KR100913694B1 - 신규한 결정형 실라스타틴 암모늄염 및 그 제조방법 - Google Patents

신규한 결정형 실라스타틴 암모늄염 및 그 제조방법 Download PDF

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KR100913694B1
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김정수
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Abstract

본 발명은 고순도 실라스타틴 나트륨염의 제조에 매우 유용하게 사용되는 화학식(1)의 새로운 결정형 실라스타틴 암모늄염의 제조방법 및 이 방법에 의하여 제조된 결정형 실라스티틴 암모늄염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(1)의 결정형 실라스타틴 암모늄염의 제조방법으로서,
(i) 질소 기체 중에서, 용매로서 물을 사용하거나, 물과 혼합하여 사용할 수 있는 C1-C4의 알콜, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 유기용매를 사용하거나, 물과 상기 유기용매를 혼합하여 사용하고, 촉매로서 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨 또는 요오드 나트륨을 사용하여,
(a) 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 용액 중에서,
(b) 하기 화학식(2)의 (Z)-7-클로로-[[[(S)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐]아미노]-2-헵탄산 또는 그의 염과,
(c) 하기 화학식(3)의 시스테인 또는 그의 염을,
(a):(b):(c)의 당량비를 1:1:1~1:3:5으로 하여 50~80℃에서 3-15시간 반응시켜 실라스타틴을 제조하는 단계,
(ii) 강산을 이용하여, 단계 (i)에서 제조된 실라스타틴의 pH를 1.0 ~ 5.0으로 조절한 후, 중성 흡착 수지에 흡착시킨 다음, 물로 세척하고, 암모니아수로 용출하고 농축하여 실라스타틴 암모늄염을 제조하는 단계,
(iii) 단계 (ii)에서 제조된 실라스타틴 암모늄염을, 물, 암모니아수, 또는 물과 암모니아수의 혼합용액에 용해시키고, C1-C4의 알콜, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 유기 용매 중에서, 실라스타틴 암모늄염: 물, 암모니아수, 또는 이들의 혼합용액: 유기용매의 당량비를 1:20:40(W/V/V) ~ 1:0.5:40(W/V/V)로 하여, 5~50℃에서 2-5시간 교반하여 결정을 생성하는 단계
를 포함한다.
Figure 112009021689458-pat00014
Figure 112009021689458-pat00015
상기 화학식(2)에서, M은 수소, 나트륨 또는 칼륨이고,
상기 화학식(3)에서, X는 염소 또는 브롬이다.
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실라스타틴, 실라스타틴 암모늄염, 실라스타틴 나트륨염, 결정.

Description

신규한 결정형 실라스타틴 암모늄염 및 그 제조방법{New crystalline cilastatin ammonium salt and the process for the preparation thereof}
실라스타틴 나트륨은 신장에서 디하이드로펩타제(dehydropeptiase-1)의 작용을 억제하여 이미페넴의 항생작용을 증대하는 약물이다. 본 발명은 용이하고 비용효율적이며 상업적으로 유용한, 고순도의 결정형 실라스타틴 암모늄염의 제조방법및 이 방법에 의하여 제조된 신규한 결정형 실라스타틴 암모늄염에 관한 것이다.
이미페넴은 대부분의 그람양성, 그람음성, 혐기균 등에 가장 광범위하며 효과적인 항균력을 나타낸다. 상기 이미페넴은 패혈증(septicaemia), 호중구감소증열(neutropenic fever), 요로감염, 패혈증 등에 사용된다. 그러나 이미페넴은 신장 세뇨관의 솔가장자리(brush border)에 있는 디하이드로펩타제(dehydropeptidase-I, DHP-1)에 의해 분해되어 인체에 독성이 있는 대사산물을 형성하므로 이 효소의 억제제인 실라스타틴과 1:1로 병용된 형태로 사용한다.
실라스타틴 암모늄염은 화학적으로 (Z)-7-[[(R)-2-아미노-2-카르복시에틸]티오]-2- [[[(1S)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐]아미노]-2-헵텐산 암모늄염이며, 하기 화학식(1)의 구조를 가진다.
Figure 112009021689458-pat00016
(1)
상기 화학식(1)의 실라스타틴 암모늄염의 제조방법은 유럽특허 제48 301호 및 미국특허 제5 147 868호에 최초로 보고되었다. 이 문헌들에는 (Z)-7-브로모-[[[(S)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐]아미노]-2-헵탄산을 염기성 수용액에서 화학식(3)의 L-시스테인 염산염과 반응시킨 후, 양이온교환수지(예: Dowex)에 흡착하고 2N 암모니아 수용액으로 용출한 다음 감압농축하고, 이를 에탄올에 용해하고 에틸에테르에 분산하여 실라스타틴산이 제조되었다고 기재되어 있다. 그러나 본 발명자들의 연구결과 생성물은 실라스타틴 암모늄염으로 확인되었으며 양이온 교환수지를 사용함으로써 설비가 부식되고 생성물이 용출되어 수율이 감소되는 등의 문제점이 발생하였다.
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국제특허공보 제03/018544호에는 하기 화학식(2)의 (Z)-7-클로로-[[[(S)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐]아미노]-2-헵탄산을 염기성 수용액에서 하기 화학식(3)의 L-시스테인 염산염과 반응시킨 후 pH 0.5로 조절하고 85~90℃에서 30분간 가열하여 불순물인 (E)-이성질체를 5%이하로 이성화(isomerized)하고, 중성 흡착수지(예: HP-20)를 사용하여 실라스타틴 유기산을 정제하였다. 본 발명자들의 연구결과 산성조건에서 가열하는 경우 유연물질이 증가하였으며, 상기 정제과정으로 소량의 고순도 실라스타틴산을 분리 및 정제하는 것은 가능하였으나 산업화를 위한 대량생산에서 고순도 실라스타틴산 생산에 필요한 컬럼 및 설비 제작에 많은 비용이 요구되었다.
Figure 112009021689458-pat00017
또한 대한민국특허 등록공고 제10-0638343호 및 제10-0638471호에는 상기 화학식(2)의 (Z)-7-클로로-[[[(S)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐]아미노]-2-헵탄산을 염기성 수용액에서 상기 화학식(3)의 L-시스테인 염산염과 반응시킨 후 pH 5.0~5.5로 조절하고 농축한 다음 메탄올을 첨가하여 50℃에서 1시간 동안 녹지 않는 염을 제거하고 용액의 부피를 1/2로 농축한 다음 양이온 교환수지(PK208)를 사용하여 흡착시키고 암모니아수로 용출하여 농축시키고 2-프로판올에서 가열환류하여 실라스타틴 암모늄염 고체를 석출하여 제조하였다. 이 고체를 2차로 물 또는 암모니아수에 용해하고 알콜을 가하여 정제하는 단계를 거쳐서 최종 64~86%의 수율로 실라스타틴 암모늄염을 제조하였다. 본 발명자들의 연구결과 위의 양이온 교환수지를 사용하는 경우 강산성 조건이 요구되며 이에 따라 반응기 및 설비가 부식되는 문제점이 발생하였고, 부식된 무기염이 생성물에 포함되어 품질 저하의 원인이 되었다. 또한 제조한 실라스타틴의 경우 염기성 조건에서는 매우 안정하지만 산성조건에서 가열하면 부반응이 진행되어 유연물질이 형성되어 수율감소의 원인이 되므로 상용화를 위한 대량 생산에는 적합하지 않았다. 또한 상기의 공지 방법은 2차의 정제과정으로 진행하여 수율을 감소시키고 많은 설비가 요구되어 제조공정이 복잡하다는 문제가 있다.
상기와 같은 양이온 교환수지의 문제점을 해결하고 공업적으로 제조 및 정제가 용이하며 고순도의 실라스타틴 암모늄염을 제조하는 방법이 요구되고 있다. 이에 본 발명은 상기와 같은 반응 설비의 문제 없이 대량 생산에 적합하며 비용 효율적인, 실라스타틴 암모늄 염의 신규한 제조방법 및 이 방법에 의하여 제조된 신규한 결정형 실라스타틴 암모늄 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 공지된 제조방법과 비교하여 반응 및 정제가 용이하고 높은 수율과 고순도로 실라스타틴 암모늄염을 제조하기 위한 방법을 지속적으로 연구하였다. 그 과정에서 화학식(1)의 신규한 결정형 실라스타틴 암모늄염의 제조방법을 확립하였으며, 이와 같이 제조된 화합물은 순도 및 안정성이 매우 우수한 고품질의 실라스타틴 암모늄 염이라는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다. 이러한 본 발명은 하기 화학식(1)의 결정형 실라스타틴 암모늄염의 신규 제조방법으로서,
(i) 질소 기체 중에서, 용매로서 물을 사용하거나, 물과 혼합하여 사용할 수 있는 C1-C4의 알콜, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 유기용매를 사용하거나, 물과 상기 유기용매를 혼합하여 사용하고, 촉매로서 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨 또는 요오드 나트륨을 사용하여,
(a) 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 용액 중에서,
(b) 하기 화학식(2)의 (Z)-7-클로로-[[[(S)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐]아미노]-2-헵탄산 또는 그의 염과,
(c) 하기 화학식(3)의 시스테인 또는 그의 염을,
(a):(b):(c)의 당량비를 1:1:1~1:3:5으로 하여 50~80℃에서 3-15시간 반응시켜 실라스타틴을 제조하는 단계,
(ii) 강산을 이용하여, 단계 (i)에서 제조된 실라스타틴의 pH를 1.0 ~ 5.0으로 조절한 후, 중성 흡착 수지에 흡착시킨 다음, 물로 세척하고, 암모니아수로 용출하고 농축하여 실라스타틴 암모늄염을 제조하는 단계,
(iii) 단계 (ii)에서 제조된 실라스타틴 암모늄염을, 물, 암모니아수, 또는 물과 암모니아수의 혼합용액에 용해시키고, C1-C4의 알콜, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 유기 용매 중에서, 실라스타틴 암모늄염: 물, 암모니아수, 또는 이들의 혼합용액: 유기용매의 당량비를 1:20:40(W/V/V) ~ 1:0.5:40(W/V/V)로 하여, 5~50℃에서 2-5시간 교반하여 결정을 생성하는 단계
를 포함한다.
Figure 112009021689458-pat00018

Figure 112009021689458-pat00019

상기 화학식(2)에서, M은 수소, 나트륨 또는 칼륨이고,
상기 화학식(3)에서, X는 염소 또는 브롬이다.
삭제
본 발명의 실라스타틴 암모늄염의 제조방법은, 실라스타틴 정제과정에서 중성 흡착수지를 사용함으로써 생산시설의 문제점을 해결할 수 있으며 실라스타틴의 안정성을 높여 주어 품질을 향상시킬 수 있고, 용이하게 용출, 세정 및 재생을 할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 중성 흡착수지가 저렴하고 쉽게 구입이 가능하므로 제조단가를 낮출 수 있고, 반응에서 형성된 염과 부반응물을 간단히 제거할 수 있다. 본 발명은 물 또는 암모니아수에 용해하고 유기용매를 사용하는 1회의 결정화과정(crystallization)을 진행함으로써 종래의 방법과 비교하여 비교적 간단하게 정제할 수 있고 공업적으로 생산이 용이하며 고순도의 결정형 실라스타틴 암모늄염을 제조할 수 있다. 또한 본 발명은 용출, 세정, 등의 각 정제 과정이 동일 반응용기에서 연속적으로 진행될 수 있기 때문에 시간과 비용을 상당부분 절감하면서도 정제에서 일어나는 손실을 최대한 줄여 높은 수율과 고순도로 실라스타틴 암모늄염을 제조할 수 있다. 또한 상온에서 결정화가 진행되므로 부반응이 적으며 안정성이 높고 정제 후 제거하기 용이한 원료를 사용하기 때문에 대량생산에 사용할 수 있으며 공업화에 이용가치가 매우 높다. 본 발명에 의하여 제조된 실라스타틴은 순도 및 안정성이 매우 우수하며 고품질의 나트륨을 제조할 수 있다.
