PT2181988E

PT2181988E - Composições farmacêuticas baseadas na forma cristalina i de 5-azacitidina

Info

Publication number: PT2181988E
Application number: PT101513927T
Authority: PT
Inventors: Ionescu Dumitru; Blumbergs Peter; Alani Selvey Lee
Original assignee: Celgene Int Sarl
Priority date: 2003-03-17
Filing date: 2004-03-16
Publication date: 2016-06-15
Also published as: CA2518973A1; EP2266965A1; CY1114213T1; US20120245342A1; MXPA05009969A; PL1608634T3; WO2004082822A2; US8211862B2; SI2181988T1; US20040186284A1; US6943249B2; JP4792550B2; PL2181988T3; DK2181988T3; US20050272675A1; EP1608634A4; US20130274459A1; CY1117639T1; US8481715B2; BRPI0408506A

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS BASEADAS NA FORMA CRISTALINA I DE 5-AZACITIDINA"

Campo da invenção A invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina de 5-azacitidina em que a forma cristalina de 5-azacitidina se pode obter através de um método compreendendo os passos de recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo dimetilsulfóxido e pelo menos um co-solvente selecionado a partir do grupo constituído por etanol, 2-propanol (álcool isopropílico) , acetonitrilo e metiletilcetona, arrefecendo a referida mistura de solventes desde uma temperatura selecionada para permitir que a referida 5-azacitidina se dissolva completamente até à temperatura ambiente; e isolar a 5-azacitidina recristalizada. A invenção diz também respeito a uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina de 5-azacitidina em que a forma cristalina de 5-azacitidina se pode obter através de um método compreendendo os passos de recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo dimetilsulfóxido e pelo menos um co-solvente selecionado a partir do grupo constituído por 2-propanol (álcool isopropílico) e acetoni-trilo, arrefecendo a referida mistura de solventes desde uma temperatura selecionada para permitir que referida 5-azacitidina se dissolva completamente até -2 0°C; e isolar a 5-azacitidina recristalizada. É aqui descrito o isolamento de Forma cristalina polimórfica I de 5-azacitidina (também conhecida como azacitidina e 4-amino-l-3-D-ribofuranosil-S-triazin-2(1H)-ona) . A 5-azacitidina pode ser usada no tratamento de doença, incluindo o tratamento de síndromes mielodisplá-sicas (MDS).

Antecedentes da invenção

Os polimorfos existem sob a forma de duas ou mais fases cristalinas que têm diferentes arranjos e/ou diferentes conformações da molécula numa rede cristalina. Quando uma(s) molécula(s) de solvente está(ão) contida(s) dentro da rede cristalina o cristal resultante chama-se um pseudopolimorfo, ou solvato. Se a molécula(s) de solvente dentro da estrutura cristalina é uma molécula de água, então o pseudopolimorfo/solvato chama-se um hidrato. Os sólidos polimórficos e pseudopolimorficos exibem diferentes propriedades físicas, incluindo as que se devem ao empacotamento, e várias propriedades termodinâmicas, espetros-cópicas, interfaciais e mecânicas (See H. Brittain,

Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker, New York, NY, 1999, pp. 1-2) . As formas polimórfica e pseudopolimórfica da substância fármaco (também conhecida como o "ingrediente farmacêutico ativo" (API)), quer administrado por si só ou formulado como um produto de fármaco (também conhecido como a forma de dosagem final ou acabada, ou como a composição farmacêutica) são bem conhecidas e podem afetar, por exemplo, a solubilidade, estabilidade, fluidez, fractabilidade, e compressibilidade das substâncias fármaco e a segurança e eficácia dos produtos de fármaco, (ver, e.g., Knapman, K Modern Drug Discoveries, Março 2000:53). A 5-azacitidina (também conhecida como azaci-tidina e 4-amino-l^-D-ribofuranosil-S-triazin-2(1H)-ona; Nation Service Center designation NSC-102816; CAS Registry Number 320-67-2) foi sujeita a ensaios patrocinados pelo NCI para o tratamento de sindromes mielodisplásicas (MDS). Ver Kornblith et al., J. Clin. Oncol. 20(10): 2441-2452 (2002) e Silverman et al., J. Clin. Oncol. 20(10): 2429- 2440 (2002) . A 5-azacitidina pode ser definida como tendo uma fórmula de C8H12N4O5, um peso molecular de 244,20 e uma estrutura de:

No Pedido de Patente dos Estados Unidos N°. de Série 10/390,578 (publicação n°. US 2004/0186065 Al) intitulado "Formas de 5-azacitidina," requerido a 17 de Março, 2003, são descritas oito diferentes formas poli-mórficas e pseudopolimórficas de 5-azacitidina (Formas I-VIII), em adição a uma forma amorfa. As Formas I-VIII possuem cada uma padrões de Difração de Pó de Raio X (XRPD) caracteristicos e são facilmente distinguíveis umas das outras utilizando XRPD. A substância do fármaco 5-azacitidina usada nos ensaios clínicos anteriores tem sido tipicamente sintetizada a partir de 5-azacitosina e 1,2,3,5,-tetra-O-acetil-p-D-ribofuranose pelo método apresentado no Exemplo 1. O último passo deste método é uma recristalização do produto de síntese bruto a partir de um sistema co-solvente metanol/DMSO. Especificamente, o produto da síntese bruto é dissolvido em DMSO (pré-aquecido até cerca de 90°C), e é depois adicionado metanol à solução DMSO. O produto é recolhido através de filtração sob vácuo e deixado a secar ao ar.

