CN1771954A - 长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法 - Google Patents
长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1771954A CN1771954A CN 200510115556 CN200510115556A CN1771954A CN 1771954 A CN1771954 A CN 1771954A CN 200510115556 CN200510115556 CN 200510115556 CN 200510115556 A CN200510115556 A CN 200510115556A CN 1771954 A CN1771954 A CN 1771954A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oil
- injection
- vinorelbine
- water
- oil phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 title claims abstract description 102
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 91
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 91
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000011806 microball Substances 0.000 title claims abstract description 27
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 title claims abstract 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 92
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 142
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 142
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 93
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 53
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 35
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 35
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 33
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 33
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 33
- 238000005360 mashing Methods 0.000 claims description 32
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 25
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 23
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 23
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 23
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 23
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 22
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 21
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 claims description 21
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 claims description 21
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 21
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 claims description 18
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 14
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 14
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 12
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 9
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 9
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 8
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims description 7
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 239000009969 fructus bruceae Substances 0.000 claims description 6
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 5
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 claims description 3
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 claims description 3
- 241000282894 Sus scrofa domesticus Species 0.000 claims description 3
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical group OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 claims description 3
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 55
- 230000007794 irritation Effects 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 73
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 71
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 31
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 22
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 20
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 210000003314 quadriceps muscle Anatomy 0.000 description 7
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 7
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 7
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 6
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 5
- 229940111604 vinorelbine injection Drugs 0.000 description 5
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000006409 Acacia auriculiformis Species 0.000 description 3