본 발명은 아래의 반응식 1과 같이 화학식(2)의 (Z)-7-클로로-[[[(S)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐]아미노]-2-헵탄산 나트륨염을 염기성 용액에서 화학식(3)의 L-시스테인 염산염과 반응시키고 중성 흡착수지에 흡착시키고 무기염과 불순물을 제거한 후 암모니아 수용액으로 용출하고 농축한 다음 유기용매 등에서 결정화하여 하기의 화학식(1)의 고순도의 결정형 실라스타틴 암모늄염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<반응식 1>
Figure 112008049382211-pat00005
상기 반응식 1의 반응조건은 질소 기체 중에서, 용매로서 물을 사용하거나, 물과 혼합하여 사용할 수 있는 C1-C4의 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 유기용매를 사용하거나, 물과 상기 유기용매를 혼합하여 사용하고, 촉매로서 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨 또는 요오드 나트륨을 사용하여,
(a) 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 강한 염기용액 중에서,
(b) 상기 화학식(2)의 (Z)-7-클로로-[[[(S)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐]아미노]-2-헵탄산 또는 그의 염과,
(c) 상기 화학식(3)의 시스테인 또는 그의 염을,
(a):(b):(c)의 당량비를 1:1:1~1:3:5으로 하여 50~80℃에서 3-15시간 반응시키는 것으로 이로 인하여 실라스타틴이 제조된다.
상기 반응에서 수득한 반응물의 pH를 염산 또는 황산 등의 강산을 사용하여 1.0~5.0으로 조절한 후, 중성 흡착 수지에 흡착시키고, 물로 세척하여 무기염과 반응 불순물을 제거한 다음, 목적화합물을 물과 희석한 암모니아수로 용출하고 감압농축한다. 이때 사용하는 중성 흡착수지는 HP, SP계로써 스틸렌과 디비닐벤젠을 공중합하여 제조된 고다공성 중성 흡착수지이며, 이들은 큰 비표면적과 균일한 세공크기 분포를 가지고 있으며 흡착능력이 우수하여 실라스타틴 정제 및 탈염 탈색의 용도에 매우 적합하게 사용된다.
농축된 고체, 즉, 실라스타틴 암모늄 염을 물, 암모니아수 또는 물과 암모니아수의 혼합용액에 용해시키고, 여기에 유기용매를 가하여 용해 및 결정화과정을 진행한다. 이때 결정화 및 용해 용매로는 C1-C4의 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올), 아세토니트릴, 아세톤 등 물과 혼합될 수 있는 유기 용매가 사용되며, 실라스타틴 암모늄염, 물 및/또는 암모니아수, 유기용매는 1:20:40(W/V/V)에서 1:0.5:40(W/V/V)의 당량비로 사용하고 5~50℃의 온도조건에서 2~5시간 교반하여 고순도의 결정성 실라스타틴 암모늄염을 제조한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것이며 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
참고실시예 1
(Z)-7-클로로-[[[(S)-2,2,-디메틸시클로프로필]카르보닐]아미노]-2-헵탄산 나트륨염의 제조
7-클로로-2-옥소-헵탄산 에틸에스터(132g, 0.64mol)와 (S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복시아미도(61.4g, 0.54mol)를 톨루엔(1,300mL)에 현탁시키고 p-톨루엔설폰산(1.32g)을 가하여 8~12시간 동안 가열환류하였다. HPLC로 반응의 진행을 확인하면서 출발물질이 2% 이하일 때 반응을 종료하였다. 반응이 종료되면 상온으로 냉각하고 정제수(300mL)로 2회 세척하고 유기층을 감압농축하였다. 정제수(1,000mL)와 에탄올(1,000mL)을 가하여 잔류물을 용해하고 0.5N 수산화나트륨 수용액(1,500mL)을 가하고 상온에서 7~10시간 교반하였다. HPLC로 반응의 진행을 확인하면서 출발물질이 2% 이하일 때 반응을 종료시켰다. 반응이 종료된 후 톨루엔(700mL)으로 2회 추출한 후 감압농축하였다. 농축한 반응 혼합물에 메탄올(1,500mL)와 4N 수산화나트륨 수용액(120mL)을 가하고 상온에서 2시간 교반한 후 감압 농축하였다. 형성된 고체에 아세토니트릴(1,500mL)를 천천히 적가하면서 결정화시키고 상온에서 1시간 교반한 다음 여과하고 건조하여 (Z)-7-클로로-[[[(S)-2,2,-디메틸시클로프로필]카르보닐]아미노]-2-헵탄산 나트륨염(107g, 수율 81%)을 제조하였다.
