ES2575535T3 - Composiciones farmacéuticas basadas en la forma I cristalina de 5-azacitidina - Google Patents
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Classifications
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/12—Triazine radicals
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 5-azacitidina junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que la forma cristalina de 5-azacitidina es obtenible por un método que comprende las etapas de recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende dimetil sulfóxido y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, 2-propanol (alcohol isopropílico), acetonitrilo y metiletil cetona, enfriando dicha mezcla disolvente desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta temperatura ambiente; y aislar la 5-azacitidina recristalizada.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas basadas en la forma I cristalina de 5-azacitidina Campo de la invencion
La invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina de 5-azacitidina en la que la forma cristalina de 5-azacitidina es obtenible por un metodo que comprende las etapas de
recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende dimetil sulfoxido y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, 2-propanol (alcohol isopropllico), acetonitrilo y metiletil cetona, enfriando dicha mezcla disolvente desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta temperatura ambiente; y
aislar la 5-azacitidina cristalizada.
La invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina de 5- azacitidina en la que la forma cristalina de 5-azacitidina es obtenible por un metodo que comprende las etapas de
recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende dimetil sulfoxido y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en 2-propanol (alcohol isopropllico) y acetonitrilo, enfriando dicha mezcla disolvente desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta -20 °C; y
aislar la 5-azacitidina cristalizada.
Se describe en el presente documento el aislamiento de la Forma I polimorfica cristalina de 5-azacitidina (tambien conocida como azacitidina y 4-amino-1-p-D-ribofuranosil-S-triazin-2(1H)-ona). 5-azacitidina se puede usar en el tratamiento de enfermedades, incluyendo el tratamiento de slndromes mielodisplasicos (SMD).
Antecedentes de la invencion
Los polimorfos existen como dos o mas fases cristalinas que tienen diferentes disposiciones y/o diferentes conformaciones de la molecula en una red cristalina. Cuando dentro de la red cristalina hay contenida una(s) molecula(s) de disolvente, el cristal resultante se denomina un seudopolimorfo, o solvato. Si la(s) molecula(s) de disolvente que se encuentra(n) en la estructura cristalina es(son) una(s) molecula(s) de agua, entonces al seudopolimorfo/solvato se le denomina hidrato. Los solidos polimorficos y seudopolimorficos presentan diferentes propiedades flsicas, incluyendo las debidas al empaquetamiento, y diversas propiedades termodinamicas, espectroscopicas, interfaciales y mecanicas (vease H. Brittain, Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker, Nueva York, NY, 1999, paginas 1-2). Las formas polimorficas y seudopolimorficas de la sustancia farmacologica (tambien conocida como el “principio farmaceutico activo” (IFA)) administradas como tal, o formuladas como un producto farmaceutico (tambien conocido como la forma de dosificacion final o terminada, o como la composicion farmaceutica) son bien conocidas y pueden afectar, por ejemplo, a la solubilidad, estabilidad, capacidad de fluir, fractabilidad y compresibilidad de las sustancias farmacologicas y a la seguridad y eficacia de los productos farmaceuticos (vease, por ejemplo, Knapman, K Modern Drug Discoveries, Marzo de 2000: 53).
5-Azacitidina (tambien conocida como azacitidina y 4-amino-1-p-D-ribofuranosil-S-triazin-2(1H)-ona); designacion del Nation Service Center NSC-102816; Numero de Registro CAS 320-67-2) ha sido sometida a ensayos promovidos por NCI para el tratamiento de slndromes mielodisplasicos (SMD). Vease Komblith et al., J. Clin. Oncol. 20(10): 2441-2452 (2002) y Silverman et al., J. Clin. Oncol. 20(10): 2429-2440 (2002). Se puede definir 5-azacitidina por tener una formula de C8H12N4O5, un peso molecular de 244,20 y una estructura:
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En la solicitud de patente de Estados Unidos numero de serie 10/390.578 (publication numero US2004/0186065 A1) titulada “Forms of 5-azacytidine” (“Formas de 5-azacitidina”) presentada el 17 de marzo de 2003, se describen ocho formas polimorficas y seudopolimorficas diferentes de 5-azacitidina (Formas I-VIII), ademas de una forma amorfa. Cada una de las Formas I-VIII tienen patrones de Difraccion de Rayos X de polvo (XRPD) caracterlsticos y se distinguen facilmente una de otra usando XRPD.
Se ha sintetizado de forma tlpica sustancia farmacologica 5-azacitidina usada en los ensayos cllnicos anteriores a partir de 5-azacitosina y 1,2,3,5-tetra-O-acetil-b-D-ribofuranosa por el metodo presentado en el Ejemplo 1. La ultima etapa de este metodo es una recristalizacion del producto de slntesis bruto a partir de un sistema de co-disolvente de metanol/DMSO. De forma especlfica, el producto de slntesis bruto se disuelve en DMSO (precalentado hasta aproximadamente 90°C) y luego se anade metanol a la solution de DMSO. El producto se recoge por filtration a vaclo y se deja secar al aire.
En la solicitud de patente de Estados Unidos numero de serie 10/390.578 (publicacion numero US2004/0186065 A1) titulada “Forms of 5-azacytidine” (“Formas de 5-azacitidina”) presentada el 17 de marzo de 2003, se demuestra que este procedimiento de la tecnica anterior para la recristalizacion del producto de slntesis bruto no controla las formas polimorficas de 5-azacitidina. De forma especlfica, el procedimiento de recristalizacion de la tecnica anterior produce bien la Forma I sustancialmente exenta de otras formas, o bien una fase mezclada de Forma I/II, es decir, un material solido en el que la 5-azacitidina esta presente en una fase mezclada de la Forma I polimorfica y la Forma II polimorfica. Asl, los procedimientos de la tecnica anterior no permiten fijar como objetivo de forma fiable la Forma I como la unica forma polimorfica en la sustancia farmacologica. La patente de Estados Unidos 3.817.980 A (Vorbruggen H, et al.) describe un metodo para la preparation de 5-azacitidina que incluye una etapa de recristalizacion en “metanol humedo”. Winkely M.W. and Robius R.K., Journal of Organic Chemistry, American Chemical Society. 35(2): 491-495 (1970) describe un metodo de preparacion de 5-azacitidina que incluye una etapa de recristalizacion en etanol acuoso. La patente de Estados Unidos 3.891.623 A (Vorbruggen H. et al.) describe diferentes ejemplos en los que se preparan citidinas relacionadas similares, que incluye una etapa de recristalizacion en etanol o isopropanol. Sin embargo, ninguno de estos documentos describe composiciones farmaceuticas que comprenden una forma cristalina de 5-azacitidina que es obtenible por un metodo que usa dimetil sulfoxido (DMSO) como disolvente aprotico polar. La presente description describe metodos que permiten recristalizar 5-azacitidina como la Forma I polimorfica de forma robusta y reproducible.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a una composition farmaceutica que comprende una forma cristalina de 5-azacitidina en la que la forma cristalina de 5-azacitidina es obtenible por un metodo que comprende las etapas de
recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende dimetil sulfoxido y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, 2-propanol (alcohol isopropllico), acetonitrilo y metiletil cetona, enfriando dicha mezcla disolvente desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta temperatura ambiente; y
aislar la 5-azacitidina cristalizada.
La invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina de 5- azacitidina en la que la forma cristalina de 5-azacitidina es obtenible por un metodo que comprende las etapas de
recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende dimetil sulfoxido y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en 2-propanol (alcohol isopropllico) y acetonitrilo, enfriando dicha mezcla disolvente desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta -20 °C; y
aislar la 5-azacitidina cristalizada.
Se describen en el presente documento el aislamiento metodos para el aislamiento de forma robusta y reproducible de 5-azacitidina como Forma I polimorfica, sustancialmente exenta de las otras formas. Los metodos suponen recristalizar 5-azacitidina disuelta en una mezcla de disolvente primario/co-disolvente y, a continuation, recoger los cristales resultantes. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden la Forma I de 5-azacitidina junto con un excipiente, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina de 5- azacitidina en la que la forma cristalina de 5-azacitidina es obtenible por un metodo que comprende las etapas de recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende dimetil sulfoxido y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, 2-propanol (alcohol isopropllico), acetonitrilo y metiletil cetona, enfriando dicha mezcla disolvente desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta temperatura ambiente; y aislar la 5-azacitidina recristalizada.
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La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina de 5- azacitidina en la que la forma cristalina de 5-azacitidina es obtenible por un metodo que comprende las etapas de recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende dimetil sulfoxido y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en 2-propanol (alcohol isopropllico) y acetonitrilo, enfriando dicha mezcla disolvente desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta -20 °C; y aislar la 5-azacitidina recristalizada.
Se proporcionan ademas en la presente memoria las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, donde dicho co-disolvente es 2-propanol. Tambien se proporcionan en la presente memoria las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, donde dicho co-disolvente es acetonitrilo. En otro aspecto de la invencion se proporciona la composicion farmaceutica de la presente invencion, donde dicho co-disolvente es etanol. En otro aspecto, se proporciona la composicion farmaceutica de la presente invencion, donde dicho co-disolvente es metiletil cetona.
Se proporcionan ademas en la presente memoria las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, donde la forma cristalina de 5-azacitidina esta caracterizada por picos observados usando Difraccion de Rayos X de polvo a 13,024, 23,033 y 27,135 °20. En otra realizacion de la invencion, se proporcionan las composiciones farmaceuticas de la presente invencion donde la forma cristalina de 5-azacitidina esta caracterizada ademas por picos observados usando Difraccion de Rayos X de polvo a 12,182, 14,399, 19,049 y 20,182 °20. Ademas, se proporcionan las composiciones farmaceuticas de la presente invencion donde la forma cristalina de 5-azacitidina esta caracterizada ademas por picos observados usando Difraccion de Rayos X de polvo a 16,470, 23,872 y 29,277 °20.
En otra realizacion de la invencion, se proporcionan las composiciones farmaceuticas de la presente invencion donde la forma cristalina de 5-azacitidina esta caracterizada por los siguientes angulos 20 y separaciones d:
- angulo 20 (°)
- separacion d (A)
- 12,182
- 7,260
- 13,024
- 6,792
- 14,399
- 6,146
- 16,470
- 5,378
- 19,049
- 4,655
- 20,182
- 4,396
- 23,033
- 3,858
- 23,872
- 3,724
- 27,135
- 3,284
- 29,277
- 3,048
En otro aspecto de la invencion, se proporciona la composicion farmaceutica de la presente invencion, donde la composicion farmaceutica se prepara para administracion oral. Se proporciona ademas la composicion farmaceutica de la presente invencion, que es una forma de monodosis y que comprende ademas un vehlculo, diluyente o excipiente. En una realizacion, se proporciona la composicion farmaceutica de la presente invencion, donde el excipiente es celulosa microcristalina. En otra realizacion, se proporciona la composicion farmaceutica de la presente invencion, que comprende ademas manitol o estearato de magnesio. En otra realizacion mas, se proporciona la composicion farmaceutica de la presente invencion, que comprende un excipiente y que esta en forma de un comprimido o una capsula. En un aspecto de la invencion, se proporciona la composicion farmaceutica de la presente invencion, que contiene de 5 mg a 200 mg de la forma cristalina de 5-azacitidina, o 100 mg de la forma cristalina de 5-azacitidina.
Forma I polimorfica de 5-azacitidina
La Forma I de 5-azacitidina se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos numero de serie 10/390.578 (publicacion numero US 2004/0186065 A1) titulada “Forms of 5-azacytidine” (“Formas de 5-azacitidina”) presentada el 17 de marzo de 2003. La Tabla 1 proporciona los angulos 20, separaciones d e intensidades relativas mas destacados para la Forma I observados usando Difraccion de Polvo de Rayos X (XRPD) llevado a cabo de acuerdo con el metodo del Ejemplo 4:
5
10
15
20
25
30
35
- Angulo 20 (°)
- Separacion d (A) Intensidad relativa
- 12,182
- 7,260 39,1
- 13,024
- 6,792 44,1
- 14,399
- 6,146 31,5
- 16,470
- 5,378 27,1
- 18,627
- 4,760 16,0
- 19,049
- 4,655 35,9
- 20,182
- 4,396 37,0
- 21,329
- 4,162 12,4
- 23,033
- 3,858 100,0
- 23,872
- 3,724 28,0
- 26,863
- 3,316 10,8
- 27,135
- 3,284 51,5
- 29,277
- 3,048 25,6
- 29,591
- 3,016 11,5
- 30,369
- 2,941 10,8
- 32,072
- 2,788 13,4
Tabla 1: Forma I de 5-azacitidina - angulos 20, separaciones d e intensidades relativas mas destacados (radiacion Ka de Cu)
Aislamiento de la Forma I polimorfica de 5-azacitidina por recristalizacion
Se puede aislar de forma reproducible la Forma I de 5-azacitidina, sustancialmente exenta de otras formas recristalizando 5-azacitidina disuelta y recogiendo los cristales resultantes. De forma especlfica, en primer lugar se disuelve totalmente 5-azacitidina en al menos un disolvente primario adecuado, preferiblemente un disolvente polar, mas preferiblemente un disolvente aprotico polar. Disolventes aproticos polares adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetil sulfoxido (DMSO) y N- metilpirrolidinona (NMP). El disolvente aprotico polar mas preferido es DMSO. Tambien se contemplan mezclas de dos o mas disolventes primarios para disolver la 5-azacitidina, por ejemplo, una mezcla de DMSO y DMF.