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- DUVVGYBLYHSFMV-YGEZULPYSA-N 4-methyl-n-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DUVVGYBLYHSFMV-YGEZULPYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100489867 Mus musculus Got2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000012550 audit Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl-(carboxylatomethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229950004777 sodium calcium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法。本发明把药物长春瑞滨90％－98％包裹在脂质微球的油相及油水界面膜中，大大降低了长春瑞滨临床使用的毒性和刺激性，并增强了其抗肿瘤疗效。本制剂作为一种抗肿瘤药物的制剂，注射给药，具有低刺激性、低毒性、高效性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体的说是涉及一种长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法。
背景技术
随着医药学技术的发展与进步，人类基本上控制了以往主要威胁人类健康的传染病，而诸如肿瘤、心脑血管疾病等非传染性疾病则逐渐成为人类健康的主要敌人。据世界卫生组织1997年度报道，1996年全球58亿人口中因癌症死亡约有630万人，约占总死亡人数的12％，其中近60％死于肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌，是仅次于心血管疾病的第二大死因。从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1030万人以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人。世界卫生组织2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比1990年上升了22％，今后20年还将上升大约50％。流行病学研究提示，我国不仅肿瘤死亡率呈明显上升趋势，而且兼有发展中国家和发达国家高发谱并存的特点，近年来我国每年新增肿瘤患者160-170万人，总数估计在450万人左右。因此，抗肿瘤药物的开发是许多药学工作者研究的重中之重。另外，由于多数抗肿瘤药物不良反应严重，在治疗过程中对患者的身心造成很大伤害，因此如何在提高药物疗效的同时，降低药物的刺激性及毒性、从而提高患者生存质量逐渐成为目前抗肿瘤药物研究新的方向与重点。
长春瑞滨是一种半合成的长春碱类抗肿瘤新药，抗癌活性高，抗瘤谱广，经国外临床研究，单药或联合用药治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤等，已显示突出的疗效。但是该药的注射液在临床使用时有较大的刺激性，比如目前临床使用的酒石酸长春瑞滨注射液(法国Pierre Fabre公司的商品名为Navelbine)是高渗性溶液，且其水溶液呈酸性，如局部浓度过高或药液外渗可对输液静脉产生较大的毒性刺激，并可导致静脉炎的发生。有研究其静脉炎发生率47.2％。毒副反应主要是白细胞数下降，总反应率72％。因此目前临床上使用的注射液都要求必须先用生理盐水稀释至50mL，于短时间(6-10分钟)内经静脉输入，然后用250-500mL生理盐水冲洗静脉，且必须确认注射针头在静脉内方可开始注射，一旦药液外漏应立即停止注药，余药另换静脉注入。这无疑对患者带来很多痛苦，对使用上带来很多不便，限制了长春瑞滨在临床上的普遍推广及应用。
因此鉴于上述特性，为使长春瑞滨更好地发挥临床疗效，研究和开发新剂型，以新剂型的优势掩盖药物的刺激性，降低药物的毒性以充分发挥长春瑞滨抗肿瘤活性，这无疑将对进一步促进和推广长春瑞滨在临床中的应用具有重要意义。
脂肪乳剂作为肠外能量的重要补给方式应用于临床已近半个世纪。1920～1930年间，日本学者曾用蓖麻油为原料、卵磷脂为乳化剂，首先人工合成脂肪乳剂试用于动物；美国50年代推出了以棉花籽油为基础的Lipomul应用于病人但均因严重毒性而未能推广。1964年，美国停止生产和应用脂肪乳剂。但在欧洲，以Wretling为代表的一批学者不懈地研究和应用以大豆油为基础、以卵黄磷脂为乳化剂、以甘油为等张剂的脂肪乳剂Introlipid。1962年，Introlipid在瑞典被正式批准用于临床。1967年，由Hallberg等发表的文章“脂肪乳剂应用于完全静脉营养”全面总结了Introlipid的实验和临床研究，证明它应用于临床是安全、可靠的，并提出了Introlipid临床应用的准则。此文与1968年Dudrick等发表的“长期完全肠外营养下获生长、发育和正氮平衡”一文，被公认为是对肠外营养发展为常规临床应用有重大影响的两篇经典著作。此后20多年，Introlipid在世界各地得到了广泛应用，德、法、日、美等发达国家相继发展了本国的脂肪乳剂。1976年，美国有关当局又批准了脂肪乳剂可在临床常规应用。目前，全世界至少已有20余种脂肪乳剂面市。我国亦于80年代末与瑞典Kabi公司合资，大量生产Introlipid供临床应用。1973年，Solassol等首先介绍了三合一(All-in-one，AIO)溶液的概念，证明脂肪乳剂和所有其它营养液可混合于一个瓶内或袋内，在一定条件和时间内可保持稳定和营养支持效果。此后推广了AIO输液塑料袋，这一简单但又有重大意义的改进大大简化了肠外营养液的配制和输注，为脂肪乳剂的临床广泛应用拓宽了道路。到目前为止，通常的脂肪乳剂是指以脂肪酸甘油酯作为分散相，以蛋黄卵磷脂为乳化剂的水包油型(oilin water，o/w)亚微乳剂。由于脂肪乳剂乳滴的组成及粒径与口服脂肪类食物后在血液内存在的乳糜微粒十分类似，因此通常认为脂肪乳剂的乳滴在人体内的行为同乳糜微粒亦相似。随着对脂肪乳剂的深入研究，其在制药领域也正发挥着越来越重要的作用。
脂肪乳剂的特殊的理化特性和低毒性决定了其可以作为脂溶性药物，特别是抗癌药物、麻醉药物及抗炎药物的良好载体。常采用的方法是将药物包裹于脂肪乳剂的脂质核心部分，由于该结构亦类似于微球，因此脂质微球(LipidMicrosphere，LM)的名称也应运而生。一般认为脂质微球是通过将药物溶于脂肪油中，并经磷脂乳化分散于水相后制成，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒分散体系，平均粒径在200nm左右。LM的结构示意图见附图1。
LM具有许多物理化学及生物学上的优点：
1.是脂溶性药物的良好载体。临床不少药物水溶性差，必须依靠有机溶剂才能发挥作用，而有机溶剂不仅本身有一定毒性，还可能干扰药物效果。
2.可有效增加药物的稳定性。含药脂质微球中，有相当一部分药物分布在油相或油水界面膜中，避免了直接与水接触。对于易水解或对pH变化敏感的药物，这种“隔离”起到了增加稳定性的作用。
3.LM中药物部分包裹于油相或界面膜中，避免了与体液的直至接触，因而降低了药物自身可能产生的局部及血管刺激性。另外，药物在体内是由油相中缓慢释放，可避免药物在注射用时由于初期浓度过高而引起的不良反应。
4.粒径在200nm左右的小微粒能被机体的网状组织系统的吞噬细胞所吞噬而滞留在网状组织系统(如肝脏、肺等)中，具有靶向性，这种特点对于抗肿瘤药物提高药效、降低毒副作用尤为重要。
我们将油相与乳化剂层的药物总量定为包裹率，测定方法如下：
(1)药物总量的测定精密吸取长春瑞滨脂质微球100μL于10mL量瓶中，加入2mL色谱纯乙醚，补加色谱纯甲醇至刻度，混匀，超声10min，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液，以HPLC法测定，记录峰面积AT。
(2)水相中药物含量的测定取长春瑞滨脂质微球4mL，置超速离心机中以46,000rpm(＝approx.10,7000g)离心4h，温度10℃，取下层澄清溶液100μL于10mL量瓶中，以甲醇稀释至刻度，混匀，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液，以HPLC法测定，记录峰面积Aw。
(3)包裹率＝制剂中药物总量-水相中药物量
计算公式如下：
长春瑞滨O-I＝1-长春瑞滨W
长春瑞滨W＝(1-W油)*Cw/CT＝(1-W油)*Aw/AT
其中：长春瑞滨O-I为药物在油相及乳化剂层的分布之和；
长春瑞滨W为药物在水相中的分布；
Cw为水相中药物浓度；
CT为制剂中药物总浓度；
W油为制剂中油相的重量百分比。
所以，包裹率＝[1-(1-W油)*Cw/CT]*100％＝[1-(1-W油)*Aw/AT]*100％