실시예 1
상기 참고 실시예 1에서 수득한 (Z)-7-클로로-[[[(S)-2,2,-디메틸시클로프로필]카르보닐]아미노]-2-헵탄산 나트륨염(135g, 0.46mol)을 정제수(800mL)에 현탁하고 5N 수산화나트륨 용액(400mL, 2.0mol)을 가하여 녹인 후 질소 기체 중에서 브롬화나트륨(14g, 0.13mol), L-시스테인 염산염(112g, 0.64mol)을 넣어 55~65℃에서 3~15시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 메탄올(800mL)을 첨가하고 3N 염산수용액으로 반응액의 pH를 1.0~3.0으로 조절하고 전체 용액의 부피를 약 1/2로 농축하였다. 농축액을 중성 흡착수지에 흡착시키고 정제수로 수세하여 무기염과 부반응화합물을 제거하고 2N 암모니아수로 용출하고 감압농축하였다. 농축한 고체화합물을 2N 암모니아수(120mL)로 용해시키고 상온에서 2-프로판올(2.4L)을 가하고 2시간 동안 교반하여 결정화하고 석출되는 고체를 여과하고 건조하여 결정형 A의 실라스타틴 암모늄염을 얻었다(150g, 87%, HPLC 순수도: 99.1%).
1H-NMR(D2O, 400MHz, ppm, δ): 0.74(dd, 1H), 0.88(t, 1H), 1.02(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.39~1.58(m, 5H), 1.98(q, 2H), 2.49(t, 2H), 2.85~3.03(m, 4H), 3.78(dd, 1H), 6.34(t, 1H).
13C-NMR(D2O, 100MHz, ppm, δ): 19.40, 19.90, 22.41, 26.66, 27.34, 27.74, 29.00, 29.33, 31.86, 32.76, 54.34, 131.21, 136.50, 172.61, 173.55, 174.44.
제조된 결정형 A의 실라스타틴 암모늄염은 하기 표 1의 X-선 분말회절 패턴을 나타낸다.
