CN104844572B - 一种奥美拉唑钠1,2‑丙二醇溶剂化物及制备方法 - Google Patents
一种奥美拉唑钠1,2‑丙二醇溶剂化物及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种奥美拉唑钠1,2‑丙二醇溶剂化物及其制备方法，其粉末X‑射线衍射图谱在衍射角2θ为5.84±0.1,10.88±0.1,11.78±0.1,15.58±0.1,20.36±0.1,20.98±0.1,22.54±0.1,22.90±0.1,23.98±0.1,24.42±0.1,24.68±0.1,25.32±0.1,26.36±0.1,27.82±0.1,29.76±0.1,31.74±0.1,32.40±0.1处有特征衍射峰。将原料奥美拉唑钠加入到1,2‑丙二醇中，在10～60℃恒温搅拌2～9小时，经过滤干燥，得到奥美拉唑钠1,2‑丙二醇溶剂化物。本发明方法制备过程简单、收率高、溶剂安全无毒，产品奥美拉唑钠1,2‑丙二醇溶剂化物晶体粒度大，不易聚结，稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于化学工程结晶技术领域，涉及一种奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物及其制备方法。
背景技术
奥美拉唑钠(Omeprazole Sodium)化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐，分子式C17H18N3NaO3S，相对分子质量367.4，结构式如下式所示：
奥美拉唑钠的有效成分是奥美拉唑，它在体内转化为次磺酰胺衍生物，其硫原子和H+,K+-ATP酶(质子泵)上的巯基结合，使H+泵失活，减少胃酸分泌。但是奥美拉唑的水溶性差，所以其注射剂常做成钠盐的形式。
专利US4738974A报道了奥美拉唑的药用盐如钠盐，并制备了奥美拉唑钠的水合物。该水合物含1到2个水分子，稳定性差，易吸湿，其水含量的增加明显不便于下游制剂工艺中的定量装填，因而不便于工业应用。该专利采用奥美拉唑与碱反应、溶析、冷却结晶的制备方法，由于过饱和度大，沉淀速率快，得到的是奥美拉唑钠水合物和无定型混合物，晶型纯度低；而且操作过夜，时间长。
专利WO1999000380A1报道了奥美拉唑钠一水合物(目前市售晶型)。该一水合物稳定性差，热分解温度低，为209℃。该专利采用奥美拉唑与碱反应结晶的制备方法，必须使用两种混合溶剂，且结晶操作耗时长，要求10～24小时，效率低。
专利US8247566B2报道了奥美拉唑钠的乙醇溶剂化物。该溶剂化物脱溶剂峰起始温度较低，在105℃，说明溶剂键合力弱；分解温度190℃，热稳定性差。该溶剂化物所含乙醇作为第三类溶剂，是GMP或其他质量标准要求限制使用的溶剂，虽然对人体低毒对人体或者环境的危害较小，但仍需严格控制在人体可接受的浓度限度下。作为注射剂型的奥美拉唑钠，乙醇的引入可能引起对组织的刺激或者发生毒性反应。因此奥美拉唑钠乙醇溶剂化物不宜药用，一般作为制备其他晶型的一种中间体。另外，该专利采用奥美拉唑和氢氧化钠在乙醇中反应、加晶种结晶的制备方法，需要晶种的制备，不便于制药生产中的无菌操作。
因此，有必要发明一种稳定性好、粒度大、流动性好、安全可药用的奥美拉唑钠溶剂化物，且制备方法简单、收率高。
发明内容
本发明公开了奥美拉唑钠的一种奥美拉唑钠的1,2-丙二醇溶剂化物，其特征为每摩尔奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物中含一摩尔1,2-丙二醇，其结构式如(I)所示：
本发明提供的奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的特征为，其粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为5.84±0.1,10.88±0.1,11.78±0.1,15.58±0.1,20.36±0.1,20.98±0.1,22.54±0.1,22.90±0.1,23.98±0.1,24.42±0.1,24.68±0.1,25.32±0.1,26.36±0.1,27.82±0.1,29.76±0.1,31.74±0.1,32.40±0.1度处有特征衍射峰，如附图1所示。X-射线粉末衍射测试条件：日本理学Rigaku D/max 2500X-射线粉末衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
文献多有报道相同物质的不同晶型、甚至是相同物质的不同溶剂化物晶型有相同的粉末X-射线衍射谱图或者有部分相同的粉末X-射线衍射谱图，所以有必要根据《多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则》，给出其他鉴别方法证明本专利报道的是新的溶剂化物。
本发明所述奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的特征为，其红外光谱在波数为3422.3±2,2930.5±2,2363.2±2,1612.3±2,1568.6±2,1474.6±2,1388.6±2,1269.2±2,1200.3±2,1152.8±2,1076.4±2,1025.4±2,837.2±2,831.4±2,628.5±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。傅里叶变换红外光谱测试条件：Nicolet,Nexus470，溴化钾压片。
