DE60009695T2

DE60009695T2 - Kristalline cabapenemderivate und pharmazeutische zubereitungen zur injektion

Info

Publication number: DE60009695T2
Application number: DE60009695T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Kashima-gun CHIBA; Masahiko Tsujii; Atsushi Koiwa; Shin Choshi-shi SAKURAI; Akio Kashima-gun KAYANO; Hiroyuki Ishizuka; Hiroyuki Saito; Taiju Nakamura; Ikuo Tsukuba-shi KUSHIDA; Yasuyuki Tsukuba-shi SUZUKI; Takako Tsukuba-shi YOSHIBA; Kazuhide Tsukuba-shi ASHIZAWA; Masahiro Tsukuba-shi SAKURAI; Eiichi Tsukuba-shi YAMAMOTO
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1999-06-03
Filing date: 2000-06-05
Publication date: 2004-09-23
Anticipated expiration: 2020-06-06
Also published as: JP4130078B2; EP1182204B1; AU5105100A; CA2375601A1; WO2000075143A1; US20060040916A1; EP1182204A4; ATE263767T1; CA2375601C; EP1182204A1; DE60009695D1; US7084268B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Salz einer Carbapenem-Verbindung oder Hydratkristalle des Salzes, ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und eine pulverförmige, abgefüllte Zubereitung für die Injektion. Die Carbapenem-Verbindung ist nützlich als ein antimikrobielles Mittel und ein Antibiotikum.
Stand der Technik
Bekanntermaßen besitzt die Carbapenem-Verbindung oder ein Salz davon ein starkes und breites antimikrobielles Spektrum, das von Gram-negativen bis hin zu Gram-positiven Bakterien reicht, es besteht jedoch ein Problem mit ihrer/seiner Stabilität im menschlichen Körper und mit der Sicherheit im menschlichen Körper infolge ihrer/seiner Toxizität.
JP-A 8-73462 offenbart jedoch, dass die Carbapenem-Verbindung, d. h. (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-l-carbapen-2-em-3-carbonsäure oder ein Salz davon eine Verbindung mit einer starken antimikrobiellen Aktivität ist, die nützlich ist als pharmazeutische Zubereitung mit hoher Sicherheit für den menschlichen Körper.
Ferner ist ihr Hydrochlorid eine wünschenswerte Salzform mit überlegener Löslichkeit als Medizin mit einer starken antimikrobiellen Aktivität.
Um eine chemische Substanz in eine Injektion zu überführen, wird sie in einer Flüssigkeit, wie Wasser, aufgelöst, emulgiert oder dispergiert und so eine flüssige Injektion gebildet, oder sie wird in eine pulverförmige Zubereitung für die Injektion überführt, die direkt vor der Verwendung in einer Flüssigkeit aufgelöst, emulgiert oder dispergiert wird.
Diese Carbapenem-Verbindung oder ihre Hydrochlorid ist jedoch in Lösung instabil und ihr/sein Abbau wird beim Erwärmen begünstigt, so dass sie/es kaum zu einer flüssigen Injektion verarbeitet wird.
Ferner wird, wenn die Carbapenem-Verbindung oder ihr Hydrochlorid in eine gefriergetrocknete Zubereitung verarbeitet wird, die häufig als eine pulverförmige Injektionszubereitung verwendet wird, die direkt vor der Verwendung aufgelöst wird, ihr/sein Abbau beim Erwärmen in dem Fall begünstigt, dass z. B. Mannitol als Hauptfüllstoff in der gefriergetrockneten Zu bereitung verwendet wird. Entsprechend wird sie/es kaum zu einer gefriergetrockneten Zubereitung verarbeitet.
Ferner ist die Carbapenem-Verbindung oder ein Salz davon, welches) durch Gefriertrocknen zu einer pulverförmigen, abgefüllten Zubereitung verarbeitet wurde, amorph und chemisch instabil.
Weil die Carbapenem-Verbindung oder ein Salz davon mit den Verfahren zu dieser Zeit nicht leicht kristallisiert werden konnte, wurde sie/es ferner letztendlich mit Umkehrphasen-Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt und so ein amorphes Produkt erhalten. Bei einer solchen Säulenreinigung wird jedoch eine große Menge Lösungsmittel verwendet und so die Produktionskosten erhöht und die Behandlung in großem industriellen Maßstab erschwert, und darüber hinaus gibt es viele Probleme, wie beispielsweise mögliche Pyrolyse bei der Konzentration von Fraktionen, restliches Lösungsmittel, Ablauge und Umweltverschmutzung, die von der Lösungsmittelverdampfung herrührt. Zusätzlich ist diese amorphe Substanz in Lösung instabil, so dass ihr Abbau durch das Erwärmen begünstigt wird, wodurch die pharmazeutische Herstellung problematisch gemacht wird.
Definition der Begriffe
(+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure oder (+)-(4R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-[(R)-1-hydroxy-1-[(R)-pyrrolidin-3-yl]methyl]pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure nach der IUPAC-Nomenklatur wird die Carbapenem-Verbindung genannt. Salze davon, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydratkristalle der Salze, Ausgangssalze für ihre Synthese und andere Startverbindungen mit Carbapenemgerüst werden Carbapenem-Derivate genannt. Beispiele davon schließen (+)-(4R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,45)-2-[(R)-1-hydroxy-1-[(R)-pyrrolidin-3-yl]methyl]pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-MonohydrochloridMonohydrat und (+)-(4R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-[(R)-1-hydroxy-1-[(R)-pyrrolidin-3-yl]methyl]pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat ein.
J. Med Chem 22/12/00-00-1979, 1435–1436 offenbart Amidin-Derivate von Thienamycin mit verbesserter Stabilität.
EP-A-0 256 377 offenbart, dass (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[4-(2-Dimethylaminocarbonyl)pyrrolidinylthio]-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on-2-carbonsäure stabiler ist als die nicht-kristalline Form.
EP-A-1 020 440 offenbart ein effizientes Verfahren für die stereoselektive Herstellung von (2S,4S)-2-[[(R)-Hydroxy-(3R)-cyclisches Amin-3-yl]methyl]pyrrolidin-4-thiol oder seiner Salze.
EP-A-0 773 222 offenbart verschiedene Carbapenem-Verbindungen mit antimikrobieller Aktivität, die zwei substituierte Pyrrolidinylthiogruppen enthalten.
Offenbarung der Erfindung
Im Ergebnis weiterer ausführlicher Studien zur Lösung des oben beschriebenen Problems haben die Erfinder gefunden, dass es unter den Salzen der Carbapenem-Verbindung Monohydrat-Kristalle und Trihydrat-Kristalle gibt, die chemische stabile Kristalle sind und industriell verwendbare Verbindungen sind, die sich leicht von Verunreinigungen abtrennen lassen, und die vorliegende Erfindung beruht auf diesem Befund.
Die vorliegende Erfindung betrifft (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,0, 4,1 und 2,8 Å enthält, die durch die folgende Formel (1-1) wiedergegeben werden:
oder Monohydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 5,2, 4,3 und 4,0 Å enthält, die durch die folgende Formel (1-2) wiedergegeben werden:
Vorzugsweise haben die Trihydrat-Kristalle ein Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,0, 5,4, 5,2, 5,0, 4,1, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4, 3,1, 2,8 und 2,6 Å enthält.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Hydratkristalle von oben zur Verfügung. Das heißt die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristallen, welches das Auflösen von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure (nachfolgend als die Carbapenem-Verbindung bezeichnet) oder einem Derivat davon in einem Lösungsmittelsystem, das aus Wasser und mindestens einem Kristallisationslösungsmittel besteht, das ausgewählt ist aus der Gruppe aus Dimethylether, Diethylenglykolmonomethylether, Triethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, 1-Acetoxy-2-methylethan, 3-Methoxybutanol, 1-Ethoxy-2-propanol, 1-Methoxy-2-propanol, 2-Ethoxyethanol, 2-Isopropoxyethanol, 3-Methoxy-3-methyl-1-butanol, Tetrahydrofuran, n-Propanol, t-Butanol, 2-Butoxyethanol, Ethanol, Isopropanol und Acetonitril, und anschließendes Kristallisieren aus der Lösung umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein System, das aus Isopropanol und Wasser besteht, als das Kristallisationslösungsmittel verwendet. 50 bis 90% (V/V) wässrige Isopropanollösung wird als das Kristallisationslösungsmittel verwendet. In geeigneter Weise wird die Kristallisation bei einer Temperatur von 0 bis 20°C durchgeführt. Vorteilhaft wird die Kristallisation bei einer Temperatur von 10°C durchgeführt. Vorzugsweise wird eine Lösung von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure in einer Konzentration von 7 bis 10% (G/G) in Lösungsmittel zur Kristallisation verwendet. In geeigneter Weise werden Kristalle von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)- pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat als Keimkristalle bei der Kristallisation in einer Menge von etwa 3 bis 5% (Gew.-%), bezogen auf die quantifizierte Menge von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure verwendet.
Die erhaltenen Trihydrat-Kristalle haben vorzugsweise ein Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,0, 4,1 und 2,8 Å enthält. Die Kristalle haben weiterhin bevorzugt ein Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,0, 5,4, 5,2, 5,0, 4,1, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4 3,1, 2,8 und 2,6 Å enthält.
Die Trihydrat-Kristalle können ebenso in einem anderen Verfahren erhalten werden. Die vorliegende Erfindung stellt nämlich ein Verfahren zur Herstellung von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristallen zur Verfügung, welches das Auflösen von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristallen in 50 bis 90% (V/V) wässriger Isopropanollösung und Kristallisation der Lösung bei einer Temperatur von 0 bis 20°C umfasst.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenso die zuvor beschriebenen Monohydrat-Kristalle. Ferner haben die Kristalle ein Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,4, 6,2, 5,4, 5,2, 4,8, 4,7, 4,4, 4,3, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4 und 3,3 Å enthält.
