CN103720653A - 一种长春瑞滨亚微乳注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种长春瑞滨亚微乳注射液及其制备方法。该注射液含有长春瑞滨磷脂复合物、甘油三酯、乳化剂和水等成分。本发明长春瑞滨磷脂复合物中,长春瑞滨和磷脂的摩尔比为1:1~1:10本发明制备的长春瑞滨磷脂复合物,提高了长春瑞滨的脂溶性,使其在油相中的分布大大提高。用本发明长春瑞滨磷脂复合物制备的亚微乳注射液,降低了长春瑞滨的刺激性,使患者有更好的顺应性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种抗肿瘤药物制剂及其制备方法,更具体涉及一种长春瑞滨磷脂复合物的亚微乳注射液及其制备方法。
背景技术
长春瑞滨是一种半合成的长春生物碱类抗肿瘤药物,抗癌活性高,抗瘤谱广,其作用机制与长春花碱和长春新碱基本相同,属于长春碱类抑制细胞分裂的抗肿瘤药物,直接作用于微管蛋白/微管的动态平衡,可抑制微管蛋白的聚合,并使分裂期微管崩解,仅在高浓度下影响轴突微管,对管蛋白螺旋化的作用低于长春新碱,通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂,导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。长春瑞滨临床上常用的剂型为注射液和冻干粉针,剂量为5-50mg/支,由于其与碱性物质接触容易产生沉淀,以及和输液器接触后容易吸附,因此在使用时必须先用生理盐水稀释,于短时间(6-10min)内输入,然后用250~500ml生理盐水冲洗静脉。同时长春瑞滨对血管有较强的刺激性,患者顺应性差。严重影响其临床使用以及临床安全性和临床疗效。
在控制刺激性药物的静脉毒性方面,水包油型乳剂可能优于传统的溶液制剂,例如肌肉或静脉注射溶液制剂形式的红霉素或克拉霉素可引起严重的注射部位疼痛,但红霉素或克拉霉素的脂肪乳剂(水包油型)没有局部刺激性(WO90/14094)。然而水包油型乳剂通常只用于亲脂性的药物,像氟比洛芬酯、红霉素、克拉霉素等。像长春瑞滨等高水溶性的药物不能很好的分配到乳剂油相中。专利CN 1634058A、CN100462076C、CN 1859898B中为增加药物在油相中的分配采用了大量的稳定剂或助溶剂,如油酸钠、油酸、苯甲醇等,而此类稳定剂或助溶剂具有明显的不良作用。
磷脂复合物是由药物与磷脂在非质子溶剂中通过范德华力或氢键结合而成的,以一定配比关系结合而成的复合物。活性成分与磷脂结合形成复合物后,常表现出与原化合物显著不同的理化性质和生物特性,可显著提高水溶性药物的脂溶性和稳定性,为进一步制备水包油型乳剂提供了便利。
发明内容
本发明的目的是克服现有长春瑞滨剂型存在的缺陷,提供一种长春瑞滨磷脂复合物的亚微乳注射液,同时还提供了其制备方法。本发明提供的这种亚微乳,其中≥70%的长春瑞滨分布在油相或油水界面膜中。因此,该亚微乳用于注射时能降低药物对注射部位的刺激性。
本发明通过制备长春瑞滨磷脂复合物,显著增加药物的脂溶性,然后将其制备成药学上可接受的供注射用的亚微乳。
本发明提供一种长春瑞滨磷脂复合物的亚微乳注射液,该乳剂含有长春瑞滨磷脂复合物、甘油三酯、乳化剂和水。
本发明所述的长春瑞滨磷脂复合物是由长春瑞滨和磷脂在有机溶剂中进行复合而成。
所述的长春瑞滨可以为长春瑞滨、重酒石酸长春瑞滨、长春瑞滨的其他可药用盐。
所述的磷脂可以为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂的一种或几种的混合物,优选为蛋黄卵磷脂。
所述的长春瑞滨和磷脂的摩尔比为1:1~1:10,优选为1:2~1:5。
本发明提供的亚微乳注射液的平均粒径为50nm~500nm,优选为100nm~300nm。
