CN104288110A - 5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂其制备方法。该注射剂包含注射溶剂、5α-雄甾-3β,5,6β-三醇、磷脂、胆盐,其中基于重量份,5α-雄甾-3β,5,6β-三醇:磷脂:胆盐为1:1~15:1.5~45,并且在所述注射剂中,所述磷脂和胆盐形成混合胶束。混合胶束大大提高了雄甾三醇的溶解度,此外该混合胶束注射液外观澄清透明,为无色至淡黄色澄明液体,粒径在10-100nm之间。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂及其制备方法。
背景技术
5α-雄甾-3β,5,6β-三醇(以下简称为雄甾三醇)是新发现的神经保护剂,其结构式为:
。
由于雄甾三醇在水中溶解度小,常用的非水溶剂及其混合溶剂虽然可提高其溶解度,但均存在较大的刺激性,并且有经水稀释后析出的现象,从而影响了该制剂的疗效和安全性,限制了雄甾三醇的临床应用。
研究表明,某些取代的β-环糊精能够起到很好的增溶作用,为提高雄甾三醇的溶解度提供了可选的方案。然而,其中一些取代的β-环糊精增溶的雄甾三醇对肾脏具有不期望的副作用,特别是对肾皮质造成轻微到重度的肾小管上皮细胞空泡变。
发明内容
本发明提供了一种雄甾三醇注射剂及其制备方法。在该雄甾三醇注射剂中,使用胆盐和磷脂形成胶束系统而起到增溶作用,不仅能够提高雄甾三醇的溶解度,发明人意外发现该注射剂不会对肾脏产生损害。
根据本发明的一个实施方式,所述雄甾三醇注射剂包含注射溶剂、雄甾三醇、磷脂、胆盐,其中基于重量份,雄甾三醇: 磷脂:胆盐为1: 1~15:1.5~45。
进一步优选地,基于重量份,雄甾三醇:磷脂:胆盐为1: 1~4: 2~12。
在本发明的一个实施方式中,雄甾三醇:注射溶剂为20:1~5(mg:ml),优选为20:2(mg:ml),其中所述注射溶剂为注射用水或磷酸盐缓冲液。
在本发明的实施方式中,所述磷脂选自注射用的大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、丝氨酸磷脂和多烯磷脂酰胆碱中的至少一种,优选是大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
在本发明的实施方式中,所述胆盐选自脱氧胆酸钠、胆酸钠、甘氨酸胆酸钠、牛磺胆酸钠、猪胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠中的至少一种,优选为脱氧胆酸钠、甘胆酸钠和猪胆酸钠的任一种或多种。
根据本发明的实施方式,所述注射剂中还可包含可溶性辅料,例如药学上可接受的多种赋形剂,如等渗调节剂、pH调节剂、抗氧剂、螯合剂等,其中等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖,pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠等酸性或碱性物质,抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C等,螯合剂选自EDTA钠盐或钙盐等。
本发明的注射剂可为液态注射剂或冻干粉针形式。
本发明另一方面提供了制备上述雄甾三醇注射剂的方法,其包括以下步骤:
(a)将胆盐用有机溶剂溶解后,再将磷脂溶于该含胆盐的溶液当中,使其形成空白胶束溶液;
(b)将雄甾三醇溶于上述空白胶束溶液中,并使其分散均匀(例如通过超声);
(c)将上述混合溶液进行旋蒸,除去有机溶剂,旋蒸温度为25~80℃,得到雄甾三醇混合胶束共沉淀薄膜;
(d)向上述共沉淀薄膜中加入注射溶剂,使其分散均匀,得雄甾三醇混合胶束分散溶液,用微孔滤膜过滤后,分装,经热压灭菌,即得雄甾三醇注射液。
上述(d)步骤得到的雄甾三醇注射液,还可加入药学上常用的冻干保护剂,搅拌溶解,过滤灭菌,分装,采用常规的冷冻干燥工艺,制成冻干粉针。其中,冻干保护剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、山梨醇或麦芽糖醇的一种或多种,优选的冻干保护剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇中的一种或多种。
上述(a)步骤所用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种,优选的是乙醇。
上述(d)步骤中所用的注射溶剂选自注射用水磷酸盐缓冲液。
上述(d)经微孔滤膜的孔径范围为0.22~0.8 μm,例如0.22 μm。
本发明通过共沉淀法制备雄甾三醇混合胶束注射液,其优点在于形成共沉淀的过程中,药物分子能够进入磷脂、胆盐载体材料的分子骨架中,由于其有较高的能态,所以药物晶核的形成和生长会受到抑制;同时,共沉淀物为除去有机溶剂后所保留的药物和磷脂、胆盐等一起的高度分散的成膜混合物,表面积大大增加,所以溶解性也会提高。