No Pedido de Patente dos Estados Unidos N°. de Série 10/390,578 (publicação n°. US 2004/0186065 Al) intitulada "Formas de 5-azacitidina," requerida a 17 de Março, 2003, é demonstrado que este método da técnica anterior para a recristalização do produto de síntese bruto não controla as formas polimórficas de 5-azacitidina. Especificamente, o procedimento de recristalização da

técnica anterior produz ou a Forma I substancialmente livre de outras formas, ou uma fase mista de Forma I/II i.e. um material sólido no qual a 5-azacitidina está presente numa fase mista de ambas as Formas I polimórfica e Forma II polimórfica. Assim, os procedimentos da técnica anterior não permitem que se atinja com fiabilidade a Forma I como a única forma polimórfica na substância fármaco. A Patente dos Estados Unidos N°. 3, 817980 A (Vorbruggen H. et al) divulga um método para a preparação de 5-azacitidina que inclui um passo de recristalização a partir de "metanol húmido". Winkely M.W. e Robius R.K., Journal of Organic Chemistry, American Chemical Society. 35(2): 491-495 (1970) divulga um método para a preparação de 5-azacitidina que inclui um passo de recristalização a partir de etanol aquoso. A Patente dos Estados Unidos N°. 3,891,623 A (Vorbruggen H. et al) divulga diferentes exemplos onde citidinas relacionadas, similares, são preparadas, os quais incluem um passo de recristalização a partir de etanol ou isopropanol. Contudo, nenhum destes três documentos divulga composições farmacêuticas compreendendo uma forma cristalina de 5-azacitidina a qual se pode obter através de um método que utiliza dimetilsufóxido (DMSO) como o solvente aprótico polar. A presente divulgação descreve métodos que permitem recristalizar a 5-azacitidina como Forma polimórfica I robustamente e reprodutivelmente.

Sumário da invenção A invenção diz respeito a uma composição farma- cêutica compreendendo a forma cristalina de 5-azacitidina em que a forma cristalina de 5-azacitidina pode obter-se através de um método compreendendo os passos de recristalizar a 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo dimetilsulfóxido e pelo menos um co-solvente selecionado a partir do grupo constituído por etanol, 2-propanol (álcool isopropí-lico), acetonitrilo e metiletilcetona, arrefecendo a referida mistura de solventes desde uma temperatura selecionada para permitir que a referida 5-azacitidina se dissolva completamente até à temperatura ambiente; e isolar a 5-azacitidina recristalizada. A invenção diz também respeito a uma composição farmacêutica compreendendo uma forma cristalina de 5-azacitidina em que a forma cristalina de 5-azacitidina se pode obter através de um método compreendendo os passos de recristalizar a 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo dimetilsulfóxido e pelo menos um co-solvente selecionado a partir do grupo constituído por 2-propanol (álcool isopropílico) e acetonitrilo, arrefecendo a referida mistura de solventes desde uma temperatura selecionada para permitir que a referida 5-azacitidina se dissolva completamente até -20°C; e isolar a 5-azacitidina recristalizada. São aqui divulgados métodos para isolar de forma robusta e reprodutível a 5-azacitidina como Forma polimórfica I substancialmente livre de outras formas. Os métodos envolvem recristalizar 5-azacitidina dissolvida a partir de uma mistura primária de solventes/co-solventes e depois recolher os cristais resultantes. A invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo a Forma I de 5-azacitidina juntamente com um excipiente, diluente, ou suporte farmaceuticamente aceitáveis.

Descrição Detalhada dos Modelos de Realização Preferidos A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma forma cristalina de 5-azacitidina em que a forma cristalina de 5-azacitidina pode obter-se através de um método compreendendo os passos de recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo dimetilsulfóxido e pelo menos um co-solvente selecionado a partir do grupo constituído por etanol, 2-propanol (álcool isopropilico), acetonitrilo e metiletilcetona, arrefecendo a referida mistura de solventes desde uma temperatura selecionada para permitir que a referida 5-azacitidina se dissolva completamente até à temperatura ambiente; e isolar a 5-azacitidina recristalizada. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma forma cristalina de 5-azacitidina em que a forma cristalina de 5-azacitidina se pode obter através de um método compreendendo os passos de recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo dimetilsulfóxido e pelo menos um co-solvente selecionado a partir do grupo constituído por 2-propanol (álcool isopropílico) e acetonitrilo, arrefecendo a referida mistura de solventes desde uma temperatura selecionada para permitir que a referida 5-azacitidina se dissolva completamente até aos -20°C; e isolar a 5-azacitidina recristalizada. São ainda aqui proporcionadas as composições farmacêuticas da presente invenção, em que o referido co-solvente é 2-propanol. São também aqui proporcionadas as composições farmacêuticas da presente invenção, em que o referido co-solvente é acetonitrilo. Noutro aspeto da invenção é proporcionada a composição farmacêutica da presente invenção, em que o referido co-solvente é etanol. Noutro aspeto, é proporcionada a composição farmacêutica da presente invenção, em que o referido co-solvente é metil-etilcetona. São também aqui proporcionadas as composições farmacêuticas da presente invenção, em que a forma cristalina de 5-azacitidina é caracterizada por picos observados utilizando Difração de Pó de Raio X a 13,024, 23,033, e 27,135 °2Θ. Noutro modelo de realização da invenção, são proporcionadas as composições farmacêuticas da presente invenção, em que a forma cristalina de 5- azacitidina é também caracterizada por picos observados utilizando a Difração de Pó de Raio X a 12, 182, 14,399, 19,049, e 20,182 °2Θ. São também proporcionadas as composições farmacêuticas da presente invenção, em que a forma cristalina de 5-azacitidina é também caracterizada por picos observados utilizando Difração de Pó de Raio X a 16,470, 23,872, e 29,277 °2Θ.

