CN1857200A - 含有质子泵抑制剂的液体药剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，以及这种液体药剂的制备方法，和这种液体药剂在制备注射用药物中的用途。本发明的液体药剂中含有：(a)具有药理活性的治疗上有效量的质子泵抑制剂类药物，和(b)由一种或一种以上的治疗上可接受的短链醇组成的药用溶媒。按本发明制成的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，制备工艺无特殊的要求，制成的制剂不但符合临床用药的要求，而且具有良好的稳定性。本发明为质子泵抑制剂类药物应用于临床提供了一种新的剂型。
Description
【技术领域】
本发明属医药技术领域，涉及一种液体药剂，特别是涉及一种注射用药的含有质子泵抑制剂的液体药剂，以及这种液体药剂的制备方法，和这种液体药剂在制药中的用途。
【背景技术】
质子泵抑制剂(PPI)是一类具有2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑，或2-甲基亚磺酰基-1H-咪唑并(4，5-b)吡啶化学结构的药物，这些药物可特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的H+-K+-ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。质子泵抑制剂主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症等与胃酸分泌失调有关的疾病。质子泵抑制剂与组胺H2-受体拮抗剂及其它抑制胃酸分泌的药物相比，具有明显的优越性，如选择性高、疗效好、副作用少，与抗生素配伍的复方制剂可消除幽门螺旋杆菌(胃溃疡致病菌)等。
以2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑为母核的质子泵抑制剂主要有奥美拉唑(Omeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、来明拉唑(Leminoprazole)、皮可拉唑(Picoprazole)、替莫拉唑(Timoprazole)、羟基奥美拉唑(Hydroxyomeprazole，US6498171)、羟基兰索拉唑(Hydroxylansoprazole，US6335351)等，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐，还包括它们的溶剂化物等。以2-甲基亚磺酰基-1H-咪唑并(4，5-b)吡啶为母核的质子泵抑制剂主要有泰妥拉唑(Tenatoprazole)等，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐，还包括它们的溶剂化物等。
这类药物的一个重要缺点是它们的稳定性差，在制成溶液药剂，特别是注射的溶液剂时，稳定性问题更加明显。因而这类药物在制成注射用药剂时，主要是制成冷冻干燥的粉针剂，以便使产品有比较满意的有效期。例如，奥美拉唑制成钠盐后，经冷冻干燥制成粉针剂；泮托拉唑也是成钠盐后制成冷冻干燥粉针剂的。
US5840737公开了一种即用即配的奥美拉唑的溶液剂，也是基于药物不稳定的因素。在美国专利US6780881中公开了一种泮托拉唑的冻干粉针剂，但这种注射剂仍然会有微粒产生。中国专利申请CN99112872.9公开了一种泮托拉唑钠的冻干粉针剂，其中对于质子泵抑制剂制备注射剂的困难也进行了较详细的描述。
中国专利申请CN200410054062.7中描述了泰妥拉唑的不稳定性。
CN02808459.4公开了一种奥美拉唑的位置异构体，即苯环上6-甲氧基奥美拉唑。
CN02113079.5公开了一种用于奥美拉唑注射用粉针剂的专用溶剂，克服了现有的专用溶剂(PEG400)的不足。
CN200410036486.0描述了制备兰索拉唑注射剂的困难，在工业生产的制备过程中就容易出现沉淀。
CN200510012406.2公开了一种以PEG400配制的奥美拉唑钠注射液，即每1ml含奥美拉唑钠42.7mg，乙二胺四乙酸二钠1mg，聚乙二醇-400加至1ml，但是该专利申请并没有公开该技术方案制成的注射液的稳定性情况。
人们在这类药物的基础上开发出了它们的盐型药物、对映体、异构体等，这些方式只是为了增加药物的溶解性，使它们容易制成注射剂，或通过折分对映体从而获得药理活性更强的产品。但是人们的这些努力并不能较好地解决药物的稳定性问题，特别是注射剂溶液的稳定性问题。
因此，用现有技术将质子泵抑制剂制成溶液型的注射剂是困难的。但是溶液型的注射液，与目前临床上使用的粉针剂相比，具有明显的优势。其原因在于，溶液型注射液只要用注射器抽出后，即可直接用于注射给药，或注入大容量等渗注射用溶媒(如0.9％氯化钠注射液500ml、5％葡萄糖注射液500m1)中，稀释后静脉滴注。但是，对于粉针剂而言，它首先需要用少量的注射用溶媒(如5ml注射用水)溶解，然后再用于注射给药，或注入大容量等渗注射用溶媒(如0.9％氯化钠注射液500ml、5％葡萄糖注射液500ml)中，稀释后静脉滴注，这个中间的溶解过程会增加药物染菌的机会，也增加了临床应用的操作程序。另外，对于冷冻干燥的粉针剂而言，粉针剂的制备周期长，耗能高，生产成本高。而如果能将这类质子泵抑制剂制成溶液型的注射剂，可以非常容易地克服上述粉针剂的缺点。
为此，本发明人的目的在于，制备一种稳定、有效、安全的溶液型的含有质子泵抑制剂的注射剂。
本发明人经过大量的试验研究，发现以短链醇为溶媒，将质子泵抑制剂类药物制成溶液型的液体药剂，制备工艺无特殊的要求，制成的制剂不但符合临床用药的要求，而且具有良好的稳定性，从而完成了本发明。
同时，本发明还提供了这种供注射用的含有质子泵抑制剂的液体药剂的制备方法。
本发明进一步提供了这种供注射用的含有质子泵抑制剂的液体药剂在制备注射用药物中的应用。
【发明内容】
本发明的液体药剂，是一种其中含有药理活性成分质子泵抑制剂类药物的液体药剂。
本发明的液体药剂中的药理活性成分“质子泵抑制剂类药物”是具有式(I)表示的化合物，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐、它们的溶剂化物：
式(I)中，
当X为碳原子(C)，同时Y为氮原子(N)时，
R1和R2分别独立地选自-H、-CH3、-O-CH3、-O-CHF2、-COOCH3，
R3选自-H、-CH3、-O-CH3，
R4选自-H、-O-CH3、-O-(CH2)3-O-CH3，
R5选自-H、-CH3。
当X为碳原子(C)，同时Y为碳原子(C)时，
R1、R2、R4、R5均为-H，R3为-N(CH3)-CH(CH3)2，
当X为氮原子(N)，同时Y为氮原子(N)时，
R1、R4均为-O-CH3，R2为-N，R3和R5均为-CH3，