雄甾三醇作为甾族类药物,在胆盐/磷脂混合胶束系统(BS/PC-MMs)中,分配在胶束外周胆盐分子之间的栅状层的,同时,甾族类药物结构与胆盐更为类似,使得它们对于胆盐的亲和力远远大于疏水核心的磷脂烷基链,磷脂的介入,使混合胶束的结构稍有膨胀,体积比简单胶束更大,可容纳更多的水难溶性药物分子。因此,混合胶束对雄甾三醇的增溶能力远大于单独使用磷脂或胆盐,大大提高了雄甾三醇的溶解度。
同时,本发明制备的雄甾三醇混合胶束注射液外观澄清透明,为无色至淡黄色澄明液体。经观察,放置一段时间外观仍然澄清透明,粒径在10-100 nm之间,BS/PC-MMs系统使粒径减少,亲水性增加,因此可减少肝脏分布,提高血药浓度,有利于延长血药循环时间,并提高其他器官的分布量。
附图说明
图1显示利用本发明的磷脂胆碱注射剂静脉注射大鼠后肾脏组织切片图,可见肾脏组织与正常肾脏无差别(HE×200)。
图2显示静脉注射羟丙基β环糊精注射剂后大鼠肾脏组织切片图,可见肾脏肾小管上皮细胞空泡变(HE×200)。
具体实施方式
实施例1
称取约50mg的大豆卵磷脂,置于50ml圆底烧瓶中,加入约150mg的脱氧胆酸钠,并加入7.5ml的乙醇溶液(使胆盐浓度约为20mg/ml),并超声使其完全溶解,形成空白胶束溶液。精密称取20mg的雄甾三醇,置于圆底烧瓶中,超声使其分散均匀。再用旋转蒸发仪除去乙醇至无醇味,使其形成透明薄膜,并用2ml的注射用水分散,经0.22 μm微孔滤膜过滤,得到雄甾三醇混合胶束注射液。用NANO ZS-90激光粒度仪(英国马尔文)测定粒径约为10 ~20 nm。
实施例2:
称取约66mg的蛋黄卵磷脂,置于50ml圆底烧瓶中,加入约133mg的猪胆酸钠,并加入7.0ml的甲醇溶液(使胆盐浓度约为20mg/ml),并超声使其完全溶解,形成空白胶束溶液。精密称取20mg的雄甾三醇,置于圆底烧瓶中,超声使其分散均匀。再用旋转蒸发仪除去乙醇至无醇味,使其形成透明薄膜,并用2ml的注射用水分散,经0.22 μm微孔滤膜过滤,得到雄甾三醇混合胶束注射液。
实施例3
称取约66mg的大豆卵磷脂,置于50ml圆底烧瓶中,加入约133mg的甘胆酸钠,并加入7.0ml的氯仿:甲醇为1:1溶液(使胆盐浓度约为20mg/ml),并超声使其完全溶解,形成空白胶束溶液。精密称取20mg的雄甾三醇,置于圆底烧瓶中,超声使其分散均匀。再用旋转蒸发仪除去乙醇至无醇味,使其形成透明薄膜,并用2ml的注射用水分散,经0.22 μm微孔滤膜过滤,得到雄甾三醇混合胶束注射液。
实施例4
称取约66mg的蛋黄卵磷脂,置于50ml圆底烧瓶中,加入约133mg的甘胆酸钠,并加入7.0ml的乙醇溶液(使胆盐浓度约为20mg/ml),并超声使其完全溶解,形成空白胶束溶液。精密称取20mg的雄甾三醇,置于圆底烧瓶中,超声使其分散均匀。再用旋转蒸发仪除去乙醇至无醇味,使其形成透明薄膜,并用2ml的注射用水分散,经0.22 μm微孔滤膜过滤,得到雄甾三醇混合胶束注射液。
实施例5
称取约50mg的大豆卵磷脂,置于50ml圆底烧瓶中,加入约100mg的猪胆酸钠,并加入5ml的乙醇溶液(使胆盐浓度约为20mg/ml),并超声使其完全溶解,形成空白胶束溶液。精密称取20mg的雄甾三醇,置于圆底烧瓶中,超声使其分散均匀。再用旋转蒸发仪除去乙醇至无醇味,使其形成透明薄膜,并用2ml的注射用水分散,经0.22 μm微孔滤膜过滤,得到雄甾三醇混合胶束注射液。
实施例6
称取约50mg的蛋黄卵磷脂,置于50ml圆底烧瓶中,加入约150mg的脱氧胆酸钠酸钠,并加入7.5ml的乙醇溶液(使胆盐浓度约为20mg/ml),并超声使其完全溶解,形成空白胶束溶液。精密称取20mg的雄甾三醇,置于圆底烧瓶中,超声使其分散均匀。再用旋转蒸发仪除去乙醇至无醇味,使其形成透明薄膜,并用2ml的注射用水分散,经0.22 μm微孔滤膜过滤,得到雄甾三醇混合胶束注射液。
实验例7
对上述六个实施例得到的雄甾三醇混合胶束注射液进行长期稳定性试验考察。结果如下:
由上表可见,本发明所制备的雄甾三醇混合胶束注射液稳定性良好,在室温下放置3个月以上,其外观性状等指标没有发生明显变化,因此,说明本发明所制备的雄甾三醇混合胶束注射液具有良好的稳定性。
实验例8
将上述实施例得到的雄甾三醇混合胶束注射剂,用甲醇稀释后,用HPLC-ELSD测定其含量。
方法:精密吸取雄甾三醇混合胶束注射液,用甲醇定容,并摇匀,作为供试品溶液。
HPLC条件
色谱柱:phenemonex C18(250*4.6mm 5um);
流动相:甲醇:水=80:20;
采集时间:15min;
柱温:35℃。
ELSD条件
雾化温度:90℃
气体流速:2L/min
增益:1