La 5-azacitidina usada para formar la solucion se puede sintetizar por cualquier procedimiento conocido en la tecnica; en el Ejemplo 1 se proporciona un esquema de slntesis ejemplo. Para formar la solucion se puede usar cualquier forma(s) polimorfica(s) o seudopolimorfica(s) de 5-azacitidina, incluyendo fases mezcladas. Tambien se puede usar 5-azacitidina amorfa para formar la solucion. Se prefiere, aunque no es necesario, que se precaliente el disolvente primario hasta una temperatura elevada con el fin de garantizar que la 5-azacitidina se disuelve totalmente. Un disolvente primario especialmente preferido es dimetil sulfoxido (DMSO), lo mas preferiblemente precalentado hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C.
Despues de la solvatacion de la 5-azacitidina en el disolvente primario, se anade a la solucion de 5-azacitidina al menos un co-disolvente. Co-disolventes adecuados incluyen alcoholes C2-C5 (termino que en lo sucesivo se refiere a alcoholes C2-C5 que son independientemente: ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos), cetonas alifaticas (termino que en lo sucesivo se refiere a cetonas alifaticas que son independientemente ramificadas o no ramificadas, sustituidas o no sustituidas), y cianuros de alquilo (termino que en lo sucesivo se refiere a cianuros de alquilo que son independientemente: ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos. Alcoholes C2-C5, cetonas alifaticas y cianuros de alquilo preferidos, junto con otros disolventes adecuados, se listan a continuacion como la Clase 2 (disolventes a limitar) y Clase 3 (disolventes de bajo potencial toxico) por International Conference of Harmonization's (ICH) Guidelines for residual Solvents (“Normas de la Conferencia Internacional de Armonizacion para Disolventes Residuales”), Julio de 1997). El uso de mezclas de dos o mas de cualquiera de los co-disolventes antes citados tambien esta incluido dentro del ambito de la invencion.
Clase 2
Acetonitrilo
Clorobenceno
Ciclohexano
1,2-Dicloroeteno
Diclorometano
5
10
15
20
25
30
35
1.2- Dimetoxietano N,N-Dimetilformamida N,N-Dimetilacetamida
1,4-Dioxano 2-Etoxietanol Etilenglicol Formamida 2-Metoxietanol Metilbutil cetona Metilciclohexano Nitrometano Piridina
Sulfolano
Tetralina
1.1.2- Tricloroeteno Clase 3 1-Butanol 1-Pentanol
1- Propanol
2- Butanol 2-Metil-1-propanol
2- Propanol (alcohol isopropllico)
3- Metil-1-butanol Acetona Anisol
Acetato de butilo
Cumeno
Etanol
Acetato de etilo Etil eter
Formiato de etilo Acetato de isobutilo Acetato de isopropilo Acetato de metilo Metiletil cetona
Metilisobutil cetona Acetato de propilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
terc-Butilmetil eter Tetrahidrofurano
Se prefiere, aunque no es necesario, que los co-disolventes se precalienten antes de mezclar con el disolvente primario, preferiblemente hasta una temperatura inferior a la temperatura a la cual una porcion sustancial del co- disolvente estarla en ebullicion, lo mas preferiblemente, hasta aproximadamente 50 °C. Se prefiere tambien, aunque no es necesario, que el(los) co-disolvente(s) se anada(n) de forma gradual al disolvente primario.
Despues de mezclar, seguidamente se equilibra la mezcla de disolvente primario/co-disolvente(s) a temperaturas diferentes con el fin de promover, bien una recristalizacion lenta o una recristalizacion rapida de la Forma I de 5- azacitidina, como se describe a continuacion.
Recristalizacion lenta quiere decir que la solucion de co-disolvente/DMSO se deja equilibrar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 30 °C y, lo mas preferiblemente, a aproximadamente temperatura ambiente. La recristalizacion lenta de la Forma I de 5-azacitidina se lleva a cabo usando alcoholes C2-C5, cetonas alifaticas o cianuros de alquilo como co-disolvente. Mas preferiblemente, la recristalizacion lenta se lleva a cabo con alcoholes C2-C5 de Clase 3, cetonas alifaticas de Clase 3, o acetonitrilo (Clase 2). Los alcoholes C2-C5 de Clase 3 mas preferidos son etanol, alcohol isopropllico y 1-propanol, y la cetona alifatica de Clase 3 mas preferida es metiletil cetona.
Recristalizacion rapida quiere decir que la solucion de co-disolvente se deja equilibrar a una temperatura inferior a 0 °C, preferiblemente inferior a aproximadamente -10 °C y, lo mas preferiblemente, a aproximadamente -20 °C. La recristalizacion rapida de la Forma I de 5-azacitidina se lleva a cabo preferiblemente con un alcohol C3-C5 (termino que en lo sucesivo se refiere a alcoholes C3-C5 que son independientemente: ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos) o un cianuro de alquilo como co-disolvente. Mas preferiblemente el alcohol C3-C5 es un disolvente de Clase 3, y el cianuro de alquilo es acetonitrilo. Los alcoholes C3-C5 de Clase 3 mas preferidos son alcohol isopropllico (2-propanol) y 1-propanol.
Ejemplos no limitantes de protocolos para la recristalizacion de la Forma I de acuerdo con los metodos descritos en el presente documento se proporcionan mas adelante en los Ejemplos 2 (recristalizacion lenta con DMSO como disolvente principal y etanol, alcohol isopropllico, acetonitrilo o metiletil cetona como co-disolvente) y 3 (recristalizacion rapida con DMSO como disolvente principal y alcohol isopropllico o acetonitrilo como co-disolvente).
Despues de la recristalizacion, los cristales de la Forma I de 5-azacitidina se pueden aislar de la mezcla de co- disolvente por cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. Preferiblemente, los cristales de Forma I se alslan usando filtracion a vaclo a traves de un medio de filtro adecuado o por centrifugacion.
