JP2006523210A - 5−アザシチジンの結晶形iの分離方法 - Google Patents
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Abstract
Description
2003年3月17日に出願された米国特許出願No.10/390,578「5−アザシチジンの形体」(ここに参考文献としてその全部を取り込む)は、5−アザシチジンの8の異なる多形体及び擬似多形体(形I−VIII)を、アモルファス形に加えて記載している。形I−VIIIは各々特徴的なX線粉末回折(XRPD)パターンを有し、XRPDを用いれば容易に互いを区別することができる。
本発明は、確実且つ再生可能な状態で5−アザシチジンを多形体結晶形Iを実質的に他の結晶形を含まずに分離する方法を提供する。本発明の方法は溶解した5−アザシチジンを主溶媒/共溶媒混合物から再結晶し、次いで得られた結晶を回収することを含む。本発明は結晶形Iの5−アザシチジンと、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤あるいはキャリヤーとを含む薬剤組成物をも提供する。
5−アザシチジンの結晶形Iは、2003年3月17日に出願された米国特許出願No.10/390,578「5−アザシチジンの形体」に記載されており、ここに参考文献としてその全部を取り込む。表1は、実施例4の方法に従い行ったX線粉末回折(XRPD)により観測される、結晶形Iの最も顕著な2θ角、格子面間隔(d−スペース)、及び相対強度である。
5−アザシチジンの結晶形Iは実質的に他の結晶形のものを含まない形で、溶解した5−アザシチジンを再結晶し、得られた結晶を回収することにより、繰り返し分離することができる。特に、まず5−アザシチジンを少なくとも1の好適な主溶媒、好ましくは極性溶媒、更に好ましくな極性非プロトン性溶媒に完全に溶解させる。好適な極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、及びN−メチルピロリドン(NMP)が挙げられるがこれに限定されない。最も好適な極性非プロトン性溶媒はDMSOである。5−アザシチジンの溶解には2以上の主溶媒の混合物も好ましく、例えばDMSOとDMFの混合物などが挙げられる。
クラス2
アセトニトリル
クロロベンゼン
シクロヘキサン
1,2−ジクロロエタン
ジクロロメタン
1,2−ジメトキシエタン
N,N−ジメチルホルムアルデヒド
N,N−ジメチルアセトアミド
1,4−ジオキサン
2−エトキシエタノール
エチレングリコール
ホルムアミド
2−メトキシエタノール
メチルブチルケトン
メチルシクロヘキサン
ニトロメタン
ピリジン
スルホラン
テトラリン
1,1,2−トリクロロエタン
クラス3
1−ブタノール
1−ペンタノール
1−プロパノール
2−ブタノール
2−メチル−1−プロパノール
2−プロパノール(イソプロピルアルコール)
3−メチル−1−ブタノール
アセトン
アニソール
ブチルアセテート
クメン
エタノール
エチルアセテート
エチルエーテル
エチルホルメート
イソブチルアセテート
イソプロピルアセテート
メチルアセテート
メチルエチルケトン
メチルイソブチルケトン
プロピルアセテート
tert−ブチルメチルエーテル
テトラヒドロフラン
共溶媒を主溶媒と混合する前に、好ましくは共溶媒の実質的な部分が沸騰する温度まで、最も好ましくは約50℃まで予備加熱することが好ましいが、必須ではない。さらに共溶媒を主溶媒に徐々に加えることが好ましいが必須ではない。
遅い再結晶とは、共溶媒/DMSO溶液を約0℃〜約40℃の範囲の温度、好ましくは約15℃〜約30℃の温度、最も好ましくは約室温で平衡させることを意味する。5−アザシチジン結晶形Iの遅い再結晶は、好ましくはC2−C5アルコール、脂肪族ケトン、又はアルキルシアニドを共溶媒として用いて行う。より好ましくは遅い再結晶はクラス3C2−C5アルコール、クラス3脂肪族ケトン、又はアセトニトリル(クラス2)により行う。最も好ましいクラス3C2−C5アルコールはエタノール、イソプロピルアルコール及び1−プロパノールであり、最も好ましいクラス3脂肪族ケトンはメチルエチルケトンである。
薬学的処方物
本発明の薬剤物質の最も効果的な投与方法のためには、薬学的処方物(「薬剤製品」あるいは「薬剤組成物」としても知られている)を用意することが好ましく、これは好ましくは単位投薬量形態であり、1以上の本発明の5−アザシチジン多形と1以上の薬学的に許容可能なキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含む。最も好ましくは本方法により調製した5−アザシチジン結晶形Iを用いて薬学的処方物を用意する。
5−アザシチジンを商業的に入手可能な5−アザシトシンと1,2,3,5−テトラ−O−アセチル−β−D−リボフラノース(RTA)から以下の経路にて合成することができる。
およそ250mgの5−アザシチジンをおよそ5mlのジメチルスルホキシド(DMSO)(別の100mLビーカーでおよそ90℃に予備加熱)に溶解した。固体を溶解させ清澄な溶液にした。およそ45mLのエタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル又はメチルエチルケトン共溶媒をおよそ50℃に予備加熱して溶液に加え、そして得られた溶液を混合した。溶液に蓋をし、室温で平衡させた。生成物をブフナー漏斗を用いて真空濾過にて回収した。