Die Monohydrat-Kristalle können auf folgende Weise erhalten werden. Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristallen zur Verfügung, welches das Auflösen von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure oder einem Derivat davon in einem Kristallisationslösungsmittel in einem Methanol/Wasser-System, einem Dimethylsulfoxid/Wasser-System, einem Dimethylformamid/Wasser-System, einem 2-Methoxyethanol/Wasser-System oder einem Dimethylacetamid/Wasser-System und anschließendes Kristallisieren der Verbindung umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet das Verfahren zur Herstellung der Monohydrat-Kristalle ein System, das aus Methanol und Wasser besteht, als das Kristallisationslösungsmittel. Vorzugsweise wird 50 bis 90% (V/V) wässrige Methanollösung als das Kristallisationslösungsmittel verwendet. In geeigneter Weise wird eine Lösung von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure bei einer Konzentration von 5 bis 10% (G/G) in Lösungsmittel bei der Kristallisation verwendet. Die resultierenden Monohydrat-Kristalle sind Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 5,2, 9,3 und 4,0 Å enthält. Die Kristalle haben weiterhin bevorzugt ein Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,4, 6,2, 5,4, 5,2, 4,8, 4,7, 4,4, 4,3, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4 und 3,3 Å enthält.
Die Monohydrat-Kristalle können ebenso in einem anderen Verfahren hergestellt werden. Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristallen zur Verfügung, wobei 50 bis 90% (V/V) wässrige Isopropanollösung als das Kristallisationslösungsmittel verwendet wird und (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle als Keimbildungskristalle in einer Menge von mindestens 20% (Gew.-%), bezogen auf die quantifizierte Menge von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure, zugesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Kristallisation bei einer Temperatur von 20 bis 50°C durchgeführt. In geeigneter Weise wird die Kristallisation bei einer Temperatur von 22°C durchgeführt.
Bei der Kristallisation bei der Herstellung der Trihydrat-Kristalle und Monohydrat-Kristalle wird die Carbapenem-Verbindung (freie Form, Carbonsäureform) oder ihr Derivat als der Ausgangsstoff im Lösungsmittel usw. aufgelöst. Das Derivat kann ein Salz, ein Hydrat oder ein Salzhydrat sein. Das Salz schließt z. B. gewöhnlich verwendete Salze, wie Hydrochlorid, Sulfat, Acetat, Phthalat, Phosphat und Oxalat ein. Wenn das Salz ein anderes als ein Hydrochlorid ist, kann ein Hydrochlorid-bildendes Agens, wie beispielsweise Calciumchlorid, verwendet werden. Ebenso kann ein Derivat der Carbapenem-Verbindung, deren Substituentengruppe durch eine andere Substituentengruppe ersetzt wurde und die das gewünschte Carbapenem-Gerüst besitzt, im Schritt der Kristallisation verwendet werden.
Im Kristallisationsschritt kann die Salzbildung und Kristallisation ebenso nacheinander durchgeführt werden. Das Salz kann der Kristallisation unterworfen werden. Ferner können die Monohydrat-Kristalle in Trihydrat-Kristalle verarbeitet oder die Trihydrat-Kristalle können in Monohydrat-Kristalle verarbeitet werden.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung eine pulverförmige, abgefüllte Zubereitung für die Injektion zur Verfügung, welche (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,0, 4,1 und 2,8 Å enthält, die durch Formel (1-1) wiedergegeben werden:
oder Monohydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 5,2, 4,3 und 4,0 Å enthält, die durch Formel (1-2) wiedergegeben werden:
in eine Ampulle abgefüllt und verschlossen umfasst.
Vorzugsweise ist die Luft in der Ampulle teilweise oder vollständig entfernt und/oder durch Stickstoff oder Argon ersetzt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Zuerst werden die Trihydrat- und Monohydrat-Kristalle und das Verfahren zur Herstellung dieser Kristalle beschrieben.
Das heißt die vorliegende Erfindung betrifft Carbapenem-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,0, 4,1 und 2,8 Å enthält, Carbapenem-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,0, 5,4, 5,2, 5,0, 4,1, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4, 3,1, 2,8 und 2,6 Å enthält, ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle, welches die Verwendung eines Systems, das aus Wasser und einem gemischten Lösungsmittel aus einem oder mehreren Vertretern, ausgewählt aus der Gruppe aus Dimethylether, Diethylenglykolmonomethylether, Triethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, 1-Acetoxy-2-methylethan, 3-Methoxybutanol, 1-Ethoxy-2-propanol, 1-Methoxy-2-propanol, 2-Ethoxyethanol, 2-Isopropoxyethanol, 3-Methoxy-3-methyl-1-butanol, Tetrahydrofuran, n-Propanol, t-Butanol, 2-Butoxyethanol, Ethanol, Isopropanol und Acetonitril besteht, als ein Kristallisationslösungsmittel umfasst, das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle von oben, wobei ein System, das aus Isopropanol und Wasser besteht, als das Kristallisationslösungsmittel verwendet wird, das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle von oben, wobei 50 bis 90% (V/V) wässrige Isopropanollösung als das Kristallisationslösungsmittel verwendet wird, das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle von oben, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur von 0 bis 20°C durchgeführt wird, das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle von oben, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur von 10°C durchgeführt wird, das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle von oben, wobei eine Lösung von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl)pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure in einer Konzentration von 7 bis 10% (G/G) in Lösungsmittel bei der Kristallisation verwendet wird, das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle von oben, wobei Kristalle von Carbapenem-Monohydrochlorid-Trihydrat bei der Kristallisation in einer Menge von etwa 3 bis 5% (Gew.-%), bezogen auf die quantifizierte Menge der Carbapenem-Verbindung als Keimkristalle zugegeben werden, und das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle von oben, wobei die Kris talle ein Röntgenpulver-Beugungsdiagramm aufweisen, das Gitterabstände (d) von 9,0, 4,1 und 2,8 Å enthält.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristallen der Carbapenem-Verbindung, welches die Verwendung eines Methanol/Wasser-Systems, eines Dimethylsulfoxid/Wasser-Systems, eines Dimethylformamid/Wasser-Systems, eines 2-Methoxyethanol/Wasser-Systems oder eines Dimethylacetamid/Wasser-Systems als ein Kristallisationslösungsmittel umfasst, das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle von oben, wobei ein System, das aus Wasser und Isopropanol besteht, als das Kristallisationslösungsmittel verwendet wird, das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle von oben, wobei 50 bis 90% (V/V) wässrige Methanollösung als das Kristallisationslösungsmittel verwendet wird, das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle von oben, wobei eine Lösung der Carbapenem-Verbindung bei einer Konzentration von 5 bis 10 (G/G) in Lösungsmittel bei der Kristallisation verwendet wird, das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle von oben, wobei 50 bis 90% (V/V) wässrige Isopropanollösung als das Kristallisationslösungsmittel verwendet wird und die Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle als keimbildende Kristalle in einer Menge von mindestens 20% (Gew.-%), bezogen auf die quantifizierte Menge der Carbapenem-Verbindung zugegeben werden, das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle von oben, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur von 20 bis 50°C durchgeführt wird, und das Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle von oben, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur von 22°C durchgeführt wird.
Ferner betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung der Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle von oben, welches das Auflösen der Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle von oben in 50 bis 90% (V/V) wässriger Isopropanollösung und Kristallisation der Lösung bei einer Temperatur von 0 bis 20°C umfasst.
In jedem der zuvor beschriebenen Verfahren können die Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm sein, das Gitterabstände (d) von 9,0, 4,1 und 2,8 Å enthält.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung sowie auch die Begriffe usw., die in dieser Beschreibung verwendet werden, ausführlich beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verbindung, d. h. (+)-(1R,5S,6S)-6-((R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle, wird durch die folgende Formel wiedergegeben:
Der Gitterabstand (d) der Carbapenem-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle kann aus dem 2θ-Wert in der Abtastrichtung des jeweiligen Beugungsreflexes, der bei der Röntgenpulver-Beugungsauswertung erhalten wurde, berechnet werden. Das heißt der Gitterabstand (d) der Kristalle kann aus der Bragg-Gleichung (1/d = 2sinθ/λ, worin λ = 1,5418 Å) auf Basis des θ-Werts jedes der Hauptbeugungsreflexe bestimmt werden.
Die Auswertung durch Röntgenpulverbeugung wurde unter den folgenden Messbedingungen durchgeführt, wobei ein Gerät (INT-2500 Ultrax 18) von Rigaku Co., Ltd. verwendet wurde
Verwendete Röntgenstrahlung: Cu K alpha-Strahlung
Zähler: Szintillationszähler
Goniometer: Vertikalgoniometer (RINT2000)
angelegte Spannung: 40 kV
verwendeter Strom: 200 mA
Scanning-Geschwindigkeit: 2°/min
Scanning-Achse: 2θ
Scanning-Bereich: 2θ = 5 bis 30°
Divergenzschlitz: 1°
Streuschlitz: 1°
Lichtempfangsschlitz: 0,15 mm
Die (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle gemäß der vorliegenden Erfindung haben ein Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von vorzugsweise 9,0, 4,1 und 2,8 Å, mehr bevorzugt 9,0, 5,4, 5,2, 5,0, 4,1, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4, 3,1, 2,8 und 2,6 Å enthält.