Noutro modelo de realização da invenção, são proporcionadas as composições farmacêuticas da presente invenção, em que a forma cristalina de 5-azacitidina é caracterizada pelos seguintes ângulos 2Θ e espaçamentos d:

Noutro aspeto da invenção, é proporcionada a composição farmacêutica da presente invenção, em que a composição farmacêutica é preparada para administração oral. Também é proporcionada uma composição farmacêutica da presente invenção, que é uma forma de dosagem unitária e que inclui ainda um suporte, diluente, ou excipiente. Num modelo de realização, é proporcionada a composição farmacêutica da presente invenção, em que o excipiente é celulose microcristalina. Noutro modelo de realização, é proporcionada a composição farmacêutica da presente invenção, que compreende também manitol ou estearato de magnésio. Ainda num outro modelo de realização, é proporcionada a composição farmacêutica da presente invenção, que compreende um excipiente e que está sob a forma de um comprimido ou de uma cápsula. Num aspeto da invenção, é proporcionada a composição farmacêutica da presente invenção, a qual contém entre 5 mg e 200 mg da forma cristalina de 5-azacitidina, ou 100 mg da forma cristalina de 5-azacitidina.

Forma polimórfica I de 5-azacitidina A Forma I de 5-azacitidina é descrita no Pedido de Patente dos Estados Unidos N°. de Série 10/390,578 (publicação n°. US 2004/0186065 Al) intitulada "Forms of 5-azacytidine," requerida a 17 de Março, 2003. A Tabela 1 proporciona os ângulos 2Θ, espaçamento d e intensidades relativas mais proeminentes para a Forma I observados utilizando Difração de Pó de Raio X (XRPD) realizada de acordo com o método do Exemplo 4:

Tabela 1: Forma I de 5-azacitidina - os mais proeminentes ângulos 2Θ, espaçamentos d e intensidades relativas (radiação Cu Ka)

Isolamento da Forma Polimórfica I de 5-azacitidina através de Recristalização A Forma I de 5-azacitidina pode ser reprodu-tivelmente isolada substancialmente livre de outras formas recristalizando 5-azacitidina dissolvida e recolhendo os cristais resultantes. Especificamente, a 5-azacitidina é primeiro dissolvida completamente em pelo menos um solvente primário adequado, preferencialmente um solvente polar, mais preferencialmente um solvente aprótico polar. Solventes apróticos polares adequados incluem, mas não se limitam a, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), e N-metilpirrolidinona (NMP). 0 solvente aprótico polar mais preferido é DMSO. Misturas de dois ou mais solventes primários são também contempladas para dissolver a 5-azacitidina, por exemplo uma mistura de DMSO e DMF. A 5-azacitidina usada para formar a solução pode ser sintetizada por qualquer procedimento conhecido na técnica; um esquema sintese exemplar da técnica anterior é proporcionado no Exemplo 1. Qualquer (quaisquer) forma(s) polimórfica(s) ou pseudopolimórfica(s) de 5-azacitidina, incluindo fases mistas, pode(m) ser usada(s) para formar a solução. 5-azacitidina amorfa pode também ser usada para formar a solução. É preferido, mas não exigido, que o solvente primário seja pré-aquecido até uma temperatura elevada de forma a garantir que a 5-azacitidina é completamente dissolvida. Um solvente primário especialmente preferido é dimetilsulfóxido, (DMSO), mais preferencialmente pré-aquecido até uma temperatura na gama de cerca de 40°C até cerca de 90°C. A seguir à solvatação da 5-azacitidina no solvente primário, pelo menos um co-solvente é adicionado à solução de 5-azacitidina. Co-solventes adequados incluem álcoois C2-C5 (cujo termo doravante diz respeito a álcoois C2-C5 que são independentemente: ramificados ou não ramificados, substituídos ou insubstituídos), cetonas alifáticas (cujo termo doravante diz respeito a cetonas alifáticas que são independentemente: ramificadas ou não ramificadas, substituídas ou insubstituídas), e cianetos de alquilo (cujo termo doravante diz respeito a cianetos de alquilo que são independentemente: ramificados ou não ramificados, substituídos ou insubstituídos). Álcoois C2-C5, cetonas alifáticas, e cianetos de alquilo preferidos, juntamente com outros solventes adequados, estão listados de seguida como Classe 2 (solventes a ser limitados) e Classe 3 (solventes de potencial tóxico baixo) pela International Conference on Harmonization's (ICH) Guideline for Residual Solvents, Julho de 1997) . 0 uso de misturas de dois ou mais de qualquer um dos co-solventes supracitados é também incluído dentro do âmbito da invenção.

Classe 2

Acetonitrilo

Clorobenzeno

Ciclohexano 1.2- Dicloroeteno Diclorometano 1.2- Dimetoxietano N,N-Dimetilformamida N,N-Dimetilacetamida 1,4-Dioxano 2-Etoxietanol

Etilenoglicol

Formamida 2-Metoxietanol

Metilbutilcetona

Metilciclo-hexano

Nitrometano

Piridina

Sulfolano

Tetralina 1,1,2-Tricloroeteno

Classe 3 1-Butanol 1-Pentanol 1- Propanol 2- Butanol 2-Metil-1-propanol 2- Propanol (álcool isopropilico) 3- Metil-l-butanol Acetona Anisolo

Acetato de butilo

Cumeno

Etanol

Acetato de etilo Éter etílico Formato de etilo

Acetato de isobutilo Acetato de isopropilo Acetato de metilo MetiletiIcetona Metilisobutilcetona Acetato de propilo Éter tert-butilmetilico Tetra-hidrofurano É preferido, mas não exigido, que os co-solventes sejam pré-aquecidos antes de serem misturados com o solvente primário, preferencialmente até uma temperatura abaixo da temperatura à qual uma porção substancial do co-solvente iria ferver, mais preferencialmente até cerca de 50°C. É também preferido, mas não exigido, que o(s) co-solvente(s) seja(m) adicionado(s) gradualmente ao(s) solvente (s) primário(s).

