WO2014104488A1 - 카바페넴계 항생제의 제조 방법 - Google Patents

카바페넴계 항생제의 제조 방법 Download PDF

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WO2014104488A1
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carbapenem
group
antibiotic
reaction
protecting group
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PCT/KR2013/003095
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편도규
이재홍
오경진
이상아
김효정
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제이더블유중외제약 주식회사
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing a carbapenem antibiotic which can be prepared by deprotecting a protecting group introduced into a carboxyl group or an amine group with higher efficiency and yield to produce a carbapenem antibiotic.
  • Carbapenem antibiotics are a type of ⁇ -lactam antibiotics and are widely used for the treatment of various bacterial infections.
  • Such carbapenem antibiotics usually have a structure including a carboxyl group or an amine group, and PNB (para-nitrobenzyl ester) group through the various reaction steps .
  • PNB para-nitrobenzyl ester
  • the protecting group may be prepared by a process of deprotecting the protecting group.
  • the carbapenem antibiotic is usually very unstable under acidic conditions, it is known that it is difficult to apply the general deprotection conditions that proceed in the presence of acid. Accordingly, in the preparation of the carbapenem antibiotic, a process of hydrogenating the carbapenem-based intermediate compound while applying a high-pressure hydrogen gas in the presence of a Pd / C catalyst has been applied in order to proceed with the deprotection process. .
  • the present invention can be used to prepare a carbapenem antibiotic by deprotecting the protecting group introduced into a carboxyl group or an amine group from a predetermined carbapenem intermediate compound without the use of a special reaction facility or an expensive precious metal catalyst. It is to provide a method for producing a carbapenem antibiotic.
  • the present invention also provides a novel intermediate compound in the form of a transition metal complex formed through the deprotection step.
  • the present invention provides a method for preparing a carbapenem antibiotic comprising deprotecting a carbapenem intermediate compound protected with a protecting group having a benzene ring substituted with one or more carboxyl groups or amine groups in the presence of a transition metal and an acid. do.
  • the present invention also provides a novel intermediate compound comprising a complex compound in which anions and transition metals derived from a carbapenem antibiotic are bonded to each other ;
  • a method for preparing a carbapenem antibiotic and a novel intermediate compound according to a specific embodiment of the present invention will be described.
  • a carbapenem-based antibiotic comprising deprotecting a carbapenem-based intermediate compound protected in the presence of a transition metal and an acid protected by a protecting group having a benzene ring substituted with one or more carboxyl groups or amine groups A manufacturing method is provided.
  • carbapenem antibiotics can be prepared by deprotecting the protecting groups with high yield and efficiency from carbapenem-based intermediate compounds introduced into at least one carboxy or amine group.
  • an anion derived from the carbapenem antibiotics for example, a protecting group from the carbapenem intermediate compound is deprotected.
  • the novel intermediate compound which is composed of these complexes, can stabilize the carbapenem antibiotics having unstable properties in acidic conditions, and thus decarburization of carbapenem antibiotics with higher number and purity is possible even under acidic conditions. It can manufacture.
  • the acid labile carbapenem antibiotic may be stabilized with a transition metal complex using a relatively inexpensive transition metal in the deprotection step, thereby preparing the carbapenem antibiotic in higher yield and purity. can do.
  • This makes it possible to proceed with the deprotection step under simpler and simpler conditions without applying special reaction facilities or precious metal catalysts such as expensive Pd / C, thus reducing the manufacturing cost of the carbapenem antibiotic and reducing the high purity carbapenem antibiotic It can contribute greatly to manufacturing with higher yields and efficiencies.
  • a method for preparing a carbapenem antibiotic according to one embodiment will be described in more detail at each step.
  • the carbapenem intermediate compound as a starting material is any compound having various protecting groups known to be produced during the preparation of various carbapenem antibiotics previously known. It may be an intermediate compound.
  • such intermediate compounds may comprise one or more carboxyl groups contained in carbapenem antibiotics or The amine group may have a structure in which a protecting group having a substituted benzene ring is introduced.
  • the protecting group having such a substituted benzene ring include para-nitrobenzyl ester (PNB), para-nitrobenzyloxy carbonyl ester (PNZ), para-methoxybenzyl ester (PMB), or para-chlorobenzyl ester (PCB).
  • PNB para-nitrobenzyl ester
  • PNZ para-nitrobenzyloxy carbonyl ester
  • PMB para-methoxybenzyl ester
  • PCB para-chlorobenzyl ester
  • the production method of one embodiment can be applied to derivatize a protecting group from the carbapenem-based intermediate compound into which one or more of such protecting groups are introduced to prepare various carbapenem-based antibiotics in high yield and purity.
  • the carbapenem-based intermediate compound in which such protecting group is introduced may be a compound represented by Formula 1a:
  • R 3 is hydrogen or PRT (protecting group),
  • PRTs are protecting groups having a substituted benzene ring, e.g. PNZ machine, PMB machine, PCB machine, etc. are shown.
  • the carbapenem-based antibiotic represented by Formula 1 may be prepared by deprotecting the protecting group in a high yield from the carbapenem-based intermediate compound of Formula 1a. More specific examples of such carbapenem antibiotics include Ertapenem, Doripenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Bipenem, or Bibipenem. Tebipenem) and may be suitably applied to the preparation of various carbapenem antibiotics through deprotection of the protecting groups described above:
  • the deprotection step according to the manufacturing method of the embodiment of the present invention has a form in which hydrogen ions are removed from anions derived from carbapenem antibiotics, for example, carboxyl groups of the carbapenem antibiotics, etc.
  • New novel compounds in which one or more of the anions are complexed with transition metals Intermediate compounds can be formed.
  • the method of preparing an embodiment may further include removing the transition metal from the novel intermediate compound subjected to the deprotection to form a carbapenem antibiotic or a salt thereof. The step of removing such transition metals may be carried out in a general reaction process known to those skilled in the art depending on the final form of the carbapenem antibiotic or salt thereof to be obtained.
  • the deprotected novel polymer compound is reacted with a metal precursor in the form of sodium salt to react the carbapenem antibiotic Or metal salts such as sodium salts thereof.
  • a metal precursor in the form of sodium salt to react the carbapenem antibiotic Or metal salts such as sodium salts thereof.
  • the transition metal used for the deprotection has a certain catalytic activity against hydrogen ion generation and protecting group removal reaction, It can be any transition metal capable of forming a complex compound. Specific examples of such transition metals include zinc (Zn), manganese (Mn), copper (Cu), iron (Fe), and the like, and various transition metals may be used. However, zinc (Zn) may be more appropriately used as the transition metal in view of the higher yield of the deprotection step and the higher purity of the final carbapenem antibiotic.