Usando los metodos novedosos proporcionados en el presente documento, por primera vez es posible fijar como objetivo la Forma I de 5-azacitidina como sustancia farmacologica de forma reproducible y robusta. En particular, alcohol isopropllico y acetonitrilo producen de forma fiable la Forma I independiente de la velocidad de enfriamiento (ya sea recristalizacion lenta o recristalizacion rapida) y se prefieren como co-disolventes de recristalizacion para recuperar la Forma I. Lo mas preferiblemente, la Forma I se alsla usando alcohol isopropllico como co-disolvente puesto que el alcohol isopropllico tiene una clasificacion de riesgo Clase 3 (disolvente de bajo potencial toxico), mientras que el acetonitrilo tiene una clasificacion de riesgo Clase 2 (disolvente a limitar). El uso del sistema de DMSO/alcohol isopropllico permite que la Forma I de 5-azacitidina se recupere de forma fiable por primer vez de disolventes de bajo potencial toxico sin necesidad de controlar la velocidad de recristalizacion. En la realization mas preferida, la Forma I de 5-azacitidina se puede recuperar sencillamente disolviendo 5-azacitidina en DMSO (preferiblemente calentado hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C antes de la adicion de 5-azacitidina), anadiendo alcohol isopropllico, y dejando que la mezcla de disolventes se equilibre a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones de la invention, la Forma I de 5-azacitidina se puede recuperar de una mezcla de disolvente primario/co-disolvente(s) “iniciando la cristalizacion” con una pequena cantidad de Forma I de 5- azacitidina bien antes de, o durante la adicion del/de los co-disolvente(s). Iniciando la cristalizacion con la Forma I, es posible ampliar la lista de co-disolventes adecuados y las clases de co-disolventes mas alla de los listados antes. Por ejemplo, se sabe que la recristalizacion en el sistema DMSO/metanol produce bien la Forma I, o una fase mixta de Forma I/II (vease el Ejemplo 1). Si se anade una pequena cantidad de Forma I a la solucion de 5-azacitidina en DMSO antes de la adicion de co-disolvente metanol, o se anade durante la adicion del co-disolvente metanol, entonces la puede aislarse de forma segura la Forma I de 5-azacitidina.
Al permitirse el aislamiento de una unica forma polimorfica, un experto en la tecnica apreciara que la presente invencion permite por primera vez la production de sustancia farmacologica 5-azacitidina con propiedades uniformes y consistentes entre lotes, propiedades que incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, solubilidad y velocidad de disolucion. A su vez, esto permite proporcionar producto farmaceutico 5-azacitidina (vease mas adelante) que tambien tiene unas propiedades uniformes y consistentes entre lotes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Formulaciones farmaceuticas
Para la administracion mas eficaz de la sustancia farmacologica de la presente invencion, se prefiere preparar una formulacion farmaceutica (tambien conocida como el “producto farmaceutico” o “composicion farmaceutica”), preferiblemente en forma de monodosis, que comprende uno o mas de los polimorfos de 5-azacitidina y uno o mas vehlculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. Lo mas preferiblemente, para preparar la formulacion farmaceutica se usa la Forma I de 5-azacitidina preparada de acuerdo con los metodos descritos en el presente documento.
Dicha formulacion farmaceutica puede, sin quedar limitado por las ensenanzas expuestas en el presente documento, incluir una forma solida de la presente invencion que se mezcla con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, se diluye por un excipiente o se rodea por dicho vehlculo que puede estar en la forma de una capsula, un sobrecito, comprimido, gragea, tableta, papelillo u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como diluyente, este puede ser un material solido, semisolido o llquido que actua como vehlculo, soporte o medio para el (los) polimorfo(s) de 5-azacitidina. Asl, las formulaciones pueden estar en forma de comprimidos, pastillas, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, capsulas (tales como, por ejemplo, capsulas de gelatina blandas y duras), supositorios, soluciones inyectables esteriles y polvos empaquetados esteriles.
Ejemplos de excipientes adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, almidones, goma arabiga, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir ademas agentes lubricantes tales como, por ejemplo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspension; conservantes tales como metil- y propil-hidroxibenzoatos; edulcorantes; o aromatizantes. Tambien se pueden usar polioles, tampones y cargas inertes. Ejemplos de polioles incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, manitol, xilitol, sacarosa, maltosa, glucosa, lactosa, dextrosa y similares. Tampones adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, fosfato, citrato, tartrato, succinato y similares. Otras cargas inertes que se pueden usar incluyen las que se conocen en la tecnica y son utiles en la preparation de diversas formas de dosificacion. Si se desea, las composiciones farmaceuticas solidas pueden incluir otros componentes tales como agentes de relleno y/o agentes de granulation, y similares. Las de la invencion se pueden formular de modo que proporcionen una liberation rapida, sostenida, controlada o retardada de la sustancia farmacologica despues de la administracion al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la tecnica.
En determinadas realizaciones de la invencion, el(los) polimorfo(s) de 5-azacitidina se pueden preparar en forma de unidades de dosificacion para administracion oral. El(los) polimorfo(s) de 5-azacitidina se puede(n) mezclar con un vehlculo solido, pulverulento tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidon, amilopectina, derivados de la celulosa o gelatina, asl como con un agente antifriccion tal como, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio y ceras de polietilenglicol. La mezcla se prensa a continuation en forma de comprimidos o se rellena en capsulas. Si se desean comprimidos, capsulas o Pulvules, tales comprimidos, capsulas o Pulvules se pueden revestir con una solution concentrada de azucar, que puede contener goma arabiga, gelatina, talco, dioxido de titanio o, con un esmalte disuelto en el disolvente organico o mezcla de disolventes organicos volatiles. A este revestimiento se pueden anadir diversos colorantes con el fin de diferenciar los comprimidos con diferentes compuestos activos o con diferentes cantidades del compuesto activo presente.
Se pueden preparar capsulas de gelatina blandas en las que las capsulas contienen una mezcla del(de los) polimorfo(s) de 5-azacitidina y aceite vegetal o materiales miscibles en agua no acuosos tales como, por ejemplo, polietilenglicol y similares. Las capsulas de gelatina duras pueden contener granulos o polvos del polimorfo de 5- azacitidina con un vehlculo solido pulverulento, tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidon de patata, almidon de malz, amilopectina, derivados de la celulosa o gelatina.
De forma tlpica se preparan comprimidos para uso oral de la siguiente forma, aunque se pueden emplear otras tecnicas. Las sustancias solidas se muelen suavemente hasta un tamano de partlculas deseado y se homogeniza y se suspende un agente aglutinante en un disolvente adecuado. El(los) polimorfo(s) de 5-azacitidina y los agentes auxiliares se mezclan con la solucion de agente aglutinante. La mezcla resultante se humecta para formar una suspension uniforme. De forma tlpica, la humectacion provoca que las partlculas se agreguen ligeramente, y la masa resultante se prensa con suavidad a traves de un tamiz de acero inoxidable que tiene un tamano deseado. Las capas de la mezcla se secan a continuacion en unidades de secado controladas durante un perlodo de tiempo predeterminado para conseguir un tamano de partlculas y una consistencia deseados. Los granulos de la mezcla secada se tamizan con suavidad para separar el polvo presente. A esta mezcla, se anaden agentes de disgregacion, antifriction y antiadherentes. Finalmente, la mezcla se prensa en forma de comprimidos usando una maquina con los punzones y troqueles apropiados para obtener el tamano de comprimido deseado.