Depois de misturar, a mistura do(s) solvente (s)/co-solvente(s) primário(s) é então equilibrada a diferentes temperaturas de modo a promover ou uma lenta recristalização ou uma rápida recristalização da Forma I de 5-azacitidina, tal como descrito adiante.

Recristalização lenta significa que a solução de co-solvente/DMSO é deixada a equilibrar a uma temperatura na gama de cerca de 0°C até cerca de 40°C, preferencialmente na gama de cerca de 15°C até cerca de 30°C, e mais preferencialmente aproximadamente à temperatura ambi ente. A recristalização lenta da Forma I de 5-azacitidina é preferencialmente realizada utilizando álcoois C2-C5, cetonas alifáticas, ou cianetos de alquilo como co-solvente. Mais preferencialmente, a recristalização lenta é realizada com álcoois C2-C5 de Classe 3, cetonas alifáticas de Classe 3, ou acetonitrilo (Classe 2) . Os álcoois C2-C5 de Classe 3 mais preferidos são etanol, álcool isopropílico, e 1-propanol, e a cetona alifática de Classe 3 mais preferida é metiletilcetona.

Recristalização rápida significa que a solução de co-solvente é deixada a equilibrar a uma temperatura abaixo de 0°C, preferencialmente abaixo de cerca de -10°C, e mais preferencialmente a cerca de -20°C. A recristaliação rápida da Forma I de 5-azacitidina é preferencialmente realizada com um álcool C3-C5 (cujo termo doravante diz respeito a álcoois C3-C5 que são independentemente: ramificados ou não ramificados, substituidos ou insubstituidos) ou um cianeto de alquilo como o co-solvente. Mais preferencialmente o álcool C3-C5 é um solvente de Classe 3, e o cianeto de alquilo é acetonitrilo. Os álcoois C3-C5 de Classe 3 mais preferidos são álcool isopropilico (2-propanol) e 1-propanol. São proporcionados exemplos de protocolos não limitativos para a recristalização da Forma I de acordo com os métodos aqui descritos nos Exemplos 2 (recristalização lenta com DMSO como o solvente primário e etanol, álcool isopropilico, acetonitrilo, ou metiletilcetona como o co- solvente) e 3 (recristalização rápida com DMSO como o solvente primário, e álcool isopropilico ou acetonitrilo como o co-solvente) que se seguem. A seguir à recristalização, a Forma I de cristais de 5-azacitidina pode ser isolada da mistura de co-solventes através de qualquer método adequado conhecido na técnica. Preferencialmente, os cristais da Forma I são isolados utilizando filtração sob vácuo através de um meio de filtração adequado ou por centrifugação.

Utilizando os novos métodos aqui proporcionados, é possível pela primeira vez atingir a Forma I de 5-azacitidina como a substância fármaco reprodutivelmente e robustamente. Em particular, álcool isopropilico e acetonitrilo produzem com fiabilidade a Forma I independentemente da taxa de arrefecimento (quer da recristalização lenta quer da recristalização rápida) e são preferidos como os co-solventes da recristalização para recuperar a Forma I. Mais preferencialmente, a Forma I é isolada utilizando álcool isopropilico como o co-solvente uma vez que o álcool isopropilico acarreta uma classificação de risco de Classe 3 (solvente de potencial tóxico baixo), enquanto que o acetonitrilo acarreta uma classificação de risco de Classe 2 (solvente a ser limitado). A utilização do sistema DMSO/álcool isopropilico permite à Forma I de 5-azacitidina ser pela primeira vez recuperada com fiabilidade a partir de solventes de potencial tóxico baixo sem exigir controlo sobre a taxa de recristalização.

No modelo de realização mais preferido, a Forma I de 5-azacitidina pode ser recuperada simplesmente dissolvendo 5-azacitidina em DMSO (preferencialmente aquecido até uma temperatura na gama de cerca de 40 °C até cerca de 90 °C antes da adição de 5-azacitidina), adicionando álcool isopropilico, e deixando a resultante mistura de solventes a equilibrar aproximadamente à temperatura ambiente.

Em alguns modelos de realização da invenção, a Forma I de 5-azacitidina pode ser recuperada a partir de uma mistura de solvente(s)/co-solvente(s) primário(s) "semeando" com uma pequena quantidade de Forma I de 5- azacitidina ou antes, ou durante, a adição dos co-solvente (s). Ao semear com a Forma I, é possível expandir a lista de co-solventes e classes de co-solventes adequados para além dos anteriormente listados. Por exemplo, é sabido que a recristalização a partir do sistema DMSO/metanol produz ou a Forma I, ou uma fase mista de Forma I/II (ver

Exemplo 1). Se uma pequena quantidade da Forma I é adicionada à solução de 5-azacitidina em DMSO antes da adição do co-solvente metanol, ou é adicionada durante a adição do co-solvente metanol, então a Forma I de 5- azacitidina pode ser isolada com fiabilidade.

Ao permitir o isolamento de uma única forma polimórfica, um especialista na técnica irá ter em consideração que a presente invenção possibilita pela primeira vez a produção de substância fármaco 5-azacitidina com propriedades uniformes e consistentes de lote para lote, propriedades essas que incluem mas não se limitam à solubilidade e taxa de dissolução. Por sua vez, isto permite que se proporcione produto de fármaco 5-azacitidina (ver adiante) que também possui propriedades uniformes e consistentes de lote para lote.

Formulações farmacêuticas

Para a administração mais eficaz da substância fármaco da presente invenção, é preferido preparar uma formulação farmacêutica (também conhecida como o "produto de fármaco" ou "composição farmacêutica") preferencialmente na forma de dose unitária, compreendendo um ou mais dos polimorfos de 5-azacitidina da presente invenção e um ou mais suporte, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Mais preferencialmente, a Forma I de 5-azacitidina preparada de acordo com os métodos aqui divulgados é usada para preparar a formulação farmacêutica.

Tal formulação farmacêutica pode, sem ser limitada pelos ensinamentos aqui apresentados, incluir uma forma sólida da presente invenção a qual é misturada com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, diluida por um excipiente ou incluída num suporte tal que possa estar sob a forma de uma cápsula, saqueta, comprimido, bucal, pastilha, papel, ou outro contentor. Quando o excipiente serve como diluente, este pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido o qual atua como um veículo, suporte, ou meio para os polimorfo(s) de 5-azaci- tidina. Assim, as formulações podem encontrar-se sob a forma de comprimidos, pilulas, pós, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, cápsulas (tal como, por exemplo, cápsulas de gelatina moles ou duras), supositórios, soluções injetáveis estéreis, e pós embalados estéreis.

Exemplos de excipientes adequados incluem, mas não se limitam a, amidos, goma arábica, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metilcelulose. As formulações podem adicionalmente incluir agentes lubrificantes tal como, por exemplo, talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsionantes e de suspensão; agentes conservantes tal como hidroxibenzoatos de metilo e propilo; agentes edulcorantes; ou agentes aromatizantes. Polióis, tampões, e agentes de enchimento inertes podem também ser usados. Exemplos de polióis incluem, mas não se limitam a: manitol, sorbitol, xilitol, sacarose, maltose, glucose, lactose, dextrose, e semelhantes. Tampões adequados englobam, mas não se limitam a, fosfato, citrato, tartarato, succinato, e semelhantes. Outros agentes de enchimento inertes que podem ser usados englobam aqueles que são conhecidos na técnica e são úteis no fabrico de várias formas de dosagem. Se desejado, as composições farmacêuticas sólidas podem incluir outros componentes tais como agentes de volume e/ou agentes de granulação, e semelhantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar libertação rápida, continua, controlada, ou retardada da substância fármaco após administração ao paciente empregando procedimentos bem conhecido na técnica.

Em certos modelos de realização da invenção, os polimorfo(s) da 5-azacitidina podem ser feitos na forma de unidades de dosagem para administração oral. Os poli-morfo(s) da 5-azacitidina podem ser misturados com um sólido, suporte em pó tal como, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina, bem como com um agente antifricção tal como por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, e ceras de polietilenoglicol. A mistura é então prensada em comprimidos ou colocada em cápsulas. Se se desejar comprimidos, cápsulas, ou pós encapsulados revestidos, tais comprimidos, cápsulas, ou pós encapsulados podem ser revestidos com uma solução concentrada de açúcar, a qual pode conter goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio, ou com uma laca dissolvida no solvente orgânico volátil ou mistura de solventes. A este revestimento, podem ser adicionados vários corantes de modo a distinguir entre comprimidos com diferentes compostos ativos ou com quantidades diferentes do composto ativo presente. Cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas em cujas cápsulas está contida uma mistura dos polimorfo(s) da 5-azacitidina e óleo vegetal ou materiais não aquosos, misciveis com água tal como, por exemplo, polietilenoglicol e semelhantes. Cápsulas de gelatina duras podem conter grânulos ou pó do polimorfo de 5-azacitidina em combinação com um suporte sólido, em pó, tal como, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose, ou gelatina.

Os comprimidos para uso oral são tipicamente preparados da maneira que se segue, embora outras técnicas possam ser empregues. As substâncias sólidas são suavemente moidas ou peneiradas até um tamanho de partícula desejado, e um agente de ligação é homogeneizado e suspenso num solvente adequado. Os polimorfo(s) da 5-azacitidina e agentes auxiliares são misturados com a solução do agente de ligação. A mistura resultante é humedecida para formar uma suspensão uniforme. 0 humedecimento tipicamente leva a que as partículas se agreguem ligeiramente, e a massa resultante é suavemente prensada através de um crivo de aço inoxidável com um tamanho desejado. As camadas da mistura são então secas em unidades de secagem controlada durante um periodo de tempo pré-determinado para alcançar um tamanho de partícula e consistência desejados. Os grânulos da mistura seca são suavemente peneirados para remover qualquer pó. A esta mistura são adicionados agentes desin-tegrantes, antifricção, e anti-adesivos. Finalmente, a mistura é prensada em comprimidos utilizando uma máquina com as punções e fieiras apropriadas para obter o tamanho desejado de comprimido.

No caso das formulações anteriormente referidas irem ser usadas para administração parentérica, tal formulação compreende tipicamente soluções injetáveis, aquosas e não aquosas, estéreis, compreendendo um ou mais polimorfos de 5-azacitidina para os quais as preparações são preferencialmente isotónicas com o sangue do recipiente a que se destina. Estas preparações podem conter antioxi-dantes, tampões, bacteriostáticos, e soluto; os quais tornam a formulação isotónica com o sangue do recipiente a que se destina. As suspensões aquosas e não aquosas podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações pode ser apresentadas em contentores de dose unitária ou dose múltipla, por exemplo, ampolas seladas e frascos. Soluções e suspensões injetáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos, e comprimidos do tipo previamente descrito.

Preparações liquidas para administração oral são preparadas sob a forma de soluções, xaropes, ou suspensões com as últimas duas formas contendo, por exemplo, polimorfo(s) de 5-azacitidina, açúcar, e uma mistura de etanol, água, glicerol, e propilenoglicol. Se desejado, tais preparações liquidas contêm agentes corantes, agentes aromatizantes, e sacarina. Agentes espessantes tal como carboximetilcelulose podem também ser usados.

Como tal, as formulações farmacêuticas da presente invenção são preferencialmente preparadas numa forma de dosagem unitária, contendo cada unidade de dosagem desde cerca de 5 mg até cerca de 200 mg, mais usualmente cerca de 100 mg dos polimorfo(s) da 5-azacitidina. Na forma liquida, a unidade de dosagem contém desde cerca de 5 até cerca de 200 mg, mais usualmente cerca de 100 mg dos polimorfo(s) da 5-azacitidina. O termo "forma de dosagem unitária" diz respeito a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos/pacientes humanos ou outros mamiferos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada do polimorfo de 5-azacitidina calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com preferencialmente, pelo menos um suporte, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

Os exemplos que se seguem são proporcionados apenas para propósitos ilustrativos, e não se pretende que sejam interpretados de nenhuma forma como limitadores do âmbito das reivindicações.

Exemplos

Exemplo 1

Procedimento da Técnica Anterior para a Síntese e Recristalização da Substância fármaco 5-azacitidina A 5-azacitidina pode ser sintetizada utilizando 5-azacitosina e 1,2,3,5-tetra-0-acetil-p-D-ribofuranose (RTA) comercialmente disponível de acordo com a seguinte via:

0 produto de síntese bruto é dissolvido em DMSO (pré-aquecido até cerca de 90°C), e depois é adicionado metanol à solução de DMSO. A mistura de co-solventes é equilibrada a aproximadamente -20°C para permitir a formação de cristal de 5-azacitidina. O produto é recolhido através de filtração sob vácuo e deixado a secar ao ar.

Exemplo 2

Forma I de 5-azacitidina: Recristalização Lenta de 5- azacitidina a partir de Sistemas Co-solventes

Aproximadamente 250 mg de 5-azacitidina foram dissolvidos com aproximadamente 5 ml de dimetilsulfóxido (DMSO), pré-aquecido até aproximadamente 90°C, em béqueres de 100 mL separados. Os sólidos foram deixados a dissolver até uma solução transparente. Aproximadamente 45 mL de co-solvente etanol, álcool isopropílico, acetonitrilo, ou metiletilcetona, pré-aquecidos até aproximadamente 50 °C, foram adicionados à solução e a solução resultante foi misturada. A solução foi coberta e deixada a equilibrar em condições de ambiente. 0 produto foi recolhido através de filtração sob vácuo utilizando um funil de Buchner.

Exemplo 3

Forma I de 5-azacitidina: Recristalizagão Rápida de 5- azacitidina a partir de Sistemas Co-Solventes

Aproximadamente 250 mg de 5-azacitidina foram dissolvidos com aproximadamente 5 mL de DMSO, pré-aquecidos até aproximadamente 90°C, em béqueres de 100 ml separads. Os sólidos foram deixados a dissolver até uma solução transparente. Aproximadamente 45 mL de co-solvente álcool isopropilico ou acetonitrilo, pré-aquecidos até aproximadamente 50°C, foram adicionados à solução e a solução resultante foi misturada. A solução foi coberta e colocada num congelador para equilibrar a aproximadamente -20°C para permitir a formação de cristais. As soluções foram removidas do congelador após a formação de cristais. O produto foi recolhido através de filtração sob vácuo utilizando um funil de Buchner.

Exemplo 4

Difração de Pó de Raio X de 5-azacitidina Recristalizada

Os padrões de Difração de Pó de Raio X (XRPD) para cada amostra foram obtidos num difratómetro Scintag XDS 2000 ou num Scintag X2 Θ/Θ operando com radiação de cobre a 45 kV e 40 mA utilizando um detetor de silício arrefecido em Kevex Psi Peltier ou um detetor de estado sólido arrefecido em Termo ARL Peltier. Fendas originais de 2 ou 4 mm e fendas detetoras de 0,5 ou 0,3 mm foram usadas para recolha de dados. O material recristalizado foi suavemente moído durante aproximadamente um minuto utilizando um almofariz e pilão de ágata. As amostras foram colocadas num porta-amostras de aço inoxidável ou de silício e niveladas utilizando uma lâmina de vidro de microscópio. Os padrões de difração do pó das amostras foram obtidos desde 2 até 42° 2Θ a 1°/minuto. A calibração do difratómetro X2 é verificada anualmente utilizando um padrão de pó de silício. A XRPD realizada de acordo com este método revelou que a Forma I de 5-azacitidina foi isolada no Exemplo 2 através de recristalização lenta utilizando ou etanol, álcool isopropílico, acetonitrilo, ou metiletil-cetona como o co-solvente, e no Exemplo 3 através de recristalização rápida utilizando álcool isopropílico ou acetonitrilo como o co-solvente. Os resultados indicam que a Forma I de 5-azacitidina pode ser recuperada com fiabilidade a partir dos sistemas solventes DMSO/álcool isopropílico e DMSO/acetonitrilo sem controlo da taxa de recristalização.

Modelos de realização preferidos: 1. Um método para isolar a Forma cristalina I de 5-azacitidina substancialmente livre de outras formas, compreendendo o método: recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo pelo menos um solvente primário e pelo menos um co-solvente selecionado a partir do grupo constituído por: 1.1.2- Tricloroeteno 1.2- Dicloroeteno 1.2- Dimetoxietano 1,4-Dioxano 1-Butanol 1-Pentanol 1- Propanol 2- Butanol 2-Etoxietanol 2-Metoxietanol 2-Metil-1-propanol 2- Propanol (álcool isopropilico) 3- Metil-l-butanol Acetona Acetonitrilo Anisolo

Acetato de butilo Clorobenzeno

Cumeno

Ciclo-hexano

Diclorometano

Etanol

Acetato de etilo Éter etílico Formato de etilo Etilenoglicol Formamida

Acetato de isobutilo

Acetato de isopropilo

Acetato de metilo

Metilbutilcetona

Metilciclo-hexano

Metiletilcetona

Metilisobutilcetona N,N-Dimetilacetamida N,N-Dimetilformamida

Nitrometano

Acetato de propilo

Piridina

Sulfolano Éter tert-butilmetílico Tetra-hidrofurano, e Tetralina arrefecendo a referida mistura de solventes desde uma temperatura selecionada para permitir que a referida 5-azacitidina se dissolva completamente até cerca da temperatura ambiente; e isolar a 5-azacitidina recristalizada. 2. 0 método do modelo de realização 1, em que o referido solvente primário é um solvente polar. 3. 0 método do modelo de realização 2, em que o referido solvente polar é um solvente aprótico polar. 4. 0 método do modelo de realização 3, em que o referido solvente aprótico polar é selecionado a partir do grupo constituído por dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, e N-metilpirrolidinona. 5. 0 método do modelo de realização 4, em que o referido solvente aprótico polar é dimetilsulfóxido. 6. 0 método do modelo de realização 1, em que o referido co-solvente é acetonitrilo. 7. 0 método do modelo de realização 1, em que o referido co-solvente é etanol. 8. 0 método do modelo de realização 1, em que o referido co-solvente é metiletilcetona. 9. 0 método do modelo de realização 1, em que o referido co-solvente é 2-propanol (álcool isopropílico). 10. O método do modelo de realização 1, em que o referido co-solvente é 1-propanol. 11. Um método para isolar a Forma cristalina I de 5-azacitidina substancialmente livre de outras formas, compreendendo o método: recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo pelo menos um solvente primário e pelo menos um co-solvente selecionado a partir do grupo constituído por álcoois C2-C5, cetonas alifáticas, e cianetos de alquilo, arrefecendo a referida mistura de solventes desde uma temperatura selecionada para permitir que a referida 5-azacitidina se dissolva completamente aproximadamente até à temperatura ambiente; e isolar a 5-azacitidina recristalizada. 12. 0 método do modelo de realização 11, em que o referido solvente primário é um solvente polar. 13. O método do modelo de realização 12, em que o referido solvente polar é um solvente aprótico polar. 14. O método do modelo de realização 13 em que o referido solvente aprótico polar é selecionado a partir do grupo constituído por dimetilsulfóxido, dimetilfor-mamida, dimetilacetamida, e N-metilpirrolidinona. 15. 0 método do modelo de realização 14, em que o referido solvente aprótico polar é dimetilsulfóxido. 16. 0 método do modelo de realização 11, em que o referido co-solvente é acetonitrilo. 17. 0 método do modelo de realização 11, em que o referido co-solvente é etanol. 18. 0 método do modelo de realização 11, em que o referido co-solvente é metiletilcetona. 19. 0 método do modelo de realização 11, em que o referido co-solvente é 2-propanol (álcool isopropílico). 20. O método do modelo de realização 11, em que o referido co-solvente é 1-propanol. 21. Um método para isolar a Forma cristalina I de 5-azacitidina substancialmente livre de outras formas, compreendendo o método: recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo pelo menos um solvente primário e pelo menos um co-solvente selecionado a partir do grupo constituido por: 1.1.2- Tricloroeteno 1.2- Dicloroeteno 1,2-Dimetoxietano 1,4-Dioxano 1-Butanol 1-Pentanol 1- Propanol 2- Butanol 2-Etoxietanol 2-Metoxietanol 2-Metil-1-propanol 2- Propanol 3- Metil-l-butanol Acetona Acetonitrilo Anisolo

Acetato de butilo

Clorobenzeno

Cumeno

Ciclo-hexano Diclorometano Acetato de etilo Éter etílico Formato de etilo Etilenoglicol Formamida

Acetato de isobutilo Acetato de isopropilo Acetato de metilo Metilbutilcetona Metilciclo-hexano