Erfindungsgemäß kann die Carbapenem-Verbindung oder ihr Salz als ein Antibiotikum, das zuerst für die Kristallisation aufgelöst werden soll, in üblicher Weise oder in einem bekannten organisch-chemischen Syntheseverfahren hergestellt werden. Sie/es kann ebenso mit Verfahren hergestellt werden, die z. B. in JP-A 8-73462 und JP-A 11-35556 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen antibiotischen Hydrochlorid-Hydrat-Kristalle können nach dem bekannten Verfahren von oben im folgenden allgemeinen Schema hergestellt werden
worin PNB eine p-Nitrobenzylgruppe bezeichnet.
Nachfolgend werden die Bedingungen für die Kristallisation ausführlich beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Carbapenem-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle können unter den folgenden Bedingungen hergestellt werden.
Das für die Kristallisation der Trihydrat-Kristalle verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise ein System, das aus Wasser und einem gemischten Lösungsmittel aus einem oder mehreren Vertretern, ausgewählt aus der Gruppe aus Dimethylether, Diethylenglykolmonomethylether, Triethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, 1-Acetoxy-2-methylethan, 3-Methoxybutanol, 1-Ethoxy-2-propanol, 1-Methoxy-2-propanol, 2-Ethoxyethanol, 2-Isopropoxyethanol, 3-Methoxy-3-methyl-1-butanol, Tetrahydrofuran, n-Propanol, t-Butanol, 2-Butoxyethanol, Ethanol, Isopropanol und Acetonitril besteht, mehr bevorzugt ein System, das aus Wasser und einem gemischten Lösungsmittel aus einem oder mehreren Vertretern, ausgewählt aus der Gruppe aus Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, 1-Ethoxy-2-propanol, 2-Ethoxyethanol, 2-Isopropoxyethanol, Tetrahydrofuran, n-Propanol, t-Butanol, Isopropanol und Acetonitril besteht, mehr bevorzugt ein System, das aus Wasser und einem gemischten Lösungsmittel aus einem oder mehreren Vertretern, ausgewählt aus der Gruppe aus Diethylenglykolmonoethylether, 2-Ethoxyethanol, Tetrahydrofuran, t-Butanol, Isopropanol und Acetonitril besteht, noch mehr bevorzugt ein System, das aus Wasser und einem gemischten Lösungsmittel aus einem oder mehreren Vertretern, ausgewählt aus der Gruppe aus Diethylenglykolmonoethylether und Isopropanol, besteht und am meisten bevorzugt ein Isopropanol/Wasser-System.
Das Mischungsverhältnis eines oder mehrerer oben beschriebener organischer Lösungsmittel oder ihr Mischungsverhältnis zu Wasser ist nicht besonders beschränkt. Die Löslichkeit des Antibiotikums erhöht sich mit erhöhter Wassermenge, und ein organisches Lösungsmittel kann in einer Konzentration (V/V) von 1 bis 95%, vorzugsweise 10 bis 90%, mehr bevorzugt 40 bis 90%, noch mehr bevorzugt 50 bis 90% und am meisten bevorzugt 55 bis 85%, in Wasser verwendet werden. Wenn eine wässrige Isopropanollösung als ein Kristallisationslösungsmittel verwendet wird, kann z. B. 50 bis 90% (V/V) wässrige Isopropanollösung verwendet werden.
Die Kristallisationstemperatur ist nicht besonders beschränkt, unter Berücksichtigung der Stabilität des Antibiotikums ist jedoch die Temperatur vorzugsweise 20°C oder weniger, mehr bevorzugt 0 bis 20°C und am meisten bevorzugt 10°C.
Die Konzentration der Carbapenem-Verbindung im Lösungsmittel der Mutterlösung zur Ausfällung der Kristalle ist ebenso nicht besonders beschränkt. Die Konzentration ist vorzugsweise 7 bis 10% (G/G).
Zur Kristallisation können Kristalle von Carbapenem-Monohydrochlorid-Trihydrat ebenso als Keimkristalle verwendet werden, und die Menge Keimkristalle, die zugesetzt werden können, ist nicht besonders beschränkt, sie ist jedoch vorzugsweise etwa 3 bis 5% (Gew.-%), mehr bevorzugt 3%, bezogen auf die quantifizierte Menge der Carbapenem-Verbindung.
Die Carbapenem-Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle können unter den folgenden Bedingungen hergestellt werden.
Als Kristallisationslösungsmittel für die Monohydrat-Kristalle kann ein Methanol/Wasser-System, ein Dimethylsulfoxid/Wasser-System, ein Dimethylformamid/Wasser-System, ein 2-Methoxyethanol/Wasser-System oder ein Dimethylacetamid/Wasser-System, vorzugsweise ein Methanol/Wasser-System, ein Dimethylsulfoxid/Wasser-System, ein Dimethylformamid/Wasser-System und am meisten bevorzugt ein Methanol/Wasser-System verwendet werden.
Ihr Mischungsverhältnis ist nicht besonders beschränkt. Die Löslichkeit des Antibiotikums erhöht sich mit zunehmender Wassermenge und ein organisches Lösungsmittel in einer Konzentration (V/V) von 1 bis 95%, vorzugsweise 10 bis 90%, mehr bevorzugt 40 bis 90%, noch mehr bevorzugt 50 bis 90% und am meisten bevorzugt 55 bis 85%, in Wasser kann verwendet werden. Die Kristallisationstemperatur ist ebenso nicht besonders beschränkt.
Zur Kristallisation der Monohydrat-Kristalle wird 50 bis 90% (V/V) wässrige Isopropanollösung als Kristallisationslösungsmittel verwendet, dem Carbapenem-Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle in einer Menge von mindestens 20% (Gew.-%), bezogen auf die quantifizierte Menge der Carbapenem-Verbindung als Keimkristalle zugesetzt werden können. Das Verhältnis von Isopropanol zu Wasser und die Menge der zugegebenen Keimkristalle können geeignet eingestellt werden, die zuvor beschriebenen Mengen sind jedoch mehr bevorzugt. Die Kristallisationstemperatur ist mehr bevorzugt eine Temperatur von 20 bis 50°C. Die Temperatur ist mehr bevorzugt 22°C.
Die wie zuvor beschrieben erhaltenen Monohydrat-Kristalle können in Trihydrat-Kristalle überführt werden, indem z. B. die Monohydrat-Kristalle in 50 bis 90% (V/V) wässriger Isopropanollösung aufgelöst und anschließend bei einer Temperatur von 0 bis 20°C umkristallisiert wird.
Die erfindungsgemäßen Carbapenem-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle sind darin vorteilhaft, dass sie stabil sind, leicht unter Beibehalt der Eigenschaften der pharmazeutischen Zubereitung aufbewahrt werden können, die Eigenschaften für einen langen Zeitraum aufrechterhalten können und leicht gereinigt werden können, indem Verunreinigungen bei der Herstellung ohne weiteres entfernt werden. Insbesondere kann das Trihydrat leicht gereinigt werden durch Entfernung von Verunreinigungen, die sich kaum von dem Monohydrat abtrennen lassen, und ist somit industriell sehr nützlich.
Nun werden die Monohydrat-Kristalle beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Carbapenem-Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 5,2, 4,3 und 4,0 Å enthält, die durch die folgende Strukturformel 1 wiedergegeben werden:
(Formel 1)
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Carbapenem-Hydrochlorid-Monohydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,4, 6,2, 5,4, 5,2, 4,8, 4,7, 4,4, 4,3, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4 und 3,3 Å enthält, die durch Formel 1 wiedergegeben werden. Die Kristalle sind dadurch gekennzeichnet, dass sie Beugungsintensität bei den Gitterabständen (d) von 19,4, 6,2, 5,4, 5,2, 4,8, 4,7, 4,4, 4,3, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4 und 3,3 Å aufweisen, insbesondere dadurch, dass sie starke Beugungsintensität bei den drei Gitterabständen (d) von 5,2, 4,3 und 4,0 Å aufweisen.
Die Carbapenem-Hydrochlorid-Monohydrat-Kristalle sind in Wärme und bei Luftfeuchtigkeit stabil.
Die Carbapenem-Hydrochlorid-Monohydrat-Kristalle können ebenso erhalten werden durch Kristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und Ethanol oder Isopropylalkohol, gefolgt von Trocknung der erhaltenen Kristalle. Die Hydrochlorid-Monohydrat-Kristalle können ebenso durch Kristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem schlechten Lösungsmittel, wie Ethanol oder Isopropylalkohol, gefolgt von der Trocknung der erhaltenen Kristalle, bis ihr Wassergehalt auf 3 bis 8 (G/G), vorzugsweise bis 4 bis 6% (G/G) verringert ist, hergestellt werden. Das Carbapenem-Hydrochlorid oder sein Monohydrat kann zuerst in Wasser aufgelöst werden und dann kristallisiert werden durch Zugabe eines schlechten Lösungsmittels, oder es kann von vornherein in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem schlechten Lösungsmittel aufgelöst werden und dann kristallisiert werden. Im Fall der Auflösung in Wasser und Kristallisation durch Zugabe eines schlechten Lösungsmittels wird die Temperatur der Lösung wünschenswerterweise bei 0 bis 15°C gehalten, und die Verbindung wird z. B. unter Eiskühlung aufgelöst. Beispiele des schlechten Lösungsmittels schließen Ethanol und Isopropanol ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Das Mischungsverhältnis von Wasser/Ethanol oder Isopropylalkohol im Lösungsmittel, das zur Ausfällung der erfindungsgemäßen Kristalle verwendet wird, ist 1 Gew.-Teil Wasser/0,1 bis 100 Gew.-Teile, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-Teile Ethanol oder Isopropanol. Beispiele der Trocknung nach der Kristallisation schließen Vakuumtrocknung, Trocknung in einem Stickstoffstrom, Trocknung in einem Strom trockener Luft und Lufttrocknung ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Erfindungsgemäß kann (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure, ein Salz davon, ein weiteres Salz oder ein weiteres Derivat, das zuerst in dem Lösungsmittel für die Kristallisation aufgelöst werden soll, in einem bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann es mit einem in JP-A 8-734642 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine pulverförmige abgefüllte Zubereitung für die Injektion, welche (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Hydrochlorid-Monohydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 5,2, 4,3 und 4,0 Å enthält, oder Gitterabstände (d) von 9,4, 6,2, 5,4, 5,2, 9,8, 4,7, 4,4, 4,3, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4 und 3,3 Å, oder (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Hydrochlorid-Trihydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,0, 4,1 Å oder Gitterabstände von 9,0, 5,4, 5,2, 5,0, 4,1, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4, 3,1, 2,8 und 2,6 Å, in einer Ampulle abgefüllt und verschlossen umfasst. Das heißt die erfindungsge mäßen Hydrochlorid-Monohydrat- oder Trihydrat-Kristalle sind unter Wärme und Feuchtigkeit stabil, so dass die Kristalle in eine Ampulle abgefüllt und darin verschlossen werden können und so eine stabile pulverförmige abgefüllte Zubereitung zur Verfügung gestellt werden kann.
