CN102964348A - 新美罗培南晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新美罗培南晶型及其制备方法。新美罗培南晶体定义Ⅱ型，其X-粉末衍射XRD图谱的特征峰2θ为：(2θ±0.2)8.38、9.52、12.32、12.78、15、15.98、16.98、18.12、19.58、21.1、21.8、23.5、23.62、24.26、24.98、28.6、30.46、46.3。1)将美罗培南粗品溶解；溶剂为于水，或醇、醚的有机溶剂与水的混合物；2)向溶液中加入活性炭，脱色、过滤；3)在-10~30℃的温度下向溶液中加入10~30倍醇类作为反溶剂来结晶美罗培南；4)过滤干燥后得到。本发明改变药物美罗培南的固态物理性质。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体地说，本发明涉及一种新美罗培南晶型及其制备方法。
背景技术
美罗培南（Meropenem）又译美洛培南或麦洛派南，化学名称为（4R,5S,6S）-3-[[(3S,5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式为C17H25N3O5S·3H2O。白色至微黄色结晶性粉末，无臭，CAS号为119478-56-7。结构式如下：
美罗培南由日本住友株式会社开发，1995年由阿斯利康以商品名“Merrem”及“Meronem”在日本以外的地方上市。美罗培南是β-内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯的分类下。该药物具有非常广泛的抗菌性，可用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎等。其抗菌谱和抗菌作用均与亚胺培南相似，但由于美罗培南结构上带有甲基的碳氢霉烯，对肾脏内的脱氢肽酶较稳定，不需要酶抑制剂，相比亚胺培南亦能降低癫痫的风险，故比亚胺培南有更好的市场前景。
该类抗生素是目前研发难度大，生产工艺复杂的产品之一，主要是通过化学全合成来制备，工艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。结晶作为美罗培南生产过程必需的纯化步骤，应用于生产的最后阶段，决定了产品的最终品质。
近几年已有一些公开美罗培南晶体制备方法的专利，得到晶体均为三水合物。
US2007197781、CN200610083362.7提供了一种向美罗培南粗品水溶液中加入大量丙酮进行溶析结晶的方法。
US20090216101公开了将溶有美罗培南粗品的水溶液通过反向渗透膜浓缩，再加入四氢呋喃或丙酮等溶析剂得到美罗培南晶体。
US2009264643提供了先向美罗培南粗品水溶液中加氨水、甲酸调节pH，再加入四氢呋喃进行溶析结晶的工艺。该工艺过程繁琐，且四氢呋喃属于二类溶剂，应避免在最后的结晶过程中使用。
CN201010232062.7提供了将美罗培南粗品溶解在温度为30--70℃的水中，用活性炭脱色，在5-30℃下过滤，降温到0-10℃析晶，过滤后得到美罗培南三水合物晶体的方法，滤液中加入低级醇或酮等有机溶剂回收美罗培南。
CN201010232096.6公开了下面的结晶方法：将美罗培南粗品溶解在温度为30—70℃的水中，用活性炭脱色，过滤后向滤液中加入有机溶剂，降温到-20—0℃使溶液中形成晶核，再使晶核融化，加入有机溶剂析晶，过滤后得到美罗培南三水合物晶体。
CN201010275223.0提供了一种在甲醇中结晶美罗培南的方法：将粗品溶于甲醇后，进行脱色、除炭、除菌过滤，向滤液中加入水与沉淀剂（醇、酮、醚、四氢呋喃或混合物）的混合液析晶，用水和醇或酯的混合溶剂洗涤后干燥得到产品。
CN201110218567.2提供了一种在氢氧化钠水溶液中结晶美罗培南的方法：将粗品溶于10%氢氧化钠水溶液，脱色、过滤，在0℃析晶，向滤液中加入乙酸乙酯回收美罗培南。
以上专利以及目前的实际生产得到的晶体均为美罗培南三水合物。本发明的目的是公开一种美罗培南化合物新晶型及其制备方法。新晶型能够改变药物美罗培南的固态物理性质。包括研磨固体的流动性、固体密度、外观晶习、固体熔点等。
发明内容
本发明的目的在于公开一种美罗培南化合物新晶型及其制备方法。
本发明的目的在于提供一种简单有效的美罗培南新晶型的制备方法，所得产品有超高的纯度和超低的溶剂残留。
一种美罗培南晶体，其X-粉末衍射XRD图谱的特征峰2θ为：(2θ±0.2)8.38、9.52、12.32、12.78、15、15.98、16.98、18.12、19.58、21.1、21.8、23.5、23.62、24.26、24.98、28.6、30.46、46.3。
本发明的美罗培南晶体，定义为美罗培南晶体Ⅱ型。
本发明的美罗培南晶型Ⅱ的XRD图谱的2θ数据如表1所示。
表1美罗培南晶型Ⅱ的XRD图谱的2θ数据
| 衍射角2θ | 相对强度P% |
| 8.38 | 2.8 |
| 9.52 | 10.9 |
| 12.32 | 4.5 |
| 12.78 | 6.2 |
| 15 | 2.9 |
| 15.98 | 4.0 |
| 16.98 | 2.5 |
| 18.12 | 20.2 |
| 19.58 | 7.8 |
| 21.1 | 3.9 |
| 21.8 | 7.4 |
| 23.5 | 6.8 |
| 23.62 | 6.3 |
| 24.26 | 2.3 |
| 24.98 | 2.9 |
| 28.6 | 2.4 |