申请号200410065105.1和申请号200510038178.6的专利提供了一种制备供静脉注射用长春瑞滨乳剂的配方及制备方法，但是这些专利中的长春瑞滨药物没有被有效地包裹在油相或界面膜中，从而无法达到降低对血管的刺激性、提高疗效等目的；另外，由于长春瑞滨易氧化降解，长春瑞滨药物的不稳定性也是目前长春瑞滨药物在实际应用中所存的一个重要问题，以上两个专利也没有提供有效的解决办法。
发明内容
本发明的目的就是克服现有长春瑞滨剂型存在的缺陷，提供一种供静脉注射的长春瑞滨脂质微球注射液，同时还提供了其制备方法。本发明提供的这种长春瑞滨脂质微球注射液，其中长春瑞滨能很好地被包裹于油相和油水界面膜中，因此，该脂质微球注射液降低了长春瑞滨对血管的刺激性及毒副作用，稳定性好，疗效显著。
本发明涉及一种长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法。
本发明提供的脂质微球注射液由长春瑞滨、油溶性介质、表面活性剂、油相增溶剂、渗透压调节剂、抗氧剂、金属螯合剂和注射用水所组成；其组成的重量百分比为：
长春瑞滨 0.001％～10％
油溶性介质 2％～50％
表面活性剂 0.2％～10％
渗透压调节剂 0.1％～10％
油相增溶剂 0.1％～5％
抗氧剂 0.001％～2％
金属螯合剂 0.001％～2％
其余为注射用水。
本发明中的长春瑞滨是长春瑞滨碱或由长春瑞滨碱与药学上可用的酸反应得到的各种盐；油溶性介质是矿物油、植物油、动物油、精油或合成油中的一种或其混合物；所述的表面活性剂是磷脂，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯吐温Tween，普朗尼克poloxamer，油酸钠，油酸，胆酸，去氧胆酸或其混合物；渗透压调节剂为甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖或其混合物；油相增溶剂是10-羟基-2-癸烯酸，脱水山梨醇脂肪酸酯Span或其混合物；抗氧剂为水溶性抗氧剂：亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、L-半胱氨酸；油溶性抗氧剂：维生素E或其混合物；金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠盐EDTA，乙二胺四乙酸钠钙盐或其混合物。
本发明的优选方案是：长春瑞滨是长春瑞滨的酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；所述油溶性介质中的植物油是红花油，大豆油，玉米油，薏苡仁油，鸦胆子油，蓖麻油，棉籽油，椰子油，棕榈油，中链脂肪酸甘油三酯MCT或其混合物；动物油是牛羊脂，猪油，鱼油，鲸蜡油及其混合物；所述表面活性剂中的磷脂是卵磷脂，豆磷脂或其混合物；所述表面活性剂中的吐温是吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，吐温85，或其混合物；所述表面活性剂的普朗尼克是普朗尼克F68；所述油相增溶剂中的脱水山梨醇脂肪酸酯Span是Span20，40，60，80，或者其混合物。
本发明的长春瑞滨的脂质微球注射液中90％-98％的长春瑞滨被包裹在油相或油水界面膜中。
为更好的实现本发明，注射液的组成可为：
长春瑞滨 0.01％～5％
油溶性介质 5％～30％
表面活性剂 0.5％～5％
渗透压调节剂 0.5％～5％
油相增溶剂 0.2％～3％
抗氧剂 0.01％～1％
金属螯合剂 0.01％～1％
其余为注射用水。
本发明的优选方案为：
长春瑞滨 0.05％～1％
油溶性介质 8％～20％
表面活性剂 1％～3％
渗透压调节剂 1％～5％
油相增溶剂 0.4％～2％
抗氧剂 0.05％～0.5％
金属螯合剂 0.02％～0.5％
其余为注射用水。
本发明的再一优选方案为：
该注射液的组成按重量百分比为：
长春瑞滨 0.1％
油溶性介质(油相)(大豆油/中链脂肪酸甘油三酯＝2/8) 10％
表面活性剂为卵磷脂 1.2％ Tween-80 0.2％ 油酸钠 0.1％
渗透压调节剂为甘油 2.5％
油相增溶剂为10-羟基-2-癸烯酸 0.5％ Span80 0.1％
抗氧剂为L-半胱氨酸 0.2％ 维生素E 0.05％
金属螯合剂为EDTA 0.05％
其余为注射用水。
本发明还提供了长春瑞滨脂质微球注射液的制备方法，包含以下步骤：(1)将处方量的表面活性剂、渗透压调节剂、水溶性抗氧剂、金属螯合剂与预热至70-80℃的注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌，直至各成份溶解，得水相；同时将处方量的油溶性抗氧剂、油相增溶剂加至处方量的油溶性介质中，加热至70-80℃，溶解，得油相；(2)将油相加入水相中，转入组织捣碎机内，搅拌，直至油相均匀分散，得初乳；(3)将处方量长春瑞滨加至上述初乳中，用氢氧化钠，盐酸调节pH值7-9，加入预热至70-80℃的注射用水至全量；(4)转移至高压均质机中，高压均质1-10次，取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
其优选方案为：(1)将处方量的表面活性剂、渗透压调节剂、水溶性抗氧剂、金属螯合剂与预热至70℃的注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌，直至各成份溶解，得水相；同时将处方量的油溶性抗氧剂、油相增溶剂加至处方量的油溶性介质中，加热至70℃，溶解，得油相；(2)将油相加入水相中，转入组织捣碎机内，搅拌，直至油相均匀分散，得初乳；(3)将处方量长春瑞滨加至上述初乳中，用氢氧化钠，盐酸调节pH值8.5，加入预热至70℃的注射用水至全量；(4)转移至高压均质机中，高压均质10次，取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
本发明中使用术语“油”指示一大类生理可接受性物质，可以是矿物油，植物油，动物油，精油，合成油，或其混合物。因此，此处使用术语“油”用以指一个宽范围的具有十分不同化学性质的物质。在以类型或功能分类油时，如矿物油源自石油并包含脂肪或蜡基烃、芳香烃或混合的脂肪与芳香基烃。在矿物油类别中也包含石油衍生的油如精制石蜡油等。在植物油类别中，油主要来源于种子或坚果，并包含干性油如亚麻子和桐油；半干性油如红花油和大豆油；不干性油如蓖麻油、棉籽油、椰子油和棕榈油。在动物油类别中，油通常来自牛羊脂，猪油。液状动物油包含鱼油，鲸蜡油等。优选为长链脂肪酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯，及其混合物。
所用表面活性剂可为各种非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂，通常为磷脂，吐温(Tween)，普朗尼克(poloxamer)，油酸钠，油酸，胆酸，去氧胆酸及其混合物。所述磷脂选自卵磷脂，豆磷脂，及其混合物。所述吐温选白吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，吐温85，及其混合物。优选为卵磷脂，豆磷脂，油酸钠，油酸，吐温80，普朗尼克F68，及其混合物。
油相增溶剂为脱水山梨醇脂肪酸酯(Span)类非离子型表面活性剂、10-羟基-2-癸烯酸，及其混合物。
抗氧剂为水溶性抗氧剂：亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、L-半胱氨酸；油溶性抗氧剂：维生素E，及其混合物。
金属螯合剂为依地酸二钠(乙二胺四乙酸二钠盐)，依地酸钠钙(乙二胺四乙酸钠钙盐)，及其混合物。
长春瑞滨为生物碱，处方中加入脂溶性的酸10-羟基-2-癸烯酸与其反应能增加其脂溶性；处方中加入亲水亲油平衡值(HLB值)较小的表面活性剂脱水山梨醇脂肪酸酯(Span)类也能增加药物的脂溶性。制备工艺上采用高压均质，高速的气流撞击形成一种超音速搅拌，使药物迅速溶解并以分子形式渗透到油水界面膜中。
本发明把药物长春瑞滨做成脂质微球注射液后，由于90％以上的药物包裹于油相或油水界面膜中，可以避免与血管内壁或体液的直接接触，从而降低了药物在注射部位所产生的刺激性及由此而引发的全身毒性。急性毒性试验结果表明：与市售长春瑞滨水针注射液相比长春瑞滨脂质微球注射液毒性大大降低。
据文献报道，粒径在200nm左右的微粒经注射进入人体后会随血液循环浓集于网状内皮系统丰富的肝脏及肺部，因此粒径在该范围的载药脂质微球对网状组织细胞系统具有相对靶向性的导向分布性能，这对于提高抗癌药物的疗效、减小其对正常细胞的损害非常有利，因而可减低全身性的不良反应，增加药物的有效作用。
本发明所制备的抗肿瘤药物长春瑞滨脂质微球注射液，具有低刺激性、低毒性、高效性的特点。
另外，化疗后病人多数食欲不振，消化功能低下，应及时补充营养及能量。脂质微球注射液主要由油相、乳化剂和等渗调节剂等组成，它能为机体提供必需的脂肪酸和能量，维持细胞结构和人体脂肪组织的恒定，这对经胃肠供给脂肪难以耐受的病人来说显然是较为理想的选择。
长春瑞滨稀释稳定性的考察
