CN1633292A - 噁唑烷酮与维生素b的联用疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了噁唑烷酮类与选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸的至少一种维生素的新联用疗法。

Description

噁唑烷酮与维生素B的联用疗法
发明领域
本发明涉及新联用合疗法，它包括联合给予噁唑烷酮与至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素。此外，本发明涉及相应的药物组合物和相应的药物试剂盒。
背景技术
噁唑烷酮类是众所周知类型的已经用于多种应用的药物。它们尤其用作对多种人和兽病原体具有有效活性的抗微生物药，所述的病原体包括：革兰氏阳性需氧菌，诸如多重耐药葡萄球菌属和链球菌属；厌氧菌，诸如拟杆菌属和梭状芽孢杆菌属；和抗酸菌，诸如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)。近来还描述了对需氧革兰氏阴性菌、诸如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)表现出有用水平的噁唑烷酮类。例如，抗菌的噁唑烷酮类及其制备方法描述在下列文献中：美国专利US5,225,565；US5,182,403；US5,164,510；US5,247,090；US5,231,188；US5,565,571；US5,668,286；US5,547,950；US5,952,324；US5,968,962；US5,688,792；US6,069,160；US6,239,152；US5,792,765；US4,705,799；US5,043,443；US5,652,238；US5,827,857；US5,529,998；US5,684,023；US5,627,181；US5,698,574；US6,166,056；US6,051,716；US6,255,304；US6,043,266；US6,313,307；和US5,523,403；以及PCT申请WO94/01110、WO95/07271、WO95/25106、WO96/13502、WO96/35691、WO97/09328、WO97/09328、WO97/10235、WO97/10223、WO97/19089、WO97/21708、WO97/30981、WO96/15130、WO96/23788、WO98/54161、WO99/29688、WO97/30995、WO97/09328、WO95/07271、WO00/21960、WO01/40236、WO99/64417和WO01/81350。
几种类型的噁唑烷酮类具有抗抑郁活性也是公知的。这些化合物的一些实例公开在美国专利US5,714,502、US5,475,014、US4,250,318、US3,687,965和US4,824,838以及U.S.Re.Pat.No.29,607中。
已经在少量患者中观察到噁唑烷酮类可以产生一定的副作用。可能与噁唑烷酮类相关的潜在副作用为铁粒幼红细胞性贫血、外周感觉神经病、视神经病、癫痫发作、血小板减少、唇干裂、脂溢性皮炎、低再生障碍性贫血(hypo-regenerative anemia)、巨幼细胞贫血或正常红细胞性贫血。迄今为止观察到副作用的患者一般是因长期使用噁唑烷酮类治疗并因除给予噁唑烷酮治疗的疾病(例如细菌感染)外的疾病和疾患而接受治疗所造成的。发生副作用的患者通常还带有各种其它医学并发症或易感性疾病。
因此，本发明的目的是预防患者发生与噁唑烷酮-相关的副作用。
发明概述
本发明在一个实施方案中涉及根据对噁唑烷酮的需要治疗患者的方法，该方法通过给予有效量的噁唑烷酮和有效量的至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素来进行
本发明的另一个实施方案为治疗或预防与噁唑烷酮-相关的副作用的方法，该方法通过根据患者需要对其给予有效量的至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素来进行。
本发明的其它实施方案涉及治疗或预防与噁唑烷酮-相关的正常红细胞性贫血或外周感觉神经病的方法，该方法通过根据患者需要对其给予有效量的维生素B2来进行。
本发明的其它实施方案涉及治疗或预防与噁唑烷酮-相关的铁粒幼红细胞性贫血、外周感觉神经病、视神经病、癫痫发作、血小板减少、唇干裂和脂溢性皮炎的方法，该方法通过根据患者需要对其给予有效量的维生素B6来进行。
治疗或预防与噁唑烷酮-相关的低再生障碍性贫血(hyporegenerative anemia)或巨幼细胞贫血的方法，该方法通过根据患者需要对其给予有效量的至少一种选自至少维生素B12和叶酸组成的组的维生素来进行。
本发明的另一个实施方案为治疗或预防细菌感染的方法，该方法通过给予有效量的噁唑烷酮和有效量的至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素来进行。
本发明还公开了治疗或预防抑郁症的方法，该方法通过给予有效量的噁唑烷酮和有效量的至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素来进行。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，包括：(a)噁唑烷酮和(b)至少一种维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素。
本发明还涉及药物试剂盒，包括：(a)噁唑烷酮和(b)至少一种维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素。与全部化合物均存在于同一组合物中的药物组合物相反，药物试剂盒中的至少两种化合物存在于独立的组合物中。
优选实施方案的描述
本发明基于令人意外的发现，即可以通过给予至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素治疗与噁唑烷酮-相关的副作用。因此，需要噁唑烷酮的患者将不仅接受噁唑烷酮，而且可以接受至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素。
″与噁唑烷酮相关的副作用″指的是因噁唑烷酮给药导致的任意疾病、异常情况或不希望的结果，它们可以通过维生素B2、维生素B6、维生素B12、叶酸或其组合来治疗。可能与噁唑烷酮类相关的潜在副作用为正常红细胞性贫血、铁粒幼红细胞性贫血、外周感觉神经病、视神经病、癫痫发作、血小板减少、低再生障碍性贫血(hyporegenerative anemia)、巨幼细胞贫血、舌炎、唇干裂、口炎和脂溢性皮炎。
在本发明的上下文中，术语″噁唑烷酮″用来指可以用于药物疗法的任意噁唑烷酮。多种这类噁唑烷酮是已知的且其结构和制备方法公开在下列文献中：例如美国专利US5,225,565；US5,182,403；US5,164,510；US5,247,090；US5,231,188；US5,565,571；US5,668,286；US5,547,950；US5,952,324；US5,968,962；US5,688,792；US6,069,160；US6,239,152；US5,792,765；US4,705,799；US5,043,443；US5,652,238；US5,827,857；US5,529,998；US5,684,023；US5,627,181；US5,698,574；US6,166,056；US6,051,716；US6,255,304；US6,043,266；US6,313,307；US5,523,403；US5,714,502；US5,475,014；US4,250,318；US3,687,965；和US4,824,838；U.S.Re.Pat.No.29,607；以及PCT申请WO94/01110、WO95/07271、WO95/25106、WO96/13502、WO96/35691、WO97/09328、WO97/09328、WO97/10235、WO97/10223、WO97/19089、WO97/21708，WO97/30981、WO96/15130、WO96/23788、WO98/54161、WO99/29688、WO97/30995、WO97/09328、WO95/07271、WO00/21960、WO01/40236、WO99/64417和WO01/81350，将这些文献的全部内容引入本文作为参考。许多噁唑烷酮类是作为药物商购的。实例为利奈唑胺(Zyvox，可购自PHARMACIA Corp.)、呋喃唑酮(Furoxone，可购自Roberts Pharmaceuticals)或托洛沙酮(Humoryl，可购自Sanofi-Synthelabo)。
本发明上下文中特别涉及的一类噁唑烷酮为一般通式I的噁唑烷酮类：
其中：
X选自C1-10烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R4取代)、C2-10链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R4取代)、C2-10炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R4取代)、C3-7环烷基(所述的环烷基任选被至少一个取代基R5取代)、C3-7环烯基(所述的环烯基任选被至少一个取代基R5取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R5取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个取代基R5取代)组成的组；
L为有机连接基，它选自共价键、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR1-、-C(O)NR1-、-NR1C(O)-、C1-4亚烷基、C2-4亚链烯基和C2-4亚炔基(其中所述的亚烷基、亚链烯基或亚炔基上的(CH2)部分之一可以任选被-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR1-、-C(O)NR1-或-NR1C(O)-取代)(优选L为共价键、-O-、-S-、-(CH2)t-、-(CH2)t-O-或-(CH2)t-S-，其中t为1或3；在一个优选的实施方案中，L为共价键、-CH2-CH2-或-CH2-O-；在另一个实施方案中，L为共价键)；
Y选自卤素、-NR1R2、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OS(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、-NR1COR2、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R3取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R3取代)和C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R3取代)组成的组(优选Y选自卤素、-NR1R2、-OR1、-C(O)OR1、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素或-OH取代)和C1-6醚基组成的组；更优选Y为卤素、C1-4烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素取代)和C1-4烷氧基；进一步优选Y为-F、Cl或任选被F或Cl取代的C1-4烷基；在一个实施方案中，Y为-F、-Cl、-CH3或-CF3；在另一个优选的实施方案中Y为-F)；
n为0-4(优选n为0、1或2；更优选如果基团Y存在，那么它位于噁唑烷酮环的间位；在优选的实施方案中n为1)；
Z选自-CH2-O-R8、-CH2-NH-C(O)-R9、-CH2-S-R8和-CH2-NH-C(S)-R9组成的组(在一个优选的实施方案中，Z为-CH2-O-R8，而在另一个优选的实施方案中，Z为-CH2-NH-C(O)-R9，在另一个实施方案中，Z为-CH2-S-R8，且在另一个实施方案中，Z为-CH2-NH-C(S)-R9)；且
R1和R2独立为氢或C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(优选R1和R2为氢或C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素或-OH取代)；更优选R1和R2为氢、C1-4烷基或被一个或两个-OH取代的C1-4烷基)；
R3选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基和苄氧基组成的组(R3优选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基和C1-6烷氧基；更优选R3选自卤素、-OH或C1-3烷氧基组成的组，甚至更优选R3为卤素)；
R3a选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、苄氧基、C3-6环烷基(所述的环烷基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)、C3-6环烯基(所述的环烯基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)组成的组；(R3a优选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)组成的组；更优选R3a选自卤素、-OH或C1-3烷氧基组成的组；甚至更优选R3a为卤素)；
R3b选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、苄氧基、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)和C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)组成的组；(R3b优选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基和C1-6烷氧基组成的组；更优选R3b选自卤素、-OH或C1-3烷氧基组成的组；甚至更优选R3b为卤素)
R4选自卤素、-NR1R2、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OS(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、-NR1COR2、对甲苯磺酰基、C3-6环烷基(所述的环烷基任选被至少一个取代基R3取代)、C3-6环烯基(所述的环烯基任选被至少一个取代基R3取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R3取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个取代基R3取代)组成的组；(优选的R4选自卤素、-NR1R2、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、C3-6环烷基(所述的环烷基任选被至少一个取代基R3取代)、C3-6环烯基(所述的环烯基任选被至少一个取代基R3取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R3取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个取代基R3取代)组成的组；更优选R4为卤素或-OH)
R5选自卤素、-NR1R2、＝O、＝S、＝N-R1、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OS(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、-NR1COR2、对甲苯磺酰基、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R3取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R3取代)、C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R3取代)、C3-6环烷基(所述的环烷基任选被至少一个取代基R3取代)、C3-6环烯基(所述的环烯基任选被至少一个取代基R3取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R3取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个取代基R3取代)组成的组(优选R5选自卤素、-NR1R2、＝O、＝S、＝N-R1、-CN、-NO2、-OC(O)R1、-C(O)R1和C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R3取代)组成的组)；
R8选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R3a取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R3a取代)、C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R3a取代)、C3-6环烷基(所述的环烷基任选被至少一个取代基R3b取代)、C3-6环烯基(所述的环烯基任选被至少一个取代基R3b取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R3b取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个取代基R3b取代)组成的组(优选R8选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被下列基团中的至少一个取代：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基和苄氧基)、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-7芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C5-7杂环基组成的组；更优选R8选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个羟基取代)、C5-6环烷基、C5-6环烯基、C5-7芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C5-7杂环基组成的组)；且