En el caso de que las formulaciones anteriores sean para su uso para administracion parenteral, dicha formulacion comprende de forma tlpica soluciones para inyeccion acuosas y no acuosas esteriles que comprenden uno o mas polimorfos de 5-azacitidina para los cuales las preparaciones son preferiblemente isotonicas con la sangre del receptor deseado. Estas preparaciones pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos; que hacen la formulacion isotonica con la sangre del receptor deseado. Las suspensiones acuosas y no acuosas pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las formulaciones pueden estar presentes en recipientes
monodosis y multidosis, por ejemplo, en ampollas y viales hermeticamente cerrados. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles del tipo descrito anteriormente.
Se preparan preparaciones lfquidas para administracion oral en forma de soluciones, jarabes o suspensiones, 5 conteniendo las dos ultimas, por ejemplo, polimorfo(s) de 5-azacitidina, azucar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Si se desea, tales preparaciones lfquidas contienen colorantes, aromatizantes y sacarina. Tambien se pueden usar agentes espesantes tales como carboximetilcelulosa.
Como tales, las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion se preparan preferiblemente en una forma de monodosis, conteniendo cada monodosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg, mas normalmente 10 aproximadamente 100 mg del(de los) polimorfo(s) de 5-azacitidina. En forma lfquida, la monodosis contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg, mas normalmente aproximadamente 100 mg del(de los) polimorfo(s) de 5-azacitidina. El termino “forma de monodosis” se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos/pacientes humanos u otros mamfferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de polimorfo de 5-azacitidina calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en 15 asociacion con, preferiblemente, al menos un vehfculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los siguientes ejemplos se proporcionan unicamente con fines ilustrativos, y no se consideraran como limitantes del ambito de las reivindicaciones en modo alguno.
Ejemplos
Ejemplo 1
20 Procedimiento de la tecnica anterior para la sfntesis y recristalizacion de sustancia farmacologica 5-azacitidina
Se puede sintetizar 5-azacitidina usando 5-azacitosina y 1,2,3,5-tetra-O-acetil-p-D-ribofuranosa (RTA) disponibles de forma comercial de acuerdo con la siguiente ruta:
El producto de sfntesis bruto se disuelve en DMSO (precalentado hasta aproximadamente 90 °C), y a continuacion 25 se anade metanol a la solucion de DMSO. La mezcla de co-disolvente se equilibra a aproximadamente -20 °C para permitir la formacion de cristales de 5-azacitidina. El producto se recoge por filtracion a vacfo y se deja secar al aire.
Ejemplo 2
Forma I de 5-azacitidina: Recristalizacion lenta de 5-azacitidina en sistemas de co-disolvente
Se disolvieron aproximadamente 250 mg de 5-azacitidina con aproximadamente 5 ml de dimetil sulfoxido (DMSO), 30 precalentado hasta aproximadamente 90 °C, en vasos de precipitados separados de 100 ml. Se dejo que se disolvieran los solidos hasta una solucion transparente. Se anadieron a la solucion aproximadamente 45 ml de etanol, alcohol isopropflico, acetonitrilo o metiletil cetona como co-disolvente, precalentado hasta aproximadamente 50 °C, y la solucion resultante se mezclo. La solucion se cubrio y se dejo equilibrar en condiciones ambientales. El producto se recogio por filtracion a vacfo usando un embudo de Buchner.
35 Ejemplo 3
Forma I de 5-azacitidina: Recristalizacion rapida de 5-azacitidina en sistemas de co-disolvente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se disolvieron aproximadamente 250 mg de 5-azacitidina con aproximadamente 5 ml de DMSO, precalentado hasta aproximadamente 90 °C, en vasos de precipitados separados de 100 ml. Se dejo que se disolvieran los solidos hasta una solucion transparente. Se anadieron a la solucion aproximadamente 45 ml de alcohol isopropllico o acetonitrilo como co-disolvente, precalentado hasta aproximadamente 50 °C, y la solucion resultante se mezclo. La solucion se cubrio y se coloco en un congelador para que se equilibrara a aproximadamente -20 °C para permitir la formacion de los cristales. Las soluciones se retiraron del congelador despues de la formacion de los cristales. El producto se recogio por filtracion a vaclo usando un embudo de Buchner.
Ejemplo 4
Difraccion de rayos X de polvo de 5-azacitidina recristalizada
Se obtuvieron patrones de difraccion de rayos X de polvo (XRPD) para cada muestra en un difractometro Scintag XDS 2000 o Scintag X2 0/0 que operaba con radiacion de cobre a 45 kV y 40 mA usando un detector de silicio refrigerado Kevex Psi Peltier o un detector de estado solido refrigerado Thermo ARL Peltier. Para la obtencion de datos se usaron rendijas de fuente de 2 o 4 mm y rendijas de detector de 0,5 o 0,3 mm. El material recristalizado se molio suavemente durante aproximadamente 1 minuto usando un motero y una mano de agata. Las muestras se colocaron en portamuestras de acero inoxidable o de silicio y se nivelaron usando un porta de microscopio de vidrio. Los patrones de difraccion de polvo de las muestras se obtuvieron desde 2 a 42° 20 a 1°/minuto. La calibracion del difractometro X2 se verifico usando un patron de polvo de silicio.
El XRPD llevado a cabo de acuerdo con este metodo revelo que la Forma I de 5-azacitidina se aislo en el Ejemplo 2 por recristalizacion lenta usando etanol, alcohol isopropllico, acetonitrilo o metiletil cetona como co-disolvente y, en el Ejemplo 3 por recristalizacion rapida usando alcohol isopropllico o acetonitrilo como co-disolvente. Los resultados indican que la Forma I de 5-azacitidina se puede recuperar de forma fiable en sistemas de disolvente de DMSO/alcohol isopropllico y DMSO/acetonitrilo sin controlar la velocidad de recristalizacion.
Realizaciones preferidas:
1. Un metodo para aislar la Forma I cristalina de 5-azacitidina sustancialmente exenta de otras formas, comprendiendo el metodo:
recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende al menos un disolvente primario y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en:
1.1.2- Tricloroeteno
1.2- Dicloroeteno
1.2- Dimetoxietano
1,4-Dioxano
1-Butanol 1-Pentanol
1- Propanol
2- Butanol 2-Etoxietanol 2-Metoxietanol 2-Metil-1-propanol
2- Propanol (alcohol isopropllico)
3- Metil-1-butanol Acetona Acetonitrilo Anisol
Acetato de butilo Clorobenceno
5
10
15
20
25
30
35
Cumeno
Ciclohexano
Diclorometano
Etanol
Acetato de etilo Etil eter
Formiato de etilo
Etilenglicol
Formamida
Acetato de isobutilo
Acetato de isopropilo
Acetato de metilo
Metilbutil cetona
Metilciclohexano
Metiletil cetona
Metilisobutil cetona
N,N-Dimetilacetamida
N,N-Dimetilformamida
Nitrometano
Acetato de propilo
Piridina
Sulfolano
terc-Butilmetil eter
Tetrahidrofurano, y
Tetralina
enfriando dicha mezcla disolvente desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta aproximadamente temperatura ambiente; y
aislar la 5-azacitidina recristalizada.
