WO2000075143A1 - Cristaux de derives de carbapenem et preparations pharmaceutiques pour injection - Google Patents

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WO2000075143A1
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crystal
pyrrolidine
powder
methyl
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Hiroyuki Chiba
Masahiko Tsujii
Atsushi Koiwa
Shin Sakurai
Akio Kayano
Hiroyuki Ishizuka
Hiroyuki Saito
Taiju Nakamura
Ikuo Kushida
Yasuyuki Suzuki
Takako Yoshiba
Kazuhide Ashizawa
Masahiro Sakurai
Eiichi Yamamoto
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Eisai Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a salt of a compound of the present invention and a hydrate crystal of the salt, a method for producing the same, and a powder-filled injectable preparation.
  • the compounds are useful as antibacterials and antibiotics.
  • Conventional technology
  • Potassium compounds or their salts are known to have a strong and wide spectrum of antibacterial spectrum from gram-negative to positive bacteria, but their stability in the body and their safety to the human body due to their toxicity. There was a problem in this regard.
  • (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1- hdossyl]]-1-methylyl -2-[(2S, 4S)-2- [(3R) -pyrrolidine-3 -Yl- (R) -hydroxymethyl] pyrrolidine-4-yl] thio-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid or a salt thereof has strong antibacterial activity and is safe for the human body It is disclosed that the compound has high potency and is useful as a medicine.
  • hydrochloride is one of the desirable salt forms as a drug having excellent solubility and having strong antibacterial activity.
  • a liquid injection is prepared by dissolving, emulsifying, or dispersing it in a liquid such as water, or by dissolving, emulsifying, or dispersing it in a liquid when used. It is necessary to prepare a time-dissolving powder injection.
  • this compound is unstable in a solution and its decomposition is promoted under a heating condition, so that it is difficult to prepare a liquid injection.
  • a potato compound is used as a freeze-dried preparation that is commonly used as a powdery injection for dissolution at the time of use, for example, when a lyophilized preparation containing mannitol as a main excipient is used, Decomposition is promoted under warming conditions. Therefore, it is difficult to prepare a freeze-dried preparation.
  • the levavanem compound or its hydrochloride is manufactured by a freeze-drying method, is amorphous, and is chemically unstable.
  • the carbanem compound or its hydrochloride was not easily crystallized by the technology at that time, and was finally purified by reversed-phase silica gel column chromatography to obtain an amorphous substance.
  • Such column purification not only increases the production cost due to the use of a large amount of solvent, but also makes industrial mass processing difficult, and the possibility of thermal abuse (pyrolysis) during the concentration of the fraction, There are many problems such as the problem of residual solvent, the problem of waste liquid, and the environmental pollution due to solvent evaporation.
  • this amorphous substance is unstable in a solution, and its decomposition is promoted under a heated condition as described above, so that there is a problem in formulation.
  • carbane derivatives such as its hydrochloride, Hydrate crystals of salts, their starting salts for synthesizing them, and other starting compounds having a carbane skeleton are referred to as carbane derivatives.
  • carbane derivatives For example, (+)-(4R, 5S, 6S) -6- [(R)-1-hydroxyethyl] -3- [(2S, 4S) -2- [(R) -1-hydroxy-1-[( R) -pyrrolidin-3 -yl] methyl] yrrolidin -4 -yl] hio-4 -methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrochloride monohydrate ((+ )-(4R, 5S, 6S) -6-t (R)-1-hydroxyethyle] -3-[(2S, 4S) -2- [(R) -1-hydroxy-1- [(R) -P
  • the present inventors have conducted further intensive studies in order to solve the above problems, and as a result, there are monohydrate crystals and trihydrate crystals in the salt of a carbanem compound.
  • the present invention has been found to be a crystal which is stable in terms of nature, is easily separated from impurities, and is industrially useful, and has completed the present invention.
  • the present invention relates to (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-[(3R)- Pyrrolidin-3-yl- (R) -hydroxymethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-1-butyrubapen-2-em-3-carboxylic acid ⁇ monohydrochloride, having the following formula (1 1) 1), 9.0, 4.1 and 2.8 Angstrom spacing (d) Or a trihydrate crystal having a powder X-ray diffraction pattern having the following formula (1-2), and having a powder X-ray diffraction pattern including interplanar spacing (d) of 5.2, 4.3 and 4.0 angstroms: It is a hydrate crystal.
  • 3 Z hydrate crystals are 9.0, 5.4, 5.2, 5.0, 4.1, 4.0, 3.8, 3.6, 3.4, 3.1,
  • It preferably has a powder X-ray diffraction pattern including the interplanar spacing (d) of 2.8 and 2.6 angstroms.
  • the present invention further provides a method for producing the above hydrate crystal. That is, the present invention provides (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] - ⁇ -methyl- 2 ⁇
  • carbane compound [(2S, 4S) -2-[(3R) -pyrrolidine-3-yl- (R) -hydroxymethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-1-thiolbapen-2-em-3-
  • Carboxylic acid (hereinafter referred to as carbane compound) or its derivative is dimethyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, triethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1-acetoxy-2-methylethane, 3-methoxy Butanol, 1-ethoxy-2-propanol, 1-methoxy-2-propanol, 2-ethoxyethanol, 2-isopropoxyethanol, 3-methoxy-3-methyl-1-butanol, tetrahydrofuran, n-propanol, t-butanol, 2-butoki Dissolved in a solvent system consisting of water and at least one crystallization solvent selected from the group consisting of ciethanol
  • a system comprising isopropanol and water is used as a crystallization solvent.
  • An aqueous solution of 50% to 90% (v / v) isopropanol is used as a crystallization solvent. Crystallizes at a temperature of 0-20 ° C. Crystallizes at a temperature of 10 ° C. (+)-(1R, 5S, 6S) -6- [(R) -1-h-do-dishchileille] -1 -Methyle -2-[(2S, 4S)-
  • the resulting trihydrate crystals have a powder X-ray diffraction pattern containing interplanar spacing (d) of 9.0, 4.1 and 2.8 angstroms. More preferably, it has a powder X-ray diffraction pattern that includes a plane spacing (d) of 9.0, 5.4, 5.2, 5.0, .1, 4.0, 3.8, 3.6, 3.4, 3.1, 2.8 and 2.6 angstroms.
  • Trihydrate crystals can be obtained in other ways. I)-(1R, 5S, SS) -6- [(R) -1-hydroxyethyl] -1-methylile -2-[(2S, 4S) -2-[(3R) -pyrrolidine-- Yl- (R) -Hydroxymethyl] pyrrolidine-4-yl] thio-1-butyrolpine-2 Dissolve EM-3-carboxylic acid monohydrochloride monohydrate crystals in 50% to 90% (v / v) aqueous solution of isopropanol and crystallize at a temperature of 0 to 20 ° C. To be
  • the present invention also includes the above monohydrate crystals. It is preferable that the powder has the diffraction pattern described above, and further contains a surface spacing (d) of 9.4, 6.2, 5.4, 5.2, 4.8, 4.7, 4.4, 4.3, 4.0, 3.8, 3.6, 3.4, and 3.3 angstroms. It is preferable to have an X-ray diffraction pattern.
  • This monohydrate crystal is obtained as follows. That is, (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethynole] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-t (3R) -pyrrolidine -3-yl- (R) -hydroxymethyl] pyrrolidine-4-irile] thio-1-caproluben-2-em-3 carboxylic acid or its derivative in methanol Z aqueous system, dimethyl sulfoxide aqueous system (+)-(1R, 5S, 6S) -6, characterized by dissolving in a crystallization solvent of aqueous, 2-methoxyethanol / water or dimethylacetamide // water based, and crystallizing.
  • a system comprising methanol and water is used as a crystallization solvent.
  • (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethylene] -1-methyl-2-([2S, 4S) -2-[(3R)- Pyrrolidine-3-inole- (R) -hydroxymethyl] pyrrolidine-4-yl] thio-1 -carbaben-2-em-3 -potassium rubonic acid concentration of 5 to 10% (w / w Crystallize using the solution of).
  • the resulting monohydrate crystals are It is preferred to have a powder X-ray diffraction pattern containing interplanar spacings (d) of 5.2, 4.3 and 4.0 angstroms. In addition, 9.4, 6.2, 5.4, 5.2, 4.8, 4.F, 4.4,
  • a powder X-ray diffraction pattern including the interplanar spacing (d) of 4.3, 4.0, 3.8, 3.6, 3.4 and 3.3 angstroms.
  • Monohydrate crystals can be obtained in other ways. That is, an aqueous solution of 50% to 90% (v / v) isopropanol was used as a crystallization solvent, and (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1 -Methylile-2-[(2S, 4S) -2- 2-[(3R) -pyrrolidine-3-irile- (R) -hydroxymethyl] pyrrolidine-4-yl] thio-1-thiolbapen-2-em -3- More than 20% (wt%) of carboxylic acid)-(1R, 5S, 6S) -6- [(R) -1-hydroxyethyl] -1-methylyl -2 -[(2S, 4S)-2- [(3R) -Pyrrolidin-3-yl- (R) -hydroxymethyl] pyrrolidine-4-yl] ⁇ 1 -1-l-L
  • a sorbanem compound (free form or carboxylic acid form) or a derivative thereof is dissolved in a solvent or the like as a starting material.
  • Derivatives are salts, hydrates, and hydrates of salts. Salts include commonly used salts such as hydrochloride, sulfate, acetate, phthalate, phosphate, oxalate and the like. When the salt is other than the hydrochloride, a hydrochloride forming agent such as calcium chloride may be used.
  • a derivative in which the substituent of the carbane compound is replaced with another substituent, and which has a desired skeleton of the carbane compound in the crystallization step may be used.
  • salt formation and crystallization can be performed in series. It can be crystallized from salt. It can crystallize monohydrate to trihydrate and trihydrate to monohydrate It can also be crystallized into a product.
  • the present invention relates to (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2- ⁇ ( 2S, 4S)-2-[(3R) -Pyrrolidin-3-yl- (R) -hydroxymethyl] pyrrolidine-4-yl] thio-1-butyrubapen-2-em-3-carboxylic acid
  • the salt, a crystal of the salt, a hydrate of the salt or a hydrate crystal of the salt (hereinafter, referred to as a carbenem derivative) is used as a drug in a vial.
  • a filled and stoppered powder-filled injectable preparation is provided.
  • the air in the vial is degassed and / or replaced with nitrogen or argon.
  • a preferred form of the drug is hydrochloride trihydrate crystals,
  • the present invention relates to a method of administering a preparation which is prepared by dissolving the above-mentioned preparation in a liquid for injection such as water and injecting the preparation into a patient immediately while the medicine is stable, that is, so-called dissolution at the time of use.
  • a preparation which is prepared by dissolving the above-mentioned preparation in a liquid for injection such as water and injecting the preparation into a patient immediately while the medicine is stable, that is, so-called dissolution at the time of use.
  • the present invention relates to a monohydrochloride / trihydrate compound of a carbane compound having an X-ray powder diffraction pattern including interplanar spacing (d) of 9.0, 4.1 and 2.8 angstroms. Crystal, 9.0, 5.4, 5.2, 5.0, 4.1, 4.0, 3.8, 3.6, 3.4, 3.1, 2.8, and 2.6 one of the lubavenem compounds having an X-ray powder diffraction pattern including the interplanar spacing (d). Hydrochloride trihydrate crystals and dimethyle
  • a method for producing a monohydrochloride / trihydrate crystal comprising using a system consisting of one or more mixed solvents selected from the group consisting of and water, and a system consisting of isopropanol and water as a crystallization solvent.
  • the above monohydrochloride and trihydrate characterized by being used
  • a method for producing crystals wherein the method for producing monohydrochloride and trihydrate crystals is characterized in that an aqueous solution of 50% to 90% (v / v) isopropanol is used as a crystallization solvent.
  • a method for producing the above monohydrochloride / 3-hydrate crystal having a powder X-ray diffraction pattern comprising:
  • a monohydrochloride of a potassium compound which is characterized by using methanol aqueous system, dimethyl sulfoxide / water system, dimethylformamide Z aqueous system, 2-methoxyethanol / water system or dimethylacetamide Z aqueous system as a crystallization solvent-
  • the method for producing monohydrate crystals wherein the system comprising methanol and water is used as a crystallization solvent
  • the method for producing monohydrochloride and monohydrate crystals, wherein the crystallization solvent is 50 to 90 % (v / v) methanol aqueous solution
  • the method for producing monohydrochloride monohydrate crystals wherein the concentration of the active compound in the solvent is 5 to 10% (w / w
  • the method for producing monohydrochloride monohydrate crystals being crystallized at a temperature of 20 to 50.
  • the monohydrochloride monohydrate crystals are dissolved in a 50% to 90 (v / v) aqueous solution of isopropanol and crystallized at a temperature of 0 to 20 ° C. ⁇ This is a method for producing trihydrate crystals.
  • the monohydrochloride trihydrate crystal may be a crystal having a powder X-ray diffraction pattern including a plane spacing (d) of 9.0, 4.1, and 2.8 angstroms.
  • Goniome Ichiichi Vertical Goniome Ichiichi (R I NT 2000)
  • the product crystal preferably has a powder X-ray diffraction pattern containing a plane spacing (d) of 9.0, 4.1 and 2.8 ⁇ , more preferably 9.0, 5.4, 5.2, 5.0, 4.1 4.0, 3.8, 3.6, 3.4, It has a powder X-ray diffraction pattern with interplanar spacing (d) of 3.1, 2.8 and 2.6 ⁇ .
  • the carbanem compound or a salt thereof, which is an antibiotic to be first dissolved for crystal crystallization can be produced by a conventional method or a known organic chemical synthesis method.
  • it can also be produced by the methods described in JP-A-8-F-3462 and JP-A-11-35556.
  • the hydrate crystals of the antibiotic hydrochloride according to the present invention can be produced by the following general scheme using the above-mentioned known method.
  • PNB means a p-nitrobenzyl group.
  • the monohydrochloride / 3-hydrate crystals of the compound of the present invention can be produced under the following conditions.
  • a crystallization solvent for the trihydrate crystals preferably, dimethyl ether, diethylene dalicol monomethyl ether, triethylene dalicol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1-acetoxy-2-methylethane, 3-methoxybutane 1-ethoxy-2-propanol, 1-methoxy-2-propanol, 2-ethoxyethanol, 2-isopropoxyethanol, 3-methoxy-3-methyl-1-butanol, tetrahydrofuran, n-propanol, t -A system comprising one or more mixed solvents selected from the group consisting of butanol, 2-butoxyethanol, ethanol, isopropanol and acetonitrile and water, more preferably diethylene glycol monomethyl ether, Chill ether, One or more selected from the group consisting of 1-ethoxy-2-propanol, 2-ethoxyethanol, 2-isopropoxyethanol, tetrahydrofuran, n-propan
  • System comprising water and a mixed solvent of diethylene glycol monoethyl ether or isopropanol.
  • a system consisting of one or more mixed solvents selected from the group consisting of water and water, and most preferably an aqueous isopropanol system can be used.
  • the mixing ratio of the one or more organic solvents or the mixing ratio thereof with water is not particularly limited.
  • the concentration of the organic solvent aqueous solution (v / v) is 1 to 95, preferably 10 to 90%, more preferably 40 to 90, and still more preferably. 50-90%, even more preferably 55-85% of the solvent can be used.
  • an aqueous solution of isopropanol is used as a crystallization solvent, for example, an aqueous solution of 50% to 90 (v / v) isopropanol can be used.
  • the crystallization temperature is not particularly limited, but is preferably 20 ° C or lower, more preferably 0 to 20 ° C, and still more preferably, considering the stability of the antibiotic.
  • the temperature is 10 ° C.
  • the concentration of the carbane compound in the mother liquor solvent in which crystals are precipitated is not particularly limited, but is preferably 7 to 10% (w / w).
  • seed crystals of monohydrochloride / trihydrate of the potassium hydroxide compound may be used, and the amount thereof is not particularly limited. It is a seed crystal in an amount of 3 to 5 (wt%), and more preferably an seed crystal in an amount of 3%.
  • the production of monohydrochloride / monohydrate crystals of the carbane compound can be carried out under the following conditions.
  • methanol Z aqueous system As a crystallization solvent for monohydrate crystals, methanol Z aqueous system, dimethyl sulfoxide Z aqueous system, dimethylformamide / water system, 2-methoxyethanol Z aqueous system, or dimethylacetamide Z aqueous system can be used.
  • Preferred are methanol Z aqueous system, dimethyl sulfoxide Z aqueous system, and dimethylformamide // water system. More preferably, it is a methanol / water system.
  • mixing ratios are not particularly limited.
  • the concentration of the organic solvent aqueous solution (v / v) is 1 to 95%, preferably 10 to 903 ⁇ 4, More preferably 40-90, even more preferably 50-90 and even more preferably 55-85 solvents can be used.
  • the crystallization temperature is not particularly limited. In the crystallization of monohydrate crystals, 50% to 90% (v / v) aqueous solution of isopropanol was used as a crystallization solvent, and 20% (wt. It can also be carried out by adding a monohydrochloride monohydrate crystal of the compound in an amount of at least an amount as a seed crystal.
  • the ratio of isopropanol to water and the amount of seed crystals can be appropriately adjusted, but the amounts shown above are more preferable.
  • the monohydrate crystals obtained as described above are dissolved in, for example, an aqueous solution of 50% to 90% (v / v) isopropanol, and recrystallized at a temperature of 0 to 20 ° C. to obtain trihydrate. Crystal.
  • the monohydrochloride / trihydrate crystals of the compound of the present invention are stable, easy to store from the viewpoint of maintaining the quality of pharmaceuticals, can maintain a constant quality for a long period of time, and have impurities in production. It has the advantage that it is easily removed and purification is easy. In particular, trihydrate can easily purify impurities that were difficult to separate from monohydrate, and is very useful industrially.
  • the present invention relates to a monohydrochloride of a compound represented by the following structural formula (formula 1) having an X-ray diffraction pattern including interplanar spacing (d) of 5.2, 4.3 and 4.0 angstroms. ⁇ Monohydrate crystals.
  • the present invention has an X-ray diffraction pattern including the interplanar spacing (d) of 9.4, 6.2, 5.4, 5.2, 4.8, 4.7, 4.4, 4.3, 4.0, 3.8, 3.6.3.4 and 3.3 ⁇ (Eq. 1).
  • the crystals of the hydrochloride monohydrate of this compound are stable under heating and humidification conditions.
  • the hydrochloride monohydrate crystals of the potassium hydroxide compound may be obtained by crystallization with a mixed solvent of water and ethanol or isopropyl alcohol, followed by drying.
  • the hydrochloride monohydrate crystals are crystallized with a mixed solvent of water and a poor solvent such as ethanol or isopropyl alcohol, and then have a water content of 3% to 8% (w / w), preferably 4%. It may be manufactured by drying until it becomes 66% (w / w).
  • the hydrochloride of the carbane compound or its monohydrate may be first dissolved in water and then crystallized by adding a poor solvent, or may be crystallized from the beginning after dissolving in a mixed solvent of water and a poor solvent. It may be precipitated.
  • the liquid temperature when dissolving in water or adding a poor solvent for crystallization, it is desirable to maintain the liquid temperature at 0 to 15 ° C, for example, dissolving under ice cooling.
  • the poor solvent include, but are not limited to, ethanol and isopropyl alcohol.
  • composition ratio of water and ethanol or isopropyl alcohol in the solvent used to crystallize the crystals according to the present invention is such that ethanol or isopropyl alcohol is 0.1 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of water. Preferably it is 5 to 20 parts by weight.
  • Drying after crystallization includes, but is not limited to, vacuum drying, drying with a stream of nitrogen, drying with a stream of dry air, air drying, and the like.
  • (+)-(lR, 5S, 6S) -6-[(R) -l-hydroxyethynole] -1-methisolle-2 is first dissolved in a solvent.
  • the carboxylic acid or its hydrochloride, another salt, or another derivative can be produced by a known method. For example, it can be produced by the method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-73462.
  • the invention also relates to a plane spacing (d) of 5.2, 4.3 and 4.0 angstroms, or 9.4, 6.2, 5.4, 5.2, 4.8, 4.7, 4.4, 4.3, 4.0, 3.8, 3.6, 3.4 and 3.4.
  • Monohydrate crystal spacing (d) Can be calculated from the 20 value of the scanning axis of each diffraction peak obtained in the powder X-ray diffraction evaluation.
  • the present invention relates to a powder-filled injectable preparation, in which a part or all of the air in the vial is deaerated and / or purged with nitrogen or argon.
  • the hydrate crystals have excellent stability. However, due to fluctuations in production conditions and differences in production mouth, color changes in the appearance of the crystal surface may be observed over time under heating conditions and / or heating and humidification conditions.
  • Degassing of the air in the vial is performed using, for example, an air suction device or a vacuum suction device, but is not particularly limited.
  • the pressure in the vial is preferably 100 hPa (hectopascal) or less, and more preferably, 10 hPa (hectopascal) or less.
  • the oxygen concentration of the air in the vial is preferably 5% or less, more preferably 0.5% or less.
  • (+)-(1R, 5S, 6S)-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-([2S, 4S) -2-[(3R) -pyrrolidine-] 3-yl- (R) -hydroxymethyl] pyrroli 4-yl] thio-1-thiol-l-bapen-2-em-3-carboxylic acid 'hydrochloride' monohydrate and Powdered injection preparations of trihydrate and trihydrate crystals are stable, have the merit of being easy to store from the viewpoint of maintaining the quality of pharmaceuticals, and maintaining a constant quality for a long period of time.
  • FIG. 8 shows a schematic example of the method for producing the powder-filled injection preparation according to the present invention. That, (+) - (1R, 5S, 6S) - [(R) -1- hydroxyethyl E chill] -1-methyl - 2 - [(2S, 4S ) -2- [(3) - pyrrolidine - 3- Measuring yl- (R) -hydroxymethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-1-butyrubapen-2-em-3-carboxylic acid hydrochloride, add it to a mixed solvent of water and isopropyl alcohol, etc.
  • crystallization is performed with a mixed solvent of water and a poor solvent such as isopropyl alcohol.
  • the crystals are collected by filtration with a crystal filter, washed and dried, and then the crystals are filled in a vial in which the crystals have been washed and sterilized in advance.
  • the vial is half-plugged with a rubber stopper, the rubber stopper is completely stoppered after purging with nitrogen, and finally the vial cap is tightened.
  • the present invention also provides (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-[( 2S, 4S)-2-[(3R) -Pyrrolidin-3-yl- (R) -hydroxymethyl-pyrrolidine-4-yl] thio-1-butyrubapen- 2 -em-3-carboxylic acid or
  • This is a powder-filled injectable preparation in which a crystal of the salt or its hydrate is filled into a vial and stoppered.
  • the salt may be any salt as long as it is an acidic salt, for example, hydrochloride, sulfate, acetate, phthalate, phosphate, etc., but of course, is not limited to these salts. Absent.
  • Crystals of 3-carboxylic acid 'hydrochloride' monohydrate and trihydrate can be used in various dosage forms to produce chemically stable preparations.
  • stable freeze-dried preparations injections and oral preparations
  • stable oral preparations tablettes, granules, capsules, etc.
  • Figure 1 shows (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-[(3R)- Pyrrolidine-3-yl- (R) -hydroxymethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-1-butyrubapen-2-em-3-carboxylic acid ⁇ monohydrochloride ⁇ trihydrate It is a figure which shows a powder X-ray diffraction pattern.
  • Figure 2 shows (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-[(3R)- Pyrrolidine-3-yl-is) -hydroxymethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-1 -hexarubene-2 -em-3 -carboxylic acid hydrochloride monohydrate powder It is an X-ray diffraction pattern.
  • Figure 3 shows (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-[(3R)- Pyrrolidin-3-yl-is) -hydroxymethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-1-butyrubapen-2-em-3-carboxylic acid .1 hydrochloride .monohydrate (thigh) and Shows the solubility of trihydrate (mouth) in aqueous MeOH at 40 ° C.
  • Figure 4 shows (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[)-1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-[(3R) -pyrrolidine- 3-Iryl- (R) -hydroxymethyldipyrrolidin-4-yl] thio-1-hexyl-l-bapene-2-em-3-carboxylic acid ⁇ monohydrochloride ⁇ monohydrate
  • FIG. 4 is a graph showing the solubility of ( ⁇ ) and trihydrate (mouth) in an aqueous MeOH solution at a temperature of 20 ° C.
  • Figure 5 shows (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2- ⁇ (2S, 4S) -2-[(3R)- Pyrrolidine-3-yl-)-hydroxymethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-1-butyrubapen-2-em-3-carboxylic acid 'monohydrochloride monohydrate
  • FIG. 3 is a graph showing the solubility of ( ⁇ ) and trihydrate (mouth) in an aqueous MeOH solution at a temperature of 10 ° C.
  • FIG. 4 is a diagram showing the solubility of trihydrate (mouth) in an aqueous MeOH solution at a temperature of 4 ° C.
  • Figure 7 shows (+)-(1R, 5S, 6S) -S-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(2S, 4S) -2-[(3R)- Pyrrolidine-3-yl- (R) -hydroxymethylyl] pyrrolidin-4-yl] thio-1-carbyl-2-em-3-carboxylic acid ⁇ monohydrochloride ⁇ monohydrate
  • FIG. 4 is a graph showing the solubility of (fraction) and trihydrate (mouth) in a 62.5% (v / v) MeOH aqueous solution at various temperatures.
  • Figure 8 shows (+)-(1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl- 2 -[(2S, 4S) -2 -[(3R)- Pyrrolidine-3-yl- (R) -hydroxymethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-1-Hydrruben-2-em-3-3-carboxylic acid 'hydrochloride monohydrate and 3 1 is a schematic example of a method for producing a hydrate powder-filled injection preparation.
  • hydrochloride hydrate crystals were produced by the following scheme as an example.
  • PNB means the same group as defined above, and IPA means isopropyl alcohol.
  • Example 1-1 ( + -(IR. .Q. -6- f (R) -1-hydroxyethyl) 1 -1-methyl- 2-r (2S, 4S)-2-f (3R) -pyrrolidine-3-yl-(R) -Hydroxymethyl 1-pyrrolidine-4-yl 1thio -1-capryl-2-ene -3-carboxylic acid 'monohydrochloride' trihydrate
  • aqueous solution was clarified and filtered (filter paper was GA100, filtrate weight: 996.8 g), and a partly extracted solution (147.7 g) was treated with activated carbon (Taiko FCS Co., 0.66 g) for 10 minutes. Was filtered (1.881 g of a free form of the title compound was contained).
  • Calcium chloride aqueous solution (5.76 g, 7.5% w / w) while stirring under ice-cooling And 10 equivalents of activated carbon (0.495 g) in free form.
  • aqueous chloridium solution (3.10 g, 7.0% w / w)
  • the mixture was filtered through a Buchner funnel covered with 0.9 g of celite to obtain a filtrate (174.8 g, containing the free form of the title compound in 1.82 g).
  • the aqueous solution was concentrated to 24 g and then adjusted to 36 g with water.
  • the solution was cooled to 10 ° C, IPA (50 mL) was added dropwise with stirring, and seed crystals of the title compound (0.08 g) were added. After 15 minutes, precipitation of crystals was confirmed. After aging for 1 hour, IPA (94 mL) was added dropwise.
  • Table 1 shows 0 (°), interplanar spacing (d), and intensity (cps) of the three main peaks, and S (°), interplanar spacing (d), intensity (cps), and relative values of the main peaks.
  • Example 11 4. I)-(1R, 5S, 6S)-6- ⁇ (R) -1-hydroxyethyl 1 -1-methyl-2--"(2S, 4S)-2-" (3R) -Pyrrolidine-3-yl- (R) -Hydroxoxymethyl-pyrrolidine-4-yl 1thio-1-thiol-lubapen-2-em-3-carboxylic acid ⁇ monohydrochloride ⁇ monohydrate
  • the crystallization solvent for the monohydrate crystals is preferably aqueous methanol, aqueous dimethyl sulfoxide Z, aqueous dimethylformamide Z, aqueous 2-methoxyphenol Z, or aqueous dimethyl acetate Z.
  • binding crystallization solvent solvate crystal Jimechirue one ether, diethylene glycol monomethyl ether, triethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol mono ethyl ether, 1-Asetokishi 2 - Mechiruetan, 3 - Metokishibu evening Nord, 1-ethoxy - 2 -propanol, 1-methoxy-2-propanol, 2-ethoxyxanol, 2-isopropoxyethanol, 3-methoxy-3-methyl-1-butanol, tetrahydrofuran, n-propanol, t-butanol Ethanol, 2-butoxyethanol, ethanol, isopropanol System consisting of one or more mixed solvent and water is selected from the group consisting of Asetonitoriru and are preferred.
  • Example 1 1. 6. (+)-(1R.5S.6S) -6-R) -1-Hydroxyethyl 1-1-methyl-2---(2S.4S) -2-() (3R)- Pyrrolidine-3-yl- (R) -hydroxymethyl 1-pyrrolidine-4-yl 1-year-old-1-l-rubapen-2-em-3-carboxylic acid ⁇ monohydrochloride ⁇ monohydrate ⁇ 3 Of solubility of hydrate in aqueous MeOH solution
  • the solubility of hydrates and trihydrates in MeOH aqueous solution was examined under the conditions of temperature range 4 ° C to 40 ° (MeOH aqueous solution concentration (v / v) range 54% to 84). (at 40 ° C), Figure 4 (at 20 ° C), Figure 5 (at 10 ° C), Figure 6
  • the precipitated crystals were aseptically collected by filtration.
  • the crystals were washed with isopropyl alcohol and acetone, and then dried under a humidified nitrogen stream (20 to 40 RH) for 10 hours or more to obtain aseptic novel trihydrate crystals of hydrocarbene derivative hydrochloride.
  • the crystals obtained in Examples 1-7 were placed in sterile glass vials in a sterile environment. Subdivided and packed (25mg / vial, 50mg / vial , lOOmg / vial, 150mg / vial, 180mg / vial, 200mg / V ial) , and sealed with sterile treated rubber stopper, and further tightened in Al Mikiyappu, new A powder-filled injection preparation of crystals of the hydrochloride derivative hydrochloride was obtained.
  • the crystals obtained in Examples 1 to 7 were subdivided into glass vials that had been sterilized under an aseptic environment using a gravimetric automatic powder micro-filling machine (Ikeda Kikai Co., Ltd.).
  • Example 2-1 A powder-filled injectable preparation of a crystalline powder of the nem derivative was obtained.
  • Example 2-1 A powder-filled injectable preparation of a crystalline powder of the nem derivative was obtained.
  • Monohydrate crystals were obtained in the same manner as in Examples 1-3.
  • the crystals were evaluated by powder X-ray diffraction (INT-2500 U1 tra X 18, Scientific).
  • Fig. 2 shows the diffraction pattern.
  • Table 4 shows 0 (°), interplanar spacing (d), and intensity (cps) of the three main peaks, and ⁇ (°), interplanar spacing (d), intensity (cps), and relative Table 5 shows the strength.
  • Example 2-1 The crystals obtained in Example 2-1 were subdivided into sterile glass vials in an aseptic environment, and the components were filled (25 mg / vial, 50 mg / vial, 100 mg / vial, 150 mg / vial, 180 mg / vial, 200 mg / vial vial), sealed with a sterilized rubber stopper, and further wrapped with an aluminum cap to obtain a powder-filled injectable preparation of crystals of the novel hydrochloride derivative hydrochloride.
  • Example 2-1 Using a weighing type automatic powder micro-filling machine (Ikeda Machinery Co., Ltd.), the crystals obtained in Example 2-1 were subdivided into glass vials that had been sterilized under an aseptic environment.
  • Example 2-4 (25 mg / vial, 50 mg / vial, 100 mg / vial, 150 mg / vial, 180 mg / vial, 200 mg / vial) Thereafter, the mixture was sealed with the rubber stopper and further tightly wound with an aluminum cap to obtain a powder-filled injectable preparation of crystalline powder of a carbane derivative.
  • Example 2-4
  • Aqueous injections were prepared by dissolving 25 mg of hydrocarbane compound hydrochloride in 1 OmL of distilled water for injection.
  • the pH of the aqueous injection was 5.04.
  • a freeze-dried preparation was prepared by the following method as a ready-to-use injection.
  • 3.5 g of potassium hydroxide compound hydrochloride, 456 mg of sodium chloride and 2.815 g of lactose were dissolved in 25 OmL of distilled water for injection.
  • This solution was filled into 0.2 mL glass vials in a volume of 2 mL each, and a rubber stopper was half-stoppered, followed by lyophilization for one day. After confirming the drying, it was stoppered in a freeze-drying oven and tightly wound with an aluminum cap.
  • Example 2 As the crystalline powder-filled preparation of monohydrate crystals, the preparation (25 mg / vial) obtained in Example 2-2 was used.
  • the three powder-filled formulations formulations of the crystalline hydrate crystal was used a preparation obtained in Example 1 one 8 (25mg / V ial).
  • aqueous injections are for 24 hours at 25 ° C
  • freeze-dried and powder-filled preparations are one at 40 ° C and 75% relative humidity (40 ° C-75% RH).
  • Each was stored for a month, and the content of the novel hydrochloride derivative was measured by high performance liquid chromatography.
  • the residual ratio under each condition when the content of the cold-stored product was 100% is shown in Table 6 below.
  • Powder-filled formulation (trihydrate) Viscous shellfish 40 ° C-75% RH, 1 month From the results of the content stability in Table 6, the powder-filled formulation of the novel potassium salt hydrochloride according to the present invention was obtained. Is an extremely stable injectable formulation compared to amorphous powder-filled injectable formulations or other injectable formulations (aqueous injectables, lyophilized formulations) .
  • Powder-filled preparation 25mg / vial treated with oxygen substitution instead of nitrogen substitution treatment in Example 2-3, and powder-filled injection preparation (25mg / vial) of Example 2-2 without substitution treatment. / vial) was stored at 60 ° C. for 5 days (N2 3), and the color difference ( ⁇ ⁇ ), the water content, the powder X-ray diffraction pattern, the residual content ratio and the amount of HPLC impurities were measured.
  • Example 1 - 9 methods crystalline powder filling preparation of the novel force Rubape Nemu derivative hydrochloride obtained in (nitrogen substitution process) (25mg / V ial) and replacement process was though not eXAMPLE 1 - 8 of powder filling formulation (25mg / V i al) at 4 0 ° C 1 month saved, the color difference (delta E), to measure the moisture content and content residual ratio.
  • the color difference was measured by a color difference meter (ZE-200, Nippon Denso), the moisture content was measured by a Karl Fischer moisture meter (CA-05, Mitsubishi Chemical Corporation), and the powder X-ray diffraction was measured in Example 1-1 or 2 -Method 1-Under the conditions, the residual content rate and the amount of HPLC impurities were determined by high performance liquid chromatography (Island). Tsu Works).
  • the color difference ( ⁇ ) is a parameter that indicates the change in color of the appearance of the crystal, and the larger the value, the larger the color change in color compared to the initial stage (immediately after production).
  • the results for monohydrate and trihydrate are shown in Tables 7 and 8, respectively.
  • the powder-filled preparation of the crystal, the powder-filled preparation obtained in Example 1-9 (treatment of replacing the air in the vial with nitrogen) was cooled in a cool place (5T :) at 25 ° C and a relative humidity of 60% (25 ° C / 60% RH), 75 ° C (40 ° C / 75% RH) and 60% relative humidity at 40 ° C for 60 weeks, 1 month, and 3 months, and visually observe the appearance change (color change) of the crystal. evaluated.
  • the results for monohydrate and trihydrate are shown in Tables 11 and 12, respectively.
  • the oxygen concentration of the drug product in which the air in the vial was degassed to 100, 10, 1, 0.1 and 0.1 OlPa (hectopascal) was measured using an oxygen analyzer (RO-101, Iijima Kogyo).
  • Control 10.06 Any powder-filled formulation in which the air in the vial was degassed had a lower crystal surface compared to the control product when stored at 60 for 1 and 4 weeks or at 80 ° C for 1 week.
  • the color difference ( ⁇ ) has become smaller.
  • degassing the air in the vial to 10 hPa (Hectopascal) or less in other words, reducing the oxygen concentration in the vial to 0.5% or less, the crystal surface due to heat is significantly increased. Was prevented from being changed in color.

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Description

明細書 力ルバぺネム誘導体結晶と注射製剤 技術分野
本発明は、 力ルバぺネム化合物の塩又は塩の水和物結晶、 その製造方法およ び粉末充填注射用製剤に関する。 力ルバぺネム化合物は、 抗菌剤、 抗生物質と して有用である。 従来の技術
力ルバぺネム化合物又はその塩は、 グラム陰性菌から陽性菌にわたる強力か つ幅広い抗菌スぺクトルを有することが知られているが、 体内での安定性及び その毒性による人体への安全性などの点については問題があつた。
しかし、 特開平 8 - 73462号公報には、 力ルバぺネム化合物、 すなわち
(+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- hド□キシェチリレ] -1 -メチリレ -2 - [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル] チォ - 1 -カルバペン- 2 -ェム - 3 -カルボン酸、 又はその塩が強力な抗菌活性を有 すると共に、 人体に対する安全性が高く医薬として有用な化合物であることが 開示されている。
また、 その塩酸塩は、 溶解性に優れており、 強力な抗菌活性を有する薬剤と して、 望ましい塩形の一つである。
一般に、 薬物を注射剤にするためには、 水を始めとする液体に溶解、 乳化又 は分散させた液体注射剤にしたり、 または、 使用時に液体に溶解、 乳化又は分 散させて使用する用時溶解型の粉末注射剤にすることなどが必要である。
しかし、 この力ルバぺネム化合物又はその塩酸塩は、 溶液中で不安定であり 加温条件下で分解が促進される為、 液体注射剤にすることは困難である。 また力ルバぺネム化合物又はその塩酸塩を用時溶解型の粉末注射剤として繁 用される凍結乾燥製剤とする場合、 例えば、 マンニトールを主賦形剤として凍 結乾燥製剤とした場合には、 加温条件下で分解が促進される。 したがって、 凍 結乾燥製剤にすることは困難である。
また、 粉末充填製剤とした場合には、 力ルバぺネム化合物又はその塩酸塩は 凍結乾燥法により製造したもので非晶質であり、 化学的に不安定である。
また、 力ルバぺネム化合物またはその塩酸塩は、 当時の技術では容易に結晶 化しなかったため、 最終的に逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して非晶質を得た。 このようなカラム精製は溶媒を多量に使用するために製造 コストを上昇させるだけでなく、 工業的大量処理が困難である上、 フラクショ ンの濃縮時に熱虐待 （熱分解） が起こる可能性や、 残留溶媒の問題、 廃液の問 題、 さらには溶媒蒸散による環境汚染など多くの問題がある。 また、 この非晶 質の物質は溶液中で不安定であり、 前記のように加温条件下で分解が促進され るため製剤化においても問題があった。 用語の定義
