CN102971328A - 用于制备阿莫西林钠的改进方法 - Google Patents

用于制备阿莫西林钠的改进方法 Download PDF

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Abstract

一种用于制备无菌阿莫西林及其碱金属盐的改进方法，其中所述方法包括以下步骤：i）将三水阿莫西林溶解在乙酸甲酯、甲醇和三乙胺中；ii）使所得溶液经过一系列过滤器；iii）加入2-乙基己酸钠、乙酸甲酯和甲醇的混合物，随后加入乙酸甲酯；iv）使产品结晶以获得无菌阿莫西林钠。

Description

用于制备阿莫西林钠的改进方法
相关申请的引用
本申请要求本发明人于2010年6月16日提交的临时申请说明书第1398/DEL/2010号的权益。
技术领域
本发明涉及一种用于合成阿莫西林钠，尤其是用于制备无菌阿莫西林钠的改进的且高效的方法。
背景技术
作为中谱（moderate-spectrum）、溶菌β-内酰胺抗生素而使用的阿莫西林的钠盐是熟知的广泛用于处方静脉内给药的半合成青霉素。本发明涉及一种制备无菌形式的β-内酰胺抗生素类（尤其是阿莫西林钠）的改进方法。在盘尼西林（青霉素）的所有钠盐（如氨比西林、阿莫西林等）中，用于制备阿莫西林的工艺最复杂，而且在工业生产规模下为了保持盘尼西林无菌，必需极其谨慎。
通常，用于生产阿莫西林采用的现有技术方法导致最终产品的高溶剂杂质，不得不经常采用复杂的工艺来维持产品的无菌。现有方法也考虑使用溶剂（如低级醇类和合适的酯类）混合物。由于使用大量溶剂，在按比例增加至工业化水平时该溶剂混合物造成较大困难，而且还要建造复杂且昂贵的溶剂回收系统。此外，这些方法不能得到令人满意的产率，而且由于在灭菌过滤阶段可能的沉淀造成过滤器阻塞，使这些方法不便于工业化规模生产。如本文所具体体现的发明说明了一种制备阿莫西林的钠盐的改进方法，本方法采用从非水溶剂中沉淀，其显著地克服了此类方法的低效率和缺陷。
通常，在适当的碱存在下，通过成盐化合物的溶液（如在乙酸甲酯中的2-乙基己酸钠）与三水阿莫西林在甲醇和另外的C2-C5低级醇的混合物中的溶液的反应制备阿莫西林钠。该方法的主要缺点是产率低和产品纯度低。纯度低是由于醇类混合物的使用，醇类混合物作为溶剂杂质存在于产品中。因此，与醇类混合物相反，本发明的方法包括使用一种醇，其中，阿莫西林的盐（例如，钠）的结晶给出了优异的产品产率和质量。
从而对于找到用于以较高的产率和产品质量合成盘尼西林（更优选阿莫西林的钠盐）的另一种工业化可行方法存在明确的需要。因此已经找到用于生产阿莫西林钠的新的合成法，该合成法在工业应用中具有大量的显著实用和经济的优点。该合成法使用环境可接受的溶剂，并给出接近于90%，或在某些情况下甚至高于90%的高产率。此外，该合成法的操作是经济的并且如医疗应用所期望的，所获得的最终产品是无菌的。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于制备化学式（I）的无菌阿莫西林钠的方法。
Figure BDA00002583367400021
化学式（I）
本发明的另一个目的是提供一种用于制备无菌阿莫西林钠的高效且高产率的方法，该方法具有成本效益。
具体实施方式
本发明涉及一种用于生产盘尼西林（青霉素）抗生素阿莫西林的盐（优选钠盐）的改进方法，其中，所述方法的特征在于以下步骤：
a.将三水阿莫西林溶解在酯、醇和烷基胺中并使所述溶液通过无菌过滤器，
b.将2-乙基己酸钠溶解在醇和酯中并使所述溶液通过无菌过滤器，
c.使来自步骤a）的溶液与来自步骤b）的溶液反应，
d.通过加入酯使结晶。
在本发明的一个实施方式中，步骤a）、步骤b）和步骤c）中使用的酯可以选自但不限于乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯或其任意适当的混合物。
在本发明的另一个实施方式中，步骤a）和步骤b）中使用的醇可以选自但不限于甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-丙醇、2-丙醇或其任意适当的混合物。
在本发明的另一个实施方式中，步骤a）中使用的烷基胺可以选自但不限于仲烷基胺或叔烷基胺或其任意适当的混合物。
在本发明的另一个实施方式中，步骤（a）中使用的所述叔烷基胺具有范围从1至20个碳原子的烷基。
在本发明的另一个实施方式中，将三水阿莫西林溶解在酯（优选乙酸甲酯）、醇（优选甲醇）和有机胺碱（优选三乙胺）中。将该溶液持续搅拌并通过无菌过滤系统确保溶液澄清。制备2-乙基己酸钠处于醇（优选甲醇）和酯（优选乙酸甲酯）中的溶液，同样使该溶液通过无菌过滤系统。然后向该2-乙基己酸钠溶液中加入先前制备的三水阿莫西林溶液。本领域技术人员将容易领会在每个溶解步骤之后的澄清溶液的重要性，这对于实现无菌的最终产品至关重要。