R9选自氢、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R3a取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R3a取代)、C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R3a取代)、C3-6环烷基(所述的环烷基任选被至少一个取代基R3b取代)、C3-6环烯基(所述的环烯基任选被至少一个取代基R3b取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R3b取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个取代基R3b取代)组成的组(优选R9选自C1-6烷基(所述的烷基任选被下列基团中的至少一个取代：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、苄氧基、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代))、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被下列基团中的至少一个取代：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、苄氧基、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代))、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-7芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C5-7杂环基组成的组；更优选R9为C1-4烷基(所述的烷基任选被至少一个-F、-Cl、-OH取代)。
在本发明的上下文中，表达方式″至少一个取代基″指的是被取代的基团上可以带有一个取代基或任意其它数量的达到最大化学上可能数量取代基的取代基。除非另有说明，如果存在取代基，那么其数量优选为1、2或3，更优选取代基的数量为1或2。不过，一般来说，除非另有说明，定义为任选取代的基团优选地未被取代。
在本发明中，优选的C5-7芳基为苯基。
含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和杂环基可以为任一饱和、不饱和或芳香的杂环基。它可以含有任意化学上可能数量的杂原子，但优选包括1个、2个或3个(更优选1个或2个)杂原子。杂原子可以单独包括在环上(例如以-O-、-S-、-NR-、-N＝、＞N-N＜、-N＝N-、＞N-N-N＜或-N＝N-N＜基团的形式)或可以存在于含杂原子的基团上，诸如、但不限于-S(O)、-S(O)2-、-OS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRS(O)2R-、-C(O)O-、-C(O)OC(O)-、-CONR-或-RNCONR-。除上述外，杂环基还可以带有例如-C(＝NR)-、-C(＝O)-和-C(＝S)-形式的杂原子。杂环基的实例包括、但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，3，4，-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑酮、氮杂环戊基、二氮杂环戊基、氮杂环己基、二氮杂环己基、氮杂环戊烯基、二氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、二氮杂环己烯基、氧杂环戊基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环己基、氧杂环戊烯基、二氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基、二氧杂环己烯基、氮杂环戊酮基、氮杂环己酮基、氮杂环戊烯酮基、氮杂环己烯酮基、氧杂环戊酮基、氧杂环己酮基、氧杂环戊烯酮基、氧杂环己烯酮基、吡啶酮基、吗啉基、二嗪基、三嗪基、喹琳基、喹喔啉基和吡咯烷基。
就本发明的目的而言，术语″卤素″指的是-F、-Cl、-Br或-I中的任意一个。优选的卤素为-F和-Cl，最优选-F。
在一般通式I的一个优选实施方案中，X可以选自C1-10烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R4取代)、C2-10链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R4取代)、C2-10炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R4取代)。更优选X可以为C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R07取代)、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R07取代)或C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R07取代)。在这两种实施方案中，L可以为共价键。
在另一个优选的实施方案中，X可以为：
Figure A0380417800261
其中：
V选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR03)-、-C(H)(NR03 2)-、-S(NR03)-、-S(O)(NR03)-、-C(H)(R04)-、＝C(R04)-、-N(R04)-和-N＝组成的组(优选V选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(H)(R04)-、＝C(R04)-、-NR04-或-N＝组成的组)；
W为C、CH或N；
Figure A0380417800271
指的是含有V和W的环状基团可以为饱和或不饱和的。
R00选自-H、C1-4烷基、-CN和-C(O)OR06(优选R00为-H)；
R01为-H或C1-4烷基(优选R01为-H)；
R03为氢或C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(优选R03为氢或C1-4烷基；更优选R03为氢)；
R04选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)和-C(O)R05(优选R04为氢、C1-4烷基或-C(O)R05)组成的组；
R05为C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(优选R05为任选被一个或两个-OH取代的C1-4烷基)；
R06为氢或C1-4烷基；
R07选自卤素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-OR08、-C(O)OR08、-OC(O)R08、-COR08、-CONR08 2、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R09取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C5-7杂环基组成的组(R07优选自卤素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-OR08、-C(O)OR08、-OC(O)R08、-COR08、-CONR08 2；更优选R07为卤素)；
R08为氢或C1-6烷基；
R09选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基和苄氧基组成的组(R09优选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基和C1-6烷氧基组成的组；更优选R09为卤素)；
s为0、1或2(优选s为0或1，更优选s为1)；且
t为1或2。
在一个实施方案中，噁唑烷酮可以具有一般通式(IIa)或(IIb)：
Figure A0380417800281
其中：
L1选自共价键、-(CH2)t-和-(CH2)t-O-(在一个优选的实施方案中，L1为共价键、-CH2-CH2-和-CH2-O-；在另一个优选的实施方案中，L1为共价键)；
V1选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR13)-、-C(H)(NR13 2)-、-S(NR13)-、-S(O)(NR13)-、-C(H)(R14)-、-C(R14)＝、-NR14-和-N＝组成的组(优选V1选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(H)(R14)-、-C(R14)＝、-NR14-和-N＝组成的组；更优选V1选自-O-、-S(O)2-、-CHR14-、-CR14＝、-NR14-和-N＝组成的组)；
W1为C、CH或N(优选W1为N)；
指的是含有V1和W1的环状基团可以是饱和或不饱和的(优选含有V1和W1的环状基团是饱和的)；
Y1选自卤素、C1-4烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素取代)和C1-4烷氧基组成的组(优选Y1为-F、-Cl或C1-2烷基(所述的烷基任选被F和Cl取代)；在优选的实施方案中，Y1为-F、-Cl、-CH3或-CF3；在另一个优选的实施方案中，Y1为-F)；
R10选自-H、C1-4烷基、-CN和-C(O)OR16组成的组(优选R10为-H)；
R11为-H或C1-4烷基(优选R11为-H)；