(+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチレ] -1-メチノレ- 2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-イリレ- (R) -ヒドロキシメチリレ]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸又は IUPACの命名によ ると（+ ) - (4R, 5S, 6S) -6- [ (R) - 1 - hydroxy ethyl ] -3- [ (2S, 4S) -2- [ (R) - 1 - hydroxy - 1 - [ (R) - pyrrol i din - 3 - yl ] methyl ] pyrrol i din - 4 - yl ] thio - -methyl - 7 - oxo - 1 - azabicyclo [3.2 - 0 ] hept - 2 - ene - 2 - carboxylic acid ( ( + ) - (4R, 5S , 6S) - 6 - [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル] - 3 - [ (2S, 4S) - 2 - [ (R) -1-ヒドロキシ -1- [ (R) -ピロリジン- 3 -ィル]メチル]ピ 口リジン- 4-ィル]チォ -4-メチル -7-ォキソ -1-ァザビシク口 [3.2.0】ヘプ卜 -2-ェン -2-カルボン酸） は、 力ルバぺネム化合物と呼ぶ。 その塩酸塩などの塩、 塩の水和物結晶、 これらを合成するためのその出発塩や力ルバぺネム骨格を有 する他の出発化合物などを力ルバぺネム誘導体と呼ぶ。 例えば、 （ + ) - (4R, 5S, 6S) -6- [ (R) - 1 - hydroxyethyl ] -3- [ (2S,4S) -2- [ (R) -1- hydroxy- 1 - [ (R) -pyrrolidin - 3 -yl] methyl ] yrrolidin -4 -yl] hio - 4 -methyl - 7 - oxo - 1 - azabicyclo [3.2.0] hept - 2 - ene - 2 - carboxylic acid monohydrochloride monohydrate (( + ) - (4R,5S, 6S) -6 - t (R) - 1-ヒドロキシェチレ] -3 - [ (2S, 4S) -2- [ (R) -1-ヒドロキシ -1- [ (R) -ピロリ ジン- 3-ィル]メチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -4-メチル -7-ォキソ -1-ァザ ビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -2-カルボン酸'一塩酸塩'一水和物） や（+ ) - (4R, 5S, 6S) -6- [ (R) - 1 - hydroxyethyl ] -3- [ (2S,4S) -2- [ (R) -1- hydroxy- 1 - [ (R) -pyrrolidin- 3 -yl] methyl] yrrolidin-4 -yl] thio - 4 -methyl - 7 - oxo -l-azabicyclo[3.2.0] hept - 2 - ene - 2 - carboxylic acid monohydrochloride trihydrate (( + ) - (4R,5S,6S) - 6- [ (R) -1- ヒドロキシェチル] -3- [ (2S, 4S) - 2- [ (R) -1-ヒドロキシ -1- [ (R) -ピロリジ ン -3-ィル]メチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -4-メチル -7-ォキソ -1-ァザビ シクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -2-カルボン酸'一塩酸塩 '三水和物） である。 発明の開示
本発明者らは、 上記の問題点を解決すべくさらに鋭意検討を重ねた結果、 力 ルバぺネム化合物の塩に 1水和物結晶体や 3水和物結晶体が存在し、 これが化 学的にも安定な結晶体であり、 しかも不純物との分離が容易で、 工業的にも有 用な化合物であることを見い出し本発明を完成した。
本発明は、 （+ ) - (1R,5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル- 2 - [ (2S,4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシメチル]ピロリ ジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩であって、 下記式 （1一 1 ) で表され、 9.0、 4.1及び 2.8オングストロームの面間隔（d) を含む粉末 X線回折パターンを有する 3水和物結晶または、 下記式（1- 2 )で表 され、 5.2、 4.3及び 4.0オングストロームの面間隔（d)を含む粉末 X線回折 パターンを有する 1水和物結晶である。
Figure imgf000006_0001
3 Z 和物結晶は、 9.0、 5.4、 5.2、 5.0、 4.1、 4.0、 3.8、 3.6、 3.4、 3.1,
2.8及び 2.6オングス卜ロームの面間隔（d)を含む粉末 X線回折パターンを有 することが好ましい。
本発明は更に、 上記の水和物結晶体の製造方法も提供する。 すなわち、 本発 明は、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -ΐ-メチル-2·
[ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン -3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 （以下、 力ルバぺネム化 合物という） またはその誘導体をジメチルエーテル、 ジエチレングリコールモ ノメチルエーテル、 トリエチレングリコールモノメチルエーテル、 ジエチレン グリコールモノェチルエーテル、 1-ァセトキシ -2-メチルェタン、 3-メトキシ ブ夕ノール、 1-エトキシ -2-プロパノール、 1-メトキシ -2-プロパノール、 2- ェトキシエタノール、 2-イソプロポキシエタノール、 3-メ卜キシ -3-メチル -1- ブ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 n-プロパノール、 t-ブ夕ノール、 2-ブトキ シエタノール、 エタノール、 イソプロパノールおよびァセトニ卜リルからなる 群より選ばれる少なくとも 1種の結晶化溶媒および水からなる溶媒系に溶かし て、 その溶液より結晶化することを特徴とする（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸 · 1塩酸塩 · 3水和物結晶の製造方法である。
好ましい形態においては、 結晶化溶媒としてイソプロパノールと水からなる 系を使用する。 50 %〜 90 % ( v/v )イソプロパノ一ル水溶液を結晶化溶媒として使 用する。 0〜20°Cの温度で結晶化する。 10°Cの温度で結晶化する。 溶媒中の (+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- hド Dキシェチリレ] -1 -メチレ -2 - [ (2S, 4S) -
2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル] チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸の濃度が 7から 10% (W/W)の溶液 を使用して結晶化する。 結晶化に際して（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒドロ キシェチリレ〗 -1-メチゾレ -2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィ レ - (R) -ヒ ドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸の定量値に対して約 3から 5% (wt%)のい） - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒド 口キシェチル] -1-メチリレ -2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-イリレ- (R) - ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸 · 1塩酸塩 · 3水和物の種結晶を使用する。
得られた 3水和物結晶は、 9.0、 4.1及び 2.8オングストロームの面間隔（d) を含む粉末 X線回折パターンを有することが好ましい。 9.0、 5.4、 5.2、 5.0、 .1、 4.0、 3.8、 3.6、 3.4、 3.1、 2.8及び 2.6オングストロームの面間隔 (d)を含む粉末 X線回折パターンを有することがさらに好ましい。
3水和物結晶は別の方法でも得られる。 すなわち、 い） - (1R, 5S, SS) -6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチリレ -2 - [ (2S, 4S) -2 - [ (3R) -ピロリジン- -ィル - (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2- ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物結晶を、 50%〜90% (v/v)イソプロパ ノール水溶液に溶解し、 0から 20°Cの温度で結晶化することを特徴とする
(+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- hiドロキシェチリレ] -1-メチリレ -2- [ (2S, 4S) -
2 - [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル] チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩， 3水和物結晶の製造方 法である。
本発明は、 上記の 1水和物結晶も含む。 上記の回析パターンを有することが 子ましく、 更に、 9.4、 6.2、 5.4、 5.2、 4.8、 4.7、 4.4、 4.3、 4.0、 3.8、 3.6、 3.4及び 3.3オングストロームの面間隔 （d) を含む粉末 X線回折パ夕 ーンを有することが好ましい。
この 1水和物結晶は、 次のようにして得られる。 すなわち、 （ + ) - (1R, 5S, 6S) - 6— [ (R) -1-ヒドロキシェチノレ】 -1-メチレ -2- [ (2S, 4S) -2- t (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-イリレ]チォ - 1 -力ルバべン - 2 -ェム - 3 -カルボン酸またはその誘導体をメタノ一ル Z水系、 ジメチルスルホキシド 水系、 ジメチルホルムアミド Ζ水系、 2-メトキシエタ ノール/水系、 またはジメチルァセトアミド/ /水系の結晶化溶媒に溶かし、 結 晶化することを特徴とする（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒドロキシェチ ル] -1-メチリレ -2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシ メチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩 酸塩 · 1水和物結晶の製造方法である。
1水和物結晶の製造方法の好ましい形態において、 結晶化溶媒としてメタノ ールと水からなる系を使用する。 結晶化溶媒として 50から 90% (v/v)メタノ ール水溶液を使用する。 溶媒中の（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒドロキシェ チリレ] -1-メチ レ- 2- [ (2S, 4S) -2 - [ (3R) -ピロリジン- 3-ィノレ- (R) -ヒドロキ シメチル】ピロリジン- 4 -ィル]チォ - 1 -カルバべン - 2 -ェム - 3 -力ルボン酸の濃 度が 5から 10% (w/w)の溶液を使用して結晶化する。 得られた 1水和物結晶は、 5.2、 4.3及び 4.0オングストロームの面間隔 （d) を含む粉末 X線回折パ夕 —ンを有することが好ましい。 さらに、 9.4、 6.2、 5.4、 5.2、 4.8、 4.フ、 4.4、
4.3、 4.0、 3.8、 3.6、 3.4及び 3.3オングストロームの面間隔 （d) を含む 粉末 X線回折パターンを有することが好ましい。
1水和物結晶は、 別の方法でも得られる。 すなわち、 50%〜90% (v/v)イソプ ロパノール水溶液を結晶化溶媒として使用し、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- ヒドロキシェチル] -1-メチリレ -2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-イリレ- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸の定量値に対して 20% (wt%)量以上のい） - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチリレ -2 - [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チ才 -1-力ルバペン- 2- ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物結晶を種結晶として加えることを特徴 とする (+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- tドロキシェチリレ] -1-メチリレ -2- [ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物結 晶の製造方法である。 この方法の好ましい形態としては、 20〜50°Cの温度で結 晶化する。 22°Cの温度で結晶化する。
上記 3水和物結晶や 1水和物結晶の製造における結晶化では、 力ルバぺネム 化合物 （フリー体、 カルボン酸体） やその誘導体を出発物質として溶媒などに 溶かす。 誘導体は、 塩や水和物， 塩の水和物である。 塩は、 塩酸塩、 硫酸塩、 酢酸塩、 フタル酸塩、 リン酸塩、 蓚酸塩等の通常用いられる塩を含む。 塩が塩 酸塩以外の場合は塩化カルシゥムなどの塩酸塩形成剤を用いてもよい。 また、 力ルバぺネム化合物の置換基が他の置換基に代わった誘導体であって、 結晶化 工程において目的の力ルバぺネム化合物骨格を有するようなものでもよい。
結晶化工程ではへ塩形成と結晶化とを一連に行うこともできる。 塩より結晶 化もできる。 また、 1水和物を 3水和物に結晶化できるし、 3水和物を 1水和 物に結晶化することもできる。
次に、 本発明は、 下記式 （式 2) で示される（ + ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- ヒドロキシェチル] -1-メチル -2 -〖（2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸 （以下、 力ルバぺネム化合物と称する） その塩、 その塩の結晶、 そ の塩の水和物またはその塩の水和物結晶 （以下、 力ルバぺネム誘導体と称する） を薬剤としてバイアル瓶に充填し、 打栓した粉末充填注射用製剤を提供する。
Figure imgf000010_0001
(式 2)
好ましくは、 バイアル瓶内の空気の一部又は全ての脱気及び/又は窒素若しくは アルゴンでの置換を施す。 薬剤の好ましい形態は塩酸塩 3水和物結晶であり、
9.0、 4.1及び 2.8オングストロームの面間隔（d)を含む粉末 X線回折パター ンを有する。 また塩酸塩 1水和物結晶であり、 5.2、 4.3及び 4.0オングスト ロームの面間隔 （d) を含む粉末 X線回折パターンを有する結晶でもよい。 更に、 本発明は、 上記の製剤を水等の注射剤用液体に溶かして、 薬剤が安定 であるうちに、 すぐ患者に注射投与する製剤の投与方法、 いわゆる用時溶解で ある。 発明の詳細な説明
まず、 3水和物および 1水和物結晶とそれらの製造方法について説明する。 すなわち本発明は、 9.0、 4.1及び 2.8オングストロームの面間隔（d)を含 む粉末 X線回折パターンを有する力ルバぺネム化合物の 1塩酸塩 · 3水和物結 晶、 9.0、 5.4、 5.2、 5.0、 4.1、 4.0、 3.8、 3.6、 3.4、 3.1、 2.8及び 2.6 オングス卜ロームの面間隔（d)を含む粉末 X線回折パターンを有する力ルバべ ネム化合物の 1塩酸塩 · 3水和物結晶、 ならびに結晶化溶媒としてジメチルェ
—テル、 ジエチレングリコールモノメチルエーテル、 卜リエチレングリコール モノメチルエーテル、 ジエチレングリコールモノェチルエーテル、 1-ァセトキ シ -2 -メチルェタン、 3-メトキシブ夕ノール、 1-エトキシ -2-プロパノール、 1-メトキシ -2-プロパノール、 2-エトキシエタノール、 2-イソプロポキシエタ ノール、 3-メトキシ -3-メチル -1-ブタノール、 テトラヒドロフラン、 n-プロ パノール、 t-ブ夕ノール、 2-ブトキシエタノール、 エタノール、 イソプロパノ ールおよびァセトニトリルからなる群より選ばれる 1または 2以上の混合溶媒 および水からなる系を使用することを特徴とする上記 1塩酸塩 · 3水和物結晶 の製造方法、 結晶化溶媒としてイソプロパノールと水からなる系を使用するこ とを特徴とする上記 1塩酸塩 · 3水和物結晶の製造方法、 50%〜90% (v/v)イソ プロパノール水溶液を結晶化溶媒として使用することを特徴とする上記 1塩酸 塩 · 3水和物結晶の製造方法、 0から 20°Cの温度で結晶化することを特徴とす る上記 1塩酸塩 · 3水和物結晶の製造方法、 io°Cの温度で結晶化することを特 徵とする上記 1塩酸塩 · 3水和物結晶の製造方法、 溶媒中の（+ ) -
(1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- tドロキシェチリレ] -1-メチリレ -2- [ (2S, 4S) -2 - [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸の濃度が 7から 10% (w/w)の溶液を使 用して結晶化することを特徴とする上記 1塩酸塩 · 3水和物結晶の製造方法、 結晶化に際して力ルバぺネム化合物の定量値に対して約 3から 5% (wt%)の力 ルバぺネム化合物の 1塩酸塩 · 3水和物の種結晶を使用することを特徴とする 上記 1塩酸塩 · 3水和物結晶の製造方法、 結晶が、 9.0、 4.1及び 2.8オング ス卜ロームの面間隔（d)を含む粉末 X線回折パターンを有する上記 1塩酸塩 · 3 水和物結晶の製造方法である。 また、 結晶化溶媒にメタノール 水系、 ジメチルスルホキシド/水系、 ジメ チルホルムアミド Z水系、 2-メトキシエタノール/水系、 またはジメチルァセ トアミド Z水系を使用することを特徴とする力ルバぺネム化合物の 1塩酸塩 - 1水和物結晶の製造方法、 結晶化溶媒としてメタノールと水からなる系を使用 することを特徴とする上記 1塩酸塩 · 1水和物結晶の製造方法、 結晶化溶媒と して 50から 90% (v/v)メタノール水溶液を使用することを特徴とする上記 1 塩酸塩 · 1水和物結晶の製造方法、 溶媒中の力ルバぺネム化合物の濃度が 5か ら 10 % (w/w)の溶液を使用して結晶化することを特徴とする上記 1塩酸塩 · 1 水和物結晶の製造方法、 50%〜90% (v/v)ィソプロパノール水溶液を結晶化溶媒 として使用し、 力ルバぺネム化合物の定量値に対して 20% (wt%)量以上の上記 1塩酸塩 · 1水和物結晶を種結晶として加えることを特徴とする上記 1塩酸 塩- 1水和物結晶の製造方法、 20から 50での温度で結晶化することを特徴とす る上記 1塩酸塩 · 1水和物結晶の製造方法、 22での温度で結晶化することを特 徴とする上記 1塩酸塩 · 1水和物結晶の製造方法である。
また、 上記 1塩酸塩 · 1水和物結晶を、 50%〜90 （v/v)イソプロパノール水 溶液に溶解し、 0から 20°Cの温度で結晶化することを特徴とする上記 1塩酸 塩 · 3水和物結晶の製造方法である。
上記いずれの製造方法においても、上記 1塩酸塩 · 3水和物結晶が、 9.0、 4.1 及び 2.8オングストロームの面間隔（d)を含む粉末 X線回折パターンを有する 結晶でありうる。
以下本発明の内容および本明細書中に使用されている語句等について詳細に 説明する。
本発明化合物である、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1- メチル -2- [ (2S, 4S) -2-〖（3R) -ピロリジン- 3-ィル -は） -ヒドロキシメチル】 ピロリジン— 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸' 1塩酸塩- 3 水和物結晶は以下の一般式 C02H 、 墨 〜 NH HCI
3H20
で表される。
また、 力ルバぺネム化合物の 1塩酸塩 · 3水和物の結晶の面間隔 （d) は、 粉 末 X線回折評価で得られた各回折ピークの走査軸の 20値から、 計算で求める ことができる。 即ち、 主要回折ピークの各々の 0値を基にして、 該結晶の面間 隔 （d) をブラッグ式 （l/d = 2sinS/A、 ただし λ二 1. 541 8オング ストローム） により求めることができる。
尚、 粉末 X線回折による評価は、 理学（株）の装置 （I NT— 2500 U 1 t r a X 1 8) を用いて以下の測定条件で行ったものである。
使用 X線： cu κ アルファ線
カウンター：シンチレーションカウンタ一
ゴニオメ一夕一：縦形ゴニオメ一夕一 （R I NT 2000)
加電圧： 40 κν
加電流： 200 mA
スキャンスピード ： 2。 /分
走査軸： 2 Θ
走査範囲： 2 Θ = 5〜30 °
発散スリツ卜 ： 1 °
散乱スリット ： 1 °
受光スリット ： 0. 1 5 mm
本発明にかかる（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6 - [ (R) -1-ヒドロキシェチル〗 -1-メチ ル -2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシメチル]ピロ リジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩' 3水和 物結晶は、 好ましくは 9.0、 4.1及び 2.8オングストロームの面間隔（d)を含 む粉末 X線回折パターンを有し、 さらに好ましくは 9.0、 5.4、 5.2、 5.0、 4.1 4.0、 3.8、 3.6、 3.4、 3.1、 2.8及び 2.6オングストロームの面間隔（ d)を 含む粉末 X線回折パターンを有する。
本発明において、 結晶の晶析の為に、 最初に溶解させる抗生物質であるカル バぺネム化合物またはその塩は、 常法によりまたは公知の有機化学合成方法に より製造することができる。 例えば特開平 8-フ 3462号公報、 特開平 11-35556 号公報記載の方法によっても製造することができる。
本発明にかかる抗生物質 ·塩酸塩の水和物結晶は前記の公知方法を利用して、 以下のような一般的なスキームで製造することができる。
Figure imgf000014_0001
H2, Pd cat.
1.
2.
3.