Der Gitterabstand (d) von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Hydrochlorid-Monohydrat-Kristallen kann aus dem 2θ-Wert in der Scanning-Achse jedes Beugungsreflexes, der bei der Röntgenpulver-Beugungsauswertung erhalten wurde, berechnet werden. Das heißt der Gitterabstand (d) der Kristalle kann aus der Bragg-Gleichung (1/d = 2sinθ/λ, worin λ = 1,5418 Å) auf Basis des θ-Werts jedes der Hauptbeugungsreflexe bestimmt werden.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine pulverförmige, abgefüllte Zubereitung für die Injektion, von welcher ein Teil oder die gesamte Luft in einer Ampulle entfernt und/oder durch Stickstoff oder Argon ersetzt wurde.
Die erfindungsgemäßen (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Hydrochlorid-Monohydrat- und -Trihydrat-Kristalle haben eine überlegene Stabilität. Infolge einer Veränderung der Herstellungsbedingungen und einem Unterschied der Produktionscharge wird die Verfärbung der äußeren Oberfläche auf der Oberfläche der Kristalle unter Umständen im Verlauf der Zeit unter Wärme und/oder Luftfeuchtigkeit bemerkt. In diesem Fall ist ein Merkmal der vorliegenden Erfindung, dass die Verfärbung der pulverförmigen, abgefüllten Zubereitung für die Injektion verhindert werden kann durch 1) Entfernung eines Teils oder der gesamten Luft in einer Ampulle zur Entfernung eines Teils oder des gesamten Restsauerstoffs in der Ampulle, 2) Ersatz eines Teils oder der gesamten Luft in einer Ampulle durch Stickstoff oder Argon, oder 3) Entfernung eines Teils oder der gesamten Luft in einer Ampulle, wodurch ein Teil oder der gesamte Restsauerstoff entfernt wird, gefolgt von Ersatz durch Stickstoff oder Argon.
Die Entfernung der Luft aus der Ampulle wird z. B. durch ein Gerät zum Ansaugen von Luft, ein Vakuumansauggerät usw. durchgeführt, ist jedoch nicht besonders beschränkt. Wenn ein Teil oder die gesamte Luft in der Ampulle entfernt wird, um einen Teil oder den gesamten Restsauerstoff zu entfernen, ist der Druck in der Ampulle wünschenswerterweise 100 hPa (Hektopascal) oder weniger, mehr bevorzugt 10 hPa (Hektopascal) oder weniger. Die Sauerstoffkonzentration in der Luft in der Ampulle ist vorzugsweise 5% oder weniger, mehr bevorzugt 0,5% oder weniger.
Die pulverförmige, abgefüllte Zubereitung für die Injektion, die erfindungsgemäße (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Hydrochlorid-Monohydrat- und -Trihydrat-Kristalle enthält, ist darin vorteilhaft, dass die Zubereitung eine überlegene Stabilität besitzt, leicht gelagert werden kann und eine vorgegebene Qualität für einen langen Zeitraum bewahren kann, unter dem Gesichtspunkt der Beibehaltung der Qualität der pharmazeutischen Zubereitung.
Wenn die erfindungsgemäße pulverförmige, abgefüllte Zubereitung für die Injektion Menschen oder Tieren verabreicht wird, wird eine Reihe von Herstellungsschritten, vorzugsweise unter aseptischen Bedingungen, durchgeführt.
Beispielhaft wird eine Kurzdarstellung eines Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen pulverförmigen, abgefüllten Zubereitung für die Injektion in 8 gezeigt. Das heißt (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Hydrochlorid wird abgewogen, z. B. in einem gemischten Lösungsmittel von Wasser und Isopropylalkohol aufgelöst, mit einem Filter aseptisch filtriert und z. B. aus einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem schlechten Lösungsmittel, wie Isopropylalkohol, kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden durch einen Kristallfilter abfiltriert, gewaschen und getrocknet, und die Kristalle werden in pulverförmiger Form in vorher gewaschene und sterilisierte Ampullen gegeben. Dann werden Gummistopfen auf die Ampullen gesetzt und die Ampullen, nachdem die Luft darin durch Stickstoff ersetzt wurde, fest mit den Gummistopfen verschlossen und schließlich mit Ampullendeckeln verbunden.
Ferner ist hier eine pulverförmige abgefüllte Zubereitung für die Injektion offenbart, welche (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure, die durch die Strukturformel 2 wiedergegeben wird, ein Salz davon, oder Hydratkristalle davon, in eine Ampulle abgefüllt und verschlossen, umfasst. Das Salz kann ein beliebiges saures Salz sein und schließt Hydrochlorid, Sulfat, Acetat, Phthalat und Phosphat ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
In der pulverförmigen abgefüllten Zubereitung für die Injektion unter Verwendung dieser Kristalle kann ein Teil oder die gesamte Luft in der Ampulle entfernt werden, so dass ein Teil oder der gesamte Restsauerstoff entfernt wird oder ferner durch Stickstoff oder Argon ersetzt werden kann.
Die (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Hydrochlorid-Monohydrat- und -Trihydrat-Kristalle gemäß der vorliegenden Erfindung können in unterschiedlichen Zubereitungen zur Herstellung chemisch-stabiler Zubereitungen verwendet werden. Das heißt, die Kristalle können nicht nur zur pulverförmigen abgefüllten Zubereitung verarbeitet werden, sondern auch zu stabilen gefriergetrockneten Zubereitungen (Injektionen, orale Mittel) und stabile orale Zubereitungen (Tabletten, Granalien, Kapseln usw.), welche im Schritt der Gefriertrocknung kristallisiert wurden.
Anschließend wird die vorliegende Erfindung ausführlicher unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben, welche jedoch nicht den Bereich der vorliegenden Erfindung beschränken sollen.
Erfindungsgemäß können neue Carbapenem-Hydrochlorid-Hydrat-Kristalle zur Verfügung gestellt werden, von denen Verunreinigungen leicht abgetrennt werden können. Beispiele ihrer Effekte werden unten beschrieben.
Erfindungsgemäß kann eine stabile Injektionszubereitung eines neuen Carbapenem-Hydrochlorids zur Verfügung gestellt werden. Beispiele ihrer Effekte werden nachstehend beschrieben.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt ein Röntgenpulver-Beugungsdiagramm von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristallen.
2 zeigt ein Röntgenpulver-Beugungsdiagram von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl)-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Hydrochlorid-Monohydrat-Kristallen.
3 zeigt die Löslichkeit von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat (∎) und -Trihydrat (☐) in wässrigem MeOH bei 40°C.
4 zeigt die Löslichkeit von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-9-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat (∎) und -Trihydrat (☐) in wässrigem MeOH bei 20°C.
5 zeigt die Löslichkeit von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat (∎) und -Trihydrat (☐) in wässrigem MeOH bei 10°C.
6 zeigt die Löslichkeit von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat (∎) und -Trihydrat (☐) in wässrigem MeOH bei 4°C.
7 zeigt die Löslichkeit von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat (∎) und -Trihydrat (☐) in 62,5% (V/V wässrigem MeOH bei der jeweiligen Temperatur.
8 zeigt eine Skizze des Verfahrens zur Herstellung der pulverförmigen abgefüllten Zubereitung für die Injektion, die (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl)pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Hydrochlorid-Monohydrat und - Trihydrat enthält.
Beispiele
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf die Beispiele ausführlicher beschrieben, welche jedoch die vorliegende Erfindung nicht beschränken sollen.
In den Beispielen wurden Hydrochlorid-Hydrat-Kristalle in folgendem Schema als einem Beispiel hergestellt.
worin PNB dieselbe Gruppe wie oben definiert meint und IPA Isopropylalkohol bedeutet.
Beispiel 1-1 (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat
Die reduktive Entschützung von p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carboxylat-Monoxalat (29,0 g; freie Form, 23,11 g, 42,3 mmol) wurde in zwei Schritten wie folgt durchgeführt.
p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carboxylat-Monoxalat (14,5 g), 20% Palladiumhydroxid-Kohlenstoff (3,08 g, 50% feuchte Substanz) und H₂O (333,5 ml) wurden in einen 500 ml-Vierhalskolben mit pH-Stat und Rührer gegeben und dann unter Kühlung auf einem Wasserbad (10°C) suspendiert und gerührt.