R12选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被下列基团中的至少一个取代：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、苄氧基、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代))、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被下列基团中的至少一个取代：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、苄氧基、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代))、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-7芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C5-7杂环基组成的组(优选R12为C1-4烷基(所述的烷基任选被下列基团中的至少一个-F、-Cl、-OH取代)；
R13为氢或C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(优选R13为氢或C1-4烷基；更优选R13为氢)；
R14选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)和-C(O)R15组成的组)(优选R14为氢、C1-4烷基或-C(O)R15)；
R15为C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(优选R15为任选被一个或两个-OH取代的C1-4烷基)；
R16为氢或C1-4烷基；
n为0-4(优选n为0、1或2；更优选Y1(如果存在)位于噁唑烷酮环的间位；在优选的实施方案中，n为1)；
s为0、1或2(优选s为0或1，更优选s为1)；且
t为1或2。
各优选化合物的实例为：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-氧代硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噻唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-[(对甲苯磺酰基)亚氨基]硫代吗啉-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]羟基乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]甲酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]甲基氨基甲酸酯；(S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，1-二氧代噻唑烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-氧代噻唑烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-噁唑烷基)]苯基]-2-氧代-5-噻唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(六氢噻吖庚因-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，1-二氧代六氢噻吖庚因-4-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-氧代六氢噻吖庚因-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙硫酰胺；和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(六氢噁吖庚因-4-基)]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。特别地，所述的噁唑烷酮可以为：
其中G独立地选自-H、-F、-Cl、-CH3和-CF3组成的组。
特别地，所述的噁唑烷酮可以为：
Figure A0380417800312
其中G独立地选自-H和-F组成的组。
在另一个实施方案中，所述的噁唑烷酮可以具有一般通式(IIIa)或(IIIb)：
Figure A0380417800313
其中：
Q可以选自C1-10烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R27取代)、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R27取代)、C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R27取代)组成的组或Q可以为：
Figure A0380417800321
其中：
L2选自共价键、-(CH2)t-和-(CH2)t-O-(在一个优选的实施方案中，L2为共价键、-CH2-CH2-和-CH2-O-；在另一个优选的实施方案中，L2为共价键)；
V2选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR23)-、-C(H)(NR23 2)-、-S(NR23)-、-S(O)(NR23)-、-C(H)(R24)-、-C(R24)＝、-NR24-和-N＝组成的组(优选V2为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CHR24-、-CR24＝、-NR24-和-N＝；更优选V2选自-O-、-C(H)(R24)-、-C(R24)＝、-N(R24)-和-N＝组成的组)；
W2为C、CH或N(优选W2为C或CH；最优选W2为C)；
Figure A0380417800322
指的是含有V2和W2的环状基团可以是饱和或不饱和的(优选环状基团是饱和的且含有至少一个双键；最优选环状基团为含有一个双键的环己烯基或为苯环)；
Y2选自卤素、C1-4烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素取代)和C1-4烷氧基组成的组(优选Y2为-F、-Cl或C1-2烷基(所述的烷基任选被F和Cl取代)；在优选的实施方案中，Y2为-F、-Cl、-CH3或-CF3；在另一个优选的实施方案中，Y2为-F)；
R20选自-H、C1-4烷基、-CN和-C(O)OR26组成的组(优选R20为-H)；
R21为-H或C1-4烷基(优选R21为-H)；
R22选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被下列基团中的至少一个取代：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、苄氧基)、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-7芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C5-7杂环基组成的组；
R23为氢或C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(优选R23为氢或C1-4烷基，更优选R23为氢)；
R24选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)和-C(O)R25组成的组(优选R24为氢或C1-4烷基，更优选R24为氢)；
R25为C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(优选R25为任选被一个或两个-OH取代的C1-4烷基)；
R26为氢或C1-4烷基；
R27选自卤素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-OR28、-C(O)OR28、-OC(O)R28、-COR28、-CONR28 2、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R29取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C5-7杂环基组成的组(R27优选自卤素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-OR28、-OC(O)R28、-OC(O)R28、-COR28、-CONR28 2组成的组；更优选R27为卤素)；
R28为氢或C1-6烷基；
R29选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基和苄氧基组成的组(R29优选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基和C1-6烷氧基组成的组；更优选R29为卤素)；
n为0-4(优选n位0、1或2；更优选Y3(如果存在)位于噁唑烷酮环的间位；在优选的实施方案中，n为1)；
s为0、1或2(优选s为0或1，更优选s为1)；且
t为1或2。
在一般通式(IIIa)或(IIIb)的噁唑烷酮类的一个优选实施方案中，Q为C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基或-OR28取代)。在该实施方案中更优选Q为C1-4烷基。基团Q可以位于苯环的任意位置上，不过，优选Q与噁唑烷酮部分对位连接。
在该实施方案中，R22可以优选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个-OH取代)、C5-6环烷基、C5-6环烯基、C5-7芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C5-7杂环基组成的组。
在一般通式(IIIa)或(IIIb)的第二个优选实施方案中，Q为：