为满足不同给药方案的需要，注射用药物在临床上使用时经常需稀释后给药，常用的稀释介质包括氯化钠注射液(0.9％)及葡萄糖注射液(5.4％)。由于脂质微球不同于普通的溶液型注射剂，其在热力学及动力学上均属于不稳定体系，稀释介质及稀释时间会对其稳定性产生重要影响，且有文献报道，长春瑞滨注射液如果用葡萄糖稀释，会发生沉淀，故本制剂用生理盐水稀释，并确定稀释后可安全使用的时间。
将三批脂质微球注射液样品用4倍量生理盐水稀释，分别于0、2、4、6、8、12小时取样测其粒径，平均结果见附图2。分别于放置0、2、6、12小时测定其包裹率，平均结果分别为94.2％、93.5％、86.4％和80.6％。
结论：由以上实验结果确定，长春瑞滨脂质微球注射液在临床使用时以氯化钠注射液(0.9％)稀释4倍时，在2小时内使用是安全合理的。
长春瑞滨脂质微球注射液刺激性试验
(1)血管刺激性实验
将长春瑞滨注射液的两种不同剂型按临床用药量(30mg/次)进行体表面积换算得出实验兔用剂量(1.4mg/kg)。试验前按2ml/kg的给药量用无菌的生理盐水注射液新鲜配制。选用体重2.5-3.0kg的健康新西兰白兔6只，雌雄兼有。注射部位用碘酊和乙醇消毒后，3只白兔于右耳耳缘静脉注射长春瑞滨水针注射液(Cs)，左耳注射相同剂量无菌的生理盐水注射液作为对照；另3只白兔于右耳耳缘静脉注射长春瑞滨脂质微球注射液(Cz)，左耳注射相同剂量无菌的生理盐水注射液作为对照，注射速度为2.8ml/min(相当于人临床注射速度)。每日一次，连续三天，末次给药24小时后，由耳缘静脉注入空气处死白兔，肉眼观察注射部位的反应情况，并解剖兔耳血管及周围组织做石蜡切片(注射部位下向心端1cm及5cm处)，HE染色，光镜检查。肉眼观察注射部位反应情况的结果如表-1所示，病理切片由辽宁省疾病预防控制中心检查，并呈递检查报告。
结果：如表-1所示，长春瑞滨注射液两种剂型血管刺激性试验肉眼观察。结果表明：Cz的血管刺激性弱于Cs；镜检报告表明：Cs组对新西兰白兔耳血管有一定程度的血管刺激性，Cz组对新西兰白兔耳血管未见明显刺激性。
表-1 血管刺激性试验肉眼观察
| 剂型 | 序号 | 性别 | 右耳 | 左耳 |
| Cs | 123 | ♂♂♀ | 充血充血充血 | 轻微充血正常轻微充血 |
| Cz | 123 | ♂♂♀ | 正常正常正常 | 正常正常轻微充血 |
(2)肌肉刺激性实验
长春瑞滨注射液的剂量换算、药物配制、新西兰白兔的选择同上(共4只，每种剂型2只)。剪去白兔两侧股四头肌部位的兔毛，用碘酊和乙醇消毒后，分别在右侧股四头肌注射长春瑞滨水针注射液(Cs)和长春瑞滨脂质微球注射液(Cz)注射液1ml，左侧股四头肌注射等量的无菌生理盐水注射液作为对照，注射48小时后，由耳缘静脉入空气处死白兔，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉组织的反应情况，确定反应级数。
0级：无变化。
1级：轻度充血，其范围在0.5cm×1.0cm以下。
2级：中度充血，其范围在0.5cm×1.0cm以上。
3级：重度充血，伴有肌肉变性。
4级：出现坏死，有褐色变性。
5级：出现广泛性坏死。
然后算出4块股四头肌反应级数总和，如果股四头肌反应级数的最高值和最低值之差大于2，则应另取2只健康白兔重新试验。得到结果后，若4块股四头肌反应级数总和小于10，则认为供试品的局部刺激性试验符合规定。
结果：长春瑞滨两种剂型注射液的肌肉刺激性试验结果如表-2所示。结果表明：Cz的肌肉刺激性弱于Cs。
表-2肌肉刺激性试验结果
| 剂型 | 序号 | 性别 | 右侧股四头肌 | 左侧股四头肌 |
| CsCz | 1212 | ♂♀♂♀ | 2级2级0级0级 | 0级0级0级0级 |
溶血性实验
自新西兰白兔的颈总动脉取血20ml，置于烧瓶内，用玻璃棒轻轻搅动，数分钟后，除去纤维蛋白，取出血液，加等量生理盐水注射液，离心(1500r/min，10min)，除去上清液；沉淀的红细胞再加生理盐水注射液清洗，离心。如此反复直至上清液透明，按红细胞的容量用生理盐水配成2％的混悬液。
取干净试管7支，分别编号，依次加入下表内各液，第6管不加供试液作为空白对照管，第7管用蒸馏水代替生理盐水，摇匀，置于37℃水浴中，分别于0.5小时、1小时、2小时、3小时观察是否有溶血现象发生。
结果：长春瑞滨两种剂型注射液的溶血性实验结果见表-3、表-4。
表-3 长春瑞滨水针注射液(Cs)溶血性实验结果
| 试管编号 | Cs(ml) | 生理盐水(ml) | 2％细胞悬液(ml) | 0.5小时 | 1小时 | 2小时 | 3小时 |
| 1 | 0.1 | 2.4 | 2.5 | - | - | - | - |
| 2 | 0.2 | 2.3 | 2.5 | - | - | - | - |
| 3 | 0.3 | 2.2 | 2.5 | - | - | - | - |
| 4 | 0.4 | 2.1 | 2.5 | - | - | - | - |
| 5 | 0.5 | 2.0 | 2.5 | - | - | - | - |
| 6 | 0 | 2.5 | 2.5 | - | - | - | - |
| 7 | 蒸馏水2.5 | 0 | 2.5 | + | + | + | + |
-，未见溶血；+，溶血。
表-4长春瑞滨脂质微球注射液(Cz)溶血性实验结果
| 试管编号 | Cs(ml) | 生理盐水(ml) | 2％细胞悬液(ml) | 0.5小时 | 1小时 | 2小时 | 3小时 |
| 1 | 0.1 | 2.4 | 2.5 | - | - | - | - |
| 2 | 0.2 | 2.3 | 2.5 | - | - | - | - |
| 3 | 0.3 | 2.2 | 2.5 | - | - | - | - |
| 4 | 0.4 | 2.1 | 2.5 | - | - | - | - |
| 5 | 0.5 | 2.0 | 2.5 | - | - | - | - |
| 6 | 0 | 2.5 | 2.5 | - | - | - | - |
| 7 | 蒸馏水2.5 | 0 | 2.5 | + | + | + | + |
-，未见溶血；+，溶血。
结果表明：Cs、Cz都未见溶血现象发生，两种剂型的溶血性实验都合格过敏性实验
取健康豚鼠8只，体重250-280g，雌雄各半，长春瑞滨水针注射液(Cs)、长春瑞滨脂质微球注射液(Cz)两种剂型各4只(雌雄各半)，按长春瑞滨注射液的临床应用剂量(30mg/次)折算豚鼠用量(0.46mg/200g)并用生理盐水注射液配制，每只豚鼠ip(腹腔注射)相应供试液0.5ml，隔日一次，共三次。在首次注射后的第14、21天于每只豚鼠的后脚掌外侧静脉注入相应供试药液1ml(剂量折算同前)，进行攻击。每次静脉给药观察2小时，如出现抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难中的两种或两种以上者判为阳性；如有痉挛、大小便失禁、虚脱、休克、死亡现象之一者判为阳性。未出现上述症状的为阴性。
长春瑞滨两种剂型注射液的过敏性实验结果如表-5所示。
实验过程中，Cs剂量组可能是因为药物的胃肠刺激性过大，导致豚鼠厌食厌水、不主动饮食，分别于给药后不同天数死亡。(实验重复三次)
表-5过敏性实验结果
| 剂型 | 序号 | 性别 | 致敏第14天 | 致敏第21天 |
| Cs | 123 | ♂♂♀ | 阴性 | 阴性 |
| 于致敏后第6天死亡于致敏后第4天死亡 | ||||
| 4 | ♀ | 于致敏后第9天死亡 | ||
| Cz | 1234 | ♂♂♀♀ | 阴性阴性阴性阴性 | 阴性阴性阴性阴性 |
“阴性”表示未过敏。
结果表明：Cs、Cz两种剂型都符合过敏性实验标准。
附图说明
图1LM结构示意图
1药物 2脂质核心 3磷脂膜
图2稀释后的长春瑞滨脂质微球注射液粒度变化图
具体实施方式
长春瑞滨制剂的处方及制备工艺
对比例1
处方1：
油相(大豆油/中链脂肪酸甘油三酯＝2/8) 10％
长春瑞滨 0.1％
卵磷脂 1.2％
甘油 2.5％
Tween-80 0.2％
油酸钠 0.1％
10-羟基-2-癸烯酸 0.5％
Span80 0.1％
注射用水加至100ml
制备方法1：
(1)将处方量的卵磷脂、甘油、Tween-80、油酸钠与预热至70-80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至各成份均匀分散，得水相；(2)将处方量的10-羟基-2-癸烯酸、Span80加至注射用大豆油和注射用中链脂肪酸甘油三酯的混合油相中加热70-80℃混匀，得油相；(3)将油相加入水相中，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，1-5次，直至油相均匀分散，得初乳；(4)将长春瑞滨药物粉末加入此初乳中，搅拌10分钟，调节pH值至8.5左右；(5)取上述初乳加入预热至70-80℃的注射用水至全量，转移至高压均质机内，高压均质10次，取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(6)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
对比例2
处方2：
注射用大豆油 10％
长春瑞滨 0.1％
豆磷脂 1.2％
甘油 2.5％
Tween-80 0.2％
油酸钠 0.1％
10-羟基-2-癸烯酸 0.5％
Span80 0.1％