当添加完成时，将所述溶液冷却到-10℃至10℃之间的温度，优选0℃至5℃，并加入适量的酯（优选乙酸甲酯）以促进阿莫西林钠从反应溶液中完全沉淀。此后，将沉淀的无菌钠盐过滤、洗涤并干燥。由如本文所描述的方法获得的最终产品（即阿莫西林钠）满足当前对医疗和制药工业必要的用于强调无菌方法的所有规章要求。
在本发明的一个优选实施方式中，步骤d）中的阿莫西林钠结晶通过在约-10℃至10℃的温度范围内（优选0℃至5℃）加入酯（优选但不限于乙酸甲酯）而引发。将最终产品过滤，用与该方法中所使用的相同的酯洗涤，然后在调节的环境温度下干燥。
在本发明的另一个实施方式中，在整个方法期间将温度保持在约-10℃至10℃的范围内，优选0℃至5℃。
本发明对于现有技术方法的改进是关于本发明的工业应用具有特别的关联性，工业应用以所述三水阿莫西林溶液是在不希望的沉淀混合物中制备的事实为代表。
除了所述方法的优点，还避免了通常用于溶解三水阿莫西林的异丙醇的使用。此外，现有技术方法采用了落入二级溶剂目录且在残留形式上具有严格限制的乙腈的使用。因此，通过如本发明具体体现的方法避免了乙腈的使用。根据本发明的方法的一个优选实施方式，将三水阿莫西林溶解在包含适当的有机碱的醇和乙酸甲酯的溶液中，然后将该溶液过滤至预先经无菌过滤的2-乙基己酸钠处于乙酸甲酯和醇的溶液中。该方法使得产品的产率和纯度显著提高。
对照用于制备阿莫西林钠盐的现有技术方法，其需要反复的过滤和结晶操作，这常常降低商业生存能力并最终导致产率损失，进而，使该方法不经济且对环境不友好。
根据本发明的方法的进一步改进是直接在无菌环境中获得阿莫西林钠，这对于以工业规模制备的药物化合物是至关重要的。如通过本发明描述的方法也给予产品更高的产率和质量，该方法在工业规模是可行的，而且不包括任何反复的纯化程序就符合药物产品的无菌标准。
连同以下合成法的方案I，将更好地理解本发明的化合物和方法，方案I示出了可以制备本发明的化合物的方法。
Figure BDA00002583367400051
方案I
本发明的方法是高效的而且与存在的现有技术所达到的产率相比，提供更高的阿莫西林钠产率。根据本发明中采用的方法，生产的阿莫西林钠具有超过约90%的产率，而且特别是阿莫西林钠是无菌的并具有显著提高的纯度。此外，关于提高的产率、高纯度和更好的工业实用性，本方法对无菌阿莫西林钠的制备的表现出增强的效果。
同时，本发明已经在其具体实施方式方面加以描述，本方法的某些改变和主题化合物的不同的晶型包括使用特殊设计的设备都意在包括在本发明的范围内。
从商业角度以及从制造角度而言，显然已经发现上述方法是高效的，并且提供优质的阿莫西林钠。通过以不同的方式应用所公开的发明或通过在公开的范围内改变本发明，可以获得很多其它的有利结果。
以下列实施例说明本发明，实施例不应当被解释为限制本发明的范围。
实施例：
实施例1
使用乙酸甲酯作为溶剂制备无菌阿莫西林钠
将三水阿莫西林（50g）溶解在乙酸甲酯（92mL）、三乙胺（34g）和甲醇（52mL）中。将得到的反应溶液在0℃至5℃的温度下持续搅拌至澄清溶液，并通过无菌过滤系统。将2-乙基己酸钠（34g）溶解在乙酸甲酯（92mL）和甲醇（52mL）中，并将该溶液经由无菌过滤系统过滤。将该包含2-乙基己酸钠的溶液加入到三水阿莫西林溶液中保持温度在0℃至5℃之间。在使该溶液经过无菌过滤系统80分钟之后，加入乙酸甲酯（10mL）。将得到的沉淀过滤，用乙酸甲酯（240mL）洗涤并在低于50℃的温度下干燥，以获得无菌阿莫西林钠。产率>90%。
实施例2
使用乙醇作为溶剂制备无菌阿莫西林钠
将三水阿莫西林（50g）溶解在乙醇（92mL）、三乙胺（34g）和甲醇（52mL）中。将得到的反应溶液在0℃至5℃的温度下持续搅拌至澄清溶液，并通过无菌过滤系统。将2-乙基己酸钠（34g）溶解在乙醇（92ml）和甲醇（52ml）中，并将该溶液经由无菌过滤系统过滤。将该包含2-乙基己酸钠的溶液加入到三水阿莫西林溶液中保持温度在0℃至5℃之间。在使该溶液经过无菌过滤系统80分钟之后，加入乙醇（10mL）。将得到的沉淀物过滤，用乙醇洗涤并在低于50℃的温度下干燥，以获得无菌阿莫西林钠。产率：67-70%。
实施例3
使用乙腈作为溶剂制备无菌阿莫西林钠
将三水阿莫西林（50g）溶解在乙腈（92mL）、三乙胺（34g）和甲醇（52mL）中。将得到的反应溶液在0℃至5℃的温度下持续搅拌至澄清溶液，并通过无菌过滤系统。将2-乙基己酸钠（34g）溶解在乙腈（92ml）和甲醇（52ml）中，并将该溶液经由无菌过滤系统过滤。将该包含2-乙基己酸钠的溶液加入三水阿莫西林溶液中保持温度在0℃至5℃之间。在使该溶液经过无菌过滤系统80分钟之后，加入硫氰酸钠（mL）。将得到的沉淀物过滤，用乙腈（240mL）洗涤并在低于50℃的温度下干燥，以获得无菌阿莫西林钠。产率：80-82%。