其中V2、W2、L2、R20、R21和s如上述所定义。如果V2为-NR24-，那么它可以为-C(O)-CH(OH)-CH2(OH)。
解释性的一般通式(IIIa)的化合物为：
Figure A0380417800351
和
Figure A0380417800352
其中G独立地选自-H、-F、-Cl、-CH3和-CF3组成的组。另一个解释性实例为：
其中G选自-F、-Cl、-CH3和-CF3组成的组。该化合物在噁唑烷酮环的C5上可以为R-构型或可以作为外消旋物存在。
除一般通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)和(IIIb)自身外，其药学可接受的盐也适用于本发明。在化合物主要为碱性或酸性以形成稳定的无毒性酸式盐或碱式盐的情况中，给予化合物的盐可能是合适的。药学可接受的盐的实例为与形成生理上可接受的阴离子的酸形成的酸加成的盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。其它盐为本领域技术人员众所周知的且可以例如根据所需最终应用或施用方式的不同进行选择。
本发明中所用的噁唑烷酮类可以是手性或非手性化合物。如果噁唑烷酮类带有手性中心，那么它们可以作为旋光纯对映体或作为外消旋混合物用于本发明。优选一般通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)和(IIIb)的噁唑烷酮作为在噁唑烷酮环C5上具有S-构型的旋光纯对映体形式存在。
在一般通式(I)的噁唑烷酮类中，基团-L-X优选位于噁唑烷酮环的对位上。在一般通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)和(IIIb)的噁唑烷酮类上还优选相应的对位-构型。
如果存在，则基团Y(和相应的基团Y1和Y2)优选位于与噁唑烷酮环相对的苯环的间位上。
在本发明的上下文中，表达方式″维生素B2″(通常还称作″核黄素″)包括其所有的药物上可接受的形式。包括实际的维生素本身、任意的同效维生素和药物上可接受的衍生物。优选照此给予维生素B2(即作为核黄素)或其衍生物核黄素-5′-磷酸的形式。
术语″维生素B6″指的是所有药物上可接受形式的维生素B6。该术语用以不仅包括其同效维生素吡哆素、吡哆醛和吡哆胺，而且包括其药物上可接受的衍生物，诸如相应的5′-磷酸盐和盐酸盐。优选将维生素B6作为盐酸吡哆素、吡哆素、吡哆醛、吡哆醛-5′-磷酸或吡哆胺给药，最优选作为盐酸吡哆素或吡哆醛-5′-磷酸给药。
类似地，术语″维生素B12″指的是所有药物上可接受形式的维生素B12。它包括极为相关的鈷胺素化合物，一般称作维生素B12。本文特别将氰基鈷胺素和羟鈷胺素以及辅酶形式腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素称作术语″维生素B12″。该术语包括所有同效维生素和药物上可接受的衍生物。优选将维生素B12作为氰基鈷胺素、羟鈷胺素或腺苷鈷胺素、更优选作为氰基鈷胺素或羟鈷胺素给药。
″叶酸″指的是所有药物上可接受形式的叶酸。它包括叶酸本身及其同效维生素和药物上可接受的衍生物。特别将叶酸、叶酸盐和亚叶酸看作一般术语″叶酸″包括的范围。优选将叶酸作为叶酸、叶酸盐或亚叶酸给药。
″烟酸″(有时通常也称作维生素B3)指的是所有药物上可接受形式的烟酸。它包括所有的同效维生素和所有药物上可接受的衍生物。特别将烟酸以烟酸、烟酰胺的形式且还任选以色氨酸的前维生素形式给药，优选将烟酸作为烟酸或烟酰胺给药。
对维生素B2、维生素B6、维生素B12、叶酸和烟酸及其某些衍生物和同效维生素的讨论可以在例如Kirk-Othmer的《化学技术百科全书》(Encyclopedia of Chemical Technology)，第25卷，第4版，JohnWiley & Sons，New York，1998中找到。上述所有维生素均以药用级商购，例如购自Hoffmann-La Roche Ltd。
将噁唑烷酮与至少一种维生素对患者联合给药以预防或治疗任何与噁唑烷酮-相关的副作用。
可以单独或以联用方式对患者给予任意的维生素B2、B6、B12或叶酸。在一个优选的实施方案中，对患者给予维生素B2。在另一个优选的实施方案中，将维生素B6任选与烟酸一起对患者联合给药。在另一个优选的实施方案中，给予维生素B12、叶酸或其组合。还能够且优选对患者给予维生素B2、维生素B6、维生素B12、叶酸和任选烟酸的混合物。除这些维生素外，还可以给予其它维生素，诸如维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、维生素B1、泛酸、生物素和维生素C。
噁唑烷酮与维生素的给药顺序取决于噁唑烷酮的治疗剂量和期限并取决于是否出现例如因噁唑烷酮治疗导致的副作用。噁唑烷酮与维生素的最佳给药顺序应由临床医师基于其医疗技术和患者的病情来决定。一般来说，应至少在噁唑烷酮治疗的部分过程中给予维生素。在一个实施方案中，可以在整个噁唑烷酮治疗过程中给予维生素。在另一个实施方案中，当实际上发生副作用时，开始给予维生素。可以以同时或伴随方式给予噁唑烷酮与维生素。例如，能够首先给予维生素且然后给予噁唑烷酮或能够首先给予噁唑烷酮且然后给予维生素。术语″同时″指的是接受治疗的受试者在约15分钟内、优选在5分钟内服用一种药物，在此过程中服用另一种药物。术语″伴随″指的是接受治疗的受试者在相同治疗期限内服用两种药物。例如，治疗时间期限可以达48小时、优选达24小时、更优选达12小时。
如果计划用噁唑烷酮治疗，那么能够对易感并发症的患者在给予噁唑烷酮治疗前给予几天(例如至多7天)维生素。证明患者可能易感并发症的情况为酒精滥用、心脏病、糖尿病和肾病。此外，患有众多疾病的患者也有发生并发症的倾向。然后在进行噁唑烷酮治疗的同时持续给予维生素治疗。还能够在已经结束噁唑烷酮治疗后给予维生素。噁唑烷酮治疗结束后维生素的给药期限可以由临床医师根据患者的情况、是否已经发生副作用和副作用的严重程度来决定。只要可以观察到副作用且这些副作用已经消失了一段时间(例如副作用消失后达1周或达1个月或达3个月)，那么就可以持续给予维生素。尽管没有观察到副作用，但是能够在噁唑烷酮治疗结束后以预防方式持续给予维生素例如达1个月或达1周)。
如果同时给予噁唑烷酮与维生素，那么可以使它们包括在同一药物组合物中。然而，通常优选分别给予噁唑烷酮和维生素以便可以分别适合每一成分的剂量和施用途经。
噁唑烷酮的剂量取决于所治疗的疾病。典型的剂量为本领域众所周知的且确切剂量可以由临床医师根据病情的严重程度、患者对药物的反应和是否对患者还给予其它药物来决定。
可以将所需剂量便利地制成单剂量或分成在适宜间隔给予的多剂量，例如每天2次、3次、4次或4次以上的亚单位剂量。例如，可以将亚单位剂量再分成许多可以在宽时间间隔给药的大量分散单位；诸如从吹入器多次吸入或通过给眼部滴多滴。此外，应理解可以使给予的起始剂量增加至上限以上以便快速达到所需的血浆浓度。另一方面，起始剂量可以低于最佳剂量且可以在治疗过程中根据特定情况的不同逐步增加每日剂量。
在本发明中，可以通过任意公知的给药途径给予作为活性组分的噁唑烷酮和维生素(各自单独给予或将某些成分/全部成分共同给予)。这些给药途径包括口服、非肠道、局部、直肠或鼻内给药。
非肠道给药包括产生全身作用的注射或直接对患病区域的注射。非肠道给药的实例为皮下、静脉内、肌内、经皮、鞘内、眼内、心室内(intravetricular)和一般输注技术。
局部给药包括通过局部施用治疗易于接近的感染区域或器官，诸如：例如眼；耳，包括外耳和中耳感染；阴道；开放和缝合或闭合的伤口和皮肤。局部系统的实例为贴剂、凝胶和霜剂。还包括可产生全身作用的经皮转运。
直肠给药包括栓剂形式。
鼻内给药包括鼻部气溶胶或吸入施用。
可以通过本领域中众所周知的方法制备所述的药物组合物，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研末、乳化、包囊、俘获、冻干法或喷雾干燥。
可以使用一种或多种生理上可接受的载体、包括有利于将活性化合物加工成可以作为药物使用的制剂的赋形剂和助剂、按照常规方式配制用于本发明的药物组合物。合适的制剂取决于选择的给药途径。
为了口服给药，可以通过将活性化合物与本领域众所周知的药物上可接受的载体合并来配制这些化合物。这类载体能够将所述的活性组分配制成例如由患者口服摄入的片剂、丸剂、糖锭、锭剂、胶囊、液体、溶液、乳剂、凝胶、糖浆剂、膏剂、混悬剂等。载体可以为还起稀释剂、调味剂、加溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和成胶囊剂作用的至少一种物质。这类载体或赋形剂的实例包括、但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、甘露糖醇、山梨醇、淀粉、明胶、纤维素质、低熔点蜡、可可脂或粉、诸如聚乙二醇这样的聚合物和其它药物上可接受的物质。
可以给锭芯包适当的包衣层。为了该目的，可以使用任选含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆用溶液和适当有机溶剂或溶剂混合物的浓糖溶液。可以将染料或色素加入到片剂或锭剂的包衣层中以鉴定活性化合物剂量的不同组合或使其特征化。
用于口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊和由明胶和增塑剂、诸如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可以含有活性组分与诸如乳糖这样的填充剂、诸如淀粉这样的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁这样的润滑剂和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，可以将活性组分溶于或悬浮于适宜液体中，诸如脂肪油、液体石蜡、液体聚乙二醇类、cremophor、capmul、中链或长链单酸甘油三酯类、二脂酰甘油酯类或甘油三酯类。在这些制剂中还可以加入稳定剂。