およそ250mgの5−アザシチジンをおよそ5mLのDMSO(別の100mLビーカーでおよそ90℃に予備加熱)に溶解した。固体を溶解させ清澄な溶液にした。およそ45mLのイソプロピルアルコール又はアセトニトリル共溶媒をおよそ50℃に予備加熱して溶液に加え、そして得られた溶液を混合した。溶液に蓋をし、フリーザーに入れておよそ−20℃で平衡させ、結晶を形成させた。結晶形成後、溶液をフリーザーから取り出した。生成物をブフナー漏斗を用いて真空濾過にて回収した。
Kevex Psiペルチェ冷却シリコンディテクター又はThermo ARL ペルチェ冷却固体状態ディテクターを用いて、45kV、40mAでの銅放射線により作動させたScintag XDS 2000又はScintag X2 θ/θ回折計から各試料のX線粉末回折(XRPD)パターンを得た。データの収集のために線源スリットは2又は4mm、ディテクタースリットは0.5又は0.3mmを用いた。再結晶物質をおよそ1分間瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて穏やかに挽いた。試料をステンレススチール又はシリコンのサンプルホルダーに乗せ、ガラス顕微鏡スライドを用いて調整した。試料の粉体回折パターンを1°/分で、2〜42°2θで得た。X2回折計の校正曲線はシリコン粉末標準を用いて年に一回校正している。
Claims (39)
- 5−アザシチジンの結晶形Iを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程:
5−アザシチジンを、少なくとも1の主溶媒と、以下の群:
1,1,2−トリクロロエタン
1,2−ジクロロエタン
1,2−ジメトキシエタン
1,4−ジオキサン
1−ブタノール
1−ペンタノール
1−プロパノール
2−ブタノール
2−エトキシエタノール
2−メトキシエタノール
2−メチル−1−プロパノール
2−プロパノール(イソプロピルアルコール)
3−メチル−1−ブタノール
アセトン
アセトニトリル
アニソール
ブチルアセテート
クロロベンゼン
クメン
シクロヘキサン
ジクロロメタン
エタノール
エチルアセテート
エチルエーテル
エチルホルメート
エチレングリコール
ホルムアミド
イソブチルアセテート
イソプロピルアセテート
メチルアセテート
メチルブチルケトン
メチルシクロヘキサン
メチルエチルケトン
メチルイソブチルケトン
N,N−ジメチルアセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド
ニトロメタン
プロピルアセテート
ピリジン
スルホラン
tert−ブチルメチルエーテル
テトラヒドロフラン、及び
テトラリン
からなる溶媒から選択される少なくとも1の共溶媒とを含む混合溶媒から、該溶媒を、5−アザシチジンが完全に溶解するよう選択された温度から、ほぼ室温にまで冷却することによって再結晶し;
そして
再結晶した5−アザシチジンを分離する
を含む、前記方法。 - 該主溶媒が極性溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 該極性溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項2に記載の方法。
- 該極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びN−メチルピロリドンからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 該極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項4に記載の方法。
- 該共溶媒がアセトニトリルである、請求項1に記載の方法。
- 該共溶媒がエタノールである、請求項1に記載の方法。
- 該共溶媒がメチルエチルケトンである、請求項1に記載の方法。
- 該共溶媒が2−プロパノール(イソプロピルアルコール)である、請求項1に記載の方法。
- 該共溶媒が1−プロパノールである、請求項1に記載の方法。
- 5−アザシチジンの結晶形Iを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程:
5−アザシチジンを、少なくとも1の主溶媒と、C2−C5アルコール、脂肪族ケトン、及びアルキルシアニドからなる群から選択される少なくとも1の共溶媒とを含む混合溶媒から、該5−アザシチジンが完全に溶解するよう選択された温度からほぼ室温まで冷却することによって再結晶し、そして
再結晶した5−アザシチジンを分離する、
を含む、前記方法。 - 該主溶媒が極性溶媒である、請求項11に記載の方法。
- 該極性溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項12に記載の方法。
- 該極性比プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びN−メチルピロリドンからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 該極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項14に記載の方法。
- 該共溶媒がアセトニトリルである、請求項11に記載の方法。