更确切地，式(I)中，当X为碳原子(C)，同时Y为氮原子(N)时，式(I)为奥美拉唑(Omeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、替莫拉唑(Timoprazole)、皮可拉唑(Picoprazole)，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐、它们的溶剂化物。
更确切地，式(I)中，当X为碳原子(C)，同时Y为碳原子(C)时，式(I)为来明拉唑(Leminoprazole)，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐、它们的溶剂化物。
更确切地，式(I)中，当X为氮原子(N)，同时Y为氮原子(N)时，式(I)为泰妥拉唑(Tenatoprazole)，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐、它们的溶剂化物。
本发明的液体药剂中，其中含有药理活性成分质子泵抑制剂类药物，可以是上述化学药物单体中的一种或一种以上组合，优选的是其中一种的化学药物单体。
本发明提供了一种含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂。该液体药剂是按以下技术方案实现的：
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，其中含有：
(a)具有药理活性的治疗上有效量的质子泵抑制剂类药物，和
(b)由一种或一种以上的治疗上可接受的短链醇组成的药用溶媒。
上述的“短链醇”，是药学上可接受的具有溶媒作用的药用辅料，它们选自乙醇、1，2-丙二醇(通常称作丙二醇)、甘油、异丙醇等，特别的是乙醇、丙二醇、甘油。它们作为本发明的液体药剂的主要辅料，是作为制剂的基本载体而存在的。但是很明显，本发明的液体药剂并不排除还可以含有其它作为溶媒的辅料的情况，比如还可以加入聚乙二醇。
上述的“短链醇”，当含有一种以上的短链醇时，这几种醇性溶剂之间的比例是可以任意的。
上述的乙醇优选的是无水乙醇。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，其中还含有一种或一种以上的药学上可接受的药剂辅料，选自酸碱调节剂、金属络合剂、抑菌剂、止痛剂、表面活性剂、矫味剂、药用水等。
上述的酸碱调节剂可选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、乳酸、门冬氨酸、乳糖酸、葡萄糖酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、氢氧化钙、乙醇胺、碳酸钠、乳酸钠、醋酸钠、氨溶液、磷酸二氢钠、三乙醇胺、乙二胺等。
上述的金属络合剂可选自乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸钙二钠(EDTA-Ca2Na)、枸椽酸及其盐、酒石酸及其盐等。
上述的抑菌剂可选自三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等。
上述的止痛剂可选自三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸利多卡因等。
上述的表面活性剂可选自吐温类、司盘类等，如吐温-80、吐温-60、吐温-20、司盘-80、司盘-60等。
上述的矫味剂可以改善本发明液体药剂的口感，可选自果糖、薄荷油、山梨醇等。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，其中还可以含有少量符合制剂要求的药用水。所述的药用水的用量，最好是在本发明液体药剂的总体积的20％(v/v)以下。
上述的药用辅料，作为制剂的辅助性成分，有时兼有多种作用，如山梨醇兼有矫味和抑菌的作用；而作为本发明的基础性成分的短链醇，如乙醇、丙二醇、甘油等也兼有一定的抑菌作用，但它们作为本发明的关键材料(即作为药用溶媒)是其主要作用。
更优选地，本发明式(I)的质子泵抑制剂类药物是选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、泰妥拉唑、雷贝拉唑，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐、它们的溶剂化物中的一种或一种以上的组合。
本发明进一步优选地，式(I)的质子泵抑制剂类药物是选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐、它们的溶剂化物中的一种或一种以上的组合。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：
(a)质子泵抑制剂类药物 1g～200g
(b)药剂辅料 0～100g
(b)短链醇 加至1000ml
确切地，本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：
(a)质子泵抑制剂类药物 2g～100g
(b)药剂辅料 0～50g
(c)短链醇 加至1000ml
本领域的技术人员容易理解，本发明所述的短链醇，指除主药成分外，是作为液体药剂的基本载体成份存在的，因此，这种基本载体成份在整体药剂中的用量比例，通常的确定方法，是根据制备制剂时的最终体积来确定的。这是制剂工业领域的通常作法。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，是可以以口服给药的形式供药用的，即制成口服液的形式。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，制成口服液的形式供药用时，加入抑菌剂、矫味剂等口服用药常用的辅料，可以使本发明的液体药剂获得更好的临床应用效果。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，是可以以注射给药的形式供药用的，即制成溶液型注射剂的形式。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，制成注射液的形式供药用时，不必加入上述的抑菌剂、矫味剂等辅料，即可容易地制成符合临床用药的注射剂。但在肌肉注射时加入适量的止痛剂效果更好。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，制成注射液的形式供药用时，更优选的，是以静脉注射的方式用药，即用适当的静脉滴注用溶媒稀释后，给患者直接滴注。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，制成溶液型的注射液的形式供药用，与目前临床上使用的粉针剂相比，具有明显的优势。其原因在于，本发明的溶液型注射液只要用注射器抽出后，即可直接用于注射给药，或注入大容量等渗注射用溶媒(如0.9％氯化钠注射液500ml、5％葡萄糖注射液500ml)中，稀释后静脉滴注。但是，对于粉针剂而言，它首先需要用少量的注射用溶媒(如5ml注射用水)溶解，然后再用于注射给药，或注入大容量等渗注射用溶媒(如0.9％氯化钠注射液500ml、5％葡萄糖注射液500ml)中，稀释后静脉滴注，这个中间的溶解过程会增加药物染菌的机会，也增加了临床应用的操作程序。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，其制备方法简单，采用常规的溶液型液体药剂或注射液的生产工艺即可完成生产。