结果:溶剂、辅料空白溶液对雄甾三醇的测定均无干扰,磷脂、胆酸钠与雄甾三醇分离度为6.62,理论塔板数按雄甾三醇峰计算为11115,方法专属性良好。雄甾三醇混合胶束注射液中所含的雄甾三醇在50~250 μg/ml范围内,浓度的对数值与峰面积的对数值呈良好的线性关系lgA=1.4949lgC+3.6713(R2=0.9982,n=5);对照品溶液的精密度RSD为0.95%;样品溶液测定的重复性RSD为1.0%;平均回收率为101.1%,RSD为2.0%;供试品溶液在放置0 h、2 h、4 h、8 h、12 h测定的平均浓度为93.7 μg/ml,RSD为2.0%。说明此方法可用于测定雄甾三醇混合胶束注射液中雄甾三醇的含量。
实验例8
取新鲜新西兰兔血,按常规方法制备血球,并用生理盐水稀释成2%的混悬液,加入上述实施例3的雄甾三醇混合胶束注射剂,37℃温孵3小时,进行溶血试验。结果表明,注射剂无溶血现象。
实验例9
给SD大鼠按2 mL/kg的体积经尾静脉注射雄甾三醇磷脂胆碱注射剂和雄甾三醇羟丙基β环糊精注射剂(20 mg/kg)。每天给药1次,连续给药1个月,停药恢复观察1个月。给药期及恢复期每天观察动物一般状况;给药期间每周测定2次体重,恢复期间每周测定1次体重;每周测定1次摄食量。给药结束和恢复期结束,每组分别剖解14、8只SD大鼠(雌雄各半),进行血液学、血生化、骨髓涂片检查、系统尸检以及相应组织或器官的病理组织学等检查。肾组织病理组织学结果见图1和图2。结果表明,羟丙基β环糊精组发现大鼠肾皮质出现轻微~重度的肾小管上皮细胞空泡变。恢复期结束,肾脏病变比例及程度略有减轻。而磷脂胆碱注射剂没有呈现任何肾脏损害。
Claims (12)
1.一种5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂,包含注射溶剂、5α-雄甾-3β,5,6β-三醇、磷脂、胆盐,其中基于重量份,5α-雄甾-3β,5,6β-三醇: 磷脂:胆盐为1: 1~15:1.5~45,并且在所述注射剂中,所述磷脂和胆盐形成混合胶束。
2.根据权利要求1所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂,其中基于重量份,雄甾三醇:磷脂:胆盐为1: 1~4: 2~12。
3.根据权利要求1所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂,其中雄甾三醇:注射溶剂为20:1~5(mg:ml)。
4.根据权利要求1所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂,其中雄甾三醇:注射溶剂为20:2(mg:ml)。
5.根据权利要求3或4所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂,其中所述注射溶剂为注射用水或磷酸盐缓冲液。
6.根据权利要求1所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂,其中所述磷脂选自注射用的大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、丝氨酸磷脂和多烯磷脂酰胆碱中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂,其中所述胆盐选自脱氧胆酸钠、胆酸钠、甘氨酸胆酸钠、牛磺胆酸钠、猪胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂,其中所述注射剂中还可含药学上可接受的一种或多种赋形剂。
9.根据权利要求8所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂,其中所述注射剂为冻干粉针形式。
10.一种制备权利要求1所述5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂的方法,其包括以下步骤:
(a)将胆盐用有机溶剂溶解后,再将磷脂溶于该含胆盐的溶液当中,使其形成空白胶束溶液;
(b)将雄甾三醇溶于上述空白胶束溶液中,并使其分散均匀;
(c)将上述混合溶液进行旋蒸,除去有机溶剂,旋蒸温度为25~80℃,得到雄甾三醇混合胶束共沉淀薄膜;
(d)向上述共沉淀薄膜中加入注射溶剂,使其分散均匀,得雄甾三醇混合胶束分散溶液,用微孔滤膜过滤后,分装,经热压灭菌,即得雄甾三醇注射液。
11.根据权利要求10所述的方法,其中(a)步骤所用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种。
12.根据权利要求10所述的方法,其中(a)步骤所用的有机溶剂为乙醇。
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