Anschließend wurde 3 Mal durch Stickstoff ersetzt, die Mischung für 2,5 h in einer Wasserstoffatmosphäre (Wasserstoff wurde bei Normaldruck aus einem Ballon zugeführt) kräftig gerührt, während denen der pH der Reaktionslösung durch tropfenweisen Zusatz von 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung mittels einer mit dem pH-Stat verbundenen Pumpe bei 5,5 gehalten wurde. Wenn der Verbrauch von 1 N wässrigem Natriumhydroxid aufhörte (insgesamt 24,5 ml) wurde die Wasserstoffzufuhr gestoppt und Celite (14,5 g) unter Rühren hinzugegeben und für 7 min gerührt. Diese Suspension wurde mit einer Celite-Suspension vereinigt, die erhalten wurde, indem dieselbe Reaktion wie oben durchgeführt wurde, und unter verringertem Druck durch einen Büchner-Trichter mit Celite (87 g) darauf abfiltriert, und der erhaltene Kuchen mit H₂O (188 ml) gewaschen und so eine wässrige Lösung der Titelverbindung (892,9 g) erhalten. Laut Quantifizierung im HPLC enthielt die erhaltene wässrige Lösung 13,2 g der Titelverbindung in freier Form (Ausbeute: 75,8%).
Die erhaltene wässrige Lösung wurde durch Filtration (mit einem Filterpapier GA100; Filtratgewicht, 996,8 g) geklärt und ein Teil (147,7 g) des Filtrats wurde mit Holzkohle (0,66 g, Taiko FCS Co., Ltd.) für 10 min behandelt und dann die Holzkohle abfiltriert (Titelverbindung in freier Form; 1,881 g). Eine wässrige Calciumchloridlösung (5,76 g, 7,5% G/G) wurde unter Eiskühlung und Rühren zur Lösung gegeben und Holzkohle in einer Menge (0,495 g) von 10% relativ zur freien Verbindung wurde hinzugegeben. Nachdem eine zusätzliche wässrige Calciumchloridlösung (3,10 g, 7,0% G/G) hinzugegeben worden war, wurde die Mischung durch einen Büchner-Trichter mit 0,9 g Celite darauf filtriert und so ein Filtrat (174,8 g; Titelverbindung in freier Form, 1,82 g) erhalten. Diese wässrige Lösung wurde zu 24 g Konzentrat auf konzentriert und Wasser hinzugegeben und so 36 g Lösung erhalten. Diese Lösung auf 10°C abgekühlt und IPA (50 ml) unter Rühren hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Kristallen (0,08 g) der Titelverbindung geimpft. Nach 15 min wurde die Ausfällung von Kristallen beobachtet und nach Alterung für 1 h wurde IPA (94 ml) hinzugetropft. Nach Alterung für 1 h wurden die Kristalle abgesaugt, mit 80% (V/V) wässriger IPA-Lösung (20 ml) und dann mit Aceton (10 ml) gewaschen und unter Absaugen für 30 min in einem Stickstoffstrom getrocknet und so 1,95 g der Titelverbindung (freie Form, 1,61 g; Ausbeute: 85,5%) erhalten.
Die neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristalle wurden durch Röntgenpulverbeugung (INT-2500 Ultrax 18, hergestellt von Rigaku Co., Ltd.) untersucht. 1 zeigt ihr Röntgenpulver-Beugungsdiagramm.
Ferner sind in Tabelle 1 θ (°), Gitterabstand (d) und Intensität (cps) der drei charakteristischen Hauptreflexe gezeigt, und θ (°), Gitterabstand (d), Intensität (cps) und relative Intensität der Hauptreflexe sind in Tabelle 2 gezeigt. Die relative Intensität jedes Reflexes wurde mit der Gleichung (relative Intensität = Intensität des jeweiligen Reflexes/Intensität des höchsten Reflexes (d = 4,0)) bestimmt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Beispiel 1-2 (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat (Überführung des Monohydrats in Trihydrat)
1500 g wässrige Lösung von 174,4 g (freie Form, 150 g) (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat wurde in einen 10 l-Vierhalskolben gegeben und 1766 g 2-Propanol wurde unter Rühren und Kühlen bei 10°C über 1 h zu dieser Lösung getropft. Nach Bestätigung, dass die Ausfällung von Kristallen begonnen hatte, wurde die Probe für 1 h gealtert und 2944 g 2-Propanol (d. h. 81,6% (V/V) wässriger IPA in 4-facher Überschussmenge relativ zu der wässrigen Lösung) wurde im Verlauf von einer Stunde hinzugetropft. Nach Alterung für 1 h wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit 750 ml 80% (V/V) wässrigem 2-Propanol und dann mit 750 ml 2-Propanol gewaschen und auf einem Filter in einem Stickstoffstrom unter verringertem Druckluft getrocknet (1 h) und so 175,7 g gewünschte Trihydrat-Kristalle (Kristallausbeute: 96%) erhalten. Das Röntgenpulver-Beugungsdiagramm der erhaltenen Kristalle mit 11,6% Wassergehalt stimmt mit dem des Trihydrats (1) überein. HPLC-Reinheit war 99,3%.
Beispiel 1-3 (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat
Von der Lösung (996,8 g), die durch Filtration mit einem Glasfilter (GA100) in Beispiel 1-1 geklärt worden war, wurden 849,1 g Lösung (freie Form: 10,79 g) mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid auf pH 8,5 eingestellt, und die Lösung (871,4 g) wurde gereinigt, indem sie auf eine Harz(SP850)-Säule (5 cm Φ × 50 cm, Flussrate 50 ml/min, vorher mit 0,05 M Phosphatpuffer äquilibriert) aufgebracht wurde. Die Säule wurde mit 20% wässriger Methanollösung beladen, die 0,05 M Phosphatpuffer, Wasser und 1,0 Äquivalent Salzsäure enthielt, und dann mit 20% (V/V) wässriger Methanollösung und die erhaltenen Hauptfraktionen wurden über Nacht bei 10°C oder weniger gelagert (Ausbeute: 81%). Von der erhaltenen Lösung (1985 g, enthaltend 8,74 g freie Verbindung) wurden 1621,1 g Lösung in 125,2 g Konzentrat (7,08 g freie Verbindung enthaltend) auf konzentriert. Von diesem Konzentrat wurden 93,9 g Konzentrat durch Zugabe von 531 mg Holzkohle entfärbt und Wasser wurde zum Filtrat gegeben, um die Konzentration der freien Verbindung auf 5% (Gewicht der Lösung: 102,67 g) einzustellen. Diese Lösung wurde ferner aufgeteilt in 33,9 g (A) und 67,8 g (B).
Während die Lösung (A) bei 22°C gerührt wurde, wurden 26,6 g 2-Propanol über eine 1 Stunde hinzugetropft und Monohydrat-Kristalle, 0,4 g (entsprechend 20% (Gew.-%) relativ zu der quantifizierten Menge der freien Verbindung (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure) wurden als Keimbildungskristalle hinzugegeben. Nachdem die Ausfällung von Kristallen bestätigt worden war, wurde die Suspension für 1 h gealtert und dann eine Mischung von 53,2 g 2-Propanol und Lösung (B) bei 22°C über 1 h hinzugetropft. Nach Alterung für 30 min wurden 239 g 2-Propanol über 1 h zugetropft und die Mischung bei 10°C über Nacht gealtert. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 30 ml 80% (V/V) wässriger 2-Propanollösung, 30 ml 2-Propanol und 30 ml Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen. Die Kristalle wurden für 1 h in einem Stickstoffstromluft getrocknet und so 5,71 g der gewünschten Monohydrat-Kristalle erhalten (Ausbeute: 92%). HPLC-Reinheit betrug 99,8%. Das Röntgenpulver-Beugungsdiagramm stimmte mit dem des Monohydrats in 2 in Beispiel 2-1, das später beschrieben wird, überein.
Beispiel 1-4 (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat
2,00 g (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat wurde bei 20°C in einem gemischten Lösungsmittel aus 8,0 ml destilliertem Wasser und 6,0 ml Methanol aufgelöst, dann die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und 30 ml Methanol bei 20°C über 7 min unter Rühren zugetropft. Eine Stunde nach Beendigung des Zutropfens wurden die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden mit 5 ml Methanol gewaschen und für 1 h in einem Stickstoffstrom luftgetrocknet und so 1,70 g der gewünschten Monohydrat-Kristalle erhalten (Ausbeute: 85%). Das Röntgenpulver-Beugungsdiagramm ist in 2 gezeigt.
Beispiel 1-5 Untersuchung der Löslichkeit von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat und -Trihydrat in unterschiedlichen wässrigen organischen Lösungen
Die Löslichkeit von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat und -Trihydrat in unterschiedlichen wässrigen organischen Lösungsmitteln bei einer Konzentration von 62,5% (V/V) in Wasser bei 20°C wurde auf folgende Weise durch HPLC bestimmt.
200 mg Monohydrat-Kristalle (oder Trihydrat-Kristalle) wurden in einen 30 ml Zweihalskolben gegeben und 6,4 ml 62,5% (V/V) organisches Lösungsmittel in Wasser wurde hinzugegeben und mit einem Rührer bei 20°C für 30 min gerührt und ihre Löslichkeit wurde durch Quantifizierung im HPLC untersucht. Tabelle 3 zeigt die Resultate.
Tabelle 3
Wie sich aus diesen Resultaten ergibt, ist das Kristallisationslösungsmittel für die Monohydrat-Kristalle vorzugsweise ein Methanol/Wasser-System, ein Dimethylsulfoxid/Wasser-System, ein Dimethylformamid/Wasser-System, ein 2-Methoxyethanol/Wasser-System oder ein Dimethylacetamid/Wasser-System, und das Kristallisationslösungsmittel für die Trihydrat-Kristalle ist vorzugsweise ein System, das aus Wasser und einem gemischten Lösungsmittel aus einem oder mehreren Vertretern, ausgewählt aus der Gruppe aus Dimethylether, Diethylenglykolmonomethylether, Triethylenglykolmono methylether, Diethylenglykolmonoethylether, 1-Acetoxy-2-methylethan, 3-Methoxybutanol, 1-Ethoxy-2-propanol, 1-Methoxy-2-propanol, 2-Ethoxyethanol, 2-Isopropoxyethanol, 3-Methoxy-3-methyl-1-butanol, Tetrahydrofuran, n-Propanol, t-Butanol, 2-Butoxyethanol, Ethanol, Isopropanol und Acetonitril.