本发明所述的甘油三酯是长链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯或其混合物,优选为长链脂肪酸甘油三酯,包括大豆油、红花油、玉米油、茶油或其混合物,更优选为大豆油。
本发明所述的表面活性剂选自吐温、泊洛沙姆、油酸钠、油酸或其混合物,优选为泊洛沙姆,更优选为泊洛沙姆188。
本发明所述的长春瑞滨磷脂复合物的乳剂,还可以含有等渗调节剂、pH调节剂、金属螯合剂。所述的等渗调节剂为甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖或其混合物,优选为甘油、蔗糖;所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、缓冲盐或其混合物;所述的金属螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙、依地酸钙钠或其混合物。
本发明的长春瑞滨磷脂复合物乳剂,以重量百分比计优选组成为:
长春瑞滨磷脂复合物(以长春瑞滨计)0.5%~5%
甘油三酯10%~30%
乳化剂0.03%~3%
等渗调节剂2%~15%
pH调节剂氢氧化钠/盐酸调解pH至3~5
金属螯合剂0.02%~0.05%
更优选为:
长春瑞滨磷脂复合物(以长春瑞滨计)1%~5%
长链甘油三酯10%~20%
泊洛沙姆1880.2%~1%
蔗糖10%~15%
pH调节剂氢氧化钠/盐酸调解pH至3~5
金属螯合剂0.02%~0.05%
最优选为:
长春瑞滨磷脂复合物(以长春瑞滨计)1%
大豆油10%
泊洛沙姆1880.5%
甘油2.5%
pH调节剂氢氧化钠/盐酸调解pH至4
依地酸钙钠0.05%
本发明提供了一种长春瑞滨磷脂复合物的亚微乳注射液的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)取长春瑞滨和磷脂,加入有机溶剂中,25~60℃加热回流1~4小时,减压干燥除去有机溶剂,加入乙醚复溶,过滤除去游离长春瑞滨,再次减压干燥得长春瑞滨磷脂复合物;
(2)将长春瑞滨磷脂复合物加入到甘油三酯中,搅拌均匀形成油相;
(3)将表面活性剂、等渗调节剂、金属螯合剂加入注射用水中,搅拌至全部溶解作为水相;
(4)缓慢将油相加入水相中,利用高速分散匀质机,以每分钟8000~10000转的速度搅拌3~5分钟,即得粗乳;
(5)将粗乳转移至高压乳匀机中,在1000~1500bar条件下,匀化3~10次;
(6)加入pH调节剂,调解终乳的pH至3~5;
(7)在层流通风柜中,乳剂先经0.45μm滤膜过滤,然后经0.22μm滤膜过滤除菌;
(8)将过滤后的乳剂灌封于安瓿中,避光,2~8℃保存。
其中步骤(1)所述有机溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷、乙醇、甲醇或上述溶剂的各种比例的混合溶剂,优选乙醇。
其中步骤(1)所述的复合条件为25~60℃加热回流1~4小时,优选25~35℃加热回流2~3小时。
本发明所述长春瑞滨磷脂复合物的乳剂中长春瑞滨在油相或油水两相的界面膜中分布不少于70%。其余部分长春瑞滨分布于水相及油相中。
本发明所述长春瑞滨磷脂复合物微乳首先将长春瑞滨与磷脂复合,提高了药物的脂溶性,>70%的药物能分布到油相或油水两相的界面膜中。利用长春瑞滨磷脂复合物制备的微乳用于注射时能降低药物对注射部位的刺激性,因而具有一定的创新性和实用性。实验结果表明:大鼠静脉给予长春瑞滨磷脂复合物乳剂与其溶液性注射液后,药物在组织器官中的分布未发生显著改变,见图8A、图8B。在兔刺激性试验中,与注射液相比,长春瑞滨磷脂复合物乳剂的刺激性明显降低。
附图说明
图1A长春瑞滨药物X-射线衍射分析图谱;
图1B卵磷脂X-射线衍射分析图谱;