本发明还提供了用于注射用药的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂的制备方法。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂的制备方法，其中含有以下步骤：
(1)取质子泵抑制剂类药物，加入适量(优选的，当约占配液体积一半的量时，是比较适宜的量；在使用混合型的短链醇类的药用溶媒时，可使用混合均匀的醇性溶媒，也可使用对主要药理活性成分溶解性较好的其中一种醇性药用溶媒)的短链醇性药用溶媒，搅拌溶解，
(2)必要时，加入其它必要的药用辅料，搅拌溶解，
(3)加入醇性药用溶媒至配液体积的全量，搅拌均匀，
(4)溶液过滤至澄清，再分装在适当的药用瓶(在制成口服液体药剂时，选用玻璃瓶或塑料瓶是比较合适的；在制成注射液时，使用玻璃瓶是更合适的)中，封口，即得。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，每瓶可装0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、500ml等；每瓶中含主成分质子泵抑制剂类药物的量可以是0.5mg～125g等不同的规格，可以是多剂量的包装，也可以是单剂量的包装，在本发明的液体药剂为注射液时，单剂量包装是更合适的。本发明的核心在于含有药物的溶液，对于包装容量/剂量上的差异并不重要，因为对于制成注射剂而言，单剂量是更合适的，但是在制成口服液时，单剂量和多剂量包装都是可以接受的。
上述的制备过程，应当在符合药政管理部门规定的相关的生产条件下进行，如通常所说的GMP条件下进行。
上述过滤的滤器，可以列举出的有微孔滤膜、垂熔玻璃滤器、砂滤器等，但并不限于这几种。
为了便于过滤，在过滤过程中，可以采用正压过滤，还可以将药液适当加热(如加热到50℃±5℃时)，再进行过滤。
上述的制备方法，当本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂以口服液的形式供临床应用时，其中所用的原料药及辅料，应当符合口服用药的相关要求，如主成份采用奥美拉唑时，应当符合2005年版《中华人民共和国药典(二部)》第783页“奥美拉唑”中的各项规定；短链醇药用溶媒也应当符合相关品种的药用标准规定。
上述的制备方法，当本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂以注射剂的形式供临床应用时，其中所用的原料药及辅料，应当符合注射用药的相关要求，如主成份采用奥美拉唑时，应当符合2005年版《中华人民共和国药典(二部)》第783页“奥美拉唑”中的各项规定；短链醇药用溶媒也应当符合相关品种的药用标准规定。
本发明所用的短链醇药用溶媒，都具有严格的药用安全性，都可以经口服、注射用药。由此制成的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂具有良好的临床使用的安全性。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，在制成无菌注射剂时，可以采用注射的方式供临床用药。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，在制成口服液时，可以采用口服的方式供临床用药。
本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，当使用短链醇为药液溶媒时，本发明人发现，这样的体系与以水、长链醇为溶媒制成的体系相比，具有明显更高的稳定性。这一令人意外的发现便是本发明的基础。
下面对本发明进一步的详述。
分别以乙醇、丙二醇、甘油、混合醇(乙醇∶丙二醇＝1∶1，v/v)为溶媒，以奥美拉唑、奥美拉唑钠、埃索美拉唑镁、泮托拉唑钠、泮托拉唑、兰索拉唑、泰妥拉唑、雷贝拉唑、替莫拉唑、皮可拉唑、来明拉唑为药理活性成分，配制相同浓度的含有质子泵抑制剂类药物的药物溶液(20mg/ml)，溶液分装在棕色玻璃瓶中(2ml/瓶)，充氮气，密塞。另外，分别以水、聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-400(PEG-400)、混合溶剂(PEG-200∶乙醇＝1∶1，v/v))为溶媒，按上述方法配制所述药物的溶液。所用的各质子泵抑制剂类药物从市场购得，或参考相关文献资料制备。
将分装好的药液置30℃的恒温箱中放置6个月，分别在放样当日(0月)和放样末日(6月)测定药液中主成分质子泵抑制剂类药物的浓度(mg/ml)，以0月药物浓度为100％，计算6月时药液中主成分的残存率(％)，计算式如下：
各质子泵抑制剂类药物的测定方法采用照高效液相色谱法，参考《中华人民共和国药典2005年版二部》附录VD。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺-磷酸(65％∶35％∶0.5％∶0.12％，体积百分比，为获得较佳的色谱效果，不同活性药物所采用的甲醇与水的百分比例可适当的调整)为流动相；柱温为室温；检测波长为300nm。理论板数按各药物峰计应不低于2000，主成分峰与相邻的杂质峰的分离度应符合要求。取样品，滤过，精密量取续滤液适量，加流动相适当稀释(至浓度约为10～500μg/ml)，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另分别取各药物对照品适量，精密称定，加流动相溶解、摇匀后，用流动相稀释制成含主成分与供试品溶液浓度相当的对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算各药液中活性药物的浓度(mg/ml)。
测定每种活性药物在不同溶媒中、30℃恒温放置6个月后，主成分的残存率(％)，结果见表1。
表1 质子泵抑制剂类药物在不同溶媒中的稳定性试验结果。
| 活性药物 | 乙醇 | 丙二醇 | 甘油 | 混合醇 | 水 | PEG-200 | PEG-400 | 混合溶剂 |
| 奥美拉唑 | 92.7％ | 94.3％ | 93.7％ | 92.1％ | 38.7％ | 78.4％ | 72.3％ | 84.2％ |