| 30.46 | 3.9 |
| 46.3 | 2.2 |
| 100.0 |
为了实现该目的，本发明提供了结晶方法，包括如下步骤：
一种美罗培南晶体，X-粉末衍射XRD图谱的特征峰2θ为：(2θ±0.2)8.38、9.52、12.32、12.78、15、15.98、16.98、18.12、19.58、21.1、21.8、23.5、23.62、24.26、24.98、28.6、30.46、46.3。
本发明的美罗培南晶体定义为Ⅱ型。其DSC图谱如图2所示，熔点为220℃。其红外光谱如图3所示，其特征峰为：3378.77、3177.36、2966.32、1752.75、1665.41、1620.00、1366.37、1256.25、1149.80、1034.34、767.93、719.26、656.67cm-1。
本发明的美罗培南晶的制备方法，其、步骤如下：
1)将美罗培南粗品溶解；溶剂为于水，或醇、醚的有机溶剂与水的混合物；
2)向溶液中加入活性炭，脱色、过滤；
3)在-10~30℃的温度下向溶液中加入10~30倍醇类作为反溶剂来结晶美罗培南；
4)过滤干燥后得到晶型Ⅱ。
步骤1）中，美罗培南粗品为通过现有技术中的任何方法制备，晶型为三水合物，有效含量为87~89%。
步骤1）中有机溶剂与水的混合物的体积比为1：1～10。
步骤2）中，溶液经活性炭处理后，在0~10℃下过滤。
美罗培南应用于作为治疗不同感染的抗生素药物。
本发明的优点：本发明通过上述方式改变药物美罗培南的固态物理性质。固态性质包括研磨固体的流动性、固体密度、外观晶习、固体熔点等。这些性质会影响着将原料加工成药品的难易程度，药品在储存过程中的稳定性等，只有当固态物理性质良好的时候，才能使药物易于加工成稳定的制剂，保证药物的稳定性。
附图说明
图1美罗培南化合物晶型Ⅱ（实施例1）的X粉末衍射（XRD）图谱；
图2美罗培南化合物晶型Ⅱ的差示扫描量热（DSC）谱图；
图3美罗培南化合物晶型Ⅱ的红外谱图；
图4实施例2得到晶体的X-粉末衍射（XRD）图谱；
图5实施例3得到晶体的X-粉末衍射（XRD）图谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：
将1g美罗培南粗品加入到30ml温度为20℃的水中，搅拌至完全溶解，将0.2g活性炭加入溶液中，20℃下脱色后过滤，向滤液中加入10倍甲醇析晶，20℃下搅拌2h后过滤，真空干燥得到晶型Ⅱ。
X-粉末衍射（XRD）图谱如图1所示。其特征峰2θ为：(2θ±0.2)8.38、9.52、12.32、12.78、15、15.98、16.98、18.12、19.58、21.1、21.8、23.5、23.62、24.26、24.98、28.6、30.46、46.3。
实施例2：
将1g美罗培南粗品加入到20ml温度30℃的甲醇与水的混合物（体积比1：2）中，搅拌至完全溶解，将活性炭加入溶液中，降温到10℃脱色，过滤，向滤液中加入10倍乙醇析晶，10℃下搅拌2h后过滤，真空干燥得到晶型Ⅱ。
X-粉末衍射（XRD）图谱如图4所示。其特征峰2θ为：(2θ±0.2)8.38、9.52、12.32、12.78、14.96、15.96、18.12、19.58、21.12、21.8、23.44、26.1。
实施例3：
将1g美罗培南粗品加入到40ml温度为10℃的乙醚与水的混合物（体积比1：10）中，搅拌至完全溶解，将活性炭加入溶液中，10℃下脱色后过滤，向滤液中加入10倍甲醇析晶，10℃下搅拌2h后过滤，真空干燥得到晶型Ⅱ。
X-粉末衍射（XRD）图谱如图5所示。其特征峰2θ为：(2θ±0.2)8.56、9.68、12.5、12.92、15.14、16.16、18.28、19.74、21.26、21.96、23.64、26.26。
Claims (9)
1.一种新美罗培南晶体，其特征在于，X-粉末衍射XRD图谱的特征峰2θ为：(2θ±0.2)8.38、9.52、12.32、12.78、15、15.98、16.98、18.12、19.58、21.1、21.8、23.5、23.62、24.26、24.98、28.6、30.46、46.3。
2.如权利要求1所述的美罗培南晶体，其特征在于定义为美罗培南晶体Ⅱ型。
3.如权利要求1所述的美罗培南晶体，其熔点为220℃。
4.如权利要求1所述的美罗培南晶体，其红外光谱的特征峰为：3378.77、3177.36、2966.32、1752.75、1665.41、1620.00、1366.37、1256.25、1149.80、1034.34、767.93、719.26、656.67cm-1。
5.权利要求1、2、3、4的美罗培南晶的制备方法，其特征是步骤如下：
1)将美罗培南粗品溶解；溶剂为于水，或醇、醚的有机溶剂与水的混合物；
2)向溶液中加入活性炭，脱色、过滤；
3)在-10~30℃的温度下向溶液中加入10~30倍醇类作为反溶剂来结晶美罗培南；
4)过滤干燥后得到晶型Ⅱ。
6.如权利要求5所述的方法，其特征是步骤1）中，美罗培南粗品晶型为三水合物，有效含量为87~89%。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤1）中有机溶剂与水的混合物的体积比为1：1~10。
8.如权利要求5所述的方法，其特征是步骤2）中，溶液经活性炭处理后，在0~10℃下过滤。
9.美罗培南应用于作为治疗不同感染的抗生素药物。
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