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
X= 1又は 3
〔式中、 PNBは p-ニトロベンジル基を意味する。 〕
以下、 具体的に結晶化の条件を述べる。
本発明にかかる力ルバぺネム化合物の 1塩酸塩 · 3水和物結晶は以下の条件 で製造することができる。
前記 3水和物結晶の結晶化溶媒としては、 好ましくはジメチルエーテル、 ジ エチレンダリコールモノメチルエーテル、 トリエチレンダリコールモノメチル エーテル、 ジエチレングリコールモノェチルエーテル、 1-ァセトキシ -2-メチ ルェタン、 3-メトキシブ夕ノール、 1-エトキシ -2-プロパノール、 1-メトキシ -2-プロパノール、 2-エトキシエタノール、 2-イソプロポキシエタノール、 3- メトキシ -3-メチル -1-ブ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 n-プロパノール、 t- ブタノ一ル、 2-ブトキシエタノール、 エタノール、 イソプロパノールおよびァ セトニ卜リルからなる群より選ばれる 1または 2以上の混合溶媒および水から なる系を、 より好ましくはジエチレングリコールモノメチルエーテル、 ジェチ レングリコールモノェチルエーテル、 1-エトキシ -2-プロパノ一ル、 2-ェトキ シエタノール、 2-イソプロポキシエタノール、 テトラヒドロフラン、 n-プロパ ノール、 t-ブ夕ノール、 イソプロパノールおよびァセトニトリルからなる群よ り選ばれる 1または 2以上の混合溶媒および水からなる系を、 さらに好ましく はジエチレングリコールモノェチルエーテル、 2-エトキシエタノール、 テトラ ヒドロフラン、 t-ブ夕ノール、 イソプロパノールおよびァセ卜二トリルからな る群より選ばれる 1または 2以上の混合溶媒および水からなる系を、 さらによ り好ましくはジエチレングリコールモノェチルエーテルまたはイソプロパノー ルからなる群より選ばれる 1または 2以上の混合溶媒および水からなる系を、 もっとも好ましくはィソプロパノール 水系を使用することができる。
前記 1または 2以上の有機溶媒の混合比またはそれらと水の混合比は特に限 定されない。 水が多い方が当該抗生物質の溶解度は高くなるが、 例えば有機溶 媒水溶液濃度（v/v ) 1〜95 、好ましくは 10〜9 0 %、 より好ましくは 4 0〜9 0 、 さらに好ましくは 50〜9 0 %、 さらにより好ましくは 55〜85 %の溶媒を使用する ことができる。 イソプロパノール水溶液を結晶化溶媒として使用する場合は例 えば 50 %〜 90 （ v/v )イソプロパノール水溶液を使用することができる。
また、 結晶化の温度は特に限定されないが、 当該抗生物質の安定性を考慮す ると 2 0°C以下の温度が好ましく、 より好ましくは 0から 2 0°Cの温度であり、 さらに好ましくは 10°Cの温度である。
結晶を析出させる母液溶媒中の力ルバぺネム化合物の濃度も特に限定されな レ^ 好ましくは 7から 10 % ( w/w )の濃度である。
結晶化に際して力ルバぺネム化合物の 1塩酸塩 · 3水和物の種結晶を使用す ることもでき、 その量は特に限定されないが、 好ましくは力ルバぺネム化合物 の定量値に対して約 3から 5 ( wt% )の量の種結晶であり、 更に好ましくは 3 ¾ の量の種結晶である。
力ルバぺネム化合物の 1塩酸塩 · 1水和物結晶の製造については以下の条件 で行うことができる。
1水和物結晶の結晶化溶媒としてはメタノール Z水系、 ジメチルスルホキシ ド Z水系、 ジメチルホルムアミド/水系、 2 -メトキシエタノール Z水系、 また はジメチルァセトアミド Z水系を使用することができる。 好ましくはメタノー ル Z水系、 ジメチルスルホキシド Z水系、 またはジメチルホルムアミド/ /水系 である。 より好ましくはメタノール/水系である。
これらの混合比は特に限定されない。 水が多い方が当該抗生物質の溶解度は 高くなるが、 例えば有機溶媒水溶液濃度（v/v) l〜95 %、 好ましくは 1 0〜90 ¾、 より好ましくは 40〜90 、 さらに好ましくは 50〜90も、 さらにより好ましくは 55〜85 の溶媒を使用することができる。 結晶化温度も特に限定されない。 また、 1水和物結晶の結晶化にあたっては 50 %〜 90 % ( v/v )イソプロパノール水 溶液を結晶化溶媒として使用し、 力ルバぺネム化合物の定量値に対して 2 0 % (wt ）量以上の力ルバぺネム化合物の 1塩酸塩 · 1水和物結晶を種結晶として 加えることによつても行うことができる。 ここでイソプロパノールと水の割合、 種結晶の量は適当に調節できるが、 上記で示したような量がより好ましい。 こ のとき、 さらに結晶化温度として 2 0から 50°Cの温度で結晶化することがより 好ましい。 さらに好ましくは 22°Cである。
上記のようにして得られた 1水和物結晶は、例えば 50 %〜 90 ¾ ( v/v )イソプロ パノール水溶液に溶解し、 0から 20°Cの温度で再度結晶化することにより 3水 和物結晶に変換することができる。
本発明に係る力ルバぺネム化合物の 1塩酸塩 · 3水和物結晶は安定であり、 医薬品の品質保持の観点から保管が容易で且つ長期間一定の品質を保持でき、 しかも生産上も不純物が抜けやすく精製が容易であるというメリットを有して いる。 特に 3水和物は、 1水和物では分離が難しかった不純物を容易に精製す ることが可能であり、 工業的にも非常に有用である。
次に 1水和物結晶について説明する。
本発明は、 5 . 2、 4 . 3及び 4 . 0 オングストロームの面間隔 （d ) を含む X線 回折パターンを有する下記構造式 （式 1 ) で示される力ルバぺネム化合物の 1 · 塩酸塩 · 1水和物の結晶である。
Figure imgf000017_0001
(式 1 ) さらに、 本発明は、 9.4、 6.2、 5.4、 5.2、 4.8、 4.7、 4.4、 4.3、 4.0、 3.8、 3.6. 3.4及び 3.3オングストロームの面間隔 （ d ) を含む X線回折パ ターンを有する （式 1) で示される力ルバぺネム化合物の塩酸塩 · 1水和物結晶 である。 これは粉末 X線回折において、 19.4、 6.2、 5.4、 5.2、 4.8、 4.7、 4.4、 4.3、 4.0、 3.8、 3.6、 3.4及び 3.3オングストロームの面間隔 （d) における回折強度を有することが特徴的な結晶であり、 より特徴的には、 3つ の面間隔 （d) 、 即ち 5.2、 4.3及び 4.0オングストロームにおける強い回折 強度を有する結晶である。
この力ルバぺネム化合物の塩酸塩 · 1水和物の結晶は、 加温、 加湿条件下にお いて安定である。
力ルバぺネム化合物の塩酸塩 · 1水和物結晶は、 水とエタノール又はイソプロ ピルアルコールの混合溶媒により晶析させ、 ついで乾燥させることによって得 てもよい。 この塩酸塩 · 1水和物結晶は、 水とエタノール又はイソプロピルァ ルコール等の貧溶媒の混合溶媒により晶析させ、ついで、水分含量が 3 %〜 8% (w/w) 、 好ましくは 4%〜6% (w/w) になるまで乾燥させることにより 製造してもよい。 力ルバぺネム化合物の塩酸塩又はその 1水和物を最初に水に 溶解させた後に貧溶媒を添加して晶析させてもよいし、 最初から水と貧溶媒の 混合溶媒に溶解後に晶析させてもよい。 尚、 水に溶解させる場合や貧溶媒を添 加して晶析させる場合には、 0〜15°Cに液温を保つことが望ましく、 例えば、 氷冷下で溶解させる。 貧溶媒は、 例えば、 エタノール、 イソプロピルアルコー ルが挙げられるが、 もちろんこれらに限定される訳ではない。
本発明に係る結晶を晶析させる為に使用する溶媒中の水とエタノール又はィ ソプロピルアルコールの組成比は、 水 1重量部に対して、 エタノール又はイソ プロピルアルコール 0. 1〜 100重量部、 好ましくは 5〜 20重量部である。 晶析後の乾燥は、 例えば、 真空乾燥、 窒素気流による乾燥、 乾燥空気気流によ る乾燥、 風乾などが挙げられるが、 これらに限定される訳ではない。 本発明において、 結晶の晶析の為に、 最初に溶媒に溶解させる（+ ) - (lR, 5S, 6S) -6- [ (R) -l -ヒドロキシェチノレ] -1-メチソレ -2 - [ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸又はその塩酸塩， 他の塩、他の誘導体は、 公知の方法により製造することができる。 例えば、 特開平 8— 73462号公 報に開示される方法により製造することができる。
本発明はまた、 5.2、 4.3及び 4.0オングストロームの面間隔 （d) 、 又は、 9.4、 6.2、 5.4、 5.2、 4.8、 4.7、 4.4、 4.3、 4.0、 3.8、 3.6、 3.4及ひ
3.3オングストロームの面間隔 （d) を含む X線回折パターンを有する（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- tド□キシェチリレ] -1-メチリレ— 2- [ (2S,4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸'塩酸塩' 1水和物の結晶又は、又は、 9.0、 4.1及びオングストロームの面間隔 （d) 、 又は、 9.0、 5.4、 5.2、 5.0、 4.1、 4.0、 3.8、 3.6、 3.4、 3.1、 2.8及び 2.6オングストロームの面間隔 （d) を含む X線回析パターンを有するい） - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒドロキシェ チル] -1-メチル -2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン-3 -ィル - (R) -ヒドロキ シメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸-塩 酸塩 · 3水和物結晶をバイアル瓶に充填し、 打栓した粉末充填注射用製剤である。 即ち、 本発明に係るこの塩酸塩 · 1水和物及び 3水和物の結晶は、 加温、 加湿条 件下において安定である為、 該結晶をバイアル瓶に充填し打栓することにより、 安定な粉末充填製剤とすることができる。
(+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6 - [ (R) -1-ヒド□キシェチリレ] - 1 -メチリレ - 2 - [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル -は） -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸'塩酸塩 · 1水和物の結 晶の面間隔 （d) は、 粉末 X線回折評価で得られた各回折ピークの走査軸の 2 0値から、 計算で求めることができる。 即ち、 主要回折ピークの各々の 0値を 基にして、 該結晶の面間隔 （d) をブラッグ式 （l/d = 2sin0/A、 ただし λ = 1. 5418オングストローム） により求めることができる。
また、 本発明は、 その粉末充填注射用製剤において、 バイアル瓶内の空気の 一部又は全ての脱気、 及び/又は、 窒素若しくはアルゴンでの置換を施した粉末 充填注射用製剤である。
本発明に係る（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル- 2 - [ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチリレ]ピロリ ジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸'塩酸塩' 1水和物及 び 3水和物の結晶は安定性には優れている。 しかし、 製造条件の変動や製造口 ットの差異により、 加温条件下及び/又は加温加湿条件下において、 経時的に結 晶表面の外観の着色変化が認められる場合がある。 この際には、 その粉末充填 注射用製剤において、 1) バイアル瓶内の空気の一部又は全ての脱気により、 残存する酸素の一部又は全てを取り除く。 又は、 2) バイアル瓶内の空気の一 部又は全てを、 窒素又はアルゴンで置換する。 又は、 3) バイアル瓶内の空気 の一部又は全ての脱気により、 残存する酸素の一部又は全てを取り除いた後に、 窒素又はアルゴンで置換する。 ことにより、 着色変化を抑制できることが本発 明の特徴の一つである。
バイアル瓶内の空気の脱気は、 例えば、 空気吸引装置、 真空吸引装置などを 用いて行うが、 特に限定されない。 バイアル瓶内の空気の一部又は全てを脱気 し、 残存する酸素の一部又は全てを取り除く場合のバイアル瓶内の圧力は、 1 00 h P a (ヘクトパスカル） 以下が望ましく、 さらに望ましくは、 10 hP a (ヘクトパスカル） 以下である。 バイアル瓶内の空気の酸素濃度は、 5%以 下が望ましく、 さらに望ましくは 0.5%以下である。
本発明に係る（+ ) - (1R, 5S, 6S) - [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル- 2 - [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3 -ィル - (R) -ヒドロキシメチル]ピロリ 4 -ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸'塩酸塩' 1水和物及 び 3水和物の結晶の粉末充填注射用製剤は安定であり、 医薬品の品質保持の観 点から保管が容易で且つ長期間一定の品質を保持できるというメリットを有し ている。
本発明に係る粉末充填用注射用製剤を人間又は動物に投与する場合には、 一 連の製造工程を、 無菌条件下で行うことが望ましい。
本発明に係る粉末充填用注射用製剤の製造法の概略の 1例を図 8に示した。 即ち、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) - [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- [ (2S, 4S) -2- [ (3 ) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸'塩酸塩を計量し、 水と イソプロピルアルコールの混合溶媒等に溶解させ、 フィルターで無菌濾過を行 つた後に、 水とイソプロピルァルコール等の貧溶媒の混合溶媒により晶析させ る。 結晶濾過器で結晶を濾取し洗浄、 乾燥後に、 該結晶をあらかじめ洗浄滅菌 を施したバイアル瓶に粉末充填を行う。 次にバイアル瓶にゴム栓を半打栓し、 窒素置換後にゴム栓を完全に打栓し、 最後にバイアルキャップの巻き締めを行 うものである。
本発明は、また、下記構造式（式 2)で示される（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル〗ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン-2 -ェム -3- カルボン酸又はその塩又はその水和物の結晶をバイアル瓶に充填し、 打栓した 粉末充填注射用製剤である。 尚、 塩は酸性塩であればいずれの塩でも良く、 例 えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 酢酸塩、 フタル酸塩、 リン酸塩などが挙げられるが、 もちろんこれらの塩に限定されるわけではない。
この結晶を用いた粉末充填注射用製剤においても、 バイアル瓶内の空気の一 部又は全てを脱気して、 残存する酸素の一部又は全てを取り除く力 更に、 窒 素又はアルゴンで置換しても良い。
本発明に係る（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1—メチル- 2 - [ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-イリレ- (R) -ヒドロキシメチリレ]ピロリ ジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 '塩酸塩' 1水和物及 び 3水和物の結晶は、 製剤の種々の剤形に用いることにより、 化学的に安定な 製剤を製造することが可能である。 即ち、 粉末充填製剤以外にも、 例えば、 凍 結乾燥工程中に晶析させた安定な凍結乾燥製剤 （注射剤、 経口剤） や安定な経 口製剤 （錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤等） とすることができる。
以下に本発明を更に詳しく説明するためにいくつかの実施例を示すが、 本発 明はこれらのものに限定されるものではない。
本発明により安定で、 不純物と分離が容易な新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩 水和物結晶が提供される。 その効果例を以下に示す。
本発明によると新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩の安定な注射用製剤の提供が 可能である。 その効果例を以下に示す。 図面の簡単な説明
図 1は、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル-2- [ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 3水和物結 晶の粉末 X線回折パターンを示す図である。
図 2は、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) -6 - [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- [ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル-は） -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン - 4 -ィル]チォ - 1 -力ルバべン - 2 -ェム - 3 -カルボン酸'塩酸塩 · 1水和物結晶 の粉末 X線回折パターンである。
図 3は、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル-2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3 -ィル -は） -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 . 1塩酸塩 . 1水和物 (腿） および 3水和物 （口） の MeOH水溶液に対する温度 40°Cでの溶解度を示 す図である。
図 4は、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ ） -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル-2- [ (2S,4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-イリレ- (R) -ヒドロキシメチリレ〗ピロリジ ン -4-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物
(■) および 3水和物 （口） の MeOH水溶液に対する温度 20°Cでの溶解度を示 す図である。
図 5は、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- ί (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- ） -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 ' 1塩酸塩 · 1水和物
(■) および 3水和物 （口） の MeOH水溶液に対する温度 10°Cでの溶解度を示 す図である。
図 6は、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル-2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物 (■) および 3水和物 （口） の MeOH水溶液に対する温度 4°Cでの溶解度を示す 図である。
図 7は、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) -S - [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3 -ィル - (R) -ヒドロキシメチリレ]ピロリジ ン -4-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物
(画） および 3水和物 （口） の 62.5% (v/v) MeOH水溶液に対する各温度での溶 解度を示す図である。
図 8は、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル-2- [ (2S, 4S) - 2 - [ (3R) -ピロリジン- 3 -ィル - (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン - 4 -ィル]チォ - 1 -力ルバべン - 2 -ェム - 3 -カルボン酸 '塩酸塩 · 1水和物及び 3水和物の粉末充填注射用製剤の製造法の概略の 1例である。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明がこれらに限 定されるわけではない。 実施例
実施例において、 塩酸塩水和物結晶は、 一例として以下のスキームで製造し た。
Figure imgf000024_0001
Η2' Pd cat.