液体形式的组合物包括溶液、混悬剂和乳剂。例如，可以提供溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系统的活性组分溶液，该溶液中还任选含有适宜的常用着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。
还可以将活性组分配制成例如可通过注射、快速浓注或连续输注的非肠道给药剂型。非肠道给药用制剂可以以含有添加防腐剂的单位剂型、例如安瓿或多剂量容器形式存在。这些组合物可以采用诸如在油或含水载体中的混悬剂、溶液或乳剂形式且可以含有配制用物质，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
为了进行注射，可以将活性组分配制成水溶液，优选用生理上相容的缓冲剂或生理盐水缓冲液配制活性组分。适宜的缓冲剂包括正磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸。
还可以例如通过静脉内或腹膜内输注或注射给予所述的活性组分或组合物。可以用水、任选混合无毒性的表面活性剂制备活性组分或其盐的溶液。还可以用甘油、液体聚乙二醇类、三醋精及其混合物和用油制备分散体。在一般储存和使用条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
适合于注射或输注的药物剂型可以包括适合于临时制备无菌注射或输注溶液或任选包囊在脂质体中的分散体的活性组分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末。在所有情况中，最终的剂型在制备和储存条件下应是无菌的流体且是稳定的。液体载体或赋形剂可以为例如包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒性的甘油酯类及其适宜的混合物的溶剂或液体分散介质。例如，可以通过形成脂质体、通过维持分散体的所需颗粒大小或通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以使用各种抗菌剂和抗真菌剂防止微生物所作用，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等。在许多情况中，优选包括等渗剂，例如，糖类、缓冲剂或氯化钠。可以通过在组合物中使用延缓吸收的试剂、例如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射组合物的吸收。
无菌可注射溶液的制备方法，可以包括根据需要将所需量的活性组分混入含有各种其它组分的适宜溶剂、随后进行无菌过滤的步骤。在制备无菌可注射溶液用的无菌粉末的情况中，优选的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，它们会产生预先以无菌过滤的溶液形式存在的活性组分与其它所需组分的粉末。
其它非肠道给药剂型还包括水溶形式的、诸如、但不限于活性组分的盐的水溶液。另外，可以用亲脂性载体制备活性组分的混悬剂。合适的亲脂性载体包括诸如芝麻油这样的脂肪油、诸如油酸乙酯和甘油三酯类这样的合成脂肪酸酯类或诸如脂质体这样的物质。含水注射混悬剂可以含有增加该混悬剂粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。混悬剂还可以任选含有合适的稳定剂和/或为制备高度浓缩溶液而增加活性组分溶解度的试剂。
另一方面，活性组分可以为在使用前用适宜载体、例如无菌无致热原的水溶解的粉末形式。
就栓剂给药而言，还可以通过将活性剂与适宜的无刺激性赋形剂混合来配制活性组分，所述的赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体。且由此在直肠中熔化而释放药物。这类物质包括可可脂、蜂蜡和其它甘油酯类。
为了通过吸入给药，便利的是通过气溶胶喷雾以溶液、干粉或霜剂的形式转运活性组分。气溶胶可以使用加压药包或雾化器和适宜的抛射剂。就加压气溶胶而言，可以通过安装阀门来控制剂量单位以转运计量的量。可以配制含有粉末基质、诸如乳糖或淀粉的用于吸入器的胶囊和药筒。
为了局部施用，可以将药物组合物配制成含有悬浮于或溶于一种或多种载体的活性组分的适宜软膏。用于活性组分局部给药的载体包括、但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。另一方面，可以将药物组合物配制成含有悬浮于或溶于一种或多种药物上可接受载体的活性组分的合适洗剂，诸如混悬剂、凝胶、乳剂或霜剂。合适的载体包括、但不限于矿物油、失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蜡基酯类蜡、cetearyalcohol、2-辛基十二醇、苄醇和水。经皮转运装置、诸如贴剂也是合适的。在某些实施方案中，经皮转运装置可以具有缓释特性。
就眼部和耳炎应用而言，可以用等渗、pH调节的无菌盐水将药物组合物配制成微粒混悬液或优选用等渗、pH调节的无菌盐水将药物组合物配制成溶液，其中可以含有或不含防腐剂，诸如苯扎氯铵。另一方面，为了眼部应用，可以将药物组合物配制成软膏，诸如凡士林软膏。
除上述制剂外，还可以将活性组分配制成长效制剂。这类长期起作用的制剂可以为植入物形式。可以为这种给药途径而用适宜的聚合物、疏水物质配制活性组分或作为其难溶的衍生物、诸如、但不限于难溶的盐形式配制它们。
另一方面，可以使用缓释系统转运活性组分。已经确定了各种缓释物质且是本领域技术人员众所周知的。根据化学性质的不同，缓释胶囊可以在24小时-几天的时间期限内释放化合物。随治疗试剂化学性质和生物稳定性的不同，可以使用用于蛋白质稳定的其它策略。
噁唑烷酮在药物组合物及其单位剂型中的量可以随特定施用、特定化合物功效和所需浓度的不同而改变或广泛调节。一般来说，活性成分的量占药物组合物重量的0.5％-90％。
在治疗或抗细菌感染的治疗应用中，可以给予一定剂量的噁唑烷酮类或其药物组合物以获得并维持活性成分噁唑烷酮的抗菌有效量或血药浓度。一般来说，活性成分噁唑烷酮的这类抗菌有效剂量约为0.1-约100mg/kg体重/天，更优选约3.0-约50mg/kg体重/天。应理解剂量可以随患者需要、细菌感染的严重程度和所用的特定化合物的不同而改变。此外，应理解起始剂量可以增加至上限以上以便快速达到所需的血药浓度或起始剂量可以低于最佳剂量且可以在治疗过程中根据特定情况的不同逐步增加每日剂量。如果需要，可以将每日剂量分成多次给药剂量，例如2-4次/天。优选经口服或非肠道、例如通过注射、例如通过静脉内(i.v.)注射给予噁唑烷酮。
如果将噁唑烷酮作为抗抑郁药使用，使用与上述一致的同一基本原理。不过，一般来说，噁唑烷酮类作为抗抑郁药的剂量应在约0.1-约20mg/kg体重/天、优选约0.1-约1mg/kg体重/天的范围。
维生素的给药量取决于维生素的性质以及是以预防方式给予维生素还是已经发生了副作用。维生素的确切剂量应由临床医师基于患者情况和对治疗的反应来决定。
一般来说，维生素B2的剂量可以在约5-约10mg/天、优选约3-约5mg/天的范围。
维生素B6的一般给药剂量在约1-约250mg/天的范围。当已经出现副作用时，治疗剂量约为40-约200mg/天，优选约50-约100，而预防剂量约为5-约20mg/天。
维生素B12的常用剂量范围约为200-约2000μg/天，需要约500-1000μg/天。
可以给予约1-约10mg/天、优选约1-约5mg/天的叶酸。
患者一般接受约20-约100mg/天、优选约20-约40mg/天的烟酸。
如上所述，可以通过任意合适的途经给予所有的维生素，优选它们为常用口服或非肠道剂型。这类剂型是商购的。通常优选预防用口服剂型，而尤其是经非肠道(例如静脉内或肌内)给予治疗剂量的维生素B6和维生素B12且有时是维生素B2是有利的。
使用本发明目前可以显著改善噁唑烷酮疗法。这对需要长期用噁唑烷酮类治疗或接受高剂量这些化合物的患者而言是尤其有利。噁唑烷酮类与维生素联用疗法对治疗易感并发症的患者而言也是特别有用的。

Claims (69)

1.治疗需要噁唑烷酮的患者的方法，该方法通过给予有效量的噁唑烷酮和有效量的至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素来进行。
2.权利要求1所述的方法，其中噁唑烷酮及其药物上可接受的盐具有一般通式I：
其中：
X选自C1-10烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R4取代)、C2-10链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R4取代)、C2-10炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R4取代)、C3-7环烷基(所述的环烷基任选被至少一个取代基R5取代)、C3-7环烯基(所述的环烯基任选被至少一个取代基R5取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R5取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个取代基R5取代)组成的组；
L为有机连接基，它选自共价键、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR1-、-C(O)NR1-、-NR1C(O)-、C1-4亚烷基、C2-4亚链烯基和C2-4亚炔基(其中所述的亚烷基、亚链烯基或亚炔基上的(CH2)部分之一可以任选被-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR1-、-C(O)NR1-或-NR1C(O)-取代)组成的组；