- 該共溶媒がエタノールである、請求項11に記載の方法。
- 該共溶媒がメチルエチルケトンである、請求項11に記載の方法。
- 該共溶媒が2−プロパノール(イソプロピルアルコール)である、請求項11に記載の方法。
- 該共溶媒が1−プロパノールである、請求項11に記載の方法。
- 5−アザシチジンの結晶形Iを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程:
5−アザシチジンを、少なくとも1の主溶媒と、以下の群:
1,1,2−トリクロロエタン
1,2−ジクロロエタン
1,2−ジメトキシエタン
1,4−ジオキサン
1−ブタノール
1−ペンタノール
1−プロパノール
2−ブタノール
2−エトキシエタノール
2−メトキシエタノール
2−メチル−1−プロパノール
2−プロパノール(イソプロピルアルコール)
3−メチル−1−ブタノール
アセトン
アセトニトリル
アニソール
ブチルアセテート
クロロベンゼン
クメン
シクロヘキサン
ジクロロメタン
エチルアセテート
エチルエーテル
エチルホルメート
エチレングリコール
ホルムアミド
イソブチルアセテート
イソプロピルアセテート
メチルアセテート
メチルブチルケトン
メチルシクロヘキサン
メチルイソブチルケトン
N,N−ジメチルアセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド
ニトロメタン
プロピルアセテート
ピリジン
スルホラン
tert−ブチルメチルエーテル
テトラヒドロフラン、及び
テトラリン
からなる溶媒から選択される少なくとも1の共溶媒とを含む混合溶媒から、該5−アザシチジンが完全に溶解するよう選択された温度から約−20℃まで冷却することによって再結晶し;そして
再結晶した5−アザシチジンを分離する、
を含む、前記方法。 - 該主溶媒が極性溶媒である、請求項21に記載の方法。
- 該極性溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項22に記載の方法。
- 該極性比プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びN−メチルピロリドンからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 該極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項24に記載の方法。
- 該共溶媒がアセトニトリルである、請求項21に記載の方法。
- 該共溶媒が2−プロパノール(イソプロピルアルコール)である、請求項21に記載の方法。
- 該共溶媒が1−プロパノールである、請求項21に記載の方法。
- 5−アザシチジンの結晶形Iを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程:
5−アザシチジンを、少なくとも1の主溶媒と、C3−C5アルコール及びアルキルシアニドからなる群から選択される少なくとも1の共溶媒とを含む混合溶媒から、該5−アザシチジンが完全に溶解するよう選択された温度から約−20℃まで冷却することによって再結晶し、そして
再結晶した5−アザシチジンを分離する、
を含む、前記方法。 - 該主溶媒が極性溶媒である、請求項29に記載の方法。
- 該極性溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項30に記載の方法。
- 該極性比プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びN−メチルピロリドンからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 該極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項32に記載の方法。
- 該共溶媒がアセトニトリルである、請求項29に記載の方法。
- 該共溶媒が2−プロパノール(イソプロピルアルコール)である、請求項29に記載の方法。
- 該共溶媒が1−プロパノールである、請求項29に記載の方法。
- 5−アザシチジンの結晶形Iを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程:
5−アザシチジンを、ジメチルスルホキシドとイソプロピルアルコールとを含む混合溶媒から再結晶し;そして
再結晶した5−アザシチジンを分離する、
を含む、前記方法。 - 5−アザシチジンの結晶形Iを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程:
5−アザシチジンを、ジメチルスルホキシドと1−プロパノールとを含む混合溶媒から再結晶し;そして
再結晶した5−アザシチジンを分離する、
を含む、前記方法。 - 5−アザシチジンの結晶形Iを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程:
5−アザシチジンを、ジメチルスルホキシドとメタノールとを含む混合溶媒から、該混合溶媒に5−アザシチジンの結晶形Iの種結晶を入れることにより再結晶し;そして
再結晶した5−アザシチジンを分離する、前記方法。
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