JP2018052861A

JP2018052861A - ホスフェニトインナトリウム注射剤

Info

Publication number: JP2018052861A
Application number: JP2016190909A
Authority: JP
Inventors: 哲郎早瀬; Tetsuo Hayase
Original assignee: Nobelpharma Co Ltd
Current assignee: Nobelpharma Co Ltd
Priority date: 2016-09-29
Filing date: 2016-09-29
Publication date: 2018-04-05

Abstract

【課題】長期保存時にガラスラミネートの発生がみられないホスフェニトインナトリウム注射剤を提供する。【解決手段】ホスフェニトインナトリウムのアルカリ性水溶液をガラスバイアルに充填した注射剤であって、前記ガラスバイアルの表面が二酸化ケイ素の誘導体あるいはその重合体で処理されている注射剤。【選択図】なし

Description

本発明は、ホスフェニトインナトリウム注射剤に関する。詳しくは、本発明は、長期保存時にガラスラミネートの発生がみられないホスフェニトインナトリウム注射剤に関する。

ホスフェニトインナトリウムは抗けいれん作用を持つ化合物であり、従来経口剤として用いられてきたフェニトインの水溶性プロドラッグである。フェニトインを水溶性のプロドラッグとