CN110642901A - 阿扎胞苷甲醇化物及其制备方法和药物组合物、用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了阿扎胞苷甲醇化物及其制备方法和药物组合物、用途。所述的阿扎胞苷甲醇化物中阿扎胞苷与甲醇的摩尔比为1:(0.4‑1.0)，优选地，摩尔比为1:(0.4‑0.8)，更优选地，为摩尔比为1:(0.4‑0.6)，特别优选地，为摩尔比为1:0.5。所述的阿扎胞苷甲醇化物具有高溶解性，在水中易溶，可用作阿扎胞苷冻干制剂的原料药。

Description

阿扎胞苷甲醇化物及其制备方法和药物组合物、用途
技术领域
本发明属于药学领域，具体的涉及一种高溶解性的阿扎胞苷甲醇化物及其制备方法和药物组合物、用途。
背景技术
阿扎胞苷化学名为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮杂胞苷、氮杂胞苷，为白色针状结晶，由美国Phaemion公司开发的DNA甲基转移酶抑制剂，临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征，包括难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多，如同时伴有中性粒细胞减少症、血小板减少症或需要输血、难治性贫血伴有原始细胞增多、难治性贫血伴有原始细胞增多–转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病5种亚型。阿扎胞苷是第一个基于肿瘤表达基因异常而开发的抗肿瘤药物，能直接掺入DNA中，抑制DNA和RNA合成，可杀伤处于S期的细胞，对乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等有一定疗效。
阿扎胞苷结构式为：
Figure BDA0002267866170000011
阿扎胞苷遇水极易降解，目前阿扎胞苷的制剂剂型主要是冻干粉针，制剂工艺是阿扎胞苷原料药在水中溶解后，低温冻干得到冻干粉制剂。由于阿扎胞苷在水中的溶解性较低，仅为略溶，导致在制剂工艺过程中，阿扎胞苷在水中的溶解时间较长，一般在半小时左右，较长的溶解时间使得阿扎胞苷在溶液中大量降解，导致剂量无法控制，同时降解杂质也增多。以下为阿扎胞苷水解的过程：
Figure BDA0002267866170000021
专利US2004186284报道了阿扎胞苷的8种晶型，其中晶型Ⅰ为最适合作为原料药的晶型。专利US2004186284、CN109988207A和CN108929355A均报道了晶型Ⅰ的制备方法，但是上述报道的制备方法得到的阿扎胞苷晶型Ⅰ中都不含溶剂，为非溶剂化物，不含溶剂的阿扎胞苷晶型Ⅰ在水中的溶解性仅为略溶，在制剂工艺中，溶解时间较长，水解杂质增大。所以，开发一种在水中有高溶解性的阿扎胞苷新型态，可以有利于阿扎胞苷制剂工艺的开发。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明人开发了一种高溶解性的阿扎胞苷甲醇化物及其制备方法，该阿扎胞苷甲醇化物具有高溶解性，克服了现有技术中的不足。
本发明提供了一种阿扎胞苷甲醇化物，所述的阿扎胞苷甲醇化物中阿扎胞苷与甲醇的摩尔比为1:(0.4-1.0)，优选地，摩尔比为1:(0.4-0.8)，更优选地，为摩尔比为1:(0.4-0.6)，特别优选地，为摩尔比为1:0.5。
在本发明的实施方案中，所述的阿扎胞苷甲醇化物在常温(22℃-25℃)下在水中的溶解度为40g/L～100g/L。
在上述一些实施方案中，所述的阿扎胞苷甲醇化物为结晶的，优选地，为Ⅰ晶型；更优选地，使用Bruker D8Advance X-ray Diffractometer的X射线所得到的XRPD图谱中2θ值在12.1±0.2，12.9±0.2，14.3±0.2，16.3±0.2，18.8±0.2，18.9±0.2，20.1±0.2，22.9±0.2，27.0±0.2和29.2±0.2处有相对强度大于20％的衍射峰；特别优选地，所述阿扎胞苷甲醇化物I晶型的XRPD图谱基本上如图1所示。
在上述一些实施方案中，所述的阿扎胞苷甲醇化物为Ⅰ晶型，其XRPD图谱数据如下：
Figure BDA0002267866170000041
在上述一些实施方案中，所述的阿扎胞苷甲醇化物I晶型的TGA(热失重分析)谱图基本上如图2所示。
另一方面，本发明提供了上述阿扎胞苷甲醇化物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)将式(I)化合物在无水甲醇和甲醇钠甲醇溶液的混合溶液中反应；
(2)在步骤(1)的反应完毕后，过滤，得到滤饼1，将滤饼1用无水甲醇打浆，抽滤，收集并得到滤饼2；
(3)干燥步骤(2)得到的滤饼2，得到阿扎胞苷甲醇化物；
这里，式(I)化合物中的R为酰基，可选自C1-C5的烷酰基、或任选取代的苯基取代的C1-C5的烷酰基，这里，所述任选取代的苯基是指未取代的苯基，或者苯环上的一个或多个氢被选自硝基、卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4中的取代基所取代；优选地，R为乙酰基、苯甲酰基、或对氯苯甲酰基。
在上述的制备方法中，步骤(1)所述甲醇钠甲醇溶液中的甲醇钠的浓度可以为30重量％。
在上述的制备方法中，步骤(1)甲醇钠与式(I)化合物的摩尔比为(2.0～5.0):1。
在上述的制备方法中，步骤(1)无水甲醇与甲醇钠甲醇溶液的体积比为(20～60)：1。
在上述的制备方法中，步骤(1)的反应可选地在惰性气体或氮气保护下进行；可选地，反应时间为1～4h。
在上述的制备方法中，步骤(2)所述打浆用无水甲醇的用量为化合物(I)投料量的2～6倍体积。
在上述的制备方法中，步骤(3)所述干燥的方式为减压干燥，干燥温度为40～80℃；干燥的时间为4～10小时。
第三方面，本发明提供了上述阿扎胞苷甲醇化物的药物组合物，所述的药物组合物是由上述阿扎胞苷甲醇化物以及药学上可接受的辅料制备而成。
在本发明的一些实施例中，所述的药物组合物可以为冻干药物制剂。
第四方面，本发明提供了上述阿扎胞苷甲醇化物或其药物组合物治疗骨髓增生异常综合征，包括难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多，如同时伴有中性粒细胞减少症、血小板减少症或需要输血、难治性贫血伴有原始细胞增多、难治性贫血伴有原始细胞增多–转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病5种亚型的用途，以及治疗乳腺癌、肠癌、或黑色素瘤等的用途。
现有技术公开的阿扎胞苷，其溶解度仅为6.4g/L，而本发明的阿扎胞苷甲醇化物显著地提高了溶解度。另一方面，本发明人发现采用乙醇、异丙醇的醇类溶剂无法与阿扎胞苷形成溶剂化物，而甲醇可以与阿扎胞苷形成高溶解性的溶剂化物。本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1为本发明实施例1制备得到的阿扎胞苷甲醇化物的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明实施例1制备得到的阿扎胞苷甲醇化物的TGA图谱。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
热失重分析(TGA)
仪器型号：PerkinElmer TGA4000型热重分析仪
升温速度：10℃/min
温度范围：30-300℃
粉末X-射线衍射(XRPD)
仪器：Bruker D8 Advance X射线衍射仪
测试条件：40kv 40mA狭缝：1.0/1.0/Ni/0.1步长：0.02°靶型：CuRange：3.00-50.00Deg scan Rate：10.00Deg/min
实施例1
阿扎胞苷甲醇化物的制备
氮气保护下，向500mL反应瓶中加入180g的无水甲醇和4.85g 30％甲醇钠甲醇溶液，开启搅拌，加入15.0g的乙酰基阿扎胞苷，待体系析出大量固体后，搅拌反应2h，过滤，滤饼用60g无水甲醇打浆1h，抽滤，收集滤饼。将滤饼铺盘置于真空干燥机中，控制温度60℃，干燥20h，得阿扎胞苷半甲醇化物8.8g，收率80.2％。产物在水中溶解度：68g/L(25℃)。经检测，甲醇含量为7.8％。TGA检测显示产物为溶剂化物。XRPD谱图如图1所示。
实施例2
阿扎胞苷甲醇化物的制备