图1C物理混合物X-射线衍射分析图谱;
图1D磷脂复合物X-射线衍射分析图谱;
图2A长春瑞滨药物差示扫描量热法图谱;
图2B卵磷脂差示扫描量热法图谱;
图2C物理混合物差示扫描量热法图谱;
图2D磷脂复合物差示扫描量热法图谱;
图3A长春瑞滨药物紫外光谱;
图3B卵磷脂紫外光谱;
图3C物理混合物紫外光谱;
图3D磷脂复合物紫外光谱;
图4长春瑞滨磷脂复合物亚微乳注射液的体外释放曲线;
图5兔耳缘静脉肉眼观察;
图6兔耳缘静脉病理组织切片观察(HE染色);
图7兔肌肉组织病理组织切片观察(HE染色);
图8A乳剂组药物在大鼠体内的组织分布图;
图8B溶液组药物在大鼠体内的组织分布图。
具体实施方式
实施例1磷脂复合物的制备
取重酒石酸长春瑞滨6.9g,大豆卵磷脂5g,将其加到丙酮中,25℃加热回流0.5小时,将溶液减压旋转蒸发去除有机溶剂,得干燥物。将干燥物加入到乙醚中,溶解过滤,将滤液减压旋转蒸发去除有机溶剂,得长春瑞滨磷脂复合物。
各取长春瑞滨、卵磷脂、复合物以及长春瑞滨与磷脂的物理混合物进行X-射线衍射分析(XRD),结果见图1A-图1D。从XRD图谱可以看出,长春瑞滨没有明显的晶形峰出现,说明长春瑞滨是以无定型状态存在的;磷脂大约在3.7°,7.2°有明显的衍射峰,由此可证明其晶型特征;物理混合物在3.7°,7.2°仍然有明显的衍射峰,而在磷脂复合物图谱中磷脂7.2°的晶体衍射峰消失了。由此可以看出复合物与简单的物理混合物有明显的区别。推测其原因,可能是在形成磷脂复合物的过程中长春瑞滨与磷脂分子中的极性部分发生定向结合,因此,长春瑞滨和磷脂实际上均处于一个高度分散的状态,而其自身的晶体特征则被掩蔽了。
取长春瑞滨、卵磷脂、长春瑞滨磷脂复合物以及长春瑞滨与磷脂的物理混合物进行差示扫描量热分析,结果见图2A-图2D。由图可知,卵磷脂在218℃有一个吸热峰,物理混合物的吸热峰为205℃,两者的峰形相似,吸热峰位置差别较小,可认为无显著性差异。长春瑞滨的DSC图谱没有明显的吸热峰、放热峰,这可能是由于长春瑞滨呈无定型态。制备成磷脂复合物后,磷脂的吸热峰消失,这可能是由于磷脂复合物中磷脂与药物形成无定型态所导致。
各取长春瑞滨、卵磷脂、长春瑞滨磷脂复合物以及长春瑞滨与磷脂的物理混合物,溶解于无水乙醇中,配成一定浓度的溶液,于200-400nm波长范围内进行扫描,结果见图3A-图3D。
由紫外扫描结果可以看出,长春瑞滨及其磷脂复合物和物理混合物的紫外扫描图谱形状几乎完全重叠,在220nm和267nm处均有吸收峰。由此表明长春瑞滨与磷脂形成复合物后,其原有的发色团结构并未发生改变,磷脂复合物不是一种新的化合物。
实施例2磷脂复合物的制备
取长春瑞滨盐酸盐5g,大豆磷脂25g,氢化卵磷脂25g,将其加到乙醇中,60℃加热回流4小时,将溶液减压旋转蒸发去除有机溶剂,得干燥物。将干燥物加入到乙醚中,溶解过滤,将滤液减压旋转蒸发去除有机溶剂,得长春瑞滨磷脂复合物。
实施例3磷脂复合物的制备
取长春瑞滨5g,蛋黄卵磷脂25g,将其加到乙酸乙酯中,25℃加热回流3小时,将溶液减压旋转蒸发去除有机溶剂,得干燥物。将干燥物加入到乙醚中,溶解过滤,将滤液减压旋转蒸发去除有机溶剂,得长春瑞滨磷脂复合物。
实施例4磷脂复合物溶解性试验
通过以下试验研究长春瑞滨溶解性质的变化。精密量取3.0ml去离子水于磨口瓶中,分别加入过量的长春瑞滨、磷脂复合物(实施例1~3)以及药物与蛋黄卵磷脂的物理混合物(按各实施例项下的比例混合),每个样品各三份,密闭后在室温下于振荡器内持续振摇,24h后将磨口瓶内的液体转移至离心管内,于10000rpm离心10min。各取上清液100μl,用乙醇稀释一定倍数,按上述色谱条件进样,测定各个样品的溶解度。结果见表1。
表1长春瑞滨溶解性试验结果