Y选自卤素、-NR1R2、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OS(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、-NR1COR2、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R3取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R3取代)和C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R3取代)组成的组；
n为0-4；
Z选自-CH2-O-R8、-CH2-NH-C(O)-R9、-CH2-S-R8和-CH2-NH-C(S)-R9组成的组；且
R1和R2独立为氢或C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)；
R3选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基和苄氧基组成的组(R3优选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基和C1-6烷氧基组成的组；更优选R3选自卤素、-OH或C1-3烷氧基组成的组，甚至更优选R3为卤素)；
R3a选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、苄氧基、C3-6环烷基(所述的环烷基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)、C3-6环烯基(所述的环烯基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)组成的组；
R3b选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、苄氧基、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)和C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)组成的组；
R4选自卤素、-NR1R2、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OS(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、-NR1COR2、对甲苯磺酰基、C3-6环烷基(所述的环烷基任选被至少一个取代基R3取代)、C3-6环烯基(所述的环烯基任选被至少一个取代基R3取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R3取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个取代基R3取代)组成的组；
R5选自卤素、-NR1R2、-CN、＝O、＝S、＝N-R1、-NO2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OS(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、-NR1COR2、对甲苯磺酰基、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R3取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R3取代)、C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R3取代)、C3-6环烷基(所述的环烷基任选被至少一个取代基R3取代)、C3-6环烯基(所述的环烯基任选被至少一个取代基R3取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R3取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个取代基R3取代)组成的组；
R8选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R3a取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R3a取代)、C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R3a取代)、C3-6环烷基(所述的环烷基任选被至少一个取代基R3b取代)、C3-6环烯基(所述的环烯基任选被至少一个取代基R3b取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R3b取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个取代基R3b取代)组成的组；且
R9选自氢、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R3a取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R3a取代)、C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R3a取代)、C3-6环烷基(所述的环烷基任选被至少一个取代基R3b取代)、C3-6环烯基(所述的环烯基任选被至少一个取代基R3b取代)、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R3b取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个取代基R3b取代)组成的组。
3.权利要求1所述的方法，其中噁唑烷酮及其药物上可接受的盐具有一般通式(IIa)或通式(IIb)：
Figure A038041780005C1
其中：
L1选自共价键、-(CH2)t-和-(CH2)t-O-组成的组；
V1选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR13)-、-C(H)(NR13 2)-、-S(NR13)-、-S(O)(NR13)-、-C(H)(R14)-、-C(R14)＝、-NR14-和-N＝组成的组；
W1为C、CH或N；
指的是含有V1和W1的环状基团可以是饱和或不饱和的；
Y1选自卤素、C1-4烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素取代)和C1-4烷氧基组成的组；
R10选自-H、C1-4烷基、-CN和-C(O)OR16组成的组；
R11为-H或C1-4烷基；
R12选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被下列基团中的至少一个取代：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、苄氧基、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代))、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被下列基团中的至少一个取代：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、苄氧基、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C3-7杂环基(所述的杂环基任选被至少一个卤素、-OH或-NH2取代))、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-7芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C5-7杂环基组成的组；
R13为氢或C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)；
R14选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基)和-C(O)R15组成的组；
R15为C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)；
R16为氢或C1-4烷基；
n为0-4；
s为0、1或2；且
t为1或2。
4.权利要求3所述的方法，其中n为2且存在的两个基团Y1位于噁唑烷酮基的间位，且每个基团Y1独立地选自-F、-Cl、-CH3和-CF3组成的组。
5.权利要求3所述的方法，其中Y1为-F。
6.权利要求3所述的方法，其中n为1且存在的基团Y1位于噁唑烷酮基的间位且为-F、-Cl、-CH3或-CF3。
7.权利要求3所述的方法，其中Y1为-F。
8.权利要求3所述的方法，其中n为0。
9.权利要求3所述的方法，其中s为1。
10.权利要求3所述的方法，其中V1为-O-或-SO2-。
11.权利要求3所述的方法，其中W1为N。
12.权利要求3所述的方法，其中L1为共价键。
13.权利要求3所述的方法，其中含有V1和W1的环是饱和的。
14.权利要求3所述的方法，其中具有一般通式(IIa)或(IIb)的噁唑烷酮是在噁唑烷酮环的C5上具有S-构型的旋光纯对映体。
15.权利要求1所述的方法，其中所述的噁唑烷酮及其药物上可接受的盐具有一般通式(IIIa)或(IIIb)：
其中：