| 奥美拉唑钠 | 91.6％ | 91.2％ | 92.0％ | 93.8％ | 51.2％ | 71.8％ | 78.6％ | 78.1％ |
| 埃索美拉唑 | 94.3％ | 92.6％ | 93.3％ | 94.5％ | 47.3％ | 76.4％ | 71.2％ | 78.7％ |
| 泮托拉唑钠 | 93.1％ | 93.5％ | 91.6％ | 92.1％ | 27.9％ | 71.3％ | 82.4％ | 81.3％ |
| 泮托拉唑 | 92.8％ | 92.6％ | 92.9％ | 93.7％ | 42.8％ | 74.9％ | 74.2％ | 79.8％ |
| 兰索拉唑 | 93.4％ | 92.5％ | 93.2％ | 94.6％ | 25.6％ | 82.5％ | 75.3％ | 81.5％ |
| 泰妥拉唑 | 95.1％ | 93.3％ | 92.5％ | 91.7％ | 38.6％ | 72.8％ | 78.4％ | 77.6％ |
| 雷贝拉唑 | 94.7％ | 91.8％ | 91.3％ | 93.1％ | 38.5％ | 77.6％ | 80.8％ | 83.3％ |
| 替莫拉唑 | 93.2％ | 94.7％ | 91.6％ | 92.3％ | 48.7％ | 67.6％ | 63.8％ | 74.2％ |
| 皮可拉唑 | 94.1％ | 92.7％ | 92.6％ | 94.3％ | 52.1％ | 69.9％ | 78.7％ | 81.3％ |
| 来明拉唑 | 93.3％ | 94.2％ | 93.5％ | 91.7％ | 43.7％ | 68.7％ | 74.3％ | 77.6％ |
从表中的结果可见，(1)当质子泵抑制剂类药物以短链醇为溶媒时，其稳定性明显地比在水中的稳定性高。(2)当质子泵抑制剂类药物以短链醇为溶媒时，其稳定性明显地比在高分子PEG中的稳定性高。(3)以短链醇与高分子PEG配制的混合溶剂制成的药物溶液的稳定性不如单纯以短链醇的稳定性好，但比单纯以高分子PEG为溶媒的稳定性高。(4)以短链醇混合物为溶媒配制质子泵抑制剂类药物，溶液中各成分的稳定性与用单一短链醇的稳定性相当，但明显地优于水和高分子PEG为溶媒时的稳定性。(5)从6个月的残存率结果可以推测，配制的药物溶液在室温、或阴凉处贮存时，在1.5年内药物具有90％以上的残存率，即药液满足作为药物制剂的工业化要求。
本发明所用的短链醇作为溶媒，可以是注射用级别的，是不容易产生热原和细菌的，本发明所用的其他辅料，也可用制剂常规工艺除去热原和细菌。因此，制备本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂以注射剂的形式供临床应用时，是可以不必采用高温灭菌工艺过程，而只采用过滤除菌过程的。
本发明进一步地提供了这种含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂在制备注射用药物中的应用。
具体地，本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂在制备注射用药物中的应用，所述的应用为静脉注射用药。
进一步地，本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂在制备注射用药物中的应用，所述的液体药剂，其中含有：
(a)具有药理活性的治疗上有效量的质子泵抑制剂类药物，和
(b)由一种或一种以上的治疗上可接受的短链醇组成的药用溶媒。
上述的“短链醇”，是药学上可接受的具有溶媒作用的药用辅料，它们选自乙醇、1，2-丙二醇(通常称作丙二醇)、甘油、异丙醇等，特别的是乙醇、丙二醇、甘油。它们作为本发明的液体药剂的主要辅料，是作为制剂的基本载体而存在的。但是很明显，本发明的液体药剂并不排除还可以含有其它作为溶媒的辅料的情况，比如还可以加入聚乙二醇。
更进一步地，本发明的含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂在制备注射用药物中的应用，所述的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：
(a)质子泵抑制剂类药物 1g～200g
(b)短链醇 加至1000ml
本发明的可供注射用药的含有质子泵抑制剂的液体药剂，符合注射用药的要求，可用等渗或高渗的静脉滴注液稀释后，制成可静脉滴注的药物，进行滴注给药。
例如，当给予人用时，本发明的注射液，成年人每日1～2次，必要时可以给予更多次，每次可给予含有5mg～500mg质子泵抑制剂的本发明的液体药剂。使用时，可用5％、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释，缓慢滴注。
这样，本发明提供了一种稳定、有效、安全的，以质子泵抑制剂类药物为药理活性成份的液体药剂。本发明同时提供了这种液体药剂的制备方法，和这种液体药剂在制药中的用途。
【具体实施方式】
本发明提供了一种含有质子泵抑制剂的液体药剂。以下通过具体的实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明，特别地，下述实施例均按照注射剂的要求制备，很显然，按这一要求制备的药剂是完全符合口服用药的要求的。
实施例1：以奥美拉唑钠配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
奥美拉唑钠 20g
1，2-丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的奥美拉唑钠，加200ml丙二醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有奥美拉唑钠的注射液。
实施例2：以奥美拉唑钠配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
奥美拉唑钠 20g
无水乙醇 300ml
1，2-丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的奥美拉唑钠，加300ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有奥美拉唑钠的注射液。
实施例3：以奥美拉唑钠配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
奥美拉唑钠 20g
无水乙醇 600ml
甘油 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的奥美拉唑钠，加600ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入甘油至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有奥美拉唑钠的注射液。