由表中结果可以看出,长春瑞滨在水中的溶解度远高于其在正辛醇中的溶解度,而形成磷脂复合物后,长春瑞滨在水溶解度显著降低,在正辛醇中的溶解度为水中溶解度的7~8倍;试验结果表明,形成磷脂复合物后,药物的溶解性质发生变化,脂溶性显著增强。
实施例5长春瑞滨磷脂复合物乳剂的制备
长春瑞滨磷脂复合物(以长春瑞滨计) | 0.5% |
茶油 | 5% |
中链油 | 5% |
葡萄糖 | 10% |
山梨醇 | 5% |
泊洛沙姆188 | 0.03% |
依地酸二钠 | 0.02% |
注射用水 | 加至100% |
按以上处方称取药物、辅料,按下述方法长春瑞滨磷脂复合物的乳剂:
(1)将长春瑞滨磷脂复合物加入到甘油三酯中,搅拌均匀形成油相;
(2)将表面活性剂、等渗调节剂、金属螯合剂加入注射用水中,搅拌至全部溶解作为水相;
(3)缓慢将油相加入水相中,利用高速分散匀质机,以每分钟8000~10000转的速度搅拌3~5分钟,即得粗乳;
(4)将粗乳转移至高压乳匀机中,在1000~1500bar条件下,匀化3~10次;
(5)加入适量0.1mol/L氢氧化钠水溶液,使用0.1mol/L盐酸水溶液调解终乳的pH至3~5;
(6)在层流通风柜中,乳剂先经0.45μm滤膜过滤,然后经0.22μm滤膜过滤除菌;
(7)将过滤后的乳剂灌封于安瓿中,避光,2~8℃保存。
实施例6长春瑞滨磷脂复合物乳剂的制备
长春瑞滨磷脂复合物(以长春瑞滨计) | 5% |
玉米油 | 30% |
山梨醇 | 10% |
Tween80 | 3% |
油酸 | 0.03% |
依地酸钙 | 0.05% |
注射用水 | 加至100% |
按以上处方称取药物、辅料,按下述方法长春瑞滨磷脂复合物的乳剂:
(1)将长春瑞滨磷脂复合物加入到甘油三酯中,搅拌均匀形成油相;
(2)将表面活性剂、等渗调节剂、金属螯合剂加入注射用水中,搅拌至全部溶解作为水相;
(3)缓慢将油相加入水相中,利用高速分散匀质机,以每分钟8000~10000转的速度搅拌3~5分钟,即得粗乳;
(4)将粗乳转移至高压乳匀机中,在1000~1500bar条件下,匀化3~10次;
(5)加入适量0.1mol/L磷酸盐缓冲液,调解终乳的pH至3~5;
(6)在层流通风柜中,乳剂先经0.45μm滤膜过滤,然后经0.22μm滤膜过滤除菌;
(7)将过滤后的乳剂灌封于安瓿中,避光,2~8℃保存。
实施例7长春瑞滨磷脂复合物乳剂的制备
长春瑞滨磷脂复合物(以长春瑞滨计) | 2% |
红花油 | 10% |
玉米油 | 10% |
甘露醇 | 10% |
泊洛沙姆188 | 2% |
油酸钠 | 0.03% |
依地酸钙钠 | 0.05% |
注射用水 | 加至100% |
按以上处方称取药物、辅料,按下述方法长春瑞滨磷脂复合物的乳剂:
(1)将长春瑞滨磷脂复合物加入到甘油三酯中,搅拌均匀形成油相;
(2)将表面活性剂、等渗调节剂、金属螯合剂加入注射用水中,搅拌至全部溶解作为水相;
(3)缓慢将油相加入水相中,利用高速分散匀质机,以每分钟8000~10000转的速度搅拌3~5分钟,即得粗乳;
(4)将粗乳转移至高压乳匀机中,在1000~1500bar条件下,匀化3~10次;
(5)加入适量0.1mol/L氢氧化钠水溶液,使用0.1mol/L盐酸水溶液调解终乳的pH至3~5;
(6)在层流通风柜中,乳剂先经0.45μm滤膜过滤,然后经0.22μm滤膜过滤除菌;
(7)将过滤后的乳剂灌封于安瓿中,避光,2~8℃保存。
实施例8长春瑞滨磷脂复合物乳剂的制备
长春瑞滨磷脂复合物(以长春瑞滨计) | 2% |
大豆油 | 10% |
甘油 | 2.5% |
油酸钠 | 0.03% |
依地酸钙钠 | 0.05% |
注射用水 | 加至100% |
按以上处方称取药物、辅料,按下述方法长春瑞滨磷脂复合物的乳剂:
(1)将长春瑞滨磷脂复合物加入到甘油三酯中,搅拌均匀形成油相;