Figure imgf000024_0002
1. SP850カラム による精製 1. CaCl2
2. 主分画の濃縮
2. ： [PA-H20力 ら結晶化
3. 結晶化
Figure imgf000024_0003
X =l 又は 3
〔式中、 PNBは前記定義に同じ基を、 IPAはイソプロピルアルコールをそれぞ れ意味する。 〕
実施例 1— 1. (+ - (I R . .q. -6- f (R) -1-ヒドロキシェチル 1 -1-メチル- 2- r (2S, 4S) - 2- f (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシメチル 1ピロり ジン- 4-ィル 1チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸' 1塩酸塩' 3水和物
P-ニトロべンジル （1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) - 1-ヒドロキシェチル] - 1 -メチル -2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシメチル]ピロリ ジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート · 1シユウ酸塩 (29.0 g,フリー体換算： 23.11 g; 42.3 rnmol )の還元的脱保護を以下のと おり二分割して反応を実施した。
pHスタツトと撹拌器を装備した 500 mL4頸フラスコに P-ニトロべンジル (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- hドロキシェチリレ] -1 -メチリレ -2- [ (2S, 4S) -2 - [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート ' 1シユウ酸塩（14.5 g)、 20% 水酸化パラジウム-カーボン （3.08 g, 50 湿体） と H20 (333.5 mL) を投入 し、 水浴 （10で） で冷却しながら懸濁撹拌した。 窒素置換を 3回行った後に、 水素雰囲気下 （常圧、 バルーンより水素供給） pHスタツ卜に接続した定量ボン プょり 1N水酸化ナトリゥム水溶液を滴下して反応液の pHを 5.5に調節しなが ら 2.5時間激しく撹拌した。 1N水酸化ナトリウムの消費が止まった時点（total 24.5 mL) で水素をブレーク後、 セライト（14.5 g)を撹拌下投入して 7分間 撹拌した。 同様に反応を行って得られた反応液のセラィ 卜懸濁状態と併せ、 セ ライト （87 g) を敷いたブフナー漏斗にて減圧濾過し、 ケークを H20 (188 mL) で洗浄して標記化合物の水溶液 （892.9 g) を得た。 HPLCによる定量より、 得 られた水溶液には標記化合物のフリー体が 13.2 g (収率 75.8%) が含まれて いた。
得られた上記水溶液を清澄濾過し （濾紙は GA100を使用、 濾液重量： 996.8 g) 、 一部抜き出した溶液 （147.7 g) を活性炭 （太閤 FCS社製， 0.66 g) で 10分間処理後、 活性炭を濾過した （標記化合物のフリー体は 1.881 g含有） 。 この溶液に氷冷下撹拌しながら塩化カルシウム水溶液 （5.76 g, 7.5% w/w) を加え、 さらにフリー体の 10 相当量の活性炭 （0.495 g) を加えた。 塩化力 ルシゥム水溶液 （3.10 g, 7.0% w/w) を追加後、 0.9 gのセライ 卜を敷いた ブフナー漏斗で濾過して濾液 （174.8 g, 標記化合物フリー体 1.82 g含有） を得た。 この水溶液を 24 gまで濃縮後、 加水して 36 gに調節した。 この溶液 を 10°Cに冷却し、 攪拌下 IPA(50 mL)を滴下し、標記化合物の種結晶（0.08 g) を添加した。 15分後に結晶の析出を確認し、 1時間熟成後に IPA (94 mL) を 滴下した。 1時間熟成後、吸引濾過にて結晶を濾取し、 80% (v/v) IPA水溶液（20 mL) 、 アセトン （10 mL) の順で結晶を洗浄し、 窒素通風下 30分間吸引乾燥し て標記化合物を 1.95 g (フリー体換算： 1.61 g, 回収率： 85.5%)を得た。 この新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩の結晶について、 粉末 X線回折 （I NT - 2500 U 1 t r a X 18、 理学（株）製） による評価を行った。 図 1に粉 末 X線回折パターンを示した。
また、 その特徴的な主要 3ピークの 0 (° ) 、 面間隔 （d) 、 強度 （c p s) を表 1に、 主要ピークの S (° ) 、 面間隔 （d) 、 強度 （c p s) 及び相対強 度を表 2に示した。 尚、 各ピークの相対強度は、 （相対強度 =各ピークの強度 /最大ピーク （d = 4. 0) の強度） の式により求めた。
表 1
2ΘΓ) 面間隔 d(オングストロー厶） 強度（cps)
9.8 9.0 7470
21.6 4.1 12113
32.0 2.8 3067
表 2
2ΘΟ 面間隔 d (オングストローム） 強度（cps) 相対強度 *
9.8 9.0 7470 62
16.4 5.4 9960 82
17.1 5.2 2682 22 17.8 5.0 3308 27
21.6 4.1 12113 100
22.2 4.0 2417 20 23.4 3.8 4617 38
24.7 3.6 5705 47 26.2 3.4 5857 48 28J 3.1 3538 29 32.0 2.8 3067 25 34.6 2.6 2357 19 相対強度 *=各ピークの強度/最大ピーク (d = 4. 1)の強度 実施例 1—2. ( + ) - (1R.5S.6S) - 6- R) -1-ヒドロキシェチル 1 -1-メチル- 2- n2S, 4S) -2- r(3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシメチリレ1ピロリ ジン- 4-ィル 1チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 3水和物 (1水和物— 3水和物への変換）
(+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- tドロキシェチリレ] -1-メチリレ -2- [ (2S, 4S) -2 - [ (3R) -ピロリジン- 3 -イリレ- (R) -ヒドロキシメチリレ]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物 174.4 g (フリー体として 150 g含有）の水溶液 1 , 500 gを 10 L四頸フラス コに投入し、 10°Cで冷却下撹拌しながらこの溶液に 2-プロパノール 1, 766 g を 1時間かけて滴下した。 結晶の析出し始めたことを確認後 1時間熟成し、 さ らに 2-プロパノ一ル 2, 944 g (totalで水溶液の 4倍体積量の 2 -プロパノー ルに調整した； 81.6 % (v/v) IPA水溶液） を 1時間かけて滴下した。 1時間熟 成後、 析出した結晶を濾取し、 80 % (v/v)の 2-プロパノール水溶液 750 mL、 2-プロパノール 750 mLで順次結晶を洗い、 濾過器上で窒素気流下減圧通風乾 燥して （1時間） 、 目的とする 3水和物結晶を 175.7 g得た （結晶回収率 96%) 。 水分値 11.6%, 得られた結晶の粉末 X線回折のパターンは 3水和物のもの （図 1 ) と一致した。 HPLC純度 99.3%。
実施例 1— 3. い） - (1R.5S.6S) - 6- f (R) -1-ヒドロキシェチル 1 -1-メチル- 2 -【（2S, 4S) - 2-「（3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシメチル 1ピロリ ジン- 4-ィル 1チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物 実施例 1— 1でグラスフィルタ一 （GA100) で清澄濾過して得られた溶液
(996.8 g) のうち、 849.1 g (フリー体： 10.79 g)を 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液で PH8.5に調整し、 その溶液 （871.4 g) を樹脂 （SP850) カラムに チヤ一ジして精製した （5。πιΦχ 50 cm, 流速 50 mL/min、 あら力、じめ 0.05M リン酸緩衝液で初期化済み） 。 0.05Mリン酸緩衝液、 水、 1.0当量の塩酸を含 む 20%メタノール-水溶液、 20% (v/v)メタノーリレ-水溶液の順にチャージし、 得られた主フラクションを一晩 10で以下で保管した （回収率 81%) 。 この溶液
(1, 985 g, フリー体 8.74 g含有） 力、ら 1, 621.1 gを分注し、 125.2 gま で濃縮した （フリー体 7.08 g含有） 。 この溶液のうちの 93.9 gに活性炭 531 mgを加えて脱色し、 濾液に水を添加してフリー体濃度 5 に調節した （液重量 102.67 g) 。 この溶液をさらに 33.9 g(A)と 67.8 g(B)に分けた。
溶液（A)を 22°Cで撹拌しながら 2-プロパノール 26.6 gを 1時間かけて滴下 し、 1水和物結晶 0.4 g (フリー体 （（ + ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒドロキ シェチル] -1-メチリレ -2- [ (2S, 4S) -2 - [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒド 口キシメチル】ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 の定量値に対して） の 20 wt%)量に相当） を種結晶として加えた。 結晶の析 出を確認後 1時間熟成し、 この懸濁液に 2-プロパノール 53.2 gと混合済みの 溶液（B)を 22°Cで 1時間かけて滴下した。 30分熟成後、 2-プロパノール 239 g を 1時間かけて滴下し、 10でで一晩熟成した。 析出した結晶を濾取し、
80 （v/v) 2-プロパノール水溶液 30 mL、 2-プロパノール 30 mL、 アセトン 30 mLで順次洗浄した。 窒素気流下 1時間通風乾燥して、 目的の 1水和物結晶 を 5.71 g (回収率 92%)で得た。 1^11(：純度98.8 。 粉末 X線回折のパターン は、 以下に述べる実施例 2 - 1の 1水和物の図 2と一致した。
実施例 1一 4. い） - (1R, 5S, 6S) - 6-〖（R) -1-ヒドロキシェチル 1 -1-メチル- 2 -「（2S, 4S) - 2-「（3R) -ピロリジン- 3 -ィル - (R) -ヒド口キシメチル〗ピロリ ジン- 4-ィル 1チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物
(+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- bド12キシェチリレ] -1-メチリレ-2- t (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物 2.00gを 8.0mlの蒸留水と 6.0mlのメタノールとの混液に 20°Cで溶解後不溶 物を濾去、 次いで 20°C攪拌下にメタノール 30mlを 7分かけて滴下した。 滴下 終了 1時間後生成した結晶を濾取した。 メタノール 5mlで洗浄後窒素気流下 1 時間通風乾燥することにより目的の 1水和物結晶 1.70gを得た （回収率 85 %) 。 粉末 X線回折のパターンは、 図 2の通りであった。
実施例 1— 5. い） - (1R.5S.6S) - 6-〖（R) -1-ヒドロキシェチル 1 -1-メチル- 2 - f (2S, 4S) - 2- f (3R) -ピロリジン- 3-イリレ- (R) -ヒドロキシメチリレ1ピロリ ジン- 4-ィル 1チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物 および 3水和物の各種有機溶媒水溶液に対する溶解度の検討
20°Cで 62.5% (v/v)有機溶媒 水濃度で（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒ ドロキシェチル] -1-メチル -2- [ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4:ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物および 3水和物の各種有機溶媒水溶液に対す る溶解度を HPLCにより以下の方法で求めた。
30mlの 2顏コルベンに 1水和物結晶 （または、 3水和物結晶） 200mgを入 れ、 62.5% (v/v)有機溶媒 水濃度の溶媒 6.4mlを加え、 20°Cで 3 Omin .羽根 撹拌後、 HPLC定量により溶解度を調べた。 その結果を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000030_0001
この結果から、 1水和物結晶の結晶化溶媒としてはメタノール 水系、 ジメ チルスルホキシド Z水系、 ジメチルホルムアミド Z水系、 2-メトキシェ夕ノー ル Z水系、 またはジメチルァセ卜アミ ド Z水系が好ましく、 3水和物結晶の結 晶化溶媒としては、 ジメチルェ一テル、 ジエチレングリコールモノメチルエー テル、 トリエチレングリコールモノメチルエーテル、 ジエチレングリコールモ ノエチルエーテル、 1-ァセトキシ -2 -メチルェタン、 3 -メトキシブ夕ノール、 1-エトキシ -2-プロパノール、 1 -メトキシ -2 -プロパノール、 2 -エトキシェ夕 ノール、 2 -イソプロポキシエタノール、 3 -メ卜キシ -3 -メチル -1-ブ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 n-プロパノール、 t-ブ夕ノール、 2 -ブトキシエタノール、 エタノール、 イソプロパノールおよびァセトニトリルからなる群より選ばれる 1または 2以上の混合溶媒および水からなる系が好ましい。 実施例 1 一 6. ( + ) - (1R.5S .6S) - 6 - R) - 1-ヒドロキシェチル 1 -1-メチル- 2 - ί (2S.4S) - 2 -「（3R) -ピロリジン- 3 -ィル - (R) -ヒドロキシメチル 1ピロリ ジン- 4 -ィル 1チ才 - 1-力ルバペン- 2 -ェム- 3 -カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物 および 3水和物の MeOH水溶液に対する溶解度の検討
実施例 1 一 5と同様の方法により、 （+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキ シェチル] -1-メチル -2 - [ (2S, 4S) - 2 - [ (3R) -ピロリジン- 3 -ィル - (R) -ヒド 口キシメチル]ピロリジン- 4 -ィル]チォ -1-力ルバペン- 2 -ェム -3 -カルボン 酸- 1塩酸塩 · 1水和物および 3水和物の MeOH水溶液に対する溶解度を、 温度 範囲 4°C〜40° (、 MeOH水溶液濃度（v/v)範囲 54%〜84 の条件下で調べた。 その結果を図 3 (at 40°C) 、 図 4 (at 20°C) 、 図 5 (at 10°C) 、 図 6
(at 4°C) 、 図 7 (at 62.5% (v/v) MeOH水溶液） に示す。 1水和物の溶解度 は "■" 、 3水和物の溶解度は "□" で表す。 このような広い範囲で 1水和物 および 3水和物を作り分けることができることがわかる。