实施例4：以奥美拉唑钠配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
奥美拉唑钠 20g
无水乙醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的奥美拉唑钠，加500ml无水乙醇，搅拌溶解，按溶液体积0.1％加入活性炭，搅拌20min，过滤脱炭；再加入无水乙醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有奥美拉唑钠的注射液。
实施例5：以奥美拉唑配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
奥美拉唑 20g
无水乙醇 500ml
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的奥美拉唑，加500ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有奥美拉唑的注射液。
实施例6：以奥美拉唑配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
奥美拉唑 20g
无水乙醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的奥美拉唑，加500ml无水乙醇，搅拌溶解，按溶液体积0.1％加入活性炭，搅拌20min，过滤脱炭；再加入无水乙醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有奥美拉唑的注射液。
实施例7：以泮托拉唑钠配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
泮托拉唑钠 20g
无水乙醇 600ml
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的泮托拉唑钠，加600ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有泮托拉唑钠的注射液。
实施例8：以泮托拉唑配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
泮托拉唑 20g
无水乙醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的泮托拉唑，加500ml无水乙醇，搅拌溶解，按溶液体积0.05％加入活性炭，搅拌20min，过滤脱炭；再加入无水乙醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有泮托拉唑的注射液。
实施例9：以兰索拉唑钠配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
兰索拉唑钠 20g
无水乙醇 600ml
甘油 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的兰索拉唑钠，加600ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入甘油至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有兰索拉唑钠的注射液。
实施例10：以兰索拉唑配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
兰索拉唑 20g
无水乙醇 600ml
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的兰索拉唑，加600ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有兰索拉唑的注射液。
实施例11：以雷贝拉唑配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
雷贝拉唑 20g
无水乙醇 600ml
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的雷贝拉唑，加600ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有雷贝拉唑的注射液。
实施例12：以埃索美拉唑钠配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
埃索美拉唑钠 20g
无水乙醇 400ml
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的埃索美拉唑钠，加400ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有埃索美拉唑钠的注射液。
实施例13：以来明拉唑配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
来明拉唑 20g
无水乙醇 400ml
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的来明拉唑，加400ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有来明拉唑的注射液。
药液的pH值＝6.62。
30℃恒温放置6个月后主成分的残存率＝91.9％。
实施例14：以皮可拉唑配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
皮可拉唑 20g
无水乙醇 500ml
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的皮可拉唑，加500ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有皮可拉唑的注射液。
实施例15：以替莫拉唑配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
替莫拉唑 20g
无水乙醇 500ml
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的替莫拉唑，加500ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有替莫拉唑的注射液。
实施例16：以羟基奥美拉唑配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
羟基奥美拉唑 20g
无水乙醇 500ml