Beispiel 1-6 Untersuchung der Löslichkeit von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat und -Trihydrat in wässrigem MeOH
Die Löslichkeit von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat und -Trihydrat in wässrigem MeOH wurde in wässrigem MeOH bei einer Konzentration (V/V), die von 54 bis 84% bei einer Temperatur, die von 4 bis 40°C reicht, in derselben Weise wie in den Beispielen 1-5 untersucht.
Die Resultate sind in 3 (bei 40°C), 4 (bei 20°C), 5 (bei 10°C), 6 (bei 4°C) und 7 (bei 62,5% (V/V) wässrigem MeOH) gezeigt. Die Löslichkeit des Monohydrats wird als "∎" angegeben, während die Löslichkeit des Trihydrats als "☐" bezeichnet wird. Es ergibt sich, dass das Monohydrat und Trihydrat separat in einem solchen breiten Bereich hergestellt werden können.
Beispiel 1-7 Aseptische Kristallisation einer Trihhydrat-Zubereitung
Wasser für die Injektion wurde zu 2000 g Titeräquivalentmenge von neuem nicht-aseptischem Carbapenem-Hydrochlorid-Derivat unter Erhalt von 20 kg Dispersion gegeben. Diese Dispersion wurde gerührt und unter Eiskühlung aufgelöst und so eine Abfülllösung hergestellt. Danach wurde die Lösung aseptisch durch einen 0,2 μm Membranfilter (MCGL20S03, 0,2 μm, Millipore) filtriert und einem Kristallisationstank (mit einem Mantel versehen) zugeführt. Dann wurde der Kristallisationstank durch Durchblasen von Stickstoff bei 0 bis 15°C gerührt und 25 l Isopropylalkohol wurden aseptisch hinzugegeben. Nach der Kristallisation wurden 55 l Isopropylalkohol aseptisch über etwa 1 h hinzugegeben. Nach Alterung für eine vorgegebene Zeit wurden die ausgefallenen Kristalle aseptisch abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Isopropylalkohol und Aceton gewaschen und in einem Stickstoffstrom mit regulierter Luftfeuchtigkeit (20 bis 40% relative Luftfeuchtigkeit) für 10 h oder mehr getrocknet und so neue aseptische Carbapenem-Hydrochlorid-Trihydrat-Kristalle erhalten.
Beispiel 1-8
Die in Beispiel 1-7 erhaltenen Kristalle wurden unterteilt und in einer aseptischen Umgebung in sterilisierte Glasampullen (25 mg/Ampulle, 50 mg/Ampulle, 100 mg/Ampulle, 150 mg/Ampulle, 180 mg/Ampulle, 200 mg/Ampulle) abgefüllt, dann mit sterilisierten Gummistopfen verschlossen und mit Aluminiumverschlüssen verbunden und so pulverförmige abgefüllte Zubereitungen für die Injektion erhalten, welche die neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristalle enthalten.
Beispiel 1-9
Die in Beispiel 1-7 erhaltenen Kristalle wurden unterteilt und in einer aseptischen Umgebung in sterilisierte Glasampullen (25 mg/Ampulle, 50 mg/Ampulle, 100 mg/Ampulle, 150 mg/Ampulle, 180 mg/Ampulle, 200 mg/Ampulle) mit einer Maschine für das automatische Abwiegen und Einfüllen von Mikropulver (weight automatic micro-powder-filling machine) (Ikeda Kikai Co., Ltd.) abgefüllt, dann mit sterilisierten Gummistopfen verschlossen und mit Aluminiumverschlüssen verbunden und so pulverförmige abgefüllte Zubereitungen für die Injektion erhalten, welche das kristalline Pulver des Carbapenem-Derivats enthalten.
Beispiel 2-1
Monohydrat-Kristalle wurden in derselben Weise wie in Beispiel 1-3 erhalten. Die Kristalle wurden durch Röntgenpulverbeugung (INT-2500 Ultrax 18, hergestellt von Rigaku Co., Ltd.) untersucht.
Ihr Beugungsmuster ist wie in 2 gezeigt.
Ferner sind θ (°), Gitterabstand (d) und Intensität (cps) der drei charakteristischen Hauptreflexe in Tabelle 4 gezeigt, und Tabelle 5 zeigt θ (°), Gitterabstand (d), Intensität (cps) und relative Intensität der Hauptreflexe. Die relative Intensität des jeweiligen Reflexes wurde mit der Gleichung (relative Intensität = Intensität des jeweiligen Reflexes/Intensität des Hauptreflexes (d = 4,0)) bestimmt.
Tabelle 4
Tabelle 5
Beispiel 2-2
Die in Beispiel 2-1 erhaltenen Kristalle wurden unterteilt und in einer aseptischen Umgebung in sterilisierte Glasampullen (25 mg/Ampulle, 50 mg/Ampulle, 100 mg/Ampulle, 150 mg/Ampulle, 180 mg/Ampulle, 200 mg/Ampulle) abgefüllt, dann mit sterilisierten Gummistopfen verschlossen und mit Aluminiumverschlüssen verbunden und so pulverförmige abgefüllte Zubereitungen für die Injektion erhalten, welche die neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristalle enthalten.
Beispiel 2-3
Die in Beispiel 2-1 erhaltenen Kristalle wurden unterteilt und in einer aseptischen Umgebung in sterilisierte Glasampulllen (25 mg/Ampulle, 50 mg/Ampulle, 100 mg/Ampulle, 150 mg/Ampulle, 180 mg/Ampulle, 200 mg/Ampulle) mit einer Maschine für das automatische Abwiegen und Einfüllen von Mikropulver (Ikeda Kikai Co., Ltd.) abgefüllt und dann mit sterilisierten Gummistopfen halbseitig verschlossen, und nach Ersatz der Luft in den Ampullen durch Stickstoff wurden die Ampullen mit den Gummistopfen verschlossen und mit Aluminiumverschlüssen verbunden und so pulverförmige abgefüllte Zubereitungen für die Injektion erhalten, welche das kristalline Pulver des Carbapenem-Derivats enthalten.
Beispiel 2-4
900 g des Roharzneimittels, d. h. des neuen nicht-aseptischen Carbapenem-Hydrochlorids wurden abgewogen und in 8500 g destilliertem Wasser für die Injektion (water for injection WFI) unter Eiskühlung aufgelöst und so eine Abfülllösung hergestellt, und dann wurde durch einen 0,2 μm Membranfilter (MCGL10S03, 0,2 μm, Millipore) aseptisch filtriert. Dann wurde 40 l Ethylalkohol zum Filtrat in einem Kristallisationstank (mit einem Mantel versehen) unter aseptischen Bedingungen gegeben und die Kristalle bei 5°C unter Rühren mit einem magnetischen Rührer und unter Einblasen von Stickstoff ausgefällt. Dann wurden die neuen Carbapenem-Trihydrat-Kristalle mit einem Kristallfilter abfiltriert und mit trockener Luft getrocknet bis ihr Ethylalkohol-Gehalt auf 1% oder weniger verringert war. Danach wurden die Kristalle unterteilt und in Ampullengefäße (50 mg/Ampulle, 100 mg/Ampulle) in einer aseptischen Umgebung abgefüllt, mit sterilisierten Gummistopfen verschlossen und mit Aluminiumverschlüssen verbunden und so pulverförmige abgefüllte Zubereitungen für die Injektion erhalten, welche die neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristalle enthalten.
Experimental-Beispiele
1) Stabilisierungswirkung durch die pulverförmige abgefüllte Zubereitung für die Injektion
250 mg Carbapenem-Hydrochlorid wurde in 10 ml destilliertem Wasser für die Injektion aufgelöst und so eine wässrige Injektion hergestellt. Der pH-Wert dieser wässrigen Injektion war 5,04.
Als unmittelbar vor der Verwendung aufzulösende Injektion wurde eine gefriergetrocknete Zubereitung auf folgende Weise hergestellt. 3,5 g Carbapenem-Hydrochlorid, 456 mg Natriumchlorid und 2815 g Lactose wurden in 250 ml destilliertem Wasser für die Injektion aufgelöst. Diese Lösung wurde in 2 ml-Glasampullen (0,25 ml/Ampulle) gegeben, welche dann mit Gummistopfen halbseitig verschlossen wurden und für einen Tag gefriergetrocknet wurden. Nach Bestätigung, dass die Proben getrocknet waren, wurden die Ampullen vollständig verschlossen und mit Aluminiumverschlüssen verbunden.
Als pulverförmige abgefüllte Zubereitung des amorphen Roharzneimittels wurde eine nach dem in JP-A 8-73462 beschriebenen Verfahren hergestellte Carbapenem-Hydrochlorid-Verbindung verwendet.
Als die kristalline pulverförmige abgefüllte Zubereitung von Monohydrat-Kristallen wurde die in Beispiel 2-2 erhaltene Zubereitung (25 mg/Ampulle) verwendet. Ferner wurde als die kristalline pulverförmige abgefüllte Zubereitung der Trihydrat-Kristalle die in Beispiel 1-8 erhaltene Zubereitung (25 mg/Ampulle) verwendet.