Metilisobutilcetona N,N-Dimetilacetamida N,N-Dimetilformamida Nitrometano Acetato de propilo Piridina Suitolano Éter tert-butilmetilico Tetra-hidrofurano, e Tetralina arrefecendo a referida solução desde uma temperatura selecionada para permitir que a referida 5-azacitidina se dissolva completamente até cerca de -2 0 ° C ; e isolar a 5-azacitidina recristalizada. 22. 0 método do modelo de realização 21, em que o referido solvente primário é um solvente polar. 23. 0 método do modelo de realização 22, em que o referido solvente polar é um solvente aprótico polar. 24. 0 método do modelo de realização 23, em que o referido solvente aprótico polar é selecionado a partir do grupo constituído por dimetilsulfóxido, dimetil-formamida, dimetilacetamida, e N-metilpirrolidinona. 25. 0 método do modelo de realização 24, em que o referido solvente aprótico polar é dimetilsulfóxido. 26. 0 método do modelo de realização 21, em que o referido co-solvente é acetonitrilo. 27. 0 método do modelo de realização 21, em que o referido co-solvente é 2-propanol (álcool isopropilico). 28. 0 método do modelo de realização 21, em que o referido co-solvente é 1-propanol. 29. Um método para isolar a Forma cristalina I de 5- azacitidina substancialmente livre de outras formas, compreendendo o método: recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo pelo menos um solvente primário e pelo menos um co-solvente selecionado a partir do grupo constituido por álcoois C3-C5 e cianetos de alquilo, arrefecendo a referida solução desde uma temperatura selecionada para permitir que a referida 5-azacitidina se dissolva completamente até cerca de -20°C ; e isolar a 5-azacitidina recristalizada. 30. O método do modelo de realização 29, em que o referido solvente primário é um solvente polar. 31. O método do modelo de realização 30,em que o referido solvente polar é um solvente aprótico polar. 32. 0 método do modelo de realização 31, em que o referido solvente aprótico polar é selecionado a partir do grupo constituído por dimetilsulfóxido, dimetil-formamida, dimetilacetamida, e N-metilpirrolidinona. 33. 0 método do modelo de realização 32, em que o referido solvente aprótico polar é dimetilsulfóxido. 34. 0 método do modelo de realização 29, em que o referido co-solvente é acetonitrilo. 35. 0 método do modelo de realização 29, em que o referido co-solvente é 2-propanol (álcool isopropílico). 36. 0 método do modelo de realização 29, em que o referido co-solvente é 1-propanol. 37. Um método para isolar a Forma cristalina I de 5-azacitidina substancialmente livre de outras formas, compreendendo o método: recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo dimetilsulfóxido e álcool isopropílico; e isolar a 5-azacitidina recristalizada. 38. Um método para isolar a Forma cristalina I de 5-azacitidina substancialmente livre de outras formas, compreendendo o método: recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo dimetilsulfóxido e 1-propanol; e isolar a 5-azacitidina recristalizada. 39. Um método para isolar a Forma cristalina I de 5-azacitidina substancialmente livre de outras formas, compreendendo o método: recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo dimetilsulfóxido e metanol, semeando a referida mistura de solventes com a Forma I de 5-azacitidina; e isolar a 5-azacitidina recristalizada.

Lisboa, 7 de junho de 2016

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uma composição farmacêutica compreendendo uma forma cristalina de 5-azacitidina juntamente com um excipiente, diluente, ou suporte farmaceuticamente aceitáveis; em que a forma cristalina de 5-azacitidina pode obter-se através de um método compreendendo os passos de recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo dimetilsulfóxido e pelo menos um co-solvente selecionado a partir do grupo constituído por etanol, 2-propanol (álcool isopropílico) , acetonitrilo e metiletilcetona, arrefecendo a referida mistura de solventes desde uma temperatura selecionada para permitir que a referida 5-azacitidina se dissolva completamente até à temperatura ambiente; e isolar a 5-azacitidina recristalizada.
2. Uma composição farmacêutica compreendendo uma forma cristalina de 5-azacitidina juntamente com um excipiente, diluente, ou suporte farmaceuticamente aceitáveis; em que a forma cristalina de 5-azacitidina pode obter-se através de um método compreendendo os passos de recristalizar 5-azacitidina a partir de uma mistura de solventes compreendendo dimetilsulfóxido e pelo menos um co-solvente selecionado a partir do grupo constituído por 2-propanol (álcool isopropílico) e acetonitrilo, arrefecendo a referida mistura de solventes desde uma temperatura selecionada para permitir que a referida 5-azacitidina se dissolva completamente até aos -20°C; e isolar a 5-azacitidina recristalizada.
3. A composição farmacêutica da reivindicação 1 ou 2, em que o referido co-solvente é 2-propanol.
4. A composição farmacêutica da reivindicação 1 ou 2, em que o referido co-solvente é acetonitrilo.
5. A composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o referido co-solvente é etanol.
6. A composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o referido co-solvente é metiletilcetona.
7. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a forma cristalina de 5-azacitidina é caracterizada por picos observados utilizando Difração de Pó de Raio X a 13,024, 23,033, e 27,135 °2Θ.
8. A composição farmacêutica da reivindicação 7, em que a forma cristalina de 5-azacitidina é também caracterizada por picos observados utilizando Difração de Pó de Raio X a 12,182, 14,399, 19,049, e 20,182 °2Θ.
9. A composição farmacêutica da reivindicação 8, em que a forma cristalina de 5-azacitidina é também caracterizada por picos observados utilizando Difração de Pó de Raio X a 16,470, 23,872, e 29,277 °2Θ.
10. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a forma cristalina de 5-azacitidina é caracterizada pelos seguintes ângulos 2Θ e espaçamentos d:
11. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a composição farmacêutica é preparada para administração oral.
12. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, que está numa forma de dosagem unitária e que compreende também um suporte, diluente, ou excipiente.
13. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, em que o excipiente é celulose micro-cristalina .
14. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, que compreende também manitol ou estea-rato de magnésio.
15. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, que compreende um excipiente e que se encontra sob a forma de um comprimido ou uma cápsula.
16. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, que contém entre 5 mg e 200 mg da forma cristalina de 5-azacitidina, ou 100 mg da forma cristalina de 5-azacitidina. Lisboa, 7 de junho de 2016 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documentoo da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição .* US 103905788· * US 3B17980 A. Vosfefuggw H * US290401 $6065A' * US 3891623 A. Verbruggen H. Literatura que não é de patentes citada na Descrição * R BRÍTÍAif-i. Poíymofpiitsw ta PhssTrac-euíK:. sl Soí- * SÍLVERMAN si aí J C!m Ottsoí, 2002. voi 20{t&K «ás. MsreeS D&h*©:\ 1SS9< 1-2 2429-24¾ * KNAPMAN, K. Afesfern Dwg Biscvv&etes, March * fcWIKELV RS.W., ROBSUS R,K, Jouraa! of O^snie :¾¾¾¾ $£$' :* KORKSLiTHetát J,C!m. Orvsef.. 2002. voi. 20(10). 35 491*495 2:441*2452