(2)将表面活性剂、等渗调节剂、金属螯合剂加入注射用水中,搅拌至全部溶解作为水相;
(3)缓慢将油相加入水相中,利用高速分散匀质机,以每分钟8000~10000转的速度搅拌3~5分钟,即得粗乳;
(4)将粗乳转移至高压乳匀机中,在1000~1500bar条件下,匀化3~10次;
(5)加入适量0.1mol/L氢氧化钠水溶液,使用0.1mol/L盐酸水溶液调解终乳的pH至3~5;
(6)在层流通风柜中,乳剂先经0.45μm滤膜过滤,然后经0.22μm滤膜过滤除菌;
(7)将过滤后的乳剂灌封于安瓿中,避光,2~8℃保存。
实施例9长春瑞滨磷脂复合物乳剂的制备
长春瑞滨磷脂复合物(以长春瑞滨计) | 1% |
大豆油 | 10% |
甘油 | 2.5% |
油酸钠 | 0.03% |
依地酸钙钠 | 0.05% |
注射用水 | 加至100% |
按以上处方称取药物、辅料,按下述方法长春瑞滨磷脂复合物的乳剂:
(1)将长春瑞滨磷脂复合物加入到甘油三酯中,搅拌均匀形成油相;
(2)将表面活性剂、等渗调节剂、金属螯合剂加入注射用水中,搅拌至全部溶解作为水相;
(3)缓慢将油相加入水相中,利用高速分散匀质机,以每分钟8000~10000转的速度搅拌3~5分钟,即得粗乳;
(4)将粗乳转移至高压乳匀机中,在1000~1500bar条件下,匀化3~10次;
(5)加入适量0.1mol/L氢氧化钠水溶液,使用0.1mol/L盐酸水溶液调解终乳的pH至3~5;
(6)在层流通风柜中,乳剂先经0.45μm滤膜过滤,然后经0.22μm滤膜过滤除菌;
(7)将过滤后的乳剂灌封于安瓿中,避光,2~8℃保存。
实施例10空白乳剂的制备
卵磷脂 | 3% |
大豆油 | 10% |
甘油 | 2.5% |
油酸钠 | 0.03% |
依地酸钙钠 | 0.05% |
注射用水 | 加至100% |
按以上处方称取辅料,按下述方法制备空白乳剂:
(1)将卵磷脂加入到甘油三酯中,搅拌均匀形成油相;
(2)将表面活性剂、等渗调节剂、金属螯合剂加入注射用水中,搅拌至全部溶解作为水相;
(3)缓慢将油相加入水相中,利用高速分散匀质机,以每分钟8000~10000转的速度搅拌3~5分钟,即得粗乳;
(4)将粗乳转移至高压乳匀机中,在1000~1500bar条件下,匀化3~10次;
(5)加入适量0.1mol/L氢氧化钠水溶液,使用0.1mol/L盐酸水溶液调解终乳的pH至3~5;
(6)在层流通风柜中,乳剂先经0.45μm滤膜过滤,然后经0.22μm滤膜过滤除菌;
(7)将过滤后的乳剂灌封于安瓿中,避光,2~8℃保存。
实施例11长春瑞滨乳剂的稳定性
按实施例5~9制备的长春瑞滨磷脂复合物亚微乳注射液的稳定性见表2-表6。
表2实施例5长春瑞滨磷脂复合物亚微乳注射液的稳定性结果
表3实施例6长春瑞滨磷脂复合物亚微乳注射液的稳定性结果
表4实施例7长春瑞滨磷脂复合物亚微乳注射液的稳定性结果
表5实施例8长春瑞滨磷脂复合物亚微乳注射液的稳定性结果
表6实施例9长春瑞滨磷脂复合物亚微乳注射液的稳定性结果
由稳定性实验结果可知,长春瑞滨磷脂复合物亚微乳注射液在4℃、25℃储存条件下,有较好的物理和化学稳定性。
实施例12体外释放试验
取5ml长春瑞滨水溶液、长春瑞滨与空白乳剂(实施例10)物理混合液、长春瑞滨磷脂复合物亚微乳注射液(实施例9)分别置于透析袋中(分子截留量10000MW),将该透析袋放入200ml pH5.0的磷酸缓冲液(PBS)中,置于37℃摇床中,于5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h取0.5ml PBS样品溶液,采用HPLC法测定长春瑞滨浓度。各组试验中长春瑞滨的体外释放曲线参见图4。