2. Metodo de la realizacion 1 en el dicho disolvente primario es un disolvente polar.
3. Metodo de la realizacion 2 en el que dicho disolvente polar es un disolvente aprotico polar.
4. Metodo de la realizacion 3 en el que dicho disolvente aprotico polar esta seleccionado del grupo que consiste en
dimetil sulfoxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, y N-metilpirrolidinona.
5. Metodo de la realizacion 4 en el que dicho disolvente aprotico polar es dimetil sulfoxido.
6. Metodo de la realizacion 1 en el que dicho co-disolvente es acetonitrilo.
7. Metodo de la realizacion 1 en el que dicho co-disolvente es etanol.
8. Metodo de la realizacion 1 en el que dicho co-disolvente es metiletil cetona.
9. Metodo de la realizacion 1 en el que dicho co-disolvente es 2-propanol (alcohol isopropllico).
5
10
15
20
25
30
35
40
10. Metodo de la realizacion 1 en el que dicho co-disolvente es 1-propanol.
11. Un metodo para aislar la Forma I cristalina de 5-azacitidina sustancialmente exenta de otras formas, comprendiendo el metodo:
recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende al menos un disolvente primario y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C2-C5, cetonas alifaticas y cianuros de alquilo, enfriando dicha mezcla disolvente desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta aproximadamente temperatura ambiente; y
aislar la 5-azacitidina recristalizada.
12. Metodo de la realizacion 11 en el dicho disolvente primario es un disolvente polar.
13. Metodo de la realizacion 12 en el que dicho disolvente polar es un disolvente aprotico polar.
14. Metodo de la realizacion 13 en el que dicho disolvente aprotico polar esta seleccionado del grupo que consiste en dimetil sulfoxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona.
15. Metodo de la realizacion 14 en el que dicho disolvente aprotico polar es dimetil sulfoxido.
16. Metodo de la realizacion 11 en el que dicho co-disolvente es acetonitrilo.
17. Metodo de la realizacion 11 en el que dicho co-disolvente es etanol.
18. Metodo de la realizacion 11 en el que dicho co-disolvente es metiletil cetona.
19. Metodo de la realizacion 11 en el que dicho co-disolvente es 2-propanol (alcohol isopropllico).
20. Metodo de la realizacion 11 en el que dicho co-disolvente es 1-propanol.
21. Un metodo para aislar la Forma I cristalina de 5-azacitidina sustancialmente exenta de otras formas, comprendiendo el metodo:
recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende al menos un disolvente primario y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en:
1.1.2- Tricloroeteno
1.2- Dicloroeteno
1.2- Dimetoxietano
1,4-Dioxano 1-Butanol 1-Pentanol
1- Propanol
2- Butanol 2-Etoxietanol 2-Metoxietanol 2-Metil-1-propanol
2- Propanol
3- Metil-1-butanol Acetona Acetonitrilo Anisol
Acetato de butilo Clorobenceno
5
10
15
20
25
30
35
Cumeno Ciclohexano Diclorometano Acetato de etilo Etil eter
Formiato de etilo
Etilenglicol
Formamida
Acetato de isobutilo
Acetato de isopropilo
Acetato de metilo
Metilbutil cetona
Metilciclohexano
Metilisobutil cetona
N,N-Dimetilacetamida
N,N-Dimetilformamida
Nitrometano
Acetato de propilo
Piridina
Sulfolano
terc-Butilmetil eter
Tetrahidrofurano, y
Tetralina
enfriando dicha solucion desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta aproximadamente -20 °C; y
aislar la 5-azacitidina recristalizada.
22. Metodo de la realizacion 21 en el dicho disolvente primario es un disolvente polar.
23. Metodo de la realizacion 22 en el que dicho disolvente polar es un disolvente aprotico polar.
24. Metodo de la reivindicacion 23 en el que dicho disolvente aprotico polar esta seleccionado del grupo que consiste
en dimetil sulfoxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona.
25. Metodo de la realizacion 24 en el que dicho disolvente aprotico polar es dimetil sulfoxido.
26. Metodo de la realizacion 21 en el que dicho co-disolvente es acetonitrilo.
27. Metodo de la realizacion 21 en el que dicho co-disolvente es 2-propanol (alcohol isopropllico).
28. Metodo de la realizacion 21 en el que dicho co-disolvente es 1-propanol.
29. Un metodo para aislar la Forma I cristalina de 5-azacitidina sustancialmente exenta de otras formas,
comprendiendo el metodo:
recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende al menos un disolvente primario y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C3 - C5 y cianuros de alquilo enfriando dicha solucion desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta
aproximadamente -20 °C; y aislar la 5-azacitidina recristalizada.
30. Metodo de la realizacion 29 en el dicho disolvente primario es un disolvente polar.
31. Metodo de la realizacion 30 en el que dicho disolvente polar es un disolvente aprotico polar.
5 32. Metodo de la realizacion 31 en el que dicho disolvente aprotico polar esta seleccionado del grupo que consiste
en dimetil sulfoxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona.
33. Metodo de la realizacion 32 en el que dicho disolvente aprotico polar es dimetil sulfoxido.
34. Metodo de la realizacion 29 en el que dicho co-disolvente es acetonitrilo.
35. Metodo de la realizacion 29 en el que dicho co-disolvente es 2-propanol (alcohol isopropllico).
10 36. Metodo de la realizacion 29 en el que dicho co-disolvente es 1-propanol.
37. Un metodo para aislar la Forma I cristalina de 5-azacitidina sustancialmente exenta de otras formas,
comprendiendo el metodo:
recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende dimetil sulfoxido y alcohol isopropllico; y aislar la 5-azacitidina recristalizada.
15 38. Un metodo para aislar la Forma I cristalina de 5-azacitidina sustancialmente exenta de otras formas,
comprendiendo el metodo:
recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende dimetil sulfoxido y 1-propanol; y aislar la 5-azacitidina recristalizada.
39. Un metodo para aislar la Forma I cristalina de 5-azacitidina sustancialmente exenta de otras formas,
20 comprendiendo el metodo:
recristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende dimetil sulfoxido y metanol iniciando la cristalizacion en dicha mezcla disolvente con la Forma I de 5-azacitidina; y aislar la 5-azacitidina recristalizada.