Diese fünf Zubereitungen für die Injektion wurden wie folgt untersucht. Die wässrige Injektion wurde bei 25°C für 24 h gelagert, und die ge friergetrocknete Zubereitung und die pulverförmigen abgefüllten Zubereitungen wurden bei 40°C unter 75% relativer Luftfeuchtigkeit (45°C-75% RH, relative humidity) für 1 Monat aufbewahrt, und diese Zubereitungen wurden mit Hochleistungsflüssigchromatographie auf den Gehalt an neuem Carbapenem-Hydrochlorid hin untersucht. Der Gehalt an verbliebener Carbapenem-Verbindung in der jeweiligen Zubereitung relativ zu dem Gehalt (= 100%) in der entsprechenden Zubereitung, die an einem kalten Platz aufbewahrt worden war, ist in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6
Wie sich aus dem Ergebnis der Stabilität des Anteils in Tabelle 6 ergibt, ist die erfindungsgemäße pulverförmige abgefüllte Zubereitung der neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristalle eine sehr stabile Zubereitung für die Injektion im Vergleich zu der amorphen pulverförmigen abgefüllten Zubereitung für die Injektion und anderen Zubereitungen für die Injektion (wässrige Injektion und gefriergetrocknetes Produkt).
2) Wirkung der Entfernung der Luft in einer Ampulle und/oder ihres Ersatzes durch Stickstoff
Als Monohydrat-Kristalle wurden die pulverförmige abgefüllte Zubereitung der neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristalle (25 mg/Ampulle), die im Verfahren im Beispiel 2-3 erhalten worden waren (Ersatz durch Stickstoff), die pulverförmige abgefüllte Zubereitung (25 mg/Ampulle), die dem Ersatz durch Sauerstoff anstelle des Ersatzes durch Stickstoff in Beispiel 2-3 unterzogen wurde, sowie die pulverförmige abgefüllte Zubereitung (25 mg/Ampulle), die nicht dem Ersatz in Beispiel 2-2 unterzogen wurde, bei 60°C für 5 Tage (N = 3) aufbewahrt und dann ihre Farbdifferenz (ΔE), Wassergehalt, Röntgenpulverbeugungsdiagramm, Gehalt an verbliebenem Carbapenem und HPLC-Verunreinigungen gemessen. Als Trihydrat-Kristalle wurden die pulverförmige abgefüllte Zubereitung der neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristalle (25 mg/Ampulle), die im Verfahren (Ersatz durch Stickstoff) in Beispiel 1-9 erhalten worden war, und die pulverförmige abgefüllte Zubereitung (25 mg/Ampulle), die nicht dem Ersatz in Beispiel 1-8 unterzogen worden waren, bei 40°C für 1 Monat aufbewahrt und dann ihre Farbdifferenz (ΔE), ihr Wassergehalt und ihr Gehalt an verbliebenem Carbapenem gemessen. Die Farbdifferenz wurde mit einem Farbdifferenzmesser (ZE-200, Nippondenso Co., Ltd.) bestimmt; der Wassergehalt mit einem Karl-Fischer-Feuchtigkeitsmesser (CA-05, Mitsubishi Kagaku Kogyo); die Röntgenpulverbeugung mit dem Verfahren und unter den Bedingungen in Beispiel 1-1 oder 2-1; und der Gehalt an verbliebenem Carbapenem und HPLC-Verunreinigungen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (Shimadzu Corporation). Die Farbdifferenz (ΔE) ist ein Parameter, der eine Änderung der Farbe des äußeren Aussehens der Kristalle angibt und ein höherer Wert gibt eine größere Änderung der Verfärbung an als in einer Anfangsstufe (direkt nach der Herstellung). Die Resultate des Monohydrats und Trihydrats sind in den Tabellen 7 bzw. 8 gezeigt.
Tabelle 7 Anfangsstufe
Tabelle 8 Stabilität bei der Aufbewahrung bei 40°C für 1 Monat
Unabhängig davon, welche Behandlung durchgeführt wurde, waren die pulverförmigen abgefüllten Zubereitungen, die mit den neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristallen abgefüllt waren, ohne jede Veränderung des Wassergehalts, des Röntgenpulverbeugungsdiagramms, des Gehalts an verbliebenem Carbapenem und HPLC-Verunreinigungen stabil. Die Farbdifferenz (ΔE) der Oberfläche der Kristalle, die dem Ersatz durch Stickstoff unterzogen wurden, war im Vergleich zu derjenigen von Kristallen reduziert, die dem Ersatz durch Sauerstoff unterzogen oder keiner Ersatzbehandlung unterzogen wurden. Das heißt eine thermische Veränderung der Farbe auf der Oberfläche der Kristalle konnte durch Ersatz durch Stickstoff verhindert werden.
Es zeigt sich, dass die Stabilität der pulverförmigen abgefüllten Zubereitungen für die Injektion, insbesondere ihr äußeres Aussehen, gegenüber Wärme (Temperatur) dadurch verbessert wird, dass ein Teil oder die gesamte Luft in der Ampulle durch Stickstoff ersetzt wird.
Die neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristalle wurden in 25 ml Glasflaschen mit breiter Öffnung (wide-mouthed glass bottles) (30 mg/Flasche) abgewogen und in den Flaschen ohne Verschluss wurde das Monohydrat für eine Woche bei 40°C bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 0%, 19,2%, 53% und 75% aufbewahrt, und das Trihydrat wurde für 2 Wochen bei 25°C bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 11%, 33%, 51%, 75% und 93% aufbewahrt. Dann wurden die Kristalle auf ihre Farbdifferenz (ΔE), ihren Wassergehalt, ihr Röntgenpulverbeugungsdiagramm und ihren Gehalt an verbliebenem Carbapenem hin untersucht. Das Monohydrat wurde ebenso in Gegenwart oder Abwesenheit eines Sauerstoff-Absorptionsmittels (Handelsname: Ageless, hergestellt von Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) während der Aufbewahrung bei der jeweiligen relativen Luftfeuchtigkeit untersucht. Das Sauerstoff-Absorptionsmittel ergibt sauerstofffreie Bedingungen, welchen die Zubereitung ausgesetzt wird. Die Resultate des Monohydrats und des Trihydrats sind in den Tabellen 9 bzw. 10 gezeigt.
Tabelle 9 Anfangsstufe
Tabelle 10 Hygroskopizität (25°C, 2 Wochen)
Die pulverförmigen abgefüllten Zubereitungen, die mit den neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristallen abgefüllt waren, zeigten einen leicht ansteigenden Wassergehalt, wenn die relative Luftfeuchtigkeit bei 40°C oder 25°C erhöht wurde, es gab jedoch keine signifikante Veränderung des Gehalts an verbliebenem Carbapenem und des Röntgenpulverbeugungsdiagramms. Unabhängig davon, ob das Sauerstoffabsorptionsmittel anwesend war oder nicht, gab es keinen Unterschied im Wassergehalt, dem Gehalt an verbliebenem Carbapenem und dem Röntgenpulverbeugungsdiagramm. Die Farbdifferenz (ΔE) war jedoch in Gegenwart des Sauerstoffabsorptionsmittels kleiner als bei derselben Temperatur in seiner Abwesenheit. Das heißt, die Änderung der Farbe auf der Oberfläche der Kristalle durch Luftfeuchtigkeit konnte mittels Desoxidationsbehandlung verhindert werden.
Es ergibt sich, dass die Stabilität der pulverförmigen abgefüllten Zubereitungen für die Injektion, insbesondere die Stabilität ihres äußeren Aussehens gegen Luftfeuchtigkeit, offensichtlich durch Entfernung eines Teils oder der gesamten Luft in der Ampulle und anschließende Desoxidationsbehandlung verbessert wird.
Als Monohydrat wurde die pulverförmige abgefüllte Zubereitung für die Injektion der neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristalle (25 mg/Ampulle), die in Beispiel 2-2 erhalten worden war, die pulverförmige abgefüllte Zubereitung für die Injektion (25 mg/Ampulle), die in Beispiel 2-3 erhalten worden war (Ersatz der Luft in der Ampulle durch Stickstoff), und als Trihydrat die pulverförmige abgefüllte Zubereitung für die Injektion der neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristalle, die in Beispiel 1-8 erhalten worden waren, und die pulverförmige abgefüllte Zubereitung für die Injektion, die in Beispiel 1-9 erhalten worden war (Ersatz der Luft in der Ampulle durch Stickstoff) für 1 Woche, 1 Monat oder 3 Monate an einem kalten Platz (5°C), bei 25°C, 60% relative Luftfeuchtigkeit (25°C/60% RH), bei 40°C, 75% relative Luftfeuchtigkeit (40°C/75% RH) oder bei 60°C, aufbewahrt und die Änderung des äußeren Aussehens der Kristalle (Farbänderung) wurde visuell bewertet. Tabellen 11 bzw. 12 zeigen die Resultate des Monohydrats und des Trihydrats.
Tabelle 11 in Ampullen abgefüllt, in denen durch Stickstoff ersetzt war
in übliche Ampullen abgefüllt
Tabelle 12
In der Kälte (5°C) gab es keine Veränderung des äußeren Aussehens, unabhängig davon, ob Stickstoffersatz durchgeführt wurde oder nicht, es ergab sich jedoch, dass unter Wärme (60°C) oder unter Luftfeuchtigkeit (25°C/60% RH, 40°C/75% RH) die Farbänderung durch Ersatz der Luft in der Ampulle durch Stickstoff verringert wurde.
Es ist offensichtlich, dass die Stabilität der pulverförmigen abgefüllten Zubereitung für die Injektion gegen Wärme (Temperatur) und die Stabilität des äußeren Aussehens gegenüber Luftfeuchtigkeit verbessert werden, indem ein Teil der die gesamte Luft in der Ampulle durch Stickstoff ersetzt wird und durch anschließende Desoxidationsbehandlung.