本发明所述的奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物，其DSC和TGA分析结果显示，在149.1±1℃有吸热特征峰，对应失重16.2±1％，在221.6±1℃有放热特征峰，如附图3、4所示。DSC数据由差示扫描量热仪(DSC1/500，瑞士Mettler Toledo公司)分析得到，分析条件为：样品5～10mg样品置于40μL铝坩埚内，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为50mL/min和20mL/min，升温速率为10℃/min，温度范围25～300℃。TGA数据由热重分析仪(Mettler Toledo TGA/DSC 1/SF，瑞士Mettler Toledo公司)测试得到，分析测试条件为：样品5～10mg样品置于70μL陶瓷坩埚内，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为50mL/min和20mL/min，升温速率为10℃/min，温度范围25～400℃。
本发明所述的奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的外形片状，晶体主粒度100μm左右，如附图5显微镜照片所示。显微镜照片由偏光显微镜(OLYMPUS BX51,MicroPublisher5.0RTU)观察并记录得到。
本发明所述的奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的制备方法，将原料奥美拉唑钠加入到1,2-丙二醇中，在10～60℃恒温搅拌2～9小时，然后过滤，干燥，得到奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物。
所述的原料奥美拉唑钠选自奥美拉唑钠无定型、水合物或其他溶剂化物中的一种。奥美拉唑钠的初始浓度为0.01～0.7g/mL。
搅拌过程中可以选择性地加入不良溶剂。不良溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、二氯甲烷、正庚烷中的一种或几种的混合溶剂；不良溶剂的体积用量小于等于1,2-丙二醇体积的15倍；不良溶剂可以一次性快速加入，也可以分批控速加入，加入速率可以匀速也可以先快后慢的加入。
所述干燥条件是，温度20～60℃、真空度0～0.1MPa。
奥美拉唑钠可以形成水、乙醇的溶剂化物，可能是亚硫酰基上的氧与溶剂分子中的羟基形成氢键。1,2-丙二醇是一种含羟基的溶剂，它可与奥美拉唑钠溶剂化物中的溶剂分子相互作用，使奥美拉唑钠游离出来与1,2-丙二醇按1:1的比例连接；而且在该溶剂中，原料奥美拉唑钠粉末的溶解度大，奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的溶解度小。因此，本发明以1,2-丙二醇为溶剂，在适宜的浓度、温度和时间下，通过原料奥美拉唑钠制备奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物。在此过程中加入不良溶剂，一方面可以提高收率，另一方面可以通过稀释作用降低悬浮密度，防止晶体聚结，达到过程收率高、晶体形态好的效果。
本发明所用的溶剂1,2-丙二醇，已被FDA列入GRAS(Generally Recognized asSafe)中。该溶剂安全无毒，无溶剂残留限制，广泛用做注射用和非注射用药物制剂的溶剂，以及于肌肉注射和静脉注射的溶剂。本发明提供的奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的制备方法简单，所得滤饼无需洗涤，耗时短，效率高，过程摩尔收率高于95％。而文献报道的乙醇溶剂化物中的乙醇作为第三类溶剂，是GMP或其他质量标准要求限制使用的溶剂，静脉注射时，乙醇的引入可能引起对组织的刺激或者发生毒性反应。
本发明更为有益的效果还体现在晶体形态和稳定性。本发明提供的奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物晶体表面光洁，PXRD和DSC特征峰尖锐，表明该晶型纯度高、粒度大100μm左右、不易聚结。本发明提供的奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物热稳定性好，分解温度为221.6℃(见附图4)，文献奥美拉唑钠乙醇溶剂化物分解温度为190℃，比本发明提供的奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物低32℃。60℃高温实验结果表明，本发明提供的奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物10天的重量变化率在2.6％以内，比奥美拉唑钠乙醇溶剂化物重量变化率更小(如表1)。文献奥美拉唑钠乙醇溶剂化物脱溶剂峰起始温度105℃，脱溶剂温程大于40℃，而本发明提供的奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物脱溶剂起始温度149.1℃，完全脱溶剂温程小于6℃，说明本申请的溶剂化物的溶剂键合力更强、结晶度更高。本发明提供的奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物与奥美拉唑钠乙醇溶剂化物相比更不容易吸湿(见表2)。因此，本专利奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物具有更好的应用前景。
