68), 16.28(5.44), 17.73(5.00), 18.16(4.88), 18.80(4.72), 19.48(4.55), 20.80(4.27), 23.16(3.84), 27.54(3.24) 및 30.37(2.94)에 특징적 피크가 존재한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 결정 형태(I)의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로, 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 임의의 결정 형태 또는 무정형 형태인 고체 나트륨 1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실레이트를 가열 하에 적절한 양의 용매 내로 용해시킨 후, 용액을 냉각하여 결정을 침전시키는 단계;
(2) 결정을 여과한 후, 이를 세척하고 건조하는 단계.
단계 (1)에서, 용매는 물 및 탄소수 3 이하인 임의의 알코올 및 케톤의 혼합 용매; 보다 바람직하게는 물/이소프로판올, 물/아세톤, 아세톤/물/아세톤, 아세톤/물/이소프로판올이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 바람직한 혼합 용매는 아세톤/물/아세톤의 혼합 용매이며, 비율은 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 하나의 구현예에서, 이 셋의 부피비는 1:1:5이다. 혼합 용매가 아세톤/물/아세톤인 경우, 이는 용액이 투명해질 때까지 나트륨 1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실레이트가 아세톤/물의 혼합 용매 중에 용해된 후, 아세톤의 또 다른 부분이 첨가되어 결정을 침전시킴을 의미한다. 아세톤/물/이소프로판올은 또한 유사한 의미를 나타낸다.
재결정화 방법은 특별히 제한되지 않으며, 통상적인 재결정화 공정에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 물질, 즉, 화학식 I의 화합물이 가열 하에 유기 용매 중에 용해될 수 있고, 이어서 용액이 천천히 냉각되어 교반 하에 결정을 침전시킨다. 결정화의 완료 후, 요망되는 결정은 여과 및 건조를 통해 수득될 수 있다. 특히, 여과에 의해 수득되는 결정은 재결정화 용매를 제거하기 위해, 보통 약 30~100℃, 바람직하게는 40~60℃의 고온에서 감압 하에 진공 중에 건조된다.
생성되는 결정 형태는 시차 주사 열량계(DSC) 및 X-선 회절 스펙트럼에 의해 결정된다. 반면에, 수득된 결정 중 잔여 용매가 또한 결정된다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 결정 형태는 비교적 낮은 함량의 잔여 용매만을 함유하거나 함유하지 않으며, 이는 완제 의약품의 잔여 용매의 제한에 관한 국립 약전의 요건에 부합한다. 따라서, 본 발명의 결정은 약학 활성 성분으로서의 이용을 위해 적합하다.
연구 결과는 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 결정 형태(I)가 조명, 고온 및 고습 조건 하에 안정함을 나타내며, 결정 형태(I)는 또한 분쇄, 압력 및 가열 조건 하에 안정하고, 이는 완제 의약품의 생산, 수송 및 보관 요건에 부합한다. 이의 제조 공정은 안정하고, 재현 가능하며, 제어 가능하고, 이는 산업적 생산을 위해 적합하다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 결정 형태(I)의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 결정 형태(I)의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 예시된다. 본 발명의 실시예는 단순히 본 발명의 기술적 해결책을 설명하려는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실험에서 이용된 시험 기기
1. DSC 스펙트럼
기기 유형: Mettler Toledo DSC 1 Staree 시스템
퍼징 기체: 질소
가열 속도: 10.0℃/분
온도 범위: 40~300℃
2. X-선 회절 스펙트럼
기기 유형: Bruker D8 Focus X-선 분말 회절측정계
선: 단색광 Cu-Kα선(λ=1.5406)
스캐닝 모드: θ/2θ, 스캐닝 범위: 2~40°
전압: 40 KV, 전류: 40 mA
실시예 1
1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실산(WO 2014/183555에 개시된 방법에 따라 제조됨)(1.0 g, 2.96 mmol)을 25℃에서 50 mL 3목 반응 플라스크에 첨가한 후 4.0 g의 무수 에탄올을 첨가하였다. 나트륨 하이드록사이드(118 mg, 2.96 mmol)의 0.5 ml 수용액을 교반 하에 적가한 후, 반응을 교반하였다. 반응을 여과하고, 필터 케이크를 무수 에탄올로 세척하고 40℃에서 진공 중에 건조하였다. 850 mg의 백색 내지 담황색 분말을 84.0%의 수율로 수득하였다. 결정 샘플의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도 1에 나타내며, 약 9.08(9.73), 11.73(7.54), 12.19(7.26), 15.59(5.68), 16.28(5.44), 17.73(5.00), 18.16(4.88), 18.80(4.72), 19.48(4.55), 20.80(4.27), 23.16(3.84), 27.54(3.24) 및 30.37(2.94)에 특징적 피크가 존재한다. DSC 스펙트럼을 도 2에 나타내며, 300℃ 내에서 흡수를 나타내지 않아서, 그 용융점이 300℃ 초과임을 시사한다. 결정 형태를 결정 형태(I)로 정의하였다.