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的羟基奥美拉唑(Hydroxyomeprazole，US6498171)，加500ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有羟基奥美拉唑的注射液。
实施例17：以羟基兰索拉唑配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
羟基奥美拉唑 20g
无水乙醇 500ml
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的羟基兰索拉唑(Hydroxylansoprazole，US6335351)，加500ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有羟基兰索拉唑的注射液。
实施例18：以奥美拉唑钠配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
奥美拉唑钠 1g
无水乙醇 150ml
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的奥美拉唑钠，加150ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有奥美拉唑钠的注射液。
实施例19：以奥美拉唑钠配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
奥美拉唑钠 200g
注射用水 100g
无水乙醇 700ml
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的奥美拉唑钠和注射用水，加700ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有奥美拉唑钠的注射液。
实施例20：以泮托拉唑钠配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
泮托拉唑钠 2g
丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的泮托拉唑钠，加丙二醇适量，搅拌溶解，再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有泮托拉唑钠的注射液。
实施例21：以泮托拉唑钠配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
泮托拉唑钠 100g
精氨酸 10g
注射用水 40g
无水乙醇 700ml
甘油 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的泮托拉唑钠、精氨酸、注射用水，加无水乙醇，搅拌溶解，再加入甘油至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有泮托拉唑钠的注射液。
实施例22：以奥美拉唑钠和泮托拉唑钠两组份配制的液体药剂
处方(按1000ml计)：
奥美拉唑钠 15g
泮托拉唑钠 5g
枸椽酸钠 1g
苯甲醇 0.5g
PEG-200 100ml
丙二醇 300ml
甘油 100ml
无水乙醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合药品制造GMP要求的条件下，取处方量的奥美拉唑钠和泮托拉唑钠，以及处方量的枸椽酸钠、苯甲醇、PEG-200、丙二醇、甘油，搅拌溶解，再加入无水乙醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支装2ml，充氮气，封口，制成含有奥美拉唑钠和泮托拉唑钠两组份的注射液。
实验例1：含有质子泵抑制剂的液体药剂的质量考察及稳定性考察
考察样品：实施例1～实施例22的样品。
考察指标与方法：外观性状与澄明度、可见异物、不溶性微粒、pH值、无菌检查、含量(质子泵抑制剂)。
外观性状与澄明度：肉眼观察样品的外观性状，澄明度照中国《卫生部WS1-362(121)-91澄明度检查细则和标准》中的方法进行检查。
可见异物：照《中国药典2005年版二部附录IX H》进行检查(灯检法)。
不溶性微粒：取各个实施例的液体药剂10ml，加10ml注射用水稀释，照《中国药典2005年版二部附录IX C》进行检查(显微计数法)。
pH值：取各个实施例的液体药剂10ml，加10ml注射用水稀释，照《中国药典2005年版二部附录VI H》进行测定。
无菌检查：在无菌操作条件下，取各个实施例的液体药剂10ml，加无菌注射用水10ml稀释，照《中国药典2005年版二部附录XI H》的无菌检查方法进行检查。
含量(质子泵抑制剂)：各质子泵抑制剂类药物的测定方法采用照高效液相色谱法，参考《中华人民共和国药典2005年版二部》附录VD。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺-磷酸(65％∶35％∶0.5％∶0.12％，体积百分比，为获得较佳的色谱效果，不同活性药物所采用的甲醇与水的百分比例可适当的调整)为流动相；柱温为室温；检测波长为300nm。理论板数按各药物峰计应不低于2000，主成分峰与相邻的杂质峰的分离度应符合要求。取样品，滤过，精密量取续滤液适量，加流动相适当稀释(至浓度约为10～500μg/ml)，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另分别取各药物对照品适量，精密称定，加流动相溶解、摇匀后，用流动相稀释制成含主成分与供试品溶液浓度相当的对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算药液中各活性药物的浓度(mg/ml)。
稳定性考察：将各实施例分装好的药液置30℃的恒温箱中放置6个月，分别在放样当日(0月)和放样末日(6月)测定药液中主成分质子泵抑制剂类药物的浓度(mg/ml)，以0月药物浓度为100％，计算6月时药液中主成分的残存率(％)，计算式如下：
试验结果见表2。
表2 含有质子泵抑制剂的液体药剂的质量考察和稳定性考察结果
| 样品 | 性状与澄明度 | 可见异物 | 不溶微粒 | 无菌检查 | pH值 | 含量mg/ml | 6月残存率％ |
| 实施例1 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 9.76 | 20.21 | 95.2％ |
| 实施例2 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 9.51 | 19.89 | 94.8％ |
| 实施例3 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 9.63 | 20.71 | 93.9％ |