表1本发明奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物与乙醇溶剂化物在60℃下稳定性对比
注：按照《化学药物稳定性研究技术指导原则》，将样品置于密闭洁净容器中60℃下十天，定期称重。
表2本发明奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物与奥美拉唑钠乙醇溶剂化物40℃下吸湿性对比
| 相对湿度RH/％ | 乙醇溶剂化物重量变化率/％ | 1,2-丙二醇溶剂化物重量变化率/％ |
| 0 | 0 | 0 |
| 5 | 0.02 | 0.01 |
| 10 | 0.09 | 0.02 |
| 15 | 0.35 | 0.02 |
| 20 | 0.81 | 0.03 |
| 25 | 1.42 | 0.07 |
| 30 | 2.23 | 0.15 |
| 35 | 3.37 | 0.18 |
| 40 | 4.52 | 0.24 |
| 45 | 5.39 | 0.29 |
| 50 | 6.18 | 0.53 |
| 55 | 6.60 | 0.61 |
| 60 | 7.12 | 0.81 |
| 65 | 7.45 | 0.92 |
| 70 | 7.74 | 1.04 |
| 75 | 7.98 | 1.16 |
注：将样品置于动态蒸汽吸附仪中40℃下，记录3hr内质量变化小于0.01g时的重量。
附图说明
图1奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的粉末X-射线衍射谱图；
图2奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的傅里叶变换红外光谱图；
图3奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的热重分析图；
图4奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的差热分析图；
图5奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的显微镜图。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主体的范围仅局限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将3.00g奥美拉唑钠无定型粉末加到10mL 1,2-丙二醇中，60℃、搅拌2小时。然后过滤，滤饼在60℃、0.05MPa真空度下干燥2小时。得到奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物3.46g，摩尔收率95.5％。
所得奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图谱与附图1一致，固体傅里叶变换红外光谱和附图2一致，DSC转变温度为150.1℃，分解温度220.6℃，晶体主粒度120μm，不聚结。
实施例2
将7.20g奥美拉唑钠一水合物加入到18mL 1,2-丙二醇中，60℃、搅拌下一次性加入90mL正庚烷，再以1mL/min速率继续加入正庚烷60mL，然后继续搅拌5小时。晶浆过滤，滤饼在20℃常压干燥4小时。得到奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物7.95g，摩尔收率96.0％。
所得奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.90,10.80,11.72,15.52,20.32,20.92,22.58,22.96,23.92,24.44,24.64,25.30,26.32,27.86,29.72,31.74,32.46度处有特征衍射峰，固体傅里叶变换红外光谱在波数为3421.3,2931.5,2362.2,1613.3,1567.6,1475.6,1389.6,1268.2,1201.3,1153.8,1077.4,1026.4,836.2,832.4,629.5cm-1处有特征吸收峰，DSC转变温度为149.7℃，分解温度221.2℃，晶体主粒度100μm，不聚结。
实施例3
将7.20g奥美拉唑钠无定型粉末加入到14mL1,2-丙二醇中，50℃、搅拌下以0.5℃/min速率降温到30℃。一次性加入乙酸乙酯15mL，继续搅拌3小时。晶浆过滤，滤饼在40℃、0.08MPa真空度条件下干燥4小时。得到奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物8.44g，摩尔收率97.1％。
所得奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.82,10.82,11.74,15.56,20.30,20.94,22.56,22.94,23.94,24.46,24.68,25.34,26.34,27.86,29.70,31.76,32.44度处有特征衍射峰，固体傅里叶变换红外光谱在波数为3422.8,2931.6,2364.1,1613.1,1568.6,1475.4,1387.9,1268.7,1201.6,1153.3,1075.8,1026.1,838.0,831.9,627.6cm-1处有特征吸收峰，DSC转变温度为148.6℃，分解温度220.9℃，晶体主粒度110μm，不聚结。