氮气保护下，向500mL反应瓶中加入180g的无水甲醇和4.8g 30％甲醇钠甲醇溶液，开启搅拌，加入15.0g的苯甲酰基阿扎胞苷，待体系析出大量固体后，搅拌反应2h，过滤，滤饼用60g无水甲醇打浆1h，抽滤，收集滤饼。将滤饼铺盘置于真空干燥机中，控制温度60℃，干燥18h，得阿扎胞苷半甲醇化物5.8g，收率75.9％。TGA检测显示产物为溶剂化物。XRPD谱图与图1基本一致。
实施例3
阿扎胞苷甲醇化物的制备
氮气保护下，向500mL反应瓶中加入200g的无水甲醇和5.0g 30％甲醇钠甲醇溶液，开启搅拌，加入15.5g的对氯苯甲酰基阿扎胞苷，待体系析出大量固体后，搅拌反应2h，过滤，滤饼用60g无水甲醇打浆1h，抽滤，收集滤饼。将滤饼铺盘置于真空干燥机中，控制温度60℃，干燥25h，得阿扎胞苷半甲醇化物5.3g，收率74.4％。TGA检测显示产物为溶剂化物。XRPD谱图与图1基本一致。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (10)

1.一种阿扎胞苷甲醇化物，所述的阿扎胞苷甲醇化物中阿扎胞苷与甲醇的摩尔比为1:(0.4-1.0)，优选地，摩尔比为1:(0.4-0.8)，更优选地，为摩尔比为1:(0.4-0.6)，特别优选地，为摩尔比为1:0.5。
2.根据权利要求1所述阿扎胞苷甲醇化物，其中，所述的阿扎胞苷甲醇化物在常温下在水中的溶解度为40g/L～100g/L。
3.根据权利要求1所述阿扎胞苷甲醇化物，其中，所述的阿扎胞苷甲醇化物为结晶的，优选地，为Ⅰ晶型；更优选地，使用Bruker D8Advance X-ray Diffractometer的X射线所得到的XRD图谱中2θ值在12.1±0.2，12.9±0.2，14.3±0.2，16.3±0.2，18.8±0.2，18.9±0.2，20.1±0.2，22.9±0.2，27.0±0.2和29.2±0.2处有相对强度大于20％的衍射峰，特别优选地，所述阿扎胞苷甲醇化物I晶型的XRPD图谱基本上如图1所示。
4.根据权利要求1所述阿扎胞苷甲醇化物，其中，所述的阿扎胞苷甲醇化物I晶型的TGA谱图基本上如图2所示。
5.权利要求1-4中任一项所述阿扎胞苷甲醇化物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将式(I)化合物在无水甲醇和甲醇钠甲醇溶液的混合溶液中反应；
(2)在步骤(1)的反应完毕后，过滤，得到滤饼1，将滤饼1用无水甲醇打浆，抽滤，收集并得到滤饼2；
(3)干燥步骤(2)得到的滤饼2，得到阿扎胞苷甲醇化物；
Figure FDA0002267866160000011
这里，式(I)化合物中的R为酰基，选自C1-C5的烷酰基、或任选取代的苯基取代的C1-C5的烷酰基，这里，所述任选取代的苯基是指未取代的苯基，或者苯环上的一个或多个氢被选自硝基、卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4中的取代基所取代；优选地，R为乙酰基、苯甲酰基、或对氯苯甲酰基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(1)所述甲醇钠甲醇溶液中的甲醇钠的浓度为30重量％；和/或
步骤(1)甲醇钠与式(I)化合物的摩尔比为(2.0～5.0):1；和/或
步骤(1)无水甲醇与甲醇钠甲醇溶液的体积比为(20～60)：1；和/或
步骤(1)的反应可选地在惰性气体或氮气保护下进行；可选地，反应时间为1～4h。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(2)所述打浆用无水甲醇的用量为化合物(I)投料量的2～6倍体积。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(3)所述干燥的方式为减压干燥，干燥温度为40～80℃；干燥的时间为4～10小时。
9.权利要求1-4中任一项所述阿扎胞苷甲醇化物的药物组合物，所述的药物组合物是由权利要求1-4中任一项所述阿扎胞苷甲醇化物以及药学上可接受的辅料制备而成。
10.权利要求1-4中任一项所述阿扎胞苷甲醇化物或权利要求9所述药物组合物的治疗骨髓增生异常综合征的用途。
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