| 实施例4 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 9.32 | 20.06 | 94.3％ |
| 实施例5 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.97 | 20.51 | 92.8％ |
| 实施例6 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 7.32 | 19.98 | 94.7％ |
| 实施例7 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 9.92 | 19.67 | 94.3％ |
| 实施例8 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.88 | 19.92 | 92.4％ |
| 实施例9 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 9.53 | 20.23 | 94.8％ |
| 实施例10 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 7.32 | 20.10 | 92.5％ |
| 实施例11 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 7.32 | 20.06 | 92.5％ |
| 实施例12 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 9.17 | 20.34 | 95.2％ |
| 实施例13 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.62 | 19.90 | 91.9％ |
| 实施例14 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.70 | 20.03 | 93.9％ |
| 实施例15 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.83 | 20.17 | 94.6％ |
| 实施例16 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 7.27 | 19.88 | 90.6％ |
| 实施例17 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 6.93 | 19.95 | 92.6％ |
| 实施例18 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 8.27 | 1.06 | 91.2％ |
| 实施例19 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 10.37 | 200.1 | 95.6％ |
| 实施例20 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 8.22 | 2.03 | 93.2％ |
| 实施例21 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 10.41 | 100.2 | 95.7％ |
| 实施例22 | 无色澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 9.87 | 奥15.11泮5.02 | 94.8％泮95.6％ |
表中的“合格”，是指符合检验方法规定的合格的结果。
从表中的结果可见，本发明22个实施例的样品的主要质量检查指标均符合药物制剂的常规质量要求，含量(以mg/ml计)与理论投料的浓度基本一致。可见本发明的液体药剂符合一般制剂质量标准的要求。
从试验结果可见，各处方中，质子泵抑制剂类药物在30℃的恒温箱中放置6个月后，药物含依然保持在90％以上，说明本发明的制剂稳定性良好。
另外，本发明的含有质子泵抑制剂的液体药剂，其中所用的各种辅料都是注射用药品制剂常规的辅料，不会存在安全性问题。因此本发明的液体药剂可作为注射用药，具有良好的临床用药的安全性。
实验例2：含有质子泵抑制剂的液体药剂的临床适用性考察
考察样品：实施例1～实施例22的注射用药的样品。
取各样品，分别用0.9％氯化钠注射液稀释至每1ml中含有质子泵抑制剂1mg的溶液。
检查稀释后溶液的澄明度、可见异物、不溶性微粒，测定溶液的pH值，再按中国药典2005年版二部附录IX G(渗透压摩尔浓度测定法)测定溶液的渗透压(单位：mOsmol/kg)。澄明度、可见异物和不溶性微粒的方法同实验例1所述的方法。
试验结果见表3。
表3 供注射用含有质子泵抑制剂的液体药剂临床适用性试验结果
| 样品 | 稀释倍数 | 澄明度 | 可见异物 | 不溶性微粒 | pH值 | 渗透压 |
| 实施例1 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 8.86 | 336 |
| 实施例2 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 8.37 | 328 |
| 实施例3 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 8.72 | 327 |
| 实施例4 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 8.54 | 314 |
| 实施例5 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 6.72 | 342 |
| 实施例6 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 6.85 | 310 |
| 实施例7 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 8.78 | 323 |
| 实施例8 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 6.59 | 298 |
| 实施例9 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 8.54 | 309 |
| 实施例10 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 7.11 | 331 |
| 实施例11 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 7.07 | 306 |