实施例4
将0.30g奥美拉唑钠一水合物加入到30mL 1,2-丙二醇中，10℃、搅拌下加入不良溶剂，先一次性加入70mL，再以0.1mL/min速率继续加入54mL，不良溶剂是体积比为4:1的甲基异丁基甲酮和二氯甲烷混合溶剂。全部流加完毕后过滤，滤饼在50℃、0.1MPa真空度下干燥6小时。得到奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物0.33g，摩尔收率95.6％。
所得奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.88,10.86,11.72,15.56,20.34,20.92,22.54,22.92,23.90,24.48,24.62,25.34,26.32,27.84,29.72,31.74,32.46度处有特征衍射峰，固体傅里叶变换红外光谱在波数为3421.8,2931.4,2362.6,1611.8,1567.8,1475.3,1387.4,1268.7,1201.1,1151.4,1075.8,1024.8,836.8,832.3,627.8cm-1处有特征吸收峰，DSC转变温度为149.3℃，分解温度220.7℃，晶体主粒度100μm，不聚结。
实施例5
将7.0g奥美拉唑钠乙醇溶剂化物加入到10mL 1,2-丙二醇中，40℃，搅拌下以0.5mL/min速率加入150mL不良溶剂，不良溶剂为体积比为8:1的四氢呋喃和丙酮的混合溶剂，全部流加完毕后继续搅拌2小时。然后过滤，滤饼在50℃、0.05MPa真空度下干燥6小时。得到奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物7.26g，摩尔收率97.4％。
所得奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.80,10.82,11.82,15.54,20.40,21.02,22.56,22.86,24.04,24.40,24.62,25.36,26.32,27.78,29.72,31.76,32.42度处有特征衍射峰，固体傅里叶变换红外光谱在波数为3423.1,2931.3,2362.6,1611.1,1567.4,1474.1,1388.2,1268.7,1201.1,1152.2,1075.8,1025.8,836.8,831.1,627.9cm-1处有特征吸收峰，DSC转变温度为149.4℃，分解温度221.6℃，晶体主粒度105μm，不聚结。
本发明公开和提出的一种奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物及制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (4)
1.一种奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物，其特征为每摩尔奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物中含1摩尔1,2-丙二醇，结构式如下：
粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为5.84±0.1,10.88±0.1,11.78±0.1,15.58±0.1,20.36±0.1,20.98±0.1,22.54±0.1,22.90±0.1,23.98±0.1,24.42±0.1,24.68±0.1,25.32±0.1,26.36±0.1,27.82±0.1,29.76±0.1,31.74±0.1,32.40±0.1度处有特征衍射峰；傅里叶变换红外光谱在波数为3422.3±2,2930.5±2,2363.2±2,1612.3±2,1568.6±2,1474.6±2,1388.6±2,1269.2±2,1200.3±2,1152.8±2,1076.4±2,1025.4±2,837.2±2,831.4±2,628.5±2cm-1处有特征吸收峰；DSC在149.1±1℃有吸热特征峰，在221.6±1℃有放热特征峰。
2.如权利要求1所述的奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物的制备方法，其特征是，将原料奥美拉唑钠加入到1,2-丙二醇中，在10～60℃恒温连续搅拌2～9小时，然后过滤，在20～60℃，真空度0～0.1Mpa下干燥，得到奥美拉唑钠1,2-丙二醇溶剂化物；原料奥美拉唑钠选自奥美拉唑钠无定型、水合物或其他溶剂化物中的一种；奥美拉唑钠的初始浓度为0.01～0.7g/mL。
3.如权利要求2所述的方法，其特征为，搅拌过程中加入不良溶剂；不良溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、二氯甲烷、正庚烷中的一种或者几种的混合溶剂。
4.如权利要求2所述的方法，其特征是，不良溶剂的体积用量小于等于1,2-丙二醇体积的15倍。
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