<표 1>
2-Theta d(A) Height I% Area
8.061 10.9596 443 16.8 5085
9.380 9.4203 1105 42.0 17886
9.959 8.8746 2198 83.4 27899
12.961 6.8248 412 15.6 5424
16.181 5.4733 686 26.0 8054
17.040 5.1990 2547 96.7 34635
18.359 4.8284 810 30.8 11736
18.840 4.7063 722 27.4 8875
19.240 4.6094 121 4.6 2480
19.719 4.4985 1675 63.6 24217
21.641 4.1031 2237 84.9 46317
22.160 4.0082 656 24.9 17132
22.900 3.8803 2634 100.0 38486
25.061 3.5504 2496 94.8 50663
26.219 3.3961 152 5.8 1931
26.619 3.3459 136 5.2 2296
27.180 3.2782 405 15.4 5382
28.240 3.1575 464 17.6 10850
29.100 3.0661 226 8.6 3691
30.260 2.9511 875 33.2 13759
31.160 2.8680 332 12.6 5120
31.561 2.8324 76 2.9 2767
32.120 2.7844 189 7.2 2185
33.240 2.6931 203 7.7 3354
33.979 2.6362 218 8.3 4163
34.820 2.5744 164 6.2 2561
35.560 2.5225 346 13.1 9966
35.860 2.5021 408 15.5 9626
36.900 2.4339 87 3.3 1262
37.879 2.3732 110 4.2 1992
38.340 2.3458 88 3.3 2993
38.700 2.3248 74 2.8 1908
39.541 2.2772 241 9.1 11453
39.880 2.2587 480 18.2 14089
41.400 2.1792 163 6.2 3878
41.879 2.1553 283 10.7 9219
43.819 2.0643 90 3.4 2805
44.380 2.0395 115 4.4 4910
45.522 1.9910 52 2.0 940
47.379 1.9172 138 5.2 6164
50.879 1.7932 39 1.5 1570
51.360 1.7775 41 1.6 624
52.320 1.7472 84 3.2 1572
53.140 1.7221 45 1.7 620
53.920 1.6990 51 1.9 839
실시예 2
농축한 고체 화합물을 2N 암모니아수(120mL)로 용해시키는 대신, 2N 암모니아수(120mL) 및 메탄올(120mL)로 용해시켰다는 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 제조하여 결정형 B의 실라스타틴 암모늄염을 얻었다(146g, 85%, HPLC 순수도: 98.7%).
제조된 결정형 A의 실라스타틴 암모늄염은 하기 표 2의 X-선 분말회절 패턴을 나타낸다.
<표 2>
2-Theta d(A) Height I% Area
8.059 10.9618 724 22.1 8521
9.379 9.4220 1384 42.2 23067
9.939 8.8916 1644 50.2 22946
12.960 6.8256 379 11.6 5393
16.179 5.4739 995 30.4 13785
17.039 5.1995 3277 100.0 48677
18.340 4.8334 533 16.3 9005
18.839 4.7065 853 26.0 11986
19.681 4.5071 1042 31.8 17352
21.640 4.1033 1578 48.2 38144
22.160 4.0081 482 14.7 14119
22.880 3.8835 1794 54.7 30237
24.362 3.6506 218 6.7 3264
25.040 3.5533 2321 70.8 50113
26.200 3.3986 143 4.4 2652
26.620 3.3459 159 4.9 3795
27.160 3.2805 313 9.6 4352
28.298 3.1511 386 11.8 9970
29.040 3.0723 200 6.1 3157
30.240 2.9530 654 20.0 11451
31.159 2.8680 226 6.9 3822
32.119 2.7844 196 6.0 2583
33.240 2.6931 134 4.1 2233
33.921 2.6406 214 6.5 4246
34.819 2.5745 120 3.7 2028
35.860 2.5021 429 13.1 9725
37.860 2.3744 64 2.0 781
38.602 2.3305 77 2.3 2268
39.521 2.2783 151 4.6 7270
39.900 2.2576 262 8.0 8073
41.360 2.1812 146 4.5 4232
41.859 2.1563 296 9.0 8631
42.680 2.1167 43 1.3 874
43.741 2.0678 77 2.3 2689
44.399 2.0387 74 2.3 3100
45.520 1.9911 42 1.3 844
47.000 1.9317 111 3.4 4639
47.358 1.9180 93 2.8 4841
52.361 1.7459 70 2.1 1482
53.977 1.6974 39 1.2 483
59.880 1.5434 43 1.3 1542
삭제
삭제
실라스타틴 나트륨은 신장에서 디하이드로펩타제(dehydropeptiase-1)의 작용을 억제하여 이미페넴의 항생작용을 증대하는 약물이다. 고순도의 실라스타틴 나트륨염을 제조함에 있어서 본 발명에 따른 고순도의 신규한 결정형 실라스타틴 암모늄염 제조방법은 공정이 용이하고 제조비용이 저렴하여 산업적으로 매우 이용 가치가 높다.