Claims (11)

1.一种用于制备化学式（I）的无菌阿莫西林钠的方法，
Figure FDA00002583367300011
化学式（I）
其中，所述方法的特征在于以下步骤，包括
a.将三水阿莫西林溶解在酯、醇和烷基胺中，随后进行无菌过滤，
b.将2-乙基己酸钠溶解在酯和醇中，随后进行无菌过滤，
c.使来自步骤（b）的溶液与来自步骤（a）的溶液反应，以及
d.加入酯使产品结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤（a）中的所述醇选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇或叔丁醇组成的组。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤（a）、步骤（b）和步骤（d）中的所述酯选自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤（a）中的所述烷基胺选自由仲烷基胺或叔烷基胺组成的组。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述烷基胺是三乙胺。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤（a）中的三水阿莫西林溶解是在约-10℃至10℃的温度范围内进行的，优选0℃至5℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤（d）中的结晶是在约-10℃至10℃的温度范围内进行的，优选0℃至5℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述产品的生产具有约90%的产率。
9.一种用于制备化学式（I）的无菌阿莫西林钠的方法，
Figure FDA00002583367300021
化学式（I）
其中，所述方法的特征在于以下步骤，包括
a.将三水阿莫西林溶解在乙酸甲酯、甲醇和三乙胺中，随后进行无菌过滤，
b.将2-乙基己酸钠溶解在乙酸甲酯、甲醇中，随后进行无菌过滤，
c.使来自步骤（b）的溶液与来自步骤（a）的溶液反应，
d.使所述产品结晶，其包括以下步骤，
i.保持来自步骤（c）中的所述溶液在约0℃至约5℃的温度范围内，
ii.加入乙酸甲酯，
iii.过滤沉淀并用乙酸甲酯冲洗，以及
iv.在低于50℃的温度下干燥所述沉淀。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤（a）中的三水阿莫西林溶解是在约-10℃至10℃的温度范围内进行的，优选0℃至5℃。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述产品的生产具有约90%的产率。
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