结论:与长春瑞滨水溶液、长春瑞滨与空白乳剂的物理混合液相比,长春瑞滨磷脂复合物亚微乳药物释放缓慢,长春瑞滨水溶液、长春瑞滨与空白乳剂的物理混合液6h时药物释放量分别为95%、87%,长春瑞滨亚微乳释放量为34%,说明乳剂中大部分药物分布在油相中。
按照上述方法测定实施例4~8制备的亚微乳注射液,于6h时取样测定药物的溶出度,结果见表7。结果显示,6h时药物释放量在36%以下,说明乳剂中超过70%的药物分布在油相中。这主要是由于药物形成磷脂复合物后,脂溶性增强,大部分药物能够分散进入到油相中。
表7亚微乳注射液体外释放度研究(n=3)
实施例 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
释放度% | 26%±1.2% | 36%±1.7% | 33%±2.1% | 34%±2.5% | 28%±2.1% |
实施例13血管刺激性试验
取新西兰白兔9只分成3组,每组3只。A组为阴性对照组,每天注射生理盐水。B组为阳性对照组,按2mg/kg/天的剂量给予长春瑞滨注射液。C组为制剂组,按2mg/kg/天的剂量给予长春瑞滨磷脂复合物亚微乳(实施例9)。通过兔耳缘静脉推注受试物,每7天给药一次,给药3次,于末次给药48h后,处死白兔,肉眼观察注射部位的反应情况,并解剖兔耳血管及周围组织做石蜡切片,染色,光镜检查。
兔耳缘静脉外观观察(图5),A组生理盐水组,血管弹性良好,所见变化均为注射过程中机械穿刺引起。B组长春瑞滨注射液组,沿静脉走向呈现红线,局部静脉出现增粗,静脉条索状改变,可触及硬结,周围细小静脉充血较明显。C组长春瑞滨磷脂复合物亚微乳组,沿静脉走向呈现红线,静脉无硬结。
病理学组织检查结果(图6),A组生理盐水组,C组长春瑞滨磷脂复合物亚微乳组,血管内皮光滑完整,管内、管壁及管周未见明显异常。B组长春瑞滨注射液组,表现为重度静脉炎,耳缘静脉血管壁损伤大于50%,血管周围组织片状出血,炎细胞浸润,重度淤血、血栓形成、纤维素渗出。
结论:本发明的长春瑞滨磷脂复合物的亚微乳注射液能显著降低长春瑞滨注射液的静脉刺激性。
实施例14肌肉刺激性试验
9只白兔分成3组,每组3只。A组为阴性对照组,每天注射生理盐水。B组为阳性对照组,按2mg/kg/天的剂量给予长春瑞滨注射液。C组为制剂组,按2mg/kg/天的剂量给予长春瑞滨磷脂复合物亚微乳(实施例9)。在兔右侧股四头肌注射受试物,每7天给药一次,给药3次,于末次给药48h后,处死白兔,解剖取出股四头肌,纵向切开,观察注射部位肌肉组织的反应情况,并做石蜡切片,染色,光镜检查。
外观观察,A组生理盐水组,肌肉组织无充血,水肿,有光泽,眼观均无病理变化。C组长春瑞滨磷脂复合物亚微乳组,轻微充血,红肿,但肌肉有色泽,无硬性变化。B组长春瑞滨注射液组,出现严重的充血,注射部位肌肉呈黄白色,直径约0.5mm,周围组织暗红色至紫红色,病变直径1cm左右。
病理学组织检查结果(图7),A组生理盐水组,骨骼肌纤维排列整齐,纤维细胞形态清晰。C组长春瑞滨磷脂复合物亚微乳组,出现轻微的炎症细胞浸润。B组长春瑞滨注射液组,肌间束可见大量炎性细胞浸润,以单核细胞为主,呈灶性分布,局部骨骼肌纤维坏死。
结论:本发明的长春瑞滨磷脂复合物的亚微乳注射液能显著降低长春瑞滨注射液的肌肉刺激性。
实施例15生物分布研究
30只雌性SD大鼠随机分成两组,每组15只。A组为长春瑞滨注射液组,B组为长春瑞滨磷脂复合物亚微乳组(实施例9),两组动物均按照5mg/kg的剂量通过舌下静脉注射药物,于给药后0.5h、1h、2h、4h、8h(每个时间点6只大鼠,A、B组各3只)通过眼底静脉丛取血,然后处死动物收集各器官,用经验证的HPLC法进行分析。长春瑞滨在各器官中的浓度见表8。
表8长春瑞滨在大鼠各器官中的浓度分布
实验证明,亚微乳与注射液显示相似的生物分布特性,提示亚微乳与注射液可能有生物等效性。
Claims (12)