注射用水加至100ml
制备方法2：
(1)将处方量的Tween-80、油酸钠、豆磷脂、甘油与预热70-80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至各成份均匀分散，得水相；同时将10-羟基-2-癸烯酸、Span80加至处方量大豆油中70-80℃加热混匀，得油相；(2)将油相加入水相中，转入组织捣碎机内，搅拌10分钟，3次，直至油相均匀分散，得初乳；(3)将长春瑞滨药物粉末加入此初乳中，搅拌10分钟，调节pH值至8.5左右，加入预热70-80℃的注射用水至全量；(4)转移至高压均质机中，高压均质10次，取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
对比例3
处方3：
油相(大豆油/中链脂肪酸甘油三酯＝2/8) 10％
长春瑞滨 0.1％
卵磷脂 1.2％
甘油 2.5％
Tween-80 0.2％
油酸钠 0.1％
10-羟基-2-癸烯酸 0.5％
Span80 0.1％
维生素E 0.05％
抗坏血酸 0.1％
注射用水加至100ml
制备方法3：
(1)将处方量的卵磷脂、甘油、Tween-80、油酸钠、抗坏血酸与预热至70-80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至各成份均匀分散，得水相；同时将维生素E、10-羟基-2-癸烯酸、Span80加至处方量油相中70-80℃加热混匀，得油相；(2)将油相加到水相中，转入组织捣碎机内，搅拌10分钟，直至油相均匀分散，得初乳；(3)将长春瑞滨加至上述初乳中，搅拌均匀，调节pH值至8.5左右；加预热70-80℃的注射用水至全量，转移至高压均质机内，高压均质10次，取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(4)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
实施例1
处方4：
油相(大豆油/中链脂肪酸甘油三酯＝2/8) 10％
长春瑞滨 0.1％
卵磷脂 1.2％
甘油 2.5％
油酸钠 0.1％
Tween-80 0.2％
10-羟基-2-癸烯酸 0.5％
Span80 0.1％
抗坏血酸 0.1％
维生素E 0.05％
EDTA 0.05％
注射用水加至100mL
制备方法4：
(1)将处方量卵磷脂、Tween-80、甘油、油酸钠、抗坏血酸、EDTA与预热70-80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至各成份均匀分散，得水相；同时将处方量维生素E、10-羟基-2-癸烯酸、Span80加入至由注射用中链脂肪酸甘油三酯、注射用大豆油组成的混合油相中，加热70-80℃下搅拌至完全混匀，得油相。(2)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机搅拌数分钟，3次，得初乳。(3)将长春瑞滨加至此初乳中，搅拌混匀，调节pH值至8.5左右，加预热70-80℃的注射用水至全量，转移至高压均质机均质10次。取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(4)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
实施例2
处方5：
注射用大豆油 10％
酒石酸长春瑞滨 0.1％
豆磷脂 1.2％
甘油 2.5％
Tween-80 0.2％
油酸钠 0.1％
10-羟基-2-癸烯酸 0.5％
Span80 0.1％
亚硫酸钠 0.2％
维生素E 0.05％
EDTA 0.05％
注射用水加至100ml
制备方法5：
(1)将处方量的豆磷脂、Tween-80、油酸钠、甘油、亚硫酸钠、EDTA与预热70-80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至各成份均匀分散，得水相；同时将处方量的维生素E、10-羟基-2-癸烯酸、Span80加至处方量注射用大豆油中70-80℃加热溶解，得油相；(2)将油相加入水相中，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至油相均匀分散，得初乳；(3)将处方量酒石酸长春瑞滨加至上述初乳中，调节pH值8.5左右，加入预热至70-80℃的注射用水至全量；(4)转移至高压均质机中，高压均质10次，取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
实施例3
处方6：
油相(大豆油/中链脂肪酸甘油三酯＝2/8) 10％
酒石酸长春瑞滨 0.1％
卵磷脂 1.2％
甘油 2.5％
Tween-80 0.2％
油酸钠 0.1％
10-羟基-2-癸烯酸 0.5％
Span80 0.1％
L-半胱氨酸 0.2％
维生素E 0.05％
EDTA 0.05％
注射用水加至100ml
制备方法6：
(1)将处方量的卵磷脂、Tween-80、油酸钠、甘油、L-半胱氨酸、EDTA与预热70-80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至各成份均匀分散，得水相；同时将处方量的维生素E、10-羟基-2-癸烯酸、Span80加至处方量注射用大豆油和注射用中链脂肪酸甘油三酯的混合油相中70-80℃加热溶解，得油相；(2)将油相加入水相中，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至油相均匀分散，得初乳；(3)将处方量酒石酸长春瑞滨加至上述初乳中，调节pH值8.5左右，加入预热70-80℃的注射用水至全量；(4)转移至高压均质机中，高压均质10次，取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
上述6个处方制备的样品0时刻各项指标考察如下：
| 样品 | 外观 | pH值 | 平均粒径 | Zeta电位 | 含量(mg/ml) | 包裹率 |
| 处方1 | 均匀乳状液 | 8.45 | 175nm | -25.76 | 0.962 | 96.5％ |
| 处方2 | 均匀乳状液 | 8.40 | 256nm | -27.85 | 0.973 | 92.3％ |
| 处方3 | 均匀乳状液 | 7.36 | 212nm | -30.58 | 0.954 | 94.5％ |
| 处方4 | 均匀乳状液 | 7.40 | 182nm | -32.56 | 0.925 | 96.3％ |
| 处方5 | 均匀乳状液 | 8.36 | 259nm | -35.64 | 0.942 | 94.5％ |
| 处方6 | 均匀乳状液 | 8.31 | 198nm | -26.15 | 0.978 | 98.8％ |
上述6个处方制备的样品室温25℃放置一个月，各项指标考察如下：
| 样品 | 外观 | pH值 | 平均粒径 | Zeta电位 | 含量(mg/ml) | 包裹率 |
| 处方1 | 均匀乳状液 | 8.43 | 183nm | -25.50 | 0.764 | 95.0％ |
| 处方2 | 均匀乳状液 | 8.37 | 270nm | -27.90 | 0.770 | 91.2％ |
| 处方3 | 均匀乳状液 | 7.26 | 220nm | -29.58 | 0.845 | 93.8％ |
| 处方4 | 均匀乳状液 | 7.24 | 185nm | -31.26 | 0.924 | 96.0％ |
| 处方5 | 均匀乳状液 | 8.38 | 265nm | -34.48 | 0.941 | 94.0％ |
| 处方6 | 均匀乳状液 | 8.28 | 199nm | -25.35 | 0.967 | 98.3％ |
处方4、处方5、处方6制得的样品经6个月加速试验各项指标考察如下：
| 样品 | 外观 | pH值 | 平均粒径 | Zeta电位 | 含量(mg/ml) | 包裹率 |
| 处方4 | 均匀乳状液 | 7.20 | 188nm | -30.22 | 0.920 | 96.2％ |
| 处方5 | 均匀乳状液 | 8.40 | 268nm | -35.48 | 0.940 | 93.8％ |
| 处方6 | 均匀乳状液 | 8.23 | 212nm | -24.24 | 0.962 | 98.0％ |
处方4、处方5、处方6制得的样品经室温留样12个月各项指标考察如下：
| 样品 | 外观 | pH值 | 平均粒径 | Zeta电位 | 含量(mg/ml) | 包裹率 |
| 处方4 | 均匀乳状液 | 7.16 | 193nm | -31.26 | 0.921 | 95.5％ |
| 处方5 | 均匀乳状液 | 8.45 | 271nm | -35.20 | 0.937 | 93.0％ |
| 处方6 | 均匀乳状液 | 8.22 | 215nm | -23.75 | 0.960 | 97.6％ |
结果：未加抗氧剂及金属离子螯合剂的处方制得的样品(对比例1和对比例2)室温25℃放置一个月，药物降解约20％；加抗氧剂而未加金属离子螯合剂的处方(对比例3)制得的样品室温25℃放置一个月，药物降解约10％；既加抗氧剂又加金属离子螯合剂的处方(实施例1-实施例3)制得的样品室温25℃放置一个月，药物没有降解。