Als Monohydrat wurden die pulverförmigen abgefüllten Zubereitungen für die Injektion der neuen Carbapenem-Kristalle (25 mg/Ampulle), die jeweils nach Entfernung der Luft in der Ampulle bei 100, 10, 1, 0,1 und 0,01 hPa (Hektopascal) und anschließenden Ersatz durch Stickstoff gemäß dem Verfahren in Beispiel 2-3 (Ersatz durch Stickstoff) erhalten worden waren, bei 60°C für 1 oder 4 Wochen (N = 6) aufbewahrt und dann im Hinblick auf ihre Farbdifferenz (ΔE) hin untersucht. Die Sauerstoffkonzentrationen in den Zubereitungen in den Ampullen, aus denen bei 100, 10, 1, 0,1, 0,01 hPa (Hektopascal) das Gas entfernt wurde, wurde mit einem Sauerstoffanalysator (RO-101, Iizima Kogyo) gemessen. Als Trihydrat wurde das Gas aus den pulverförmigen abgefüllten Zubereitungen der neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristalle (25 mg/Ampulle), die im Verfahren in Beispiel 1-9 erhalten worden waren (Ersatz durch Stickstoff) in derselben Weise entfernt, bei 80°C für 1 Woche aufbewahrt (N = 6) und dann ihre Farbdifferenz (ΔE) bestimmt. Als Kontrolle wurde die pulverförmige abgefüllte Zubereitung der neuen Carbapenem-Hydrochlorid-Kristalle (25 mg/Ampulle), aus denen weder Gas entfernt wurde, noch durch Stickstoff ersetzt wurde, verwendet. Die Resultate des Monohydrats und Trihydrats sind in den Tabellen 13 bzw. 14 gezeigt.
Tabelle 13
(n = 6)
Tabelle 14
(n = 6)
Nach der Aufbewahrung bei 60°C für 1 oder 4 Wochen oder bei 80°C für 1 Woche zeigte jede der pulverförmigen abgefüllten Zubereitungen in den Ampullen, aus denen das Gas entfernt worden war, eine kleinere Farbdifferenz (ΔE) auf der Oberfläche der Kristalle als diejenige der Kontrollzubereitung.
Insbesondere konnte durch Entfernung der Luft in der Ampulle bei 10 hPa (Hektopascal) oder weniger, d. h. bei einer Sauerstoffkonzentration von 0,5% oder weniger in der Ampulle, eine thermische Veränderung der Farbe auf der Oberfläche der Kristalle signifikant unterbunden werden.
Es ist offensichtlich, dass die Stabilität des äußeren Aussehens der pulverförmigen abgefüllten Zubereitungen für die Injektion gegenüber Wärme (Temperatur) verbessert wird durch Verringerung der Sauerstoffkonzentration in der Luft in der Ampulle auf 0,5% oder weniger und anschließendem Ersatz durch Stickstoff.

Claims

(+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,0, 4,1 und 2,8 Å enthält, die durch die folgende Formel (1-1) wiedergegeben werden:
oder Monohydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 5,2, 4,3 und 4,0% enthält, die durch die folgende Formel (1-2) wiedergegeben werden:
Kristalle gemäss Anspruch 1, welche ein Trihydrat sind.
Kristalle gemäss Anspruch 1, welche ein Trihydrat mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm sind, das Gitterabstände (d) von 9,0, 5,4, 5,2, 5,0, 4,1, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4, 3,1, 2,8 und 2,6 Å enthält.
Verfahren zur Herstellung von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]-pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristallen, welches das Auflösen von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)- hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure oder einem Derivat davon in einem Lösungsmittelsystem, das aus Wasser und mindestens einem Kristallisationslösungsmittel besteht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylether, Diethylenglykolmonomethylether, Triethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, 1-Acetoxy-2-methylethan, 3-Methoxybutanol, 1-Ethoxy-2-propanol, 1-Methoxy-2-propanol, 2-Ethoxyethanol, 2-Isopropoxyethanol, 3-Methoxy-3-methyl-1-butanol, Tetrahydrofuran, n-Propanol, t-Butanol, 2-Butoxyethanol, Ethanol, Isopropanol und Acetonitril; und anschliessendes Kristallisieren aus der Lösung umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 4, wobei ein System, das aus Isopropanol und Wasser besteht, als Kristallisationslösungsmittel verwendet wird.
Verfahren gemäss Anspruch 5, wobei 50 bis 90% (V/V) wässrige Isopropanollösung als Kristallisationslösungsmittel verwendet wird.
Verfahren gemäss Anspruch 9, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur von 0 bis 20°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäss Anspruch 7, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur von 10°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäss mindestens einem der Ansprüche 4 bis 8, wobei eine Lösung von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-((3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure bei einer Konzentration von 7 bis 10% (G/G) in Lösungsmittel bei der Kristallisation verwendet wird.
Herstellungsverfahren gemäss mindestens einem der Ansprüche 4 bis 9, wobei (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat als Keimkristalle bei der Kristallisation in einer Menge von etwa 3 bis 5% (Gew.-%), bezogen auf die quantifizierte Menge von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure, verwendet werden.
Herstellungsverfahren gemäss Anspruch 4, wobei die Trihydrat-Kristalle Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm sind, das Gitterabstände (d) von 9,0, 9,1 und 2,8 Å enthält.
Herstellungsverfahren gemäss Anspruch 4, wobei die Trihydrat-Kristalle Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm sind, das Gitterabstände (d) von 9,0, 5,4, 5,2, 5,0, 4,1, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4, 3,1, 2,8 und 2,6 Å enthält.
Verfahren zur Herstellung von (+)-(1R,5S,6S)-6-((R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]-pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristallen, welches das Auflösen von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristallen in 50 bis 90% (V/V) wässriger Isopropanollösung; und Kristallisation bei einer Temperatur von 0 bis 20°C umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 13, wobei die Trihydrat-Kristalle Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm sind, das Gitterabstände (d) von 9,0, 4,1 und 2,8 Å enthält.
Herstellungsverfahren gemäss Anspruch 13, wobei die Trihydrat-Kristalle Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm sind, das Gitterabstände (d) von 9,0, 5,4, 5,2, 5,0, 9,1, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4, 3,1, 2,8 und 2,6 Å enthält.
Kristalle gemäss Anspruch 1, welche ein Monohydrat sind.
Kristalle gemäss Anspruch 1, welche ein Monohydrat mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm sind, das Gitterabstände (d) von 9,4, 6,2, 5,4, 5,2, 4,8, 4,7, 4,4, 4,3, 4,0, 3,8, 3,6, 3,4 und 3,3 A enthält.
Verfahren zur Herstellung von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]-pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristallen, welches das Auflösen von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-((3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure oder einem Derivat davon in einem Kristallisationslösungsmittel in einem Methanol/Wasser-System, einem Dimethylsulfoxid/Wasser-System, einem Dimethylformamid/Wasser-System, einem 2-Methoxyethanol/Wasser-System oder einem Dimethylacetamid/Wasser-System; und anschliessendes Kristallisieren der Verbindung umfasst.
Herstellungsverfahren gemäss Anspruch 18, wobei ein System, das aus Wasser und Isopropanol besteht, als Kristallisationslösungsmittel verwendet wird.
Herstellungsverfahren gemäss Anspruch 19, wobei 50 bis 90% (V/V) wässrige Methanollösung als Kristallisationslösungsmittel verwendet wird.
Herstellungsverfahren gemäss Anspruch 18, wobei eine Lösung von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure bei einer Konzentration von 5 bis 10% (G/G) in Lösungsmittel bei der Kristallisation verwendet wird.
Herstellungsverfahren gemäss Anspruch 18, wobei die Monohydrat-Kristalle Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm sind, das Gitterabstände (d) von 5,2, 4,3 und 4,0 Å enthält.
Verfahren zur Herstellung von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]-pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristallen, wobei 50 bis 90% (V/V) wässrige Isopropanollösung als Kristallisationslösungsmittel verwendet wird und der Lösung (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Monohydrat-Kristalle in einer Menge von mindestens 20% (Gew.-%) auf Basis der quantifizierten Menge von (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure als Keimkristalle zugegeben werden.
Herstellungsverfahren gemäss Anspruch 23, welches die Kristallisation bei einer Temperatur von 20 bis 50°C umfasst.
Herstellungsverfahren gemäss Anspruch 23, welches die Kristallisation bei einer Temperatur von 22°C umfasst.
Herstellungsverfahren gemäss Anspruch 23, wobei die Monohydrat-Kristalle Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm sind, das Gitterabstände (d) von 5,2, 4,3 und 4,0 Å enthält.
Pulverförmige, abgefüllte Zubereitung für die Injektion, welche (+)-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-pyrrolidin-3-yl-(R)-hydroxymethyl]pyrrolidin-4-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Monohydrochlorid-Trihydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 9,0, 4,1 und 2,8 Å enthält, die durch Formel (1-1) wiedergegeben werden:
oder Monohydrat-Kristalle mit einem Röntgenpulver-Beugungsdiagramm, das Gitterabstände (d) von 5,2, 4,3 und 4,0 Å enthält, die durch Formel (1-2) wiedergegeben werden:
in eine Ampulle abgefüllt und verschlossen umfasst.
Pulverförmige, abgefüllte Zubereitung für die Injektion gemäss Anspruch 27, von welcher ein Teil oder die gesamte Luft in einer Ampulle entfernt und/oder durch Stickstoff oder Argon ersetzt wurde.
Substanz gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, 16 und 17 zur Verwendung in der Medizin.
Verwendung einer Substanz gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, 16 und 17 zur Herstellung eines antimikrobiellen Mittels oder eines Antibiotikums.