제1도는 본 발명에 따른 결정형 A 실라스타틴 암모늄염의 편광현미경 사진이다.
제2도는 본 발명에 따른 결정형 B 실라스타틴 암모늄염의 편광현미경 사진이다.
제3도는 본 발명에 따른 결정형 A 실라스타틴 암모늄염의 X-분말회절스펙트럼을 나타낸 것이다.
제4도는 본 발명에 따른 결정형 B 실라스타틴 암모늄염의 X-분말회절스펙트럼을 나타낸 것이다.
제5도는 본 발명에 따른 결정형 A 실라스타틴 암모늄염의 적외선(IR) 스펙트럼을 나타낸 것이다.
제6도는 본 발명에 따른 결정형 B 실라스타틴 암모늄염의 적외선(IR) 스펙트럼을 나타낸 것이다.

Claims (9)

  1. (i) 질소 기체 중에서, 용매로서 물을 사용하거나, 물과 혼합하여 사용할 수 있는 C1-C4의 알콜, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 유기용매를 사용하거나, 물과 상기 유기용매를 혼합하여 사용하고, 촉매로서 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨 또는 요오드 나트륨을 사용하여,
    (a) 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 용액 중에서,
    (b) 하기 화학식(2)의 (Z)-7-클로로-[[[(S)-2,2-디메틸시클로프로필]카르보닐]아미노]-2-헵탄산 또는 그의 염과,
    (c) 하기 화학식(3)의 시스테인 또는 그의 염을,
    (a):(b):(c)의 당량비를 1:1:1~1:3:5으로 하여 50~80℃에서 3-15시간 반응시켜 실라스타틴을 제조하는 단계,
    (ii) 강산을 이용하여, 단계 (i)에서 제조된 실라스타틴의 pH를 1.0 ~ 5.0으로 조절한 후, 중성 흡착 수지에 흡착시킨 다음, 물로 세척하고, 암모니아수로 용출하고 농축하여 실라스타틴 암모늄염을 제조하는 단계,
    (iii) 단계 (ii)에서 제조된 실라스타틴 암모늄염을, 물, 암모니아수, 또는 물과 암모니아수의 혼합용액에 용해시키고, C1-C4의 알콜, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 유기 용매 중에서, 실라스타틴 암모늄염: 물, 암모니아수, 또는 이들의 혼합용액: 유기용매의 당량비를 1:20:40(W/V/V) ~ 1:0.5:40(W/V/V)로 하여, 5~50℃에서 2-5시간 교반하여 결정을 생성하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식(1)의 결정형 실라스타틴 암모늄염의 제조방법.
    Figure 112009021689458-pat00006
    Figure 112009021689458-pat00013
    상기 화학식(2)에서, M은 수소, 나트륨 또는 칼륨이고,
    상기 화학식(3)에서, X는 염소 또는 브롬이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 단계 (iii)에서, 유기용매가 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 및 아세토니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 용매이고, 실라스타틴 암모늄염: 물, 암모니아수, 또는 이들의 혼합용액: 유기용매의 당량비를 1:5:40(W/V/V) ~ 1:0.5:20(W/V/V)으로 하며, 결정화를 위한 반응 온도가 15~35℃인, 결정형 실라스타틴 암모늄염의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 단계 (ii)에서, 염산 또는 황산으로 pH를 2.0~5.0으로 조절하고, 중성 흡착수지로서 스틸렌과 디비닐벤젠을 공중합하여 제조한 고다공성의 HP, SP계 중성 흡착수지를 사용하는, 실라스타틴 암모늄염의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 중성 합성흡착수지가 HP20인, 실라스타틴 암모늄염의 제조방법.
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