| 实施例12 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 8.34 | 339 |
| 实施例13 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 6.73 | 351 |
| 实施例14 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 6.58 | 318 |
| 实施例15 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 6.70 | 299 |
| 实施例16 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 7.03 | 291 |
| 实施例17 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 6.77 | 322 |
| 实施例18 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 7.56 | 374 | |
| 实施例19 | 200倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 8.89 | 296 |
| 实施例20 | 2倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 7.57 | 366 |
| 实施例21 | 100倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 9.03 | 303 |
| 实施例22 | 20倍 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 8.93 | 327 |
从表中结果可见，用常用的注射用溶媒稀释本发明的供注射用药的含有质子泵抑制剂的液体药剂，在稀释到临床使用的浓度范围内，溶液的各项主要指标符合注射用静脉注射剂的要求。可见本发明的液体药剂具有产业适用性。
Claims (10)
1.一种含有质子泵抑制剂类药物的液体药剂，其中含有：
(a)具有药理活性的治疗上有效量的质子泵抑制剂类药物，和
(b)由一种或一种以上的治疗上可接受的短链醇组成的药用溶媒；
所述的短链醇选自乙醇、1，2-丙二醇、甘油、异丙醇；
所述的质子泵抑制剂类药物是具有以下式(I)表示的化合物，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐、它们的溶剂化物：
式(I)中，
当X为碳原子(C)，同时Y为氮原子(N)时，
R1和R2分别独立地选自-H、-CH3、-O-CH3、-O-CHF2、-COOCH3，
R3选自-H、-CH3、-O-CH3，
R4选自-H、-O-CH3、-O-(CH2)3-O-CH3，
R5选自-H、-CH3；
当X为碳原子(C)，同时Y为碳原子(C)时，
R1、R2、R4、R5均为-H，R3为-N(CH3)-CH(CH3)2；
当X为氮原子(N)，同时Y为氮原子(N)时，
R1、R4均为-O-CH3，R2为-N，R3和R5均为-CH3。
2.按权利要求1所述的液体药剂，其特征在于，所述式(I)表示的质子泵抑制剂类药物选自：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、替莫拉唑、皮可拉唑、来明拉唑、泰妥拉唑，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐、它们的溶剂化物。
3.按权利要求1所述的液体药剂，其特征在于，所述式(I)表示的质子泵抑制剂类药物选自：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、泰妥拉唑、雷贝拉唑，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐、它们的溶剂化物。
4.按权利要求1所述的液体药剂，其特征在于，所述式(I)表示的质子泵抑制剂类药物选自：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐、它们的溶剂化物。
5.按权利要求1～4任意一项所述的液体药剂，其特征在于，其中还含有一种或一种以上的药学上可接受的药剂辅料，选自酸碱调节剂、金属络合剂、抑菌剂、止痛剂、表面活性剂、矫味剂、药用水。
6.按权利要求1～5任意一项所述的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：
(a)质子泵抑制剂类药物 1g～200g
(b)药剂辅料 0～100g
(b)短链醇 加至1000ml。
7.如权利要求6所述的液体药剂，按每1000ml计，其中含有：
(a)质子泵抑制剂类药物 2g～100g
(b)药剂辅料 0～50g
(c)短链醇 加至1000ml。
8.如权利要求1～7任意一项所述的液体药剂的制备方法，其中含有以下步骤：
(1)取质子泵抑制剂类药物，加入适量的短链醇性药用溶媒，搅拌溶解，
(2)必要时，加入其它必要的药用辅料，搅拌溶解，
(3)加入醇性药用溶媒至配液体积的全量，搅拌均匀，
(4)溶液过滤至澄清，再分装在适当的药用瓶中，封口，即得。
9.如权利要求1～7任意一项所述的液体药剂在制备注射用药物中的用途，所述的液体药剂是用等渗或高渗的静脉滴注液稀释后，用于制备可静脉滴注的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的液体药剂中含有：
(a)具有药理活性的治疗上有效量的质子泵抑制剂类药物，和
(b)由一种或一种以上的治疗上可接受的短链醇组成的药用溶媒；
所述的短链醇选自乙醇、1，2-丙二醇、甘油；
所述的质子泵抑制剂类药物是选自奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、替莫拉唑、皮可拉唑、来明拉唑、泰妥拉唑，以及它们的盐、对映体、对映体的盐、异构体、异构体的盐、它们的溶剂化物。
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|---|---|---|---|---|
| CN102440965A (zh) * | 2010-10-13 | 2012-05-09 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种供注射用的埃索美拉唑钠组合物及其制备方法 |
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2006
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