Q选自下列基团组成的组：C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个取代基R27取代)、C2-6链烯基(所述的链烯基任选被至少一个取代基R27取代)、C2-6炔基(所述的炔基任选被至少一个取代基R27取代)和
其中：
L2选自共价键、-(CH2)t-和-(CH2)t-O-组成的组；
V2选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR23)-、-C(H)(NR03 2)-、-(NR23)-、-S(O)(NR23)-、-C(H)(R24)-、-C(R24)＝、-NR24-和-N＝组成的组；
W2为C、CH或N；
Figure A038041780008C3
指的是含有V2和W2的环状基团可以是饱和或不饱和的；
Y2选自卤素、C1-4烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素取代)和C1-4烷氧基组成的组；
R20选自-H、C1-4烷基、-CN和-C(O)OR26组成的组；
R21为-H或C1-4烷基；
R22选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被下列基团中的至少一个取代：卤素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、苄氧基)、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C5-7芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C5-7杂环基组成的组；
R23为氢或C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)；
R24选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)和-C(O)R25组成的组；
R25为C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)；
R26为氢或C1-4烷基；
R27选自卤素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-OR28、-C(O)OR28、-OC(O)R28、-COR28、-CONR28 2、C5-7芳基(所述的芳基任选被至少一个取代基R29取代)和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C5-7杂环基组成的组；
R28为氢或C1-6烷基；
R29选自卤素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基和苄氧基组成的组；
n为0-4；
s为0、1或2；且
t为1或2。
16.权利要求15所述的方法，其中R22选自氢、C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个-OH取代)、C5-6环烷基、C5-6环烯基、C5-7芳基和含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和C5-7杂环基组成的组。
17.权利要求15所述的方法，其中Q为C1-6烷基(所述的烷基任选被至少一个选自卤素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基或-OR28组成的组的取代基取代，其中R28如权利要求15中所定义)。
18.权利要求15所述的方法，其中Q为：
且其中V2、W2、L2、R20、R21和s如权利要求15中所定义。
19.权利要求18所述的方法，其中V2为-NR24-且R24为-C(O)-CH(OH)-CH2(OH)。
20.权利要求18所述的方法，其中含有V2和W2的环状基团含有至少一个不饱和键。
21.权利要求18所述的方法，其中L2选自共价键、-CH2-CH2-和-CH2-O-组成的组。
22.权利要求18所述的方法，其中L2为共价键。
23.权利要求15所述的方法，其中n为2且存在的两个Y2基团位于噁唑烷酮基的间位，且每个Y2基团独立地选自-F、-Cl、-CH3和-CF3组成的组。
24.权利要求23所述的方法，其中Y2为-F。
25.权利要求15所述的方法，其中n为1且存在的Y2基团位于噁唑烷酮基的间位且为-F、-Cl、-CH3或-CF3。
26.权利要求25所述的方法，其中Y2为-F。
27.权利要求15所述的方法，其中n为0。
28.权利要求18所述的方法，其中s为1。
29.权利要求15所述的方法，其中具有一般通式(IIIa)或(IIIb)的噁唑烷酮是在噁唑烷酮环的C5上具有S-构型的旋光纯对映体。
30.权利要求15所述的方法，其中所述的噁唑烷酮为：
其中G独立地选自-H、-F、-Cl、-CH3和-CF3组成的组。
31.权利要求15所述的方法，其中所述的噁唑烷酮为：
其中G选自-F、-Cl、-CH3和-CF3组成的组。
32.权利要求31所述的方法，其中所述的噁唑烷酮是外消旋物或在噁唑烷酮环的C5上具有R-构型的旋光纯对映体。
33.权利要求15所述的方法，其中所述的噁唑烷酮为：
Figure A038041780012C1
其中G独立地选自-H、-F、-Cl、-CH3和-CF3组成的组。
34.权利要求1所述的方法，其中所述的噁唑烷酮为：
其中G独立地为-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
35.权利要求1所述的方法，其中所述的噁唑烷酮为利奈唑胺、呋喃唑酮或托洛沙酮。
36.权利要求35所述的方法，其中所述的噁唑烷酮为利奈唑胺。
37.权利要求1所述的方法，其中所述的维生素为维生素B2。
38.权利要求1所述的方法，其中所述的维生素为维生素B6。
39.权利要求38所述的方法，进一步包括给予烟酸的步骤。
40.权利要求1所述的方法，其中所述的维生素为维生素B12。
41.权利要求1所述的方法，其中所述的维生素为叶酸。
42.权利要求1所述的方法，其中同时给予噁唑烷酮和维生素。
43.权利要求1所述的方法，其中相伴随地给予噁唑烷酮和维生素。
44.权利要求1所述的方法，其中在给予噁唑烷酮之前给予维生素。
45.权利要求1所述的方法，其中在给予噁唑烷酮之后给予维生素。
46.权利要求1所述的方法，其中给予约0.1-约100mg/kg体重/天用量的噁唑烷酮。
47.权利要求1所述的方法，其中以约1-10mg/天的用量给予维生素B2。
48.权利要求1所述的方法，其中以约1-约250mg/天的用量给予维生素B6。
49.权利要求1所述的方法，其中以约200-约2000μg/天的用量给予维生素B12。
50.权利要求1所述的方法，其中以约1-约10mg/天的用量给予叶酸。
51.权利要求1所述的方法，其中经口服、非肠道、局部、直肠或鼻内给予所述的噁唑烷酮。
52.权利要求51所述的方法，其中通过静脉内注射给予所述的噁唑烷酮。
53.权利要求1所述的方法，其中经口服、非肠道、局部、直肠或鼻内给予所述的维生素。
54.治疗或预防与噁唑烷酮-相关的副作用的方法，该方法通过对需要的患者给予有效量的至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素来进行。
55.治疗或预防与噁唑烷酮-相关的正常红细胞性贫血的方法，该方法通过对需要的患者给予有效量的维生素B2来进行。
56.治疗或预防与噁唑烷酮-相关的外周感觉神经疾病的方法，该方法通过对需要的患者给予有效量的维生素B2来进行。
57.治疗或预防与噁唑烷酮-相关的铁粒幼红细胞性贫血的方法，该方法通过对需要的患者给予有效量的维生素B6来进行。
58.治疗或预防与噁唑烷酮-相关的外周感觉神经疾病的方法，该方法通过对需要的患者给予有效量的维生素B6来进行。
59.治疗或预防与噁唑烷酮-相关的视神经疾病的方法，该方法通过对需要的患者给予有效量的维生素B6来进行。
60.治疗或预防与噁唑烷酮-相关的癫痫发作的方法，该方法通过对需要的患者给予有效量的维生素B6来进行。
61.治疗或预防与噁唑烷酮-相关的血小板减少的方法，该方法通过对需要的患者给予有效量的维生素B6来进行。
62.治疗或预防与噁唑烷酮-相关的唇干裂的方法，该方法通过对需要的患者给予有效量的维生素B6来进行。
63.治疗或预防与噁唑烷酮-相关的脂溢性皮炎的方法，该方法通过对需要的患者给予有效量的维生素B6来进行。
64.治疗或预防与噁唑烷酮-相关的低再生障碍性贫血(hyporegenerative anemia)的方法，该方法通过对需要的患者给予有效量的至少一种选自至少维生素B12和叶酸组成的组的维生素来进行。
65.治疗或预防与噁唑烷酮-相关的巨幼红细胞贫血的方法，该方法通过对需要的患者给予有效量的至少一种选自至少维生素B12和叶酸组成的组的维生素来进行。
66.治疗或预防细菌感染的方法，该方法通过给予有效量的噁唑烷酮和有效量的至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素来进行。
67.治疗或预防抑郁症的方法，该方法通过给予有效量的噁唑烷酮和有效量的至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素来进行。
68.药物组合物，包含：(a)噁唑烷酮和(b)至少一种维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素。
69.药物试剂盒，包含：(a)噁唑烷酮和(b)至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸组成的组的维生素。
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