  • the acid used for the deprotection may be any acid capable of generating hydrogen ions in the presence of a transition metal.
  • Such acids include acetic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid or ammonium formate (NH 4 COOH), and two or more acids selected from them, or various other acids may be used. However, considering the appropriate pH range and higher yield of the deprotection step, acetic acid or hydrochloric acid or the like may be more appropriately used as the acid.
  • the deprotection step is without supply of high pressure hydrogen gas
  • the reaction may proceed in a general solvent.
  • the solvent that can be used in this deprotection step include water, THF, ethyl acetate, DMF, NMP, acetone, acetonitrile, isopropyl alcohol, ethane or methane, and the like.
  • two or more mixed solvents selected from among them may be used.
  • any solvent capable of appropriately dissolving each of the semi-atoms already described above, that is, a carbapenem-based intermediate compound, a transition metal, and an acid can be used.
  • a mixed solvent of THF and water may be appropriately used as the solvent.
  • the transition metal for deprotection may be used in a weight ratio of about 0.5 to 3, or about 1 to 2 based on the weight of the carbapenem-based intermediate compound have.
  • the acid may be used in a weight ratio of about 0.2 to 3, or about 0.5 to 2, or about 1 to 1.3 based on the weight of the transition metal.
  • the deprotection step may be performed for about 0.5 to 8 hours, or about 1 to 7 hours at a temperature of about 0 to 25 ° C, or about 5 to 20 ° C Can be.
  • the deprotection step may be performed at a pH of about 0.5 to 6, or about 1 to 5.
  • the reaction conditions such as pH, reaction temperature and time may be appropriately selected by those skilled in the art in consideration of the amount and type of each reaction product, and are not particularly limited.
  • carbapenem antibiotics can be prepared in higher yields.
  • the above-described deprotected intermediate compound for example, an alkali such as sodium salt
  • a metal precursor in the form of a metal salt or the like By reacting with a metal precursor in the form of a metal salt or the like, the step of removing the transition metal from the intermediate compound and obtaining a carbapenem antibiotic or an alkali metal salt thereof may be further proceeded.
  • the metal precursor Na 3 PO 4 , Na 2 HP0 4 , Na 2 S 2 0 4 , NaNO 2 , Na 2 SO 3 , NaHSO 3 , NaC0 2 CH 3 , NaH 2 PO 4 , Na 2 S 2 O 5, Na 2 SO 4 , and the like, and metal precursors such as various alkali metal salt forms may be used.
  • the metal precursor may be Na 3 P0 4 , Na 2 HP0 4 , or NaH 2 it can be preferably used a sodium phosphate-based salts such as PO 4.
  • the metal precursor may be used and reacted with about 1.2 to 10 molar equivalents, or about 2 to 6 molar equivalents, or about 3 to 6 molar equivalents, relative to the deprotected intermediate compound.
  • the reaction of the deprotected resultant and the metal precursor is about 0 to 5crc, black is about 0 to 30 ° C, or about 0 to 25 ° C silver, about 0.5 to 4 hours, or about 1 to May run for 3 hours.
  • the carboxyl group or the amine group is introduced.
  • the deprotection of protecting groups can be effectively carried out to produce various carbapenem antibiotics or salts thereof in high yield and high purity. This enhances the deprotection reaction of a protecting group having a substituted benzene ring, which is used in the deprotection process of one embodiment, while binding to an acid labile carbapenem antibiotic to form a novel intermediate compound in the form of a complex. It is expected because it can.
  • Such novel intermediate compounds may be in the form of complexes in which one or more of the anions derived from carbapenem antibiotics are bonded to the transition metal.
  • various carbapenem antibiotics can be produced in high yield and high purity by effectively deprotection without applying special reaction facilities for supplying high pressure hydrogen gas or precious metal catalysts such as expensive Pd / C.
  • Ertapenem-Na was prepared in the same manner as in Comparative Example 1 except that the amount or reaction conditions of each reactant were changed as shown in Table 1 below.
  • the obtained crude-ertapenem-Zn was stirred in 250 mL of water of 0-5 ° C., 2-5 equivalents of sodium phosphate was added thereto, stirred for 1 to 3 hours, and filtered to remove insoluble matters.
  • the obtained filtrate was treated with adsorptive resin to remove phosphate, crystallized by adding crystallization solvents (MeC ) H, IPA, Acetone, ACN), and the resulting crystals were filtered and dried to yield the desired Ertapenem-Na of 80% or more. Obtained (> 98% Purity).
  • the obtained crude-ertapenem-Zn was stirred in 250 mL of water at 0-5 ° C., 2-5 equivalents of sodium phosphate was added thereto, stirred for 1 to 3 hours, and filtered to remove insoluble matters.
  • the obtained filtrate was subjected to adsorption resin treatment to remove phosphate, followed by crystallization by adding crystallization solvents (MeOH, IPA, Acetone, ACN), and filtration and drying of the resulting crystals to give the desired Ertapenem-Na in a yield of 80% or more (> 98% Purity).
  • EP-2 250 mg was dissolved in a mixture of 4.5 ml THF and 0.5 ml water, and the internal temperature was adjusted to 5 ° C using an ice bath.
  • Zn 500mg (EP-2 weight 2 times) was added, and the amount of HCI was added dropwise as shown in Table 4, followed by reaction for the reaction time of Table 4.
  • Zn powder was filtered and the reaction solution was concentrated and 19ml of ACN was added to crystallize under ice-bath. After stirring for about 30 min, the product was filtered to obtain a crude ertapenem-Zn solid.
  • the obtained crude-ertapenem-Zn was stirred in 250 mL of water at 0-5 ° C., 2-5 equivalents of sodium phosphate was added thereto, stirred for 1 to 3 hours, and filtered to remove insoluble matters.
  • the obtained filtrate was treated with an adsorptive resin to remove phosphate, and then crystallized by adding a crystallization solvent (Me is H, IPA, Acetone, or ACN), and the resulting crystals were filtered and dried to yield 70% or more of the desired Ertapenem-Na. Obtained (> 98% Purity).
  • the obtained crude-ertapenem-Zn was stirred in 250 mL of water at 0-5 ° C., 2-5 equivalents of sodium phosphate was added thereto, stirred for 1 to 3 hours, and filtered to remove insoluble matters.
  • the obtained filtrate is treated with an adsorptive resin to remove phosphate.
  • Crystallization solvents (MeOH, I PA, Acetone, ACN) were added to crystallize and the resulting crystals were filtered and dried to give the desired Ertapenem-Na in a yield of at least 70% (> 98% Purity).