실시예 2
화학식 I의 화합물(실시예 1에 따라 제조됨)(1.0 g, 2.78 mmol)을 250 mL 1목 플라스크에 첨가한 후, 물 30 ml을 첨가하였다. 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 가열 환류한 후, 감압 하에 약 3 ml로 농축하였다. 150 ml의 이소프로판올을 천천히 첨가하여 교반 하에 결정을 침전시켰다. 다음 날, 혼합물을 여과하고 건조하여, 689 mg의 백색 고체를 68.9%의 수율로 수득하였다. X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 연구 및 비교 후 결정 샘플을 결정 형태(I)로 확인하였다.
실시예 3
화학식 I의 화합물(실시예 1에 따라 제조됨)(1.0 g, 2.78 mmol)을 150 mL 1목 플라스크에 첨가한 후, 물 30 ml을 첨가하였다. 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 가열 환류한 후, 감압 하에 농축 건조하였다. 30 ml의 이소프로판올을 직접 첨가하여 교반 하에 결정을 침전시켰다. 다음 날, 혼합물을 여과하고 건조하여, 812 mg의 백색 고체를 81.2%의 수율로 수득하였다. X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 연구 및 비교 후 결정 샘플을 결정 형태(I)로 확인하였다.
실시예 4
화학식 I의 화합물(실시예 1에 따라 제조됨)(1.0 g, 2.78 mmol)을 150 mL 1목 플라스크에 첨가한 후, 물 30 ml을 첨가하였다. 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 가열 환류한 후, 감압 하에 약 3 ml로 농축하였다. 30 ml의 아세톤을 천천히 첨가하여 교반 하에 결정을 침전시켰다. 다음 날, 혼합물을 여과하고 건조하여, 918 mg의 백색 고체를 91.8%의 수율로 수득하였다. X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 연구 및 비교 후 결정 샘플을 결정 형태(I)로 확인하였다.
실시예 5
화학식 I의 화합물(실시예 1에 따라 제조됨)(1.0 g, 2.78 mmol)을 150 mL 1목 플라스크에 첨가한 후, 아세톤/물(v/v=1:1) 24 ml을 첨가하였다. 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 가열 환류한 후, 60 ml의 아세톤을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 연속 환류한 후 가열을 중단하였다. 이어서, 혼합물을 교반하여 결정을 침전시켰다. 다음 날, 혼합물을 여과하고 건조하여, 688 mg의 백색 고체를 68.8%의 수율로 수득하였다. X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 연구 및 비교 후 결정 샘플을 결정 형태(I)로 확인하였다.
실시예 6
화학식 I의 화합물(실시예 1에 따라 제조됨)(1.0 g, 2.78 mmol)을 150 mL 1목 플라스크에 첨가한 후, 아세톤/물(v/v=1:1) 24 ml을 첨가하였다. 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 가열 환류한 후, 60 ml의 이소프로판올을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 연속 환류한 후 가열을 중단하였다. 이어서, 혼합물을 교반하여 결정을 침전시켰다. 다음 날, 혼합물을 여과하고 건조하여, 752 mg의 백색 고체를 75.2%의 수율로 수득하였다. X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 연구 및 비교 후 결정 샘플을 결정 형태(I)로 확인하였다.
실시예 7
화학식 I의 화합물(실시예 1에 따라 제조됨)(1.0 g, 2.78 mmol)을 500 mL 1목 플라스크에 첨가한 후, 물 30 ml을 첨가하였다. 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 가열 환류한 후, 300 ml의 아세톤을 천천히 첨가하여 결정을 교반 하에 침전시켰다. 다음 날, 혼합물을 여과하고 건조하여, 728 mg의 백색 고체를 72.8%의 수율로 수득하였다. X-선 회절 및 DSC 스펙트럼의 연구 및 비교 후 결정 샘플을 결정 형태(I)로 확인하였다.
실시예 8
실시예 1에서 제조된 결정 형태(I)의 샘플을 대기 중 평탄하게 확산시켜 조명(4500 Lux), 가열(40℃, 60℃), 및 고습(RH 75%, RH 90%) 조건 하에 그 안정성을 시험하였다. 샘플채취를 5일차 및 10일차에 수행하였다. HPLC에 의해 검출된 순도를 표 1에 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 결정 형태(I)의 샘플 안정성
배치 번호 시간(일) 조명 40℃ 60℃ RH 75% RH 90%
S011303130715 0 99.76% 99.76% 99.76% 99.76% 99.76%
5 99.75% 99.73% 99.73% 99.74% 99.74%
10 99.70% 99.73% 99.71% 99.74% 99.73%
안정성 연구 결과는 결정 형태(I)의 샘플이 조명, 고온 및 고습 조건 하에 대기 중 평탄하게 확산된 경우, 우수한 안정성을 가짐을 나타내었다.
실시예 9
실시예 1의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 결정 형태(I)를 분쇄하고, 가열하고, 압축하였다. 결과는 결정 형태가 안정함을 나타내었다. 상세한 실험 데이터를 아래의 표 2에 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 결정 형태(I)의 특수 안정성 연구
배치 번호 처리 공정 실험 절차 결정 형태 DSC 피크
S011303130715G 10분 동안 분쇄 처리 화학식 I의 화합물의 결정 형태(I)의 샘플 1 g을 질소 분위 기 하에 모르타르에서 10분 동안 분쇄하였다. 결정
형태 I		 >300℃
S011303130715H 80℃에서 3 h 동안 가열 처리 화학식 I의 화합물의 결정 형태(I)의 샘플 1 g을 평탄하게 확산시키고 3 h 동안 80℃에서 가열하였다. 결정
형태 I		 >300℃
S011303130715P 압축 처리 화학식 I의 화합물의 결정 형태(I)의 샘플 1 g을 슬라이스로 압축하였다. 결정
형태 I		 >300℃
실시예 10
본 발명의 실시예 1의 화합물의 약동력학 검정에서, 스프라그-다울리(SD) 래트를 시험 동물로 이용하였다. 실시예 1의 화합물을 래트에 위내 및 정맥내 투여한 후, 상이한 시점에서 혈장 중 약물 농도를 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하여 약동력학 거동을 연구하고, 래트에서 본 발명의 화합물의 약동력학 특징을 평가하였다. 본 발명의 화합물의 약동력학 파라미터를 표 3에 나타낸다. 결과는 본 발명의 화합물이 잘 흡수되고, 탁월한 경구 흡수 효과를 가짐을 나타내었다. AUC0~t의 평균 값에 따르면, 래트에서 3 mg/kg의 단회 위내 투여 후 화합물의 절대 생체이용률은 74.1%로 계산되었다.
래트에서 단회 위내 또는 정맥내 투여 후 화합물의 약동력학 파라미터(n=6, 절반은 수컷 및 절반은 암컷)
투여 방식 투여량
(mg/kg)		 혈장 농도
Cmax(㎍/mL)		 곡선 하 면적
AUC0 ~t(㎍·h/mL)		 저항 시간
MRT0 ~∞(h)		 반감기
t1/2(h)
위내 투여 3 10.5±7.9 41.5±27.2 6.15±1.51 4.58±0.85
9 22.0±11.0 119±65 7.11±1.75 5.07±2.08
27 38.8±17.0 336±241 7.09±1.33 4.59±0.50
정맥내 투여 3 - 56.0±19.6 6.18±1.33 5.50±1.88
실시예 11
본 발명의 실시예 1의 화합물의 약동력학 검정에서, 비글 개를 시험 동물로 이용하였다. 실시예 1의 화합물을 개에 위내 및 정맥내 투여한 후, 상이한 시점에서 혈장 중 약물 농도를 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하여 약동력학 거동을 연구하고, 개에서 본 발명의 화합물의 약동력학 특징을 평가하였다. 본 발명의 화합물의 약동력학 파라미터를 표 4에 나타낸다. 결과는 본 발명의 화합물이 잘 흡수되고, 탁월한 경구 흡수 효과를 가짐을 나타내었다. AUC0~t의 평균 값에 따르면, 개에서 3 mg/kg의 단회 위내 투여 후 화합물의 절대 생체이용률은 59.5%로 계산되었다.
개에서 단회 위내 또는 정맥내 투여 후 화합물의 약동력학 파라미터(n=6, 절반은 수컷 및 절반은 암컷)
투여 방식 투여량
(mg/kg)		 혈장 농도
Cmax(㎍/mL)		 곡선 하 면적
AUC0 ~t(㎍·h/mL)		 저항 시간
MRT0 ~∞(h)		 반감기
t1/2(h)
위내 투여 3 8.45±2.1 8.63±3.44 3.03±1.03 3.49±1.20
9 27.6±4.8 37.5±10.8 3.48±1.36 3.83±2.00
27 78.6±22.0 105±30.9 3.38±0.96 4.31±1.60
정맥내 투여 3 - 14.5±3.6 3.57±1.89 4.51±2.25

Claims (8)

  1. 화학식 I의 나트륨 1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실레이트:
    [화학식 I]
    Figure pct00005
    .
  2. 청구항 1의 화학식 I의 나트륨 1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실레이트의 결정 형태(I)로서, 상기 결정은 도 1에 나타낸 바와 같이 Cu-Ka 방사선을 이용해서 수득되고 2θ 각도 및 평면 간 거리에 의해 나타내는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 가지며, 약 9.08(9.73), 11.73(7.54), 12.19(7.26), 15.59(5.68), 16.28(5.44), 17.73(5.00), 18.16(4.88), 18.80(4.72), 19.48(4.55), 20.80(4.27), 23.16(3.84), 27.54(3.24) 및 30.37(2.94)에 특징적인 피크가 존재하는 것을 특징으로 하는 결정 형태(I).
  3. 1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실산을 나트륨 하이드록사이드와 반응시키는 단계를 포함하는 청구항 1의 화학식 I의 나트륨 1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실레이트의 제조 방법.
  4. 1) 임의의 결정 형태 또는 무정형 형태인 고체 나트륨 1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실레이트를 가열 하에 적절한 양의 용매 중에 용해시킨 후 용액을 냉각하여 결정을 침전시키는 단계로서, 상기 용매는 물 및 탄소수 3 이하인 임의의 알코올 및 케톤의 혼합 용매인 단계; 및
    2) 상기 결정을 여과한 후, 이를 세척하고 건조하는 단계를 포함하는 청구항 2의 결정 형태(I)의 제조 방법.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 단계 1)에서의 용매는 바람직하게는 물/이소프로판올, 물/아세톤, 아세톤/물/아세톤, 아세톤/물/이소프로판올인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 청구항 1의 화학식 I의 나트륨 1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실레이트 또는 청구항 2의 결정 형태(I) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  7. 요산 수송체(URAT1)에 관련된 질환의 치료용 약제의 제조에서의 청구항 1의 화학식 I의 나트륨 1-((6-브로모퀴놀린-4-일)티오)사이클로부탄-1-카복실레이트, 청구항 2의 결정 형태(I), 또는 청구항 6의 약학 조성물의 용도.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 질환은 통풍인 용도.
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