既加抗氧剂又加金属离子螯合剂的处方(实施例1-实施例3)制得的样品经6个月加速试验各项质量指标均在合格范围之内；室温留样12个月试验结果显示各项质量指标稳定，均在合格范围之内，其贮存期可暂定1年。
实施例4
处方7：
红花油 10％
长春瑞滨 0.05％
卵磷脂 1.2％
甘露醇 3％
胆酸 0.1％
Poloxamer F68 0.2％
10-羟基-2-癸烯酸 1％
焦亚硫酸钠 0.1％
维生素E 0.05％
EDTA 0.05％
注射用水加至100mL
制备方法7：
(1)将处方量卵磷脂、Poloxamer F68、甘露醇、胆酸、焦亚硫酸钠、EDTA与预热至70-80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至各成份均匀分散，得水相；(2)将处方量维生素E、10-羟基-2-癸烯酸加入至红花油中，加热70-80℃下搅拌至完全混匀，得油相。(3)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机搅拌数分钟，5次，得初乳。(4)将长春瑞滨加至此初乳中，搅拌混匀，调节pH值至8.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机均质10次。取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
实施例5
处方8：
油相(薏苡仁油/鸦胆子油) 10％
酒石酸长春瑞滨 0.1％
卵磷脂 1.5％
甘油 2.5％
Tween-80 0.2％
胆酸 0.2％
10-羟基-2-癸烯酸 0.5％
Span80 0.2％
L-半胱氨酸 0.2％
维生素E 0.05％
EDTA 0.05％
注射用水加至100ml
制备方法8：
(1)将处方量的卵磷脂、L-半胱氨酸、胆酸、甘油、EDTA、Tween-80与预热至70-80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，1-5次，直至各成份均匀分散，得水相；同时将处方量的维生素E、10-羟基-2-癸烯酸、Span80加至处方量薏苡仁油、鸦胆子油的混合油相中70-80℃加热溶解，得油相；(2)将油相加入水相中，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至油相均匀分散，得初乳；(3)将处方量酒石酸长春瑞滨加至上述初乳中，调节pH值8.5，加入预热至70-80℃的注射用水至全量；(4)转移至高压均质机中，高压均质10次，取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
实施例6
处方9：
油相(大豆油/中链脂肪酸甘油三酯＝4/6) 10％
长春瑞滨 0.2％
卵磷脂 1.2％
葡萄糖 5％
油酸钠 0.01％
Poloxamer F68 0.2％
10-羟基-2-癸烯酸 0.5％
Span80 0.5％
亚硫酸氢钠 0.1％
维生素E 0.05％
EDTA 0.05％
注射用水加至100mL
制备方法9：
(1)将处方量卵磷脂、Poloxamer F68、葡萄糖、油酸钠、亚硫酸氢钠、EDTA与预热至70-80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，1-5次，直至各成份均匀分散，得水相；(2)将处方量维生素E、10-羟基-2-癸烯酸、Span80加入至由注射用中链脂肪酸甘油三酯、注射用大豆油组成的混合油相中，加热70-80℃下搅拌至完全混匀，得油相。(3)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机搅拌数分钟，3次，得初乳。(4)将长春瑞滨加至此初乳中，搅拌混匀，调节pH值至8.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机均质10次。取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
实施例7
处方10：
油相(大豆油/中链脂肪酸甘油三酯＝2/8) 20％
长春瑞滨 1.0％
豆磷脂 1.2％
甘油 2.5％
油酸钠 0.1％
Poloxamer F68 0.2％
10-羟基-2-癸烯酸 0.5％
Span80 0.5％
亚硫酸氢钠 0.1％
维生素E 0.05％
EDTA 0.05％
注射用水加至100mL
制备方法10：
(1)将处方量豆磷脂、Poloxamer F68、甘油、油酸钠、亚硫酸氢钠、EDTA与预热至70-80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至各成份均匀分散，得水相；(2)将处方量维生素E、10-羟基-2-癸烯酸、Span80加入至由注射用中链脂肪酸甘油三酯、注射用大豆油组成的混合油相中，加热70-80℃下搅拌至完全混匀，得油相。(3)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机搅拌数分钟，5次，得初乳。(4)将长春瑞滨加至此初乳中，搅拌混匀，调节pH值至8.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机均质10次。取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
实施例8
处方11：
油相(薏苡仁油/鸦胆子油) 15％
长春瑞滨 0.5％
豆磷脂 1.5％
甘油 2.5％
Tween-80 0.2％
胆酸 0.2％
10-羟基-2-癸烯酸 0.5％
Span80 0.1％
L-半胱氨酸 0.2％
维生素E 0.05％
EDTA 0.05％
注射用水加至100ml
制备方法11：
(1)将处方量的豆磷脂、Tween-80、甘油、L-半胱氨酸、胆酸、EDTA与预热至70-80℃的适量注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至各成份均匀分散，得水相；同时将处方量的维生素E、10-羟基-2-癸烯酸、Span80加至处方量薏苡仁油、鸦胆子油的混合油相中70-80℃加热溶解，得油相；(2)将油相加入水相中，转入组织捣碎机内，搅拌数分钟，5次，直至油相均匀分散，得初乳；(3)将处方量长春瑞滨加至上述初乳中，调节pH值8.5，加入预热至70-80℃的注射用水至全量；(4)转移至高压均质机中，高压均质10次，取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
Claims (10)
1.一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于：该注射液由长春瑞滨、油溶性介质、表面活性剂、油相增溶剂、渗透压调节剂、抗氧剂、金属螯合剂和注射用水所组成；其组成的重量百分比为：
长春瑞滨0.001％～10％
油溶性介质2％～50％
表面活性剂0.2％～10％
渗透压调节剂0.1％～10％
油相增溶剂0.1％～5％
抗氧剂0.001％～2％
金属螯合剂0.001％～2％
其余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于：所述的长春瑞滨是长春瑞滨碱或由长春瑞滨碱与药学上可用的酸反应得到的盐；所述的油溶性介质是矿物油、植物油、动物油、精油或合成油中的一种或其混合物；所述的表面活性剂是磷脂，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯吐温Tween，普朗尼克poloxamer，油酸钠，油酸，胆酸，去氧胆酸或其混合物；所述渗透压调节剂为甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖或其混合物；所述油相增溶剂是10-羟基-2-癸烯酸，脱水山梨醇脂肪酸酯Span或其混合物；所述抗氧剂为水溶性抗氧剂：亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、L-半胱氨酸；油溶性抗氧剂：维生素E或其混合物；所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠盐EDTA，乙二胺四乙酸钠钙盐或其混合物。
3.根据权利要求2所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于：所述的长春瑞滨是长春瑞滨的酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；所述油溶性介质中的植物油是红花油，大豆油，玉米油，薏苡仁油，鸦胆子油，蓖麻油，棉籽油，椰子油，棕榈油，中链脂肪酸甘油三酯MCT或其混合物；动物油是牛羊脂，猪油，鱼油，鲸蜡油及其混合物；所述表面活性剂中的磷脂是卵磷脂，豆磷脂或其混合物；所述表面活性剂中的吐温是吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，吐温85，或其混合物；所述表面活性剂的普朗尼克是普朗尼克F68；所述油相增溶剂中的脱水山梨醇脂肪酸酯Span是Span20，40，60，80，或者其混合物。