実施例 1一 7 3水和物 ·製剤無菌晶析
非無菌の新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩 2000g力価相当量に注射用水を添加 し全量を 20Kgとする。 これを氷零下で撹拌溶解して仕込液を調製した。その後、 0.2 mメンブフンフイリレター （MCGL20S03、 0.2 jUm, ミリポア） で無菌據過 し、 晶析タンク （ジャケット付） に供給した。 次に、 晶析タンクを 0〜15°Cで 窒素バブリング撹拌し、 これにイソプロピルアルコール 25Lを無菌的に添加し た。 結晶析出後更にイソプロピルアルコール 55Lを約 1時間かけて無菌的に添 加した。 一定時間熟成後、 析出した結晶を無菌的に濾過採取した。 この結晶を、 イソプロピルアルコール及びアセトンで洗浄後、 調湿窒素気流下 （20〜40RH ） で 10時間以上乾燥し、無菌の新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩の 3水和物結晶を 得た。
実施例 1 - 8
実施例 1 - 7で得た結晶を、 無菌環境下で滅菌処理済みのガラス製バイアルに 小分け充填（25mg/vial , 50mg/vial , lOOmg/vial , 150mg/vial , 180mg/vial, 200mg/Vial)し、 滅菌処理済みのゴム栓にて密封し、 更にアル ミキヤップで巻き締めし、 新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩の結晶の粉末充填注 射用製剤を得た。
実施例 1 - 9
実施例 1 - 7で得た結晶を、 重量式自動粉末微量充填機 （池田機械 （株） ） を 用いて、 無菌環境下で滅菌処理済みのガラス製バイアルに小分け充填
(25mg/vial, 50mg/vial , lOOmg/vial , 150mg/vial , 180mg/ vial , 200mg/vial)し、 滅菌処理済みのゴム栓にて密封し、 更にアルミキャップで巻 き締めし、 力ルバぺネム誘導体の結晶性粉末の粉末充填注射用製剤を得た。 実施例 2— 1
実施例 1 - 3と同様にして、 1水和物結晶を得た。 この結晶について、 粉末 X 線回折 （ I NT— 2500 U 1 t r a X 18, 理学） による評価を行った。 これを回析パターンで示すと、 図 2の通りである。
また、 その特徴的な主要 3ピークの 0 (° ) 、 面間隔 （d) 、 強度 （c p s) を表 4に、 主要ピークの Θ (° ) 、 面間隔 （d) 、 強度 （c p s) 及び相対強 度を表 5に示した。 尚、 各ピークの相対強度は、 （相対強度 =各ピークの強度 Z最大ピーク （d = 4. 0) の強度） の式により求めた。
表 4
2Θ Γ ) 面間隔 d (オングストローム） 強 J¾ (cps)
17.1 5.2 6496
20.2 4.3 10342
22.3 4.0 17317 表 5
2Θ ) 面間隔 d (矛 ストローム） 1" (cps) 相対強度 *
9.4 9.4 2717 86.5 14.2 6.2 3708 118.0 16.3 5.4 5512 175.4 17.1 5.2 6496 206.7
18J 4.8 4162 132.5 18.9 4.7 4179 133.0 20.0 4.4 3500 111.4 20.5 4.3 10342 329.2 22.3 4.0 17317 551.1 23.5 3.8 3142 100.0 24.8 3.6 2904 92.4 26.1 3.4 4529 144.1 27.3 3.3 3042 96.8 実施例 2— 2
実施例 2— 1で得た結晶を、 無菌環境下で滅菌処理済みのガラス製バイアル に小分け充 i具 (25mg/vial , 50mg/vial , lOOmg/vial , 150mg/vial , 180mg/vial, 200mg/vial) し、 滅菌処理済みのゴム栓にて密封し、 更にァ ルミキヤップで巻き締めし、 新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩の結晶の粉末充填 注射用製剤を得た。
実施例 2— 3
実施例 2— 1で得た結晶を、 重量式自動粉末微量充填機 （池田機械（株）） を 用いて、 無菌環境下で滅菌処理済みのガラス製バイアルに小分け充填
(25mg/vial , 50mg/vial , lOOmg/vial , 150mg/vial , 180mg/vial , 200mg/vial) し、 滅菌処理済みのゴム栓にて半打栓した後に、 バイアル瓶内 の空気を窒素置換処理し、 その後に該ゴム栓にて密封し、 更にアルミキャップ で巻き締めし、 力ルバぺネム誘導体の結晶性粉末の粉末充填注射用製剤を得た。 実施例 2— 4
原薬、 即ち、 非無菌の新規力ルバぺネム化合物塩酸塩 900gを計量し、 氷冷下 で注射用蒸留水 （WFI) 8500gに溶解して仕込み液を調製した後に、 0.2 zmの
- (MCGL10S03, 0.2 m, ミリポア） で無菌濾過した。 次に、 晶析タンク （ジャケット付） 内で、 無菌条件下で、 濾液にェチルアルコ ール 40Lを添加し、 5°Cで、 マグネチックス夕一ラーを回転させ、 窒素バブル による撹拌条件下での結晶を析出させた。 次に、 この新規力ルバぺネム化合物 の 3水和物結晶を無菌条件下で結晶濾過器で濾取し、 乾燥空気で、 ェチルアル コールが 1 以下になるまで乾燥した。 その後に、 無菌環境下でバイアル瓶に 小分け充填 （50mg/Vial, 100mg/vial) し、 滅菌処理済みのゴム栓にて密封 し、 更にアルミキャップで巻き締めし、 新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩の結晶 の粉末充填注射用製剤を得た。 実験例
1) 粉末充填注射用製剤による安定化効果
力ルバぺネム化合物塩酸塩 25 Omgを注射用蒸留水 1 OmLに溶解させ水 性注射剤を調製した。 尚、 この水性注射剤の pHは、 5. 04であった。
また、 用時溶解型の注射剤として、 以下の方法により凍結乾燥製剤を調製し た。 力ルバぺネム化合物塩酸塩 3. 5 g、 塩化ナトリウム 456mg及び乳糖 2. 815 gを注射用蒸留水 25 OmLに溶解した。 この溶液を、 2mLのガ ラス製バイアルに 0. 25mLずつ充填し、 ゴム栓を半打栓した後、 1日間の 凍結乾燥を行った。 乾燥を確認後に、 凍結乾燥庫内で打栓し、 アルミキャップ で巻き締めを行なって得た。
非晶質原薬の粉末充填製剤製剤は、 特開平 8— 73462号公報に記載され ている方法で調製された力ルバぺネム化合物塩酸塩を用いた。
一方、 1水和物結晶の結晶質の粉末充填製剤製剤は、 実施例 2— 2により得 られた製剤 （25mg/vial) を用いた。 また、 3水和物結晶の結晶質の粉末充填 製剤製剤は、 実施例 1一 8により得られた製剤 （25mg/Vial) を用いた。 この 5種類の注射用製剤について、 水性注射剤は 25 °Cで 24時間、 凍結乾 燥製剤及び粉末充填製剤は 40°C相対湿度 75 % (40°C- 75%RH) で 1ケ 月間、 各々保存し、 高速液体クロマトグラフィーにより新規力ルバぺネム誘導 体塩酸塩の含量を測定した。 冷所保存品の含量を 1 0 0 %としたときの各条件 下における残存率を下記表 6に示した。
表 6
剤形 結晶状態 安定性試験
保存条件 残存率（％) 水性注射剤 25 24時間 87.2 凍結乾燥製剤 非晶質 40°C - 75%RH,1ヶ月 95.3 粉末充填製剤 非晶質 40 C-75%RH,1ヶ月 73.5 粉末充填製剤 (1水和物） ϋ¾日日質 40¾- 75%RH,1ヶ月
粉末充填製剤 (3水和物） 粘曰 貝 40°C-75%RH,1ヶ月 表 6の含量安定性の結果から、 本願発明に係る新規力ルバぺネム誘導体塩酸 塩の結晶の粉末充填製剤は、 非晶質の粉末充填注射用製剤、 又は、 他の剤形の 注射用製剤 （水性注射剤、 凍結乾燥製剤） と比較して、 極めて安定な注射用製 剤であることが明らかである。
2 ) バイアル瓶内空気の脱気及び/又は窒素置換の効果
1水和物結晶に関しては、 実施例 2— 3の方法 （窒素置換処理） で得られた 新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩の結晶の粉末充填注射用製剤 （25mg/vial) 、
ο 実施例 2— 3の窒素置換処理の代わりに酸素置換処理を施した粉末充 ο ο填製剤 (25mg/vial ) 及び置換処理をしていない実施例 2— 2の粉末充填注射用製剤 (25mg/vial ) を、 6 0 °Cで 5日間保存 （N二 3 ) し、 色差 （Δ Ε ) 、 水分含 量、 粉末 X線回折パターン、 含量残存率及び H P L C不純物量を測定した。 ま た、 3水和物結晶に関しては、 実施例 1 - 9の方法 （窒素置換処理） で得られた 新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩の結晶の粉末充填製剤 （25mg/Vial) 及び置換 処理をしていない実施例 1 - 8の粉末充填製剤 （25mg/Vi al ) を 4 0 °Cで 1ケ 月間保存し、 色差 （Δ Ε ) 、 水分含量及び含量残存率を測定した。 尚、 色差は 色差計 （Z E— 2 0 0、 日本電装） で、 水分含量はカールフイシヤー水分計 （C A— 0 5、 三菱化学工業） で、 粉末 X線回折は実施例 1 - 1又は 2 - 1の方法- 条件で、 含量残存率及び H P L C不純物量は、 高速液体クロマ卜グラフィー （島 津製作所） で評価した。 色差 （Δ Ε ) は、 結晶の外観の色の変化を示すパラメ 一夕一であり、 その値が大きいほど初期 （製造直後） と比較して色の着色変化 が大きいことを意味する。 1水和物と 3水和物の結果を各々表 7と表 8に示し た。
表 7
初期値
水分含量 HPLC不純物量
(%) (%)
5.99 1.03
置換した気体 酸素濃度 色差 水分含量粉末 X線回折 含量残存率 H PLC不純物
(%) ( Δ Ε) (%) パターン (%) 平均（％) (%) 平均 (％)
0.99 4.23 5.80 変化なし 98.8 98.4 0.63 0.63 窒素 0.59 4.57 5.78 変化なし 98.1 0.63
0.61 5.23 5.77 変化なし 98.2 0.64
85.3 12.7 5.78 変化なし 97.5 97.8 0.63 0.64 酸素 85.6 12.14 5.77 変化なし 98.1 0.64
86.8 11.46 5.75 変化なし 97.8 0.64
20.6 10.48 5.87 変化なし 98.6 98.4 0.62 0.63 対照 20.6 11.21 5.87 変化なし 98.6 0.64
(空気） 20.6 10.41 5.93 変化なし 98.1 0.64 表 8
40°C— 1ヶ月保存の安定性
置換した気体 色差 水分含量 含量残存率
( Δ Ε) (%) (%) 窒素 0.00 11.3 100.2 対照（空気） 2.78 12.0 101.0 新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩の結晶を充填した粉末充填製剤は、 いずれの 処理を施した場合においても、 水分含量、 粉末 X線回折パターン、 含量残存率 及び H P L C不純物量の変化はなく安定であった。 しかし、 結晶表面の色差（△ E ) に関しては、 窒素置換処理を施すことにより酸素置換処理や置換処理なし と比較して小さくなつた。 即ち、 窒素置換処理により、 熱による結晶表面の色 の着色変化を防止できた。
バイアル瓶内の空気の一部又は全てを窒素で置換することにより、 粉末充填 注射用製剤の熱 （温度） に対する安定性、 特に外観の安定性が向上することは 明らかである。
また、 新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩の結晶 3 Omgを広口の 2 5mLガラ ス瓶に各々計量し、蓋をしない状態で 1水和物に関しては、 40°C相対湿度 0%. 1 9. 2 %、 53 %及び 7 5 %で 1週間保存し、 3水和物に関しては、 25°C 相対湿度 1 1 %、 33%、 5 1 %、 75 %及び 93 %で 2週間保存した。 該結 晶の色差 （ΔΕ) 、 水分含量、 粉末 X線回折パターン、 含量残存率を測定した。 尚、 1水和物に関しては、 各相対湿度保存下で、 酸素吸収剤 （商品名：エージ レス、 三菱瓦斯化学） の挿入の有無による比較も行った。 尚、 酸素吸収剤を入 れた時には、 各製剤は脱酸素条件下に置かれることになる。 1水和物と 3水和 物の結果を各々表 9と表 1 0に示した。
表 9
初期値
水分含量 HPLC不純物量
(%) (%)
5.49 0.93
相対湿度 酸素吸収剤 差 水分^量 末 X "回折 量残存
(%) (ΔΕ) (%) ぺターン (%)
0 なし 1.87 5.08 変化なし 101.1
19.2 なし 5.01 6.18 変化なし 99.9
53 なし 6.28 6.17 変化なし 100.6
75 なし 35.98 6.60 変化なし 99.8
0 あり 2.95 5.31 変化なし 100.3
19.2 あり 3.97 5.72 変化なし 100.5
53 あり 5.85 6.29 変化なし 102.0
75 あり 4.56 6.43 変化なし 100.8
0 吸湿性 (25°C， 2週間）
相対湿度 3フ k 物結晶 1水和物結晶
(%) 水分含量 粉末 X線回折 水分含量 粉末 X線回折
(%) ターン (%) ターン
11 11.0 変化なし 5.0 変化なし
33 11.1 変化なし 5.6 変化なし
51 11.1 変化なし 5.9 変化なし
75 11.1 変化なし 6.2 変化なし
93 11.4 変化なし 8.4 変化なし 新規力ルバぺネム誘導体塩酸塩の結晶を充填した粉末充填製剤は、 40°C又 は 25°Cで相対湿度が大きくなるほど、 水分含量はわずかに増加したが、 含量 残存率や粉末 X線回折パターンの大きな変化は認めなかった。 また、 水分含量、 含量残存率及び粉末 X線回折パターンに関しては、 酸素吸収剤の挿入の有無に よる差はなかった。 しかし、 色差 （ΔΕ) は、 同じ湿度条件下では、 酸素吸収 剤を挿入した場合の方が挿入しない場合と比較して小さくなつた。 即ち、 脱酸 素処理により、 湿度による結晶表面の色の着色変化を防止できた。
バイアル瓶内の空気の一部又は全てを脱気して脱酸素処理を施すことにより、 粉末充填注射用製剤の湿度に対する安定性、 特に外観の安定性が向上すること は明らかである。
さらに、 1水和物に関しては、 実施例 2 _ 2で得られた新規力ルバぺネム誘 導体塩酸塩の結晶の粉末充填注射用製剤 （25mg/Vial) 、 実施例 2— 3 (バイ アル瓶内空気の窒素置換処理） で得られた粉末充填注射用製剤 （25mg/Vial) を、 3水和物に関しては、 実施例 1 - 8で得られた新規力ルバぺネム誘導体塩酸 塩の結晶の粉末充填製剤、 実施例 1 - 9 (バイアル瓶内の空気の窒素置換処理） で得られた粉末充填製剤を、 各々冷所 （5T:) 、 25°C相対湿度 60% (25°C /60 %RH) 、 40°C相対湿度 75 % (40°C/ 75 %RH) 及び 60でで、 ι 週間、 1ヶ月、 3ヶ月保存し、 該結晶の外観変化 （着色変化） を目視で評価し た。 1水和物及び 3水和物の結果を各々表 1 1と表 12に示した。
窒素置換したバイアル瓶充填
保存条件 ' ィアル瓶 保存期間
No. 1週間 1ヶ月 3ヶ月
5°C
3
4
25 C/60%RH 1
2 一 ―
3 一 一 一 4 一 ―
40°C/75%RH 1
2 ― 一
3 土
4 一 一
60°C 1 ±
2 土 士
3 ±
4 ± ± 通常のバイアル瓶充填
保存条件 /くィァル瓶
No. 1週間 1ヶ月 3ヶ月 j 1 1
2
3
4
25°C/60%RH 1 ± ± +
2 土 +
3 土 +
4 +
40°C/75%RH 1 + + + +
2 + + + +
3 + + + +
4 + + + +
60 C 1 + + + +
2 + + + +
3 + + + +
4 + + + + 表 12
保存条件 バイアル瓶 保存期間 1ヶ月
No. 望素置換した 通常の
バイ'アル瓶充填 バイアル瓶充填
5。C 1 一 一
2 ― ―
3 一 一
4 一 ―
25°C/60%RH 1 一 土
2 ―
3
4
40°C/75%RH 1 +
2 +
3 +
4 +
60°C 1 ± + +
2 士 + +
3 + +
4 ± + +
冷所 （5°C) では窒素置換の有無による外観変化の差はなかったが、 加温条 件下 （60°C) 及び加湿条件下 （25°C/60%RH、 40°C/75%RH) で は、 バイアル瓶内空気の窒素置換により、 着色変化の軽減が認められた。
バイアル瓶内の空気を窒素で置換して脱酸素処理を施すことにより、 粉末充 填注射用製剤の熱 （温度） 及び湿度に対する外観の安定性が向上することは明 らかである。
また、 1水和物に関しては、 バイアル瓶内の空気を各々 100、 10、 1、 0. 1、 0. 01 h P a (ヘクトパスカル） まで脱気し、 実施例 2— 3の方法 (窒素置換処理） に基づいて窒素で置換して得られた新規力ルバぺネム誘導体 塩酸塩の結晶の粉末充填注射用製剤 （25mg/vial) を、 60°Cで 1週間及び 4 週間保存 （N=6) し、 色差 （ΔΕ) を測定した。 また、 バイアル瓶内の空気 を各々 100、 10、 1、 0. 1、 0. O l hP a (ヘクトパスカル） まで脱 気した製剤の酸素濃度は、 酸素分析計 （RO— 101、 飯島工業） で測定した。 3水和物に関しても、 同様の脱気を行い、 実施例 1一 9の方法 （窒素置換処理） に基づいて得られた新規力ルバぺネム化合物塩酸塩の結晶の粉末充填製剤 (25mg/vial) を、 80°Cで 1週間保存 （N=6) し、 色差 （ΔΕ) を測定した, 尚、 対照として、 脱気及び窒素置換処理を施さない新規力ルバぺネム誘導体塩 酸塩の結晶の粉末充填注射用製剤 （25mg/vial) を用いた。 1水和物と 3水和 物の結果を各々表 13と表 14に示した。
表 13 圧力 酸糸辰度 (%) 色差（ΔΕ)
(hPa) 平均値 士 標準偏差 1週間 4週間
100 3.01 1.12 2.85 8.02
10 0.29 土 0.08 2.40 5.69
1 0.24 0.04 2.62 4.51
0.1 0.21 0.01 2.28 4.98
0.01 0.24 0.03 3.11 4.91 対照 7.37 14.94
(n=6)
表 14 圧力 色差（ΔΕ)
(hPa) 80°じ 1週間
100 4.90
10 3.92
1 3.62
対照 10.06 バイアル瓶内の空気を脱気したいずれの粉末充填製剤も、 60 で 1週間及 び 4週間保存時又は 80°Cで 1週間保存時において、 対照製剤と比較して、 結 晶表面の色差 （ΔΕ) は小さくなつた。 特に、 バイアル瓶内の空気を 10 h P a (ヘクトパスカル） 以下まで脱気することにより、 換言すればバイアル瓶内 の酸素濃度を 0. 5%以下まで低下させることにより、 著しく熱による結晶表 面の色の着色変化を防止できた。
バイアル瓶内の空気の酸素濃度を 0. 5%以下まで低下させ、 窒素で置換す ることにより、 粉末充填注射用製剤の熱 （温度） に対する外観の安定性が向上 することは明らかである。

Claims

請求の範囲
1. (+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- tド ΠΙキシェチリレ] -1-メチリレ-2- [ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩であって、 下 記式 （1一 1) で表され、 9.0、 4.1及び 2.8オングストロームの面間隔（d) を含む粉末 X線回折パターンを有する 3水和物結晶または、 下記式（1- 2 )で表 され、 5.2、 4.3及び 4.0オングストロームの面間隔（d)を含む粉末 X線回折 パターンを有する 1水和物結晶。
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
2. 3水和物である請求項 1記載の結晶。
3 - 3水和物であり、 9.0、 5.4、 5.2、 5.0、 4.1、 4.0、 3.8、 3.6、 3.4, 3.1、 2.8及び 2.6オングストロームの面間隔（d)を含む粉末 X線回折パター ンを有する請求項 1記載の結晶。
4. い） - (lR, 5S, 6S) -6- [ (R) -l -ヒドロキシェチリレ] - 1 -メチリレ -2 -
[ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-イリレ- (R) -ヒドロキシメチリレ]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸またはその誘導体をジ メチルエーテル、 ジエチレングリコールモノメチルエーテル、 トリエチレング リコールモノメチルエーテル、 ジエチレングリコールモノェチルェ一テル、 1- ァセ卜キシ -2-メチルェタン、 3-メトキシブ夕ノール、 1-エトキシ -2-プロパ ノール、 1-メトキシ -2-プロパノール、 2-エトキシエタノール、 2-イソプロボ キシエタノール、 3-メトキシ -3-メチル -1-ブ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 n-プロパノール、 t-ブ夕ノール、 2-ブトキシエタノール、 エタノール、 イソプ ロバノールおよびァセトニトリルからなる群より選ばれる少なくとも 1種の結 晶化溶媒および水からなる溶媒系に溶かして、 その溶液より結晶化することを 特徴とする（+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- [ (2S, 4S) - 2-〖（3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシメチル〗ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩' 3水和物結 晶の製造方法。
5. 結晶化溶媒としてイソプロパノールと水からなる系を使用することを特 徴とする請求項 4記載の製造方法。
6. 50%〜90% (v/v)イソプロパノール水溶液を結晶化溶媒として使用するこ とを特徴とする請求項 5記載の製造方法。
7. o〜20°Cの温度で結晶化することを特徴とする請求項 4記載の製造方法。
8. io°Cの温度で結晶化することを特徴とする請求項 7記載の製造方法。
9. 溶媒中の（+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル- 2- [ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシメチル]ピロリ ジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸の濃度が 7から 10% (W/W)の溶液を使用して結晶化することを特徴とする請求項 4〜 8のいずれか に記載の製造方法。
10. 結晶化に際して（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1- メチル -2- [ (2S, 4S) -2 - [ (3R) -ピロリジン- 3-ィリレ- (R) -ヒドロキシメチル] ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸の定量値に対 して約 3から 5% (wt%)の（+ ) - <1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチ ル] -1-メチル -2 - [ (2S, 4S) - 2 - [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシ メチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩 酸塩 · 3水和物の種結晶を使用することを特徴とする請求項 4〜9のいずれか に記載の製造方法。
1 1. 3水和物結晶が 9.0、 4.1及び 2.8オングストロームの面間隔（d)を 含む粉末 X線回折パターンを有する結晶であることを特徴とする請求項 4記載 の製造方法。
12. 3水和物結晶が 9.0、 5.4、 5.2、 5.0、 4.1、 4.0、 3.8、 3.6、 3.4、 3.1、 2.8及び 2.6オングストロームの面間隔（d)を含む粉末 X線回折パ夕一 ンを有する結晶であることを特徴とする請求項 4記載の製造方法。
13. ( + ) - (1R, 5S, 6S) -6 - [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル-2-
[ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物結 晶を、 50%〜90% (v/v)イソプロパノール水溶液に溶解し、 0から 20での温度で 結晶化することを特徴とする（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒドロキシェチ ル] -1-メチル -2 - [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロキシ メチル]ピロリジン- 4-イリレ]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩 酸塩 · 3水和物結晶の製造方法。
14. 3水和物結晶が、 9.0、 4.1及び 2.8オングストロームの面間隔（d) を含む粉末 X線回折パターンを有する結晶である請求項 1 3記載の製造方法。
1 5. 37]禾口物結晶力 S 9.0、 5.4、 5.2、 5.0、 4.1、 4.0、 3.8、 3.6、 3.4、 3.1、 2.8及び 2.6オングストロームの面間隔（d)を含む粉末 X線回折パター ンを有する結晶である請求項 13記載の製造方法。
16. 1水和物である請求項 1記載の結晶。
1 7. 1水和物であり、 9.4、 6.2、 5.4、 5.2、 4.8、 4.7、 4.4、 4.3、 4.0、
3.8、 3.6、 3.4及び 3.3オングストロームの面間隔 （d) を含む粉末 X線回 折パターンを有する請求項 1記載の結晶。
18. ( + ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル-2-
[ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン - 4 -ィル]チォ - 1 -力ルバべン - 2 -ェム - 3 -カルボン酸またはその誘導体をメ 夕ノール Z水系、 ジメチルスルホキシドノ水系、 ジメチルホルムアミド 水系、 2—メトキシエタノールノ水系、 またはジメチルァセトアミド Z水系の結晶化溶 媒に溶かし、 結晶化することを特徴とする（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒド 口キシェチル] -1-メチル -2 - [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) - ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物結晶の製造方法。
19. 結晶化溶媒としてメタノールと水からなる系を使用することを特徴と する請求項 18記載の製造方法。
20. 結晶化溶媒として 50から 90% (v/v)メタノール水溶液を使用するこ とを特徴とする請求項 19記載の製造方法。
21. 溶媒中の（+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- [ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリ ジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸の濃度が 5から 10% (w/w)の溶液を使用して結晶化することを特徴とする請求項 18記載の製造方 法。
22. 1水和物結晶が 5.2、 4.3及び 4.0オングストロームの面間隔 （d) を含む粉末 X線回折パターンを有する結晶である請求項 1 8記載の製造方法。
23. 50 〜 90 （v/v)イソプロパノール水溶液を結晶化溶媒として使用し、 (+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1- tドロキシェチル] -1-メチル -2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル- (R) -ヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィル] チォ - 1 -力ルバべン - 2 -ェム - 3 -カルボン酸の定量値に対して 20 % ( wt% )量以 上の（ + ) - (lR, 5S, 6S) -6- [ (R) -l -ヒドロキシェチル] - 1 -メチル - 2 - [ (2S, 4S) -2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル-（R) -ヒドロキシメチル]ピロリジ ン -4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物結 晶を種結晶として加えることを特徴とする（+ ) - (1R, 5S, 6S) -6- [ (R) -1-ヒド 口キシェチル] -1-メチル -2- [ (2S, 4S) - 2- [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) - ヒドロキシメチル〗ピロリジン- 4 -ィル]チォ - 1 -力ルバべン - 2 -ェム - 3 -力ルポ ン酸 · 1塩酸塩 · 1水和物結晶の製造方法。
24. 20〜50°Cの温度で結晶化することを特徴とする請求項 23記載の製造 方法。
2 5. 22°Cの温度で結晶化することを特徴とする請求項 23記載の製造方法。
26. 1水和物結晶が 5.2、 4.3及び 4.0オングストロームの面間隔 （d) を含む粉末 X線回折パターンを有する結晶である請求項 23記載の製造方法。
27. 下記式 （式 2) で示される（+ ) - (1R, 5S, 6S) - 6- [ (R) -1-ヒドロキシ ェチル] -1-メチル -2-【（2S, 4S) -2 - [ (3R) -ピロリジン- 3-ィル - (R) -ヒドロ キシメチル]ピロリジン- 4-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸、 その塩、 その塩の結晶、 その塩の水和物またはその塩の水和物の結晶： ル瓶に充填し、 打栓した粉末充填注射用製剤。
Figure imgf000046_0001
(式 2)
2 8. バイアル瓶内の空気の一部又は全ての脱気、 及び/又は、 窒素若しくは アルゴンでの置換を施した請求項 27記載の粉末充填注射用製剤。
2 9. 塩の水和物の結晶が塩酸塩 3水和物結晶であり、 9.0、 4.1 及び 2.8 オングストロームの面間隔（d)を含む粉末 X線回折パターンを有する請求項 2 7記載の製剤。
30. 塩の水和物の結晶が塩酸塩 1水和物結晶であり、 5.2、 4.3 及び 4.0 オングストロームの面間隔 （d) を含む粉末 X線回折パターンを有する結晶で ある請求項 27記載の製剤。
3 1. 請求項 27記載の製剤を水、 生理食塩水又は輸液に溶かして、 すぐ患 者に注射投与する製剤の投与方法。
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