Claims (16)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Una composition farmaceutica que comprende una forma cristalina de 5-azacitidina junto con un excipiente, diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable; en la que la forma cristalina de 5-azacitidina es obtenible por un metodo que comprende las etapas derecristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende dimetil sulfoxido y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, 2-propanol (alcohol isopropilico), acetonitrilo y metiletil cetona, enfriando dicha mezcla disolvente desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta temperatura ambiente; yaislar la 5-azacitidina recristalizada.
- 2. Una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina de 5-azacitidina junto con un excipiente, diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable; en la que la forma cristalina de 5-azacitidina es obtenible por un metodo que comprende las etapas derecristalizar 5-azacitidina en una mezcla disolvente que comprende dimetil sulfoxido y al menos un co-disolvente seleccionado del grupo que consiste en 2-propanol (alcohol isopropilico) y acetonitrilo, enfriando dicha mezcla disolvente desde una temperatura seleccionada para permitir que dicha 5-azacitidina se disuelva totalmente hasta - 20 °C; yaislar la 5-azacitidina recristalizada.
- 3. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 o 2, en la que dicho co-disolvente es 2-propanol.
- 4. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 o 2, en la que dicho co-disolvente es acetonitrilo,
- 5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que dicho co-disolvente es etanol.
- 6. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que dicho co-disolvente es metiletil cetona.
- 7. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la forma cristalina de 5- azacitidina esta caracterizada por picos observados usando Difraccion de Rayos X de polvo a 13,024, 23,033 y 27,135 °26.
- 8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 7, en la que la forma cristalina de 5-azacitidina esta caracterizada ademas por picos observados usando Difraccion de Rayos X de polvo a 12,182, 14,399, 19,049 y 20,182 °26.
- 9. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 8, en la que la forma cristalina de 5-azacitidina esta caracterizada ademas por picos observados usando Difraccion de Rayos X de polvo a 16,470, 23,872 y 29,277 °26.
- 10. La composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la forma cristalina de 5-azacitidina esta caracterizada por los siguientes angulos 26 y separaciones d
- Angulo 26 (°)
- Separation d (A)
- 12,182
- 7,260
- 13,024
- 6,792
- 14,399
- 6,146
- 16,470
- 5,378
- 19,049
- 4,655
- 20,182
- 4,396
- 23,033
- 3,858
- 23,872
- 3,724
- 27,135
- 3,284
- 29,277
- 3,048
- 11. La composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composicion farmaceutica se prepara para administration oral.
- 12. La composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que es una forma de monodosis y que comprende ademas un vehiculo, diluyente o excipiente.
- 13. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 12, en la que el excipiente es celulosa microcristalina.
- 14. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 12, que comprende ademas manitol o estearato de magnesio.
- 15. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 12, que comprende un excipiente y que esta en la forma de 5 un comprimido o una capsula.
- 16. La composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que contiene de 5 mg a 200 mg de la forma cristalina de 5-azacitidina, o 100 mg de la forma cristalina de 5-azacitidina.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8902490A (nl) * | 1989-10-06 | 1991-05-01 | Leonardus Mathijs Marie Nevels | Werkwijze voor het reinigen van rookgassen. |
| DE60116318T2 (de) * | 2001-10-08 | 2006-08-31 | Alcatel | Verfahren zur Lastverteilung zwischen mehreren gemeinsamen Betriebsmitteln in einem Kommunikationsnetzwerk und Netzwerk zur Anwendung des Verfahrens |
| US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US6887855B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-05-03 | Pharmion Corporation | Forms of 5-azacytidine |
| US7038038B2 (en) * | 2003-03-17 | 2006-05-02 | Pharmion Corporation | Synthesis of 5-azacytidine |
| US6943249B2 (en) * | 2003-03-17 | 2005-09-13 | Ash Stevens, Inc. | Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine |
| US7192781B2 (en) * | 2004-04-13 | 2007-03-20 | Pharmion Corporation | Methods for stabilizing 5-azacytidine in plasma |
| US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| EP2118117A2 (en) * | 2007-01-11 | 2009-11-18 | IVAX Pharmaceuticals s.r.o. | Solid state forms of 5-azacytidine and processes for preparation thereof |
| WO2009016617A2 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Chemagis Ltd. | Stable highly pure azacitidine and preparation methods therefor |
| KR20100072230A (ko) * | 2007-09-26 | 2010-06-30 | 마운트 시나이 스쿨 오브 메디신 오브 뉴욕 유니버시티 | 아자시티딘 유사체 및 이의 용도 |
| WO2009058394A1 (en) * | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Celgene Corporation | Cytidine analogs for treatment of myelodysplastic syndromes |
| AU2009246926B2 (en) | 2008-05-15 | 2014-06-26 | Celgene Corporation | Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof |
| WO2010014883A2 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Azacitidine process and polymorphs |
| AR073003A1 (es) * | 2008-08-08 | 2010-10-06 | Scinopharm Taiwan Ltd | Proceso para preparar 5-azacitosina nucleosidos y sus derivados |
| AR076418A1 (es) * | 2009-04-27 | 2011-06-08 | Reddys Lab Inc Dr | Preparacion de decitabina |
| US20110042247A1 (en) * | 2009-06-25 | 2011-02-24 | Chandrasekhar Kocherlakota | Formulations of azacitidine and its derivatives |
| WO2012106299A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions of cytidine analogs and methods of use thereof |
| US9951098B2 (en) | 2011-03-31 | 2018-04-24 | Pharmion Llc | Synthesis of 5-azacytidine |
| WO2013022872A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Celgene Corporation | Gene methylation biomarkers and methods of use thereof |
| JP2014526558A (ja) | 2011-09-23 | 2014-10-06 | セルジーン コーポレイション | リンパ腫の治療に使用するためのロミデプシン及び５−アザシチジン |
| US20130244950A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-09-19 | Celgene Corporation | Combination therapy for chemoresistant cancers |
| BR112014010699B1 (pt) | 2011-11-03 | 2020-12-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc | Uso de um inibidor nae com um agente de hipometilação para tratar malignidade hematológica e kit |
| WO2013080221A2 (en) * | 2011-12-01 | 2013-06-06 | Hetero Research Foundation | Process for alvimopan |
| WO2014064717A1 (en) * | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Stable pharmaceutical composition of 5-αζα-2'ρεοχυοτιρινε |
| WO2014076616A2 (en) * | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Shilpa Medicare Limited | Formulations of 5-azacytidine |
| US9765108B2 (en) | 2012-11-19 | 2017-09-19 | Shilpa Medicare Limited | Formulation of 5-azacytidine |
| WO2014160698A1 (en) | 2013-03-26 | 2014-10-02 | Celgene Corporation | SOLID FORMS COMPRISING 4-AMINO-I-β-D-RIBOFURANOSYL-1,3,5-TRIAZIN-2(1H)-ONE AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| CN103450303A (zh) * | 2013-09-04 | 2013-12-18 | 重庆泰濠制药有限公司 | 阿扎胞苷晶型a、阿扎胞苷晶型b及其制备方法 |
| PL3182996T3 (pl) | 2014-08-22 | 2023-04-17 | Celgene Corporation | Sposoby leczenia szpiczaka mnogiego związkami immunomodulującymi w kombinacji z przeciwciałami |
| US20160095925A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Cadila Healthcare Limited | Stable formulation of azacitidine or salts thereof and their process for preparation |
| WO2017066611A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-20 | Celgene Corporation | Combination therapy for treating malignancies |
| DK3362066T3 (da) | 2015-10-15 | 2021-11-22 | Les Laboratoires Servier Sas | Kombinationsterapi til behandling af maligniteter |
| US20190240210A1 (en) * | 2016-10-17 | 2019-08-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Treatment Method by Combined Use of MDM2 Inhibitor and DNA Methyltransferase Inhibitor |
| CN109988207B (zh) * | 2017-12-29 | 2022-01-04 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 阿扎胞苷晶型的制备方法 |
| CN110642901A (zh) * | 2019-11-11 | 2020-01-03 | 扬子江药业集团有限公司 | 阿扎胞苷甲醇化物及其制备方法和药物组合物、用途 |
| WO2022251663A2 (en) * | 2021-05-27 | 2022-12-01 | Emory University | Novel universal anti-rna virus agents |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1050899A (es) * | 1963-12-22 | |||
| CH527207A (de) | 1968-05-08 | 1972-08-31 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Verfahren zur Herstellung von 1-Glycosyl-5-azacytosinen |
| CH507969A (de) * | 1968-11-12 | 1971-05-31 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Verfahren zur Herstellung von 1-Glycosyl-5-azacytosinen |
| DE2012888C3 (de) * | 1970-03-14 | 1981-04-02 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden |
| FR2123632A6 (en) | 1971-01-26 | 1972-09-15 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Prepn of 5-azacytosines and 5-azacytidines - from bis trimethylsilyl-5-azacytosine |
| DE2122991C2 (de) * | 1971-05-04 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden |
| DE2508312A1 (de) * | 1975-02-24 | 1976-09-02 | Schering Ag | Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden |
| DE2757365A1 (de) * | 1977-12-20 | 1979-06-21 | Schering Ag | Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden |
| US5700640A (en) * | 1994-09-16 | 1997-12-23 | Basf Aktiengesellschaft | Inducers of gamma globin gene expression and screening assays therefor |
| US5539209A (en) | 1994-10-17 | 1996-07-23 | Trojan Technologies Inc. | Method of cleaning fouling materials from a radiation module |
| TW513409B (en) * | 1996-06-07 | 2002-12-11 | Eisai Co Ltd | Polymorphs of donepezil hydrochloride |
| JPH1053576A (ja) * | 1996-06-07 | 1998-02-24 | Eisai Co Ltd | 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法 |
| PT1132393E (pt) * | 1996-10-16 | 2003-08-29 | Ribapharm Inc | L-ribavirina e usos da mesma |
| AU5105100A (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-28 | Eisai Co. Ltd. | Crystals of carbapenem derivatives and pharmaceutical preparations for injection |
| ES2253233T3 (es) | 1999-07-09 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos. |
| WO2001051919A2 (en) | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
| DE60139264D1 (de) * | 2000-09-07 | 2009-08-27 | Kaneka Corp | Verfahren zur kristallisation von hydroxycarbonsäuren |
| EP1903041B1 (en) * | 2001-03-01 | 2015-02-18 | AbbVie Inc. | Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC |
| US7772197B2 (en) * | 2002-09-24 | 2010-08-10 | 1,3,5-Triazines for Treatment of Viral Diseases | 1,3,5-triazines for treatment of viral diseases |
| US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| WO2004041195A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract |
| WO2004069796A2 (en) | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for producing levetiracetam |
| US6943249B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-09-13 | Ash Stevens, Inc. | Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine |
| US7038038B2 (en) * | 2003-03-17 | 2006-05-02 | Pharmion Corporation | Synthesis of 5-azacytidine |
| US6887855B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-05-03 | Pharmion Corporation | Forms of 5-azacytidine |
| US6877855B2 (en) | 2003-07-08 | 2005-04-12 | Dave Ng | Spectacles with peripheral lens support |
| CN102349927A (zh) * | 2003-08-29 | 2012-02-15 | Hdac默克研究有限责任公司 | 联合治疗癌症的方法 |
| US7192781B2 (en) * | 2004-04-13 | 2007-03-20 | Pharmion Corporation | Methods for stabilizing 5-azacytidine in plasma |
| US20060063735A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Supergen, Inc. | Salts of 5-azacytidine |
| US20060069060A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-03-30 | Sanjeev Redkar | Salts of decitabine |
| US20060128654A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Chunlin Tang | Pharmaceutical formulation of cytidine analogs and derivatives |
| WO2008028193A2 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pharmion Corporation | Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs |
| EP2118117A2 (en) * | 2007-01-11 | 2009-11-18 | IVAX Pharmaceuticals s.r.o. | Solid state forms of 5-azacytidine and processes for preparation thereof |
| WO2008092127A1 (en) * | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Nevada Cancer Institute | Use of acetylated or esterificated azacytidine, decitabine, or other nucleoside analogs as oral agents for the treatment of tumors or other dysplastic syndromes sensitive to hypomethylating agents |
| WO2009016617A2 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Chemagis Ltd. | Stable highly pure azacitidine and preparation methods therefor |
| EP2048151A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-15 | Cilag AG | Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base |
| WO2009058394A1 (en) * | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Celgene Corporation | Cytidine analogs for treatment of myelodysplastic syndromes |
| AU2009246926B2 (en) * | 2008-05-15 | 2014-06-26 | Celgene Corporation | Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof |
| WO2010014883A2 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Azacitidine process and polymorphs |
| WO2010017374A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Sicor Inc. | Process for preparing azacytidine intermediate |
| AR073003A1 (es) * | 2008-08-08 | 2010-10-06 | Scinopharm Taiwan Ltd | Proceso para preparar 5-azacitosina nucleosidos y sus derivados |
| US20110042247A1 (en) * | 2009-06-25 | 2011-02-24 | Chandrasekhar Kocherlakota | Formulations of azacitidine and its derivatives |
| WO2011014541A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations of azacitidine |
| IT1399195B1 (it) * | 2010-03-30 | 2013-04-11 | Chemi Spa | Processo per la sintesi di azacitidina e decitabina |
-
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- 2003-03-17 US US10/390,530 patent/US6943249B2/en not_active Expired - Lifetime
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