4.根据权利要求1、2或3中任一权利要求所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于：注射液中90％-98％的长春瑞滨被包裹在油相或油水界面膜中。
5.根据权利要求4所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于：该注射液的组成为：
长春瑞滨0.01％～5％
油溶性介质5％～30％
表面活性剂0.5％～5％
渗透压调节剂0.5％～5％
油相增溶剂0.2％～3％
抗氧剂0.01％～1％
金属螯合剂0.01％～1％
其余为注射用水。
6.根据权利要求5所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于：该注射液的组成为：
长春瑞滨0.05％～1％
油溶性介质8％～20％
表面活性剂1％～3％
渗透压调节剂1％～5％
油相增溶剂0.4％～2％
抗氧剂0.05％～0.5％
金属螯合剂0.02％～0.5％
其余为注射用水。
7、根据权利要求6所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于：该注射液的组成按重量百分比为：
长春瑞滨0.1％
油溶性介质为大豆油2％中链脂肪酸甘油三酯8％
表面活性剂为卵磷脂1.2％Tween-80 0.2％油酸钠0.1％
渗透压调节剂为甘油2.5％
油相增溶剂为10-羟基-2-癸烯酸0.5％Span80 0.1％
抗氧剂为L-半胱氨酸0.2％维生素E 0.05％
金属螯合剂为EDTA 0.05％
其余为注射用水。
8.根据权利要求1、2、3中任一权利要求所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：(1)将处方量的表面活性剂、渗透压调节剂、水溶性抗氧剂、金属螯合剂与预热至70-80℃的注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌，直至各成份溶解，得水相；同时将处方量的油溶性抗氧剂、油相增溶剂加至处方量的油溶性介质中，加热至70-80℃，溶解，得油相；(2)将油相加入水相中，转入组织捣碎机内，搅拌，直至油相均匀分散，得初乳；(3)将处方量长春瑞滨加至上述初乳中，用氢氧化钠，盐酸调节pH值7-9，加入预热至70-80℃的注射用水至全量；(4)转移至高压均质机中，高压均质1-10次，取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
9、权利要求6所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：(1)将处方量的表面活性剂、渗透压调节剂、水溶性抗氧剂、金属螯合剂与预热至70-80℃的注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌，直至各成份溶解，得水相；同时将处方量的油溶性抗氧剂、油相增溶剂加至处方量的油溶性介质中，加热至70-80℃，溶解，得油相；(2)将油相加入水相中，转入组织捣碎机内，搅拌，直至油相均匀分散，得初乳；(3)将处方量长春瑞滨加至上述初乳中，用氢氧化钠，盐酸调节pH值7-9，加入预热至70-80℃的注射用水至全量；(4)转移至高压均质机中，高压均质1-10次，取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
10、权利要求7所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：(1)将处方量的表面活性剂、渗透压调节剂、水溶性抗氧剂、金属螯合剂与预热至70℃的注射用水进行混合，转入组织捣碎机内，搅拌，直至各成份溶解，得水相；同时将处方量的油溶性抗氧剂、油相增溶剂加至处方量的油溶性介质中，加热至70℃，溶解，得油相；(2)将油相加入水相中，转入组织捣碎机内，搅拌，直至油相均匀分散，得初乳；(3)将处方量长春瑞滨加至上述初乳中，用氢氧化钠，盐酸调节pH值8.5，加入预热至70℃的注射用水至全量；(4)转移至高压均质机中，高压均质10次，取样镜检，至粒径在0.3微米以下；(5)灌封于输液瓶中，充氮，置于高压旋转灭菌器中灭菌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005101155566A CN100375621C (zh) | 2005-11-04 | 2005-11-04 | 长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005101155566A CN100375621C (zh) | 2005-11-04 | 2005-11-04 | 长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1771954A true CN1771954A (zh) | 2006-05-17 |
| CN100375621C CN100375621C (zh) | 2008-03-19 |
Family
ID=36759207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2005101155566A Expired - Fee Related CN100375621C (zh) | 2005-11-04 | 2005-11-04 | 长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100375621C (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010127541A1 (zh) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法 |
| WO2010139278A1 (zh) | 2009-06-04 | 2010-12-09 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 制备载药乳剂的方法 |
| CN101129375B (zh) * | 2007-07-06 | 2010-12-22 | 浙江大学 | 长春瑞滨固体脂质纳米粒与其冻干制剂及制备方法 |
| CN103720653A (zh) * | 2012-10-12 | 2014-04-16 | 天津药物研究院 | 一种长春瑞滨亚微乳注射液及其制备方法 |
| CN104706585A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 |
| US9700511B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-11 | Tlc Biopharmaceuticals, Inc. | Controlled drug release liposome composition |
| US10220095B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-03-05 | Taiwan Liposome Company, Ltd | Controlled drug release liposome compositions and methods thereof |
| WO2022107843A1 (ja) * | 2020-11-19 | 2022-05-27 | 日本化薬株式会社 | 血管障害を発症する水溶性薬含有組成物、血管障害を発症する水溶性薬含有投与液調製用溶液、キット、血管障害抑制剤、及びノニオン型界面活性剤含有溶液 |
| CN115645358A (zh) * | 2022-09-09 | 2023-01-31 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种酒石酸长春瑞滨注射制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002002077A2 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal antineoplastic drugs and uses thereof |
-
2005
- 2005-11-04 CN CNB2005101155566A patent/CN100375621C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101129375B (zh) * | 2007-07-06 | 2010-12-22 | 浙江大学 | 长春瑞滨固体脂质纳米粒与其冻干制剂及制备方法 |
| WO2010127541A1 (zh) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法 |
| WO2010139278A1 (zh) | 2009-06-04 | 2010-12-09 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 制备载药乳剂的方法 |