1.一种长春瑞滨的亚微乳注射液,其特征在于,含有长春瑞滨磷脂复合物、甘油三酯、乳化剂和水;其中长春瑞滨磷脂复合物(以长春瑞滨计)的百分含量为0.5%~5%,甘油三酯的百分含量为10%~30%,乳化剂的百分含量为0.03%~3%。
2.根据权利要求1所述的长春瑞滨的亚微乳注射液,其特征在于,所述的长春瑞滨磷脂复合物由长春瑞滨和磷脂复合而成;所述的长春瑞滨为长春瑞滨、重酒石酸长春瑞滨、长春瑞滨的其他可药用盐;所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化磷脂的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1-2任一项所述的长春瑞滨的亚微乳注射液,其特征在于,所述的长春瑞滨和磷脂的摩尔比为1:1~10,优选为1:2~5。
4.根据权利要求1-2任一项所述的长春瑞滨的亚微乳注射液,其特征在于,长春瑞滨在油相或油水两相的界面膜中分布不少于70%。
5.根据权利要求1-2任一项所述的长春瑞滨的亚微乳注射液,其特征在于,亚微乳的平均粒径为50nm~500nm,优选为100nm~300nm。
6.根据权利要求1所述的长春瑞滨的亚微乳注射液,其特征在于,所述甘油三酯油为长链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯或其混合物;所述的长链脂肪酸甘油三酯选自大豆油、红花油、玉米油、茶油或其混合物。
7.根据权利要求1所述的长春瑞滨的亚微乳注射液,其特征在于,所述的乳化剂选自吐温、泊洛沙姆、油酸钠、油酸或其混合物。
8.根据权利要求1所述的长春瑞滨的亚微乳注射液,其特征在于,所述长春瑞滨磷脂复合物(以长春瑞滨计)的百分含量为1%~5%,甘油三酯的百分含量为10%~20%,乳化剂的百分含量为0.2%~1%;优选为长春瑞滨磷脂复合物(以长春瑞滨计)的百分含量为1%,甘油三酯的百分含量为10%,乳化剂的百分含量为0.5%。
9.根据权利要求1所述的长春瑞滨的亚微乳注射液,其特征在于,含有等渗调节剂、pH调节剂、金属螯合剂。
10.根据权利要求9所述的长春瑞滨的亚微乳注射液,其特征在于,所述的等渗调节剂为甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖或其混合物;所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、缓冲盐或其混合物;所述的金属螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙、依地酸钙钠或其混合物。
11.一种如权利要求1所述的长春瑞滨的亚微乳注射液制备方法,其特征在于,包括下述步骤:
(1)取长春瑞滨和磷脂,加入有机溶剂中,25~60℃加热回流1~4小时,减压干燥除去有机溶剂,加入乙醚复溶,过滤除去游离长春瑞滨,再次减压干燥得长春瑞滨磷脂复合物;
(2)将长春瑞滨磷脂复合物加入到甘油三酯中,搅拌均匀形成油相;
(3)将表面活性剂、等渗调节剂、金属螯合剂加入注射用水中,搅拌至全部溶解作为水相;
(4)缓慢将油相加入水相中,利用高速分散匀质机,以每分钟8000~10000转的速度搅拌3~5分钟,即得粗乳;
(5)将粗乳转移至高压乳匀机中,在1000~1500bar条件下,匀化3~10次;
(6)加入pH调节剂,调解终乳的pH值为3~5;
(7)在层流通风柜中,乳剂先经0.45μm滤膜过滤,然后经0.22μm滤膜过滤除菌;
(8)将过滤后的乳剂灌封于安瓿中,避光,2~8℃保存。
12.根据权利要求1所述的长春瑞滨的亚微乳注射液,其特征在于,该注射液通过静脉内、肌肉内或关节内给药。
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