  • THF 8ml was added to a 2-neck 100ml flask, and DP-2 1g was stirred and dissolved. After 4 ml of water was added, the mixture was cooled down to 5 ° C or less under an ice bath. Zn 2.0g and HCI 1.98g were sequentially added. After stirring for 1, 2, 3 and 4 hours with different reaction times under ice-bath, Zn powder was filtered, IPA was added to the filtrate, and concentrated to remove THF. The resulting solid was filtered and dried under vacuum to give Doripenem (95% purity) crude solid in 83% yield.
  • Examples 26 to 34 Preparation of Ertapenem-Na using Ertapenem-Zn
  • the crude-ertapenem-Zn obtained in Example 1 was stirred in 200 mL of water at 0-5 ° C., and the equivalent of 1.5 equivalents was determined in Table 8 below.
  • Various sodium salt-type metal precursors were added, stirred for about 1 to 3 hours, and filtered to remove insoluble matters.
  • the obtained filtrate was subjected to adsorption resin treatment to remove the residue, and then crystallized by adding a crystallization solvent (Me H, IPA, Acetone, ACN), and the resulting crystals were filtered and dried to obtain the desired Ertapenem-Na.
  • a crystallization solvent Me H, IPA, Acetone, ACN
  • Ertapenem-Na can be obtained with high semi-ungseong and purity using crude-ertapenem-Zn and various sodium salt-type metal precursors, and in particular, Na in terms of semi-ungung and purity.
  • 3 P0 4 or Na 2 HP0 4 may be salts of sodium phosphate is preferably used as such was being viewed.
  • Examples 35 to 54 Determination of the preferred reaction conditions in the preparation of Ertapenem-Na using sodium phosphate salts
  • crude-ertapenem-Zn was replaced with Na 3 PO 4 , Na 2 HPO 4 , or Ertapenem-Na was prepared by reacting with NaH 2 PO 4 , but the reaction conditions such as molar equivalence ratio, reaction temperature, reaction time, and water usage of Na 3 P0 4 , Na 2 HPO 4 , or NaH 2 PO 4 were given in Table 9 below.
  • Table 9 As described above, Ertapenem-Na was prepared. The yield and purity of Ertapenem-Na thus obtained are summarized in Table 9 together:
  • the metal precursor is used in about 3 to 6 molar equivalents to crude-ertapenem-Zn. And it was confirmed that the reaction temperature and reaction time is adjusted to about 0 to 25 ° C and about 1 to 3 hours. By adjusting these reaction conditions, Ertapenem-Na can be finally obtained with higher yield and purity.

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Abstract

본 발명은 카르복시기 또는 아민기에 도입된 보호기를 보다 높은 효율 및 수율로 탈보호화하여 카바페넴계 항생제를 제조할 수 있는 카바페넴계 항생제의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 카바페넴계 항생제의 제조 방법은 하나 이상의 카르복시기 또는 아민기가 치환된 벤젠 고리를 갖는 보호기로 보호되어 있는 카바페넴계 중간체 화합물을 전이금속 및 산의 존재 하에 탈보호화하는 단계를 포함한다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
키:바페넴계 항생제의 제조 방법
【기술분야】
본 발명은 카르복시기 또는 아민기에 도입된 보호기를 보다 높은 효율 및 수율로 탈보호화하여 카바페넴계 항생제를 제조할 수 있는 카바페넴계 항생제의 제조 방법에 관한 것이다.
【배경기술]
카바페넴계 항생제는 β-락탐 항생제의 일종으로서, 다양한 세균 감염의 치료를 위해 널리 사용되고 있다.
이러한 카바페넴계 항생제는 통상 카르복시기 또는 아민기가 포함된 구조를 갖는 것으로서, 다양한 반응 단계를 통해 상기 카르복시기 또는 아민기에 PNB(para-nitrobenzyl ester)기 .또는 PNZ(para-nitrobenzyloxy carbonyl ester)기 등의 보호기가 도입된 카바페넴계 중간체 화합물을 얻은 후에， 이러한 보호기를 탈보호화하는 공정을 통해 제조될 수 있다.
그런데, 상기 카바페넴계 항생제는 통상 산성 조건에서 매우 불안정한 특성을 나타내는 것으로서， 산의 존재 하에 진행되는 일반적인 탈보호화 조건을 적용하기 어려운 것으로 알려져 있다. 이에 따라， 상기 카바페넴계 항생제의 제조에 있어서는， 상기 탈보호화 공정을 진행하기 위해， Pd/C 촉매의 존재 하에 고압의 수소 기체를 가하면서 상기 카바페넴계 중간체 화합물을 수소화하는 공정이 적용되어 왔다.
그러나, 이러한 수소화 공정의 진행에 있어서는， 고압의 수소 기체를 공급하기 위한 특수 반응 설비가 필요할 뿐 아니라, Pd/C와 같은 고가의 귀금속 촉매의 사용이 필요하여 전체적인 반웅 효율성이 떨어지는 단점이 있었다. 또한， 기존의 탈보호화 공정에서는 안정적 pH 조절을 위해 다양한 완층용액을 사용할 필요가 있고， 카바페넴계 항생제의 낮은 안정성 등으로 인해 전체적인 반응 수율이 낮아지는 단점이 있었다.
이러한 문제점으로 인해， 특수한 반응 설비나 고가의 귀금속 촉매 등의 사용 없이도， 카르복시 기 또는 아민기에 도입된 보호기를 보다 높은 효율 및 수율로 탈보호화할 수 있는 방법의 개발이 계속적으로 요청되고 있다.
【발명의 내용】
【해결하려는 과제】
이에 본 발명은 특수한 반웅 설비나 고가의 귀금속 촉매 등의 사용 없이도， 소정의 카바페넴 계 중간체 화합물로부터 카르복시기 또는 아민기 에 도입된 보호기를 보다 높은 효율 및 수율로 탈보호화하여 카바페넴 계 항생제를 제조할 수 있는 카바페넴계 항생제의 제조 방법을 제공하는 것 이다.
본 발명은 또한， 상기 탈보호화 단계를 통해 형성된 전이금속 착화합물 형 태의 신규한 중간체 화합물을 제공하는 것 이다.
【과제의 해결 수단]
본 발명은 하나 이상의 카르복시기 또는 아민기가 치환된 벤젠 고리를 갖는 보호기로 보호되 어 있는 카바페넴계 중간체 화합물을 전이금속 및 산의 존재 하에 탈보호화하는 단계를 포함하는 카바페넴계 항생제의 제조 방법을 제공한다.
또한， 본 발명은 카바페넴계 항생제에서 유래한 음이온과 전이금속이 서로 결합된 착화합물로 되는 신규한 중간체 화합물을 제공한다; 이하 발명의 구체적 인 구현예에 따른 카바페넴계 항생제의 제조 방법 및 신규한 중간체 화합물 등에 대해 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따르면, 하나 이상의 카르복시기 또는 아민기가 치환된 벤젠 고리를 갖는 보호기로 보호되어 있는 카바페넴 계 중간체 화합물을 전이금속 및 산의 존재 하에 탈보호화하는 단계를 포함하는 카바페넴계 항생제의 제조 방법 이 제공된다.
본 발명자들의 실험 결과， 상대적으로 저가의 전이금속과, 산의 존재 하에， 탈보호화 단계를 진행함에 따라, 치환된 벤젠 고리를 갖는 보호기가 하나 이상의 카르복시 기 또는 아민기에 도입되어 있는 카바페넴계 중간체 화합물로부터， 높은 수율 및 효율로 상기 보호기를 탈보호화하여 카바페넴계 항생제를 제조할 수 있음이 확인되 었다.
특히 , 이 러한 일 구현예의 방법 에 따라 전이금속과 산을 함께 사용하여 탈보호화 단계를 진행하면， 상기 카바페넴계 항생제에서 유래한 음이온 (예를 들어， 상기 카바페넴계 중간체 화합물로부터 보호기가 탈보호화되고 카바페넴 계 항생제의 카르복시기 등에서 수소 이온이 제거된 형 태를 갖는 음이온)의 하나 이상이 전이금속에 결합된 착화합물의 신규한 중간체 화합물이 형성될 수 있다. 이 러한 착화합물로 되는 신규한 중간체 화합물은 산성 조건에서 불안정 한 특성을 갖는 카바페넴계 항생제를 안정화시 킬 수 있으므로， 산성 조건 하에서도 보다 높은 수을 및 순도로 탈보호화 단계를 진행하여 카바페넴계 항생제를 제조할 수 있다.
결국, 일 구현예에 따르면, 탈보호화 단계에서 상대적으로 저가의 전이금속을 사용하여 산 불안정성 카바페넴계 항생제가 전이금속 착화합물로 안정화될 수 있으므로， 상기 카바페넴계 항생제를 보다 높은 수율 및 순도로 제조할 수 있다. 이는 특수한 반웅 설비나 고가의 Pd/C와 같은 귀금속 촉매 등을 적용하지 않고 보다 용이하고 단순한 조건 하에서 탈보호화 단계의 진행을 가능케 하므로， 카바페넴계 항생제의 제조 단가를 낮추고 고순도의 카바페넴계 항생제를 보다 높은 수율 및 효율로서 제조하는데 크게 기 여할 수 있다. 이하 일 구현예의 카바페넴계 항생제의 제조 방법에 대해 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
상술한 일 구현예의 카바페넴계 항생제의 제조 방법에서 , 출발 물질로 되는 카바페넴 계 중간체 화합물은 이미 이 전부터 알려진 다양한 카바페넴계 항생제의 제조 과정 중에 생성되는 것으로 알려진 여 러 가지 보호기가 도입된 임의의 중간체 화합물로 될 수 있다. 예를 들어， 이 러 한 중간체 화합물은 카바페넴계 항생제에 포함된 하나 이상의 카르복시기 또는 아민기에， 치환된 벤젠 고리를 갖는 보호기가 도입된 구조를 가질 수 있다. 이러한 치환된 벤젠 고리를 갖는 보호기의 보다 구체적인 예로는, PNB(para- nitrobenzyl ester)기， PNZ(para-nitrobenzyloxy carbonyl ester)기， PMB(para- metoxybenzyl ester)기 , 또는 PCB(para-chlorobenzyl ester)기 등을 들 수 있고 이외에도 카바페넴계 항생제의 아민기 또는 카르복시기에 도입 가능한 것으로 알려진 다양한 보호기로 될 수 있다. 따라서， 일 구현예의 제조 방법은 이러한 보호기의 1종 이상이 도입된 상기 카바페넴계 중간체 화합물로부터 보호기를 탈호화하여 여러 가지 카바페넴계 항생제를 높은 수율 및 순도로 제조하는데 적용될 수 있다.
보다 구체적인 일 실시예에서, 이러한 보호기가 도입된 카바페넴계 중간체 화합물은 일반식 1a로 표시되는 화합물로 될 수 있다:
[일반식 1a]
Figure imgf000005_0001
상기 일반식 1a에서,
^은 수소 또는 메틸
Figure imgf000005_0002
R3는 수소 또는 PRT (보호기)이고，
PRT (보호기)는 치환된 벤젠 고리를 갖는 보호기， 예- -어, PNB기 PNZ기， PMB기 또는 PCB기 등을 나타낸다.
일 구현예에 따르면， 이러한 일반식 1a의 카바페넴계 중간체 화합물로부터 높은 수율로 보호기를 탈보호화하예 예를 들어, 일반식 1로 표시되는 카바페넴계 항생제를 제조할 수 있다. 이러한 카바페넴계 항생제의 더욱 구체적인 예로는， 어타페넴 (Ertapenem), 도리페넴 (Doripenem), 이미페넴 (Imipenem), 메로페넴 (Meropenem), 파니페넴 (Panipenem), 비아페넴 (Biapenem), 또는 테비페넴 (Tebipenem) 둥을 들 수 있으며， 이외에도 상술한 보호기의 탈보호화를 통해 여러 가지 카바페넴계 항생제를 제조하는데 적절히 적용될 수 있다:
[일반식 1]
Figure imgf000006_0001
상기 일반식 1에서，
^은 수소 또는 메틸이고，
Figure imgf000006_0002
한편， 이미 상술한 바와 같이， 일 구현예의 제조 방법에 따른 탈보호화 단계를 진행하면 카바페넴계 항생제에서 유래한 음이온， 예를 들어， 상기 카바페넴계 항생제의 카르복시기 등에서 수소 이온이 제거된 형태를 갖는 음이온의 하나 이상이 전이금속에 결합된 착화합물로 되는 신규한 중간체 화합물이 형성될 수 있다. 이에 일 구현예의 제조 방법은 상기 탈보호화가 진행된 신규한 중간체 화합물로부터 전이금속을 제거하여 카바페넴계 항생제 또는 이의 염을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 전이금속 등의 제거 단계는 얻고자 하는 카바페넴계 항생제 또는 이의 염의 최종 형태에 따라 당업자에게 자명한 일반적인 반웅 공정으로 진행할 수 있다. 예를 들어， 어타페넴 나트륨염 또는 도리페넴 등과 같은 카바페넴계 항생제 또는 그의 알칼리 금속염올 얻고자 하는 경우， 상기 탈보호화된 신규한 중합체 화합물을 나트륨 염 형태의 금속 전구체와 반웅시켜 상기 카바페넴계 항생제 또는 이의 나트륨염과 같은 금속염을 형성할 수 있다. 다만， 이러한 반응 공정의 구체적인 진행 방법 및 조건은 이하에서 더욱 상세히 설명하기로 한다.
한편， 상술한 일 구현예의 카바페넴계 항생제의 제조 방법에서， 상기 탈보호화를 위해 사용되는 전이금속은 수소 이온 발생 및 보호기 제거 반웅에 대해 어느 정도의 촉매 활성을 가지면서 , 상술한 소정의 음이온과 착화합물을 형성할 수 있는 임의의 전이금속으로 될 수 있다. 이러한 전이금속의 구체적인 예로는， 아연 (Zn), 망간 (Mn), 구리 (Cu) 또는 철 (Fe) 등을 들 수 있고， 이외에도 다양한 전이금속을 사용할 수 있다. 다만， 탈보호화 단계의 보다 높은 수율 및 최종 제조되는 카바페넴계 항생제의 보다 높은 순도 등을 고려하여， 상기 전이금속으로서 아연 (Zn)이 보다 적절히 사용될 수 있다. - 또한， 상기 탈보호화를 위해 사용되는 산은 전이금속의 존재 하에 수소 이온을 발생시킬 수 있는 임의의 산으로 될 수 있다. 이러한 산의 구체적인 예로는 아세트산, 인산， 염산 또는 개미산 암모늄 (ammonium formate; NH4COOH) 등을 들 수 있으며, 이들 중에 선택된 2종 이상의 산을 사용하거나， 기타 다양한산을 사용할 수도 있음은 물론이다. 다만, 탈보호화 단계의 적절한 pH 범위 및 보다 높은 수율 등을 고려하여， 상기 산으로서 아세트산 또는 염산 등이 보다 적절히 사용될 수 있다.
그리고， 상기 탈보호화 단계는 고압의 수소 기체 등의 공급 없이, 일반적 인 용매 내에서의 반웅 단계로 진행될 수 있다. 이 러 한 탈보호화 단계에서 사용 가능한 용매의 예로는， 물, THF, 에 틸아세테 이트， DMF, NMP, 아세톤， 아세토니트릴， 이소프로필알코을， 에 탄을 또는 메탄을 등을 들 수 있고, 이들 중에 선택된 2종 이상의 흔합 용매를 사용할 수도 있음은 물론이다. 이외 에도, 이미 상술한 각 반웅물, 즉, 카바페넴계 중간체 화합물, 전이금속 및 산을 적 절히 용해시킬 수 있는 임의의 용매를 사용할 수 있다. 다만, 탈보호화 단계의 적 절한 반응성， 각 반응물에 대한 우수한 용해도 및 보다 높은 수율 등을 고려하여， 상기 용매로서 THF와 물의 흔합 용매를 적절히 사용할 수 있다.
한편， 상술한 일 구현예의 카바페넴 계 항생제의 제초 방법에서， 상기 탈보호화를 위한 전이금속은 상기 카바페넴계 중간체 화합물의 중량을 기준으로 약 0.5 내지 3， 혹은 약 1 내지 2의 중량비로 사용될 수 있다. 또한, 상기 산은 상기 전이금속의 중량을 기준으로 약 0.2 내지 3， 혹은 약 0.5 내지 2， 혹은 약 1 내지 1.3의 중량비로 사용될 수 있다. 상기 전이금속 및 산을 이 러한 중량비로 사용함에 따라， 상술한 탈보호화 단계를 보다 효과적으로 진행하여 고수율 및 고순도로 카바페넴 계 항생제를 제조할 수 있게 된다.
그리고 상기 일 구현예의 카바페넴 계 항생제의 제조 방법에서， 상기 탈보호화 단계는 약 0 내지 25°C， 혹은 약 5 내지 20°C의 온도에서 약 0.5 내지 8 시간， 혹은 약 1 내지 7 시간 동안 진행될 수 있다. 또, 상기 탈보호화 단계는 약 0.5 내지 6， 혹은 약 1 내지 5의 pH 하에서 진행될 수 있다. 다만， 이 러 한 pH, 반웅 온도 및 시간 등의 반웅 조건은 각 반웅물의 사용량 및 종류 등을 고려하여 당업자가 적 절히 선택할 수 있으므로, 특히 제한되지는 않는다. 그러나, 상술한 pH, 반웅 온도 및 시간의 조건 하에， 탈보호화 단계를 진행함에 따라, 보다 높은 수율로서 카바페넴계 항생제를 제조할 수 있다. - 한편， 이미 상술한 바와 같이 , 일 구현예의 제조 방법 에서는 상술한 탈보호화가 진행된 중간체 화합물을, 예를 들어， 나트륨 염과 같은 알칼리 금속염 형태 등으로 되는 금속 전구체와 반응시켜, 상기 증간체 화합물로부터 전이금속을 제거하고 카바페넴계 항생제 또는 그의 알칼리 금속염 등을 얻는 단계를 추가로 진행할 수 있다.
이때， 상기 금속 전구체의 구체적인 예로는， Na3PO4, Na2HP04, Na2S204, NaNO2, Na2SO3, NaHSO3, NaC02CH3, NaH2PO4, Na2S205 또는 Na2SO4등을 들 수 있고， 이외에도 다양한 알칼리 금속염 형태 등의 금속 전구체를 사용할 수 있다. 다만, 상기 중간체 화합물과의 반웅성이나， 이들의 반웅올 통해 형성되는 카바페넴계 항생제 또는 그의 알칼리 금속염 둥의 높은 순도를 고려하예 상기 금속 전구체로는 Na3P04, Na2HP04, 또는 NaH2PO4 등의 인산계 나트륨염을 바람직하게 사용할 수 있다.
또, 이러한 반웅에서， 상기 금속 전구체는 상기 탈보호화된 중간체 화합물에 대해, 약 1.2 내지 10 몰당량, 혹은 약 2 내지 6 몰당량， 혹은 약 3 내지 6 몰당량으로 사용 및 반응될 수 있다. 그리고， 상기 탈보호화된 결과물 및 상기 금속 전구체의 반웅 단계는 약 0 내지 5crc, 흑은 약 0 내지 30°C, 혹은 약 0 내지 25°C의 은도에서， 약 0.5 내지 4 시간， 혹은 약 1 내지 3 시간 동안 진행될 수 있다. 이러한 반웅 조건의 적용을 통해, 상기 금속 전구체 및 탈보호화된 중간체 화합물의 반웅을 통해， 카바페넴계 항생제 또는 그의 알칼리 금속염 둥의 원하는 최종 생성물을 보다 높은 순도 및 수율로 얻을 수 있다.
상술한 일 구현예의 제조 방법에 따르면， 고압의 수소 기체를 공급하기 위한 특수한 반웅 설비나 고가의 Pd/C와 같은 귀금속 촉매 등을 적용하지 않고 보다 용이한 반웅 조건을 적용하더라도, 카르복시기 또는 아민기에 도입돤 보호기의 탈보호화를 효과적으로 진행해 다양한 카바페넴계 항생제 또는 그의 염을 고수율， 고순도로 제조할 수 있다. 이는 일 구현예의 탈보호화 과정에서 사용되는 전이금속이 치환된 벤젠 고리를 갖는 보호기의 탈보호화 반웅의 활성을 높이면서, 산 불안정성 카바페넴계 항생제에 결합해 착화합물 형태의 신규 중간체 화합물을 형성하면서 이를 안정화할 수 있기 때문으로 예측된다. 이러한 신규 중간체 화합물은 카바페넴계 항생제에서 유래한 음이온의 하나 이상이 전이금속에 결합된 착화합물 형태로 될 수 있다.
그 결과， 일 구현예에 따르면， 탈보호화 공정 및 이를 포함한 카바페넴계 항생제의 제조 공정의 전체 공정 단가를 낮추면서도 보다 높은 수율 및 순도로 카바페넴계 항생제를 제조할 수 있게 된다.
【발명의 효과】
본 발명에 따르면, 고압의 수소 기체를 공급하기 위한 특수한 반응 설비나 고가의 Pd/C와 같은 귀금속 촉매 등을 적용하지 않고도， 탈보호화를 효과적으로 진행해 다양한 카바페넴계 항생제를 고수율， 고순도로 제조할 수 있는 카바페넴계 항생제의 제조 방법이 제공된다.
이는 카바페넴계 항생제의 제조 공정의 전체 공정 단가를 낮추면서도 보다 높은 수율 및 순도로 카바페넴계 항생제를 제조하는데 크게 기여할 수 있다.
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하， 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐， 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다. 비교예 1: Pd/C을 이용한 탈보호화 (어타페넴)
Figure imgf000010_0001
상기 반웅식의 EP-2 36g을 에틸아세테이트 (EA) 300ml, MOPS buffer(pH8) 600ml 에 용해시켰으며, 용해가 잘 되지 않을 경우 THF 소량을 첨가하였다. 10% Pd/C 11g을 투입하고 10~15°C I 압력 5.5 atm 에서 약 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 아세트산 (AcOH)으로 반웅액의 pH 를 5.5 로 맞추고 Pd/C을 여과하였다. 여과시 EA 300ml를 사용하여 세정하였다. 여과액을 ice-bath 하에서 KBB carbon 3.6g으로 약 30분간 처리하고 celite 를 이용하여 carbon 을 여과 및 제거하였다. IPA 3L 를 ice-bath 하에서 넁각한 후 반웅 여과액을 역 적가하여 약 10분간 교반하였다. 석출된 crude solid 를 여과하고， 진공 하에서 건조하여 60-70% 의 수율로 Ertapenem-Na (71 ~83% purity) 을 수득하였다. 비교예 2 및 3: Pd/C을 이용한 탈보호화 (어타페넴 )
각 반응물의 양 또는 반웅 조건을 하기 표 1과 같이 달리 한 것을 제외하고는 비교예 1과 동일한 방법으로， Ertapenem-Na을 제조하였다.
[표 1]
Figure imgf000011_0002
실시 예 1 : Zn의 전이금속 및 산을 이용한 탈보호화 (어타페 넴)
Figure imgf000011_0001
ice-bath 하에서 2-neck 250ml flask 에 THF 90ml 를 넣고 EP-2 10g을 교반하여 용해시 켰다. Zn powder 20g (EP-2 중량의 2배)을 투입 한 후， 물 10ml 에 HCI 20.8g를 첨가하고 넁각된 HCI 수용액을 dropping funnel 에 넣고 약 30분간 서서히 적가하였다. 적가시 반응액의 온도는 10 °C가 넘지 않도록 유지하고， dropping 완료시 의 반웅액 pH 는 1 부근이 되도록 하였다. Ice-bath를 제거 한 후 반웅은 저온 (0~5°C )에서 진행하였다. pH 와 IPC 를 확인하여 5~10시간 후 반웅을 종결하였다. 반웅 후 Zn powder를 여과하고, NaOH 또는 NaHC03 를 이용하여 여 액의 pH 를 5~6 으로 조절한 후 ACN 200ml를 투입하여 30분간 교반 후 생성된 고체를 여과하고， 진공 하에서 건조하여 85~95% 수율로 Ertapenem-Zn(90~96% purity)를 수득하였다.
한편, 수득한 crude-ertapenem-Zn를 0~5°C의 250mL의 물에 교반하고， 2~5당량의 Sodium phosphate을 가하여 1 ~3시간 교반 후 여과하여 불용물을 제거하였다. 얻어진 여 액은 흡착수지처 리를 하여 phosphate 를 제거 한 후 결정화 용매 (MeC)H, IPA, Acetone, ACN)를 가해 결정화하고 생성된 결정을 여과， 건조하여 목적하는 Ertapenem-Na을 80%이상의 수율로 수득하였다 (>98% Purity). 실시 예 2 내지 5: Zn의 전이금속 및 산을 이용한 탈보호화 (어타페넴 ) 각 반웅물의 양 또는 반응 조건을 하기 표 2와 같이 달리한 것을 제외하고는 실시 예 1과 동일한 방법으로, Ertapenem-Na을 제조하였다.
[표 2]
Figure imgf000012_0001
상기 표 1 및 2 등을 참고하면, 실시 예에서 비교예에 비해 높은 수율로 탈보호화 반응이 진행되고, 고수율 및 고순도로 Ertapenem-Na이 제조됨 이 확인되 었다. 비교예 4: Mg 금속 및 산을 이용한 탈보호화 (어타페넴 )
Zn 대신 Mg를 사용한 것을 제외하고는 실시 예 1과 동일한 방법으로, 탈보호화 반웅을 진행하였다. 그러나, 이러 한 비교예 4에서는， 수소 발생 반응 및 탈보호화 반웅이 진행되지 않음이 확인되 었고, EP-2의 출발 물질이 미 반웅 상태로 그대로 남게 됨을 확인하였다. 이로서 , 전이금속 대신 다른 금속을 사용할 경우, 탈보호화 반웅이 제대로 진행될 수 없음을 확인하였다. 실시예 6 및 7: 산의 종류 및 사용량을 달리한 Zn의 전이금속 및 산을 이용한 탈보호화 (어타페넴)
EP-2 250mg 을 THF 7ml/물 3ml 흔합용액에 용해 시킨 후, ice-bath 를 이용하여 내부온 ί를 5 °C로 맞추었다. Zn 500mg (EP-2 중량의 2배)를 투입하고, AcOH 1O5g (실시예 6) 또는 525mg (실시예 7)을 적가한 후 1.5h 동안 반웅시켰다. 반응이 끝난 후 Zn powder 를 여과하고 반웅액에 Acetone 60ml 를 투입하여 ice-bath 하에서 결정화하였다. 약 30min 교반 후 여과하ᅵ여 crude ertapenem-Zn solid를 얻었다.
수득한 crude-ertapenem-Zn를 0~5°C의 250mL의 물에 교반하고， 2~5당량의 Sodium phosphate을 가하여 1~3시간 교반 후 여과하여 불용물을 제거하였다. 얻어진 여액은 흡착수지처리를 하여 phosphate 를 제거한 후 결정화 용매 (MeOH, IPA, Acetone, ACN)를 가해 결정화하고 생성된 결정을 여과, 건조하여 목적하는 Ertapenem-Na을 80%이상의 수율로 수득하였다 (>98% Purity).
이러한 실시예 6 및 7에서， 탈보호화 반옹의 반웅 조건 및 수율은 하기 표 3에 정리된 바와 같다:
[표 3]
Figure imgf000013_0001
실시예 8 및 9: 산의 종류 및 사용량을 달리한 Zn의 전이금속 및 산을 이용한 탈보호화 (어타페넴) "
EP-2 250mg 을 THF 4.5ml/물 0.5ml 흔합용액에 용해 시킨 후， ice- bath 를 이용하여 내부온도를 5 °C로 맞추었다. Zn 500mg (EP-2 중량의 2배)를 투입하고， HCI의 사용량을 하기 표 4와 같이 달리하여 적가한 후 표 4의 반응 시간 동안 반응시 켰다. 반응이 끝난 후 Zn powder 를 여과하고 반응액을 농축한 후 ACN 19ml 를 투입하여 ice-bath 하에서 결정화하였다. 약 30min 교반 후 여과하여 crude ertapenem-Zn solid를 얻었다.
수득한 crude-ertapenem-Zn를 0~5°C의 250mL의 물에 교반하고, 2~5당량의 Sodium phosphate을 가하여 1~3시간 교반 후 여 과하여 불용물을 제거하였다. 얻어진 여 액은 흡착수지 처 리를 하여 phosphate 를 제거 한 후 결정화 용매 (Me이 H, IPA, Acetone, ACN)를 가해 결정화하고 생성된 결정을 여과, 건조하여 목적하는 Ertapenem-Na을 70%이상의 수율로 수득하였다 (>98% Purity).
이 러 한 실시 예 8 및 9에서， 탈보호화 반응의 반웅 조건 및 수율은 하기 표 4에 정 리 된 바와 같다:
[표 4]
Figure imgf000014_0001
실시 예 10 내지 12: 용매의 종류에 따른 Zn의 전이금속 및 산을 이용한 탈보호화 (어타페넴)
EP-2 250mg 을 하기 표 5에 기 재된 용매와 물의 흔합용액에 용해 시 킨 후， ice-bath 를 이용하여 내부온도를 5 °C로 맞추었다. Zn 500mg (EP-2 중량의 2배)를 투입하고， HCI 578mg에 적가한 후 표 5의 반웅 시 간 동안 반응시 켰다. 반응이 끝난 후 Zn powder 를 여과하고 반응액을 농축한 후 ACN 19ml 를 투입하여 ice-bath 하에서 결정화하였다. 약 30min 교반 후 여과하여 crude ertapenem-Zn solid를 얻었다.
수득한 crude-ertapenem-Zn를 0~5°C의 250mL의 물에 교반하고， 2~5당량의 Sodium phosphate을 가하여 1 ~3시 간 교반 후 여과하여 불용물을 제거하였다. 얻어진 여 액은 흡착수지 처 리를 하여 phosphate 를 제거 한 후 결정화 용매 (MeOH, I PA, Acetone, ACN)를 가해 결정화하고 생성된 결정을 여과, 건조하여 목적하는 Ertapenem-Na을 70%이상의 수율로 수득하였다 (>98% Purity).
이러한 실시예 10 내지 12에서, 탈보호화 반웅의 반응 조건 및 수율은 하기 표 5에 정리된 바와 같다:
[표 5]
Figure imgf000015_0002
실시예 13 내지 19: 용매 사용량 및 반웅시간에 따른 Zn의 전이금속 및 산을 이용한 탈보호화 (도리페넴)
Figure imgf000015_0001
DP-2, PNB-Doripenem Doripenem
2-neck 250ml flask 에 THF를 넣고 DP-2을 교반하여 용해시켰다. 물 투입 후 ice bath 하에서 넁각시켰다. Zn powder과 AcOH를 순서대로 투입하고, 2 시간 동안 교반한 후, Zn powder를 여과하고， 여액을 농축하여 THF를 제거한 후， IPA를 넣고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고， 진공 하에서 건조하여 Doripenem crude solid(89~94% purity)를 수득하였다. 이러한 실시예 13 내지 19에서, 탈보호화 반웅의 반웅 조건, 수율 및 순도는 하기 표 6에 정리된 바와 같다:
[표 6]
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
실시예 20: 반응시간을 달리한 Zn의 전이금속 및 산을 이용한 탈보호화 (도리페넴)
2-neck 100ml flask 에 THF 8ml 를 넣고 DP-2 1g 을 교반하여 용해시켰다. 물 4ml 투입 후, ice bath 하에서 5°C이하로 넁각시켰다. Zn 2.0g 과 HCI 1.98g 를 순서대로 투입하였다. Ice-bath 하에서 반응 시간을 달리하여 각각 1， 2， 3， 4시간 동안 교반 후， Zn powder를 여과하고, 여액에 IPA 를 넣고 농축하여 THF 를 제거시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 진공하에서 건조하여 83% 수율로 Doripenem(95% purity) crude solid 를 수득하였다.
이러한 반응 결과, 반응 시간을 1, 2, 3, 4 시간으로 달리함에 따라， 탈보호화의 반응수율이 83.58%, 86.99%, 98.97% 및 97.96%로 확인되었다: 실시예 21 내지 25: 결정화 방법을 달리한 Zn의 전이금속 및 산을 이용한 탈보호화 (도리페넴)
하기 표 7에 기재된 반웅 조건을 달리한 것을 제외하고, 실시예 20과 동일한 방법으로 탈보호화를 진행하였다. 이렇게 얻어진 Doripenem(95% purity) crude sc)lid를 하기 표 7에 기재된 방법으로 결정화하여 최종 결정 수율 및 순도를 측정하였으며, 그 결과를 표 7에 나타내었다.
[표 7]
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
실시 예 26 내지 34: Ertapenem-Zn 을 이용한 Ertapenem-Na의 제조 실시 예 1에서 얻은 crude-ertapenem-Zn를 0~5°C의 200mL의 물에 교반하고, 1 .5 당량의 하기 표 8에 정 리된 다양한 나트륨 염 형 태의 금속 전구체를 가하여 약 1 ~3시간 교반 후 여과하여 불용물을 제거하였다. 얻어진 여 액은 흡착수지처 리를 하여 잔류물을 제거 한 후 결정화 용매 (Me이 H, IPA, Acetone, ACN)를 가해 결정화하고 생성된 결정을 여과, 건조하여 목적하는 Ertapenem-Na을 수득하였다. 각 반웅 활성을 박막 크로마토그래피 (TLC)로 확인하고, 최종 형성된 Ertapenem-Na의 순도를 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 확인하여 표 8에 함께 나타내었다:
[표 8]
Figure imgf000017_0002
상기 표 8을 참고하면, crude-ertapenem-Zn과 다양한 나트륨 염 형 태의 금속 전구체를 사용해 Ertapenem-Na를 높은 반웅성 및 순도로 얻을 수 있음이 확인되 었고, 특히 , 반웅성 및 순도의 측면에서 Na3P04 또는 Na2HP04 등의 인산계 나트륨 염 이 바람직하게 사용될 수 있음이 확인되 었다. 실시 예 35 내지 54: 인산계 나트륨 염을 사용한 Ertapenem-Na의 제조시의 바람직 한 반웅 조건 결정 실시 예 26 내지 34와 동일한 방법으로 crude-ertapenem-Zn을 Na3PO4, Na2HPO4, 또는 NaH2PO4와 반웅시 켜 Ertapenem-Na을 제조하되 , Na3P04, Na2HPO4, 또는 NaH2PO4의 몰당량비， 반응 온도, 반응 시간, 물의 사용량 등의 반웅 조건을 하기 표 9와 같이 달리하여 상기 Ertapenem-Na을 제조하였다. 이 렇게 얻어진 Ertapenem-Na의 수율 및 순도를 표 9에 함께 정 리하여 나타내었다:
[표 9]
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
상기 표 9를 참고하면， cmde-ertapenem-Zn와, Na3P04 또는 NaHPO4 등의 금속 전구체를 반웅시키는 공정에서는, 상기 금속 전구체를 crude- ertapenem-Zn에 대해 약 3 내지 6 몰당량으로 사용하고， 반응 온도 및 반웅 시간을 약 0 내지 25 °C 및 약 1 내지 3 시간으로 조절하면 바람직함이 확인되 었다. 이 러 한 반웅 조건의 조절을 통해， 최종적으로 보다 높은 수율 및 순도로 Ertapenem-Na을 얻을 수 있다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1】
하나 이상의 카르복시기 또는 아민기가 치환된 벤젠 고리를 갖는 보호기로 보호되어 있는 카바페넴계 중간체 화합물을 전이금속 및 산의 존재 하에 탈보호화하는 단계를 포함하는 카바페넴계 항생제의 제조 방법.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서, 상기 치환된 벤젠 고리를 갖는 보호기는 PNB(para-nitrobenzyl ester)기, PNZ(para-nitrobenzyloxy carbonyl ester)기， PMB(para-methoxybenzyl ester)기， 및 PCB(para-chlorobenzyl ester)기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보호기를 갖는 화합물로부터 탈보호화를 통해서 카바페넴계 항생제를 제조하는 방법.
[청구항 3】
제 1 항에 있어서， 상기 카바페넴계 중간체 화합물은 일반식 1a로 표시되는 화합물인 카바페넴계 항생제의 제조 방법:
[일반식 1a]
Figure imgf000020_0001
상기 일반식 1a에서，
^은 수소 또는 메틸이고,
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
R3는 수소 또는 PRT (보호기)이고,
PRT (보호기)는 치환된 벤젠 고리를 갖는 보호기를 나타낸다.
【청구항 4】
제 1 항에 있어서， 상기 카바페넴계 항생제는 일반식 1로 표시되는 카바페넴계 항생제의 제조 방법:
Figure imgf000021_0002
상기 일반식 1에서,
^은 수소 또는 메틸이고
Figure imgf000021_0003
【청구항 5]
제 4 항에 있어서, 상기 카바페넴계 항생제는 어타페넴 (Ertapenem) 도리페넴 (Doripenem), 이미페넴 (Imipenem), 메로페넴 (Meropenem), 파니페넴 (Panipenem), 비。！"페넴 (Biapenem), 및 테비페넴 (Tebipenem)으로 이루어진 군에서 선택되는 카바페넴계 항생제의 제조 방법.
【청구항 6】
제 1 항에 있어세 상기 탈보호화된 결과물을 금속 전구체와 반응시켜 카바페넴계 항생제의 금속염을 형성하는 단계를 더 포함하는 카바페넴계 항생제의 제조 방법.
[청구항 7】
제 6 항에 있어서， 상기 금속 전구체는 나트륨 염 형태를 가지며， 상기 카바페넴계 항생제의 금속염은 카바페넴계 항생제의 나트륨염인 카바페넴계 항생제의 제조 방법 .
【청구항 8】
제 6 항에 있어서， 상기 금속 전구체는 Na3P04, Na2HP04, NaH2P04,
Na2S2O4, NaN02, Na2SO3, NaHS03, NaCO2CH3, Na2S205 및 Na2S04로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 나트륨 염 화합물을 포함하는 카바페넴계 항생제의 제조 방법.
【청구항 9】
제 1 항에 있어서， 상기 전이금속은 아연 (Zn), 망간 (Mn), 구리 (Cu) 및 철 (Fe)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 카바페넴계 항생제의 제조 방법.
【청구항 10】
제 1 항에 있어서, 상기 산은 아세트산, 인산， 염산 및 개미산 암모늄 (ammonium formate; NH4COOH)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 카바페넴계 항생제의 제조 방법.
【청구항 11】
제 1 항에 있어서， 상기 탈보호화 단계는 물 THF, 에틸아세테이트, DMF, NMP, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로필알코올， 에탄올 및 메탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용메 내에서 진행되는 카바페넴계 항생제의 제조 방법.
【청구항 12】
제 1 항에 있어서, 상기 전이금속은 상기 카바페넴계 중간체 화합물의 중량을 기준으로 0.5 내지 3의 중량비로 사용되는 카바페넴계 항생제의 제조 방법 .
【청구항 13】
제 1 항에 있어서, 상기 산은 상기 전이금속의 중량을 기준으로 0.2 내지 3의 중량비로 사용되는 카바페넴계 항생제의 제조 방법.
【청구항 14】
제 6 항에 있어서, 상기 탈보호화된 결과물 및 상기 금속 전구체의 반응 단계는 0 내지 50°C의 온도에서 0.5 내지 4 시간 동안 진행되는 카바페넴계 항생제의 제조 방법.
【청구항 15】
카바페넴계 항생제에서 유래한 음이온과 전이금속이 서로 결합된 착화합물.
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