| CN103720653A (zh) * | 2012-10-12 | 2014-04-16 | 天津药物研究院 | 一种长春瑞滨亚微乳注射液及其制备方法 |
| CN103720653B (zh) * | 2012-10-12 | 2016-01-20 | 天津药物研究院 | 一种长春瑞滨亚微乳注射液及其制备方法 |
| US9700511B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-11 | Tlc Biopharmaceuticals, Inc. | Controlled drug release liposome composition |
| US10220095B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-03-05 | Taiwan Liposome Company, Ltd | Controlled drug release liposome compositions and methods thereof |
| US11147881B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-10-19 | Taiwan Liposome Company, Ltd. | Controlled drug release liposome compositions and methods thereof |
| CN104706585A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 |
| WO2022107843A1 (ja) * | 2020-11-19 | 2022-05-27 | 日本化薬株式会社 | 血管障害を発症する水溶性薬含有組成物、血管障害を発症する水溶性薬含有投与液調製用溶液、キット、血管障害抑制剤、及びノニオン型界面活性剤含有溶液 |
| CN115645358A (zh) * | 2022-09-09 | 2023-01-31 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种酒石酸长春瑞滨注射制剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100375621C (zh) | 2008-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1771954A (zh) | 长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法 | |
| CN1220483C (zh) | 毫微分散体在药物最终制剂中的用途 | |
| CN1658845A (zh) | 隐形脂质纳米胶囊,其制备方法,及其作为活性成分载体的应用 | |
| CN1007124B (zh) | 生物活性多肽的延迟释放 | |
| CN1735401A (zh) | 用于不溶于水的抗感冒药物口服给药的微乳浓缩液及其制备方法 | |
| CN1915222A (zh) | 一种脂质体组合物及其制备方法 | |
| CN1245198C (zh) | 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备方法 | |
| CN1810947A (zh) | 大蒜油的精制方法及其乳剂和固体脂质纳米粒的制备工艺 | |
| CN1290517C (zh) | 一种蜂胶水溶性固体分散物的制备方法 | |
| CN1806823A (zh) | 一种外用驱风的中药组合物贴膏 | |
| CN1679807A (zh) | 一种清热通淋的中药制剂及其制备方法 | |
| CN100341492C (zh) | 一种参芪降糖软胶囊及其制备检测方法 | |
| CN1895263A (zh) | 牛磺酸在制备含有葛根素的注射剂中的应用 | |
| CN1212122C (zh) | 三七总皂苷脂质体及其制剂 | |
| CN1840196A (zh) | 一种适用于难溶性药物的分散剂 | |
| CN1720900A (zh) | 一种适用于难溶性药物的药用乳剂及其制备方法 | |
| CN1973826A (zh) | 含有依托泊苷的脂质微球注射液及其制备方法 | |
| CN1241577C (zh) | 环糊精衍生物的药物用途及其药物组合物 | |
| CN1709238A (zh) | 一种具有保肝作用的静脉注射用粉针及其制备与质量控制方法 | |
| CN1194678C (zh) | 硫普罗宁冻干粉针注射剂 | |
| CN1447682A (zh) | 两性霉素b结构化乳剂 | |
| CN1586604A (zh) | 一种莪术注射制剂及其制备方法 | |
| CN1631895A (zh) | 苦杏仁苷的制备方法和苦杏仁苷在制备促进心脑胰及伤口血液循环的苦杏仁苷制剂中的应用 | |
| CN1634496A (zh) | 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备方法 | |
| CN1650929A (zh) | 一种万通筋骨制剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Beijing Boshi Antai Technology Co., Ltd. Assignor: Tang Xing|Zhao Shaochun|Qi Xinguo Contract fulfillment period: 2009.8.20 to 2014.8.20 Contract record no.: 2009990001191 Denomination of invention: Vinorelbine liposome micro ball injection and its prepn Granted publication date: 20080319 License type: Exclusive license Record date: 20091026 |
|
| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: EXCLUSIVE LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2009.8.20 TO 2014.8.20; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: BEIJING BOSHI AETNA SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOP Effective date: 20091026 |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Free format text: FORMER OWNER: ZHAO SHAOCHUN QI XINGUO Effective date: 20150114 Owner name: SHENYANG DONGXING PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., L Free format text: FORMER OWNER: TANG XING Effective date: 20150114 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 110015 SHENYANG, LIAONING PROVINCE TO: 110000 SHENYANG, LIAONING PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150114 Address after: Wavesource street in Dongling District of Shenyang city in Liaoning province 110000 19-1 block A room 201-17 Patentee after: Shenyang Dongxing Medical Technology Co., Ltd. Address before: 110015 No. 103, Wenhua Road, Shenhe District, Liaoning, Shenyang Patentee before: Tang Xing Patentee before: Zhao Shaochun Patentee before: Qi Xinguo |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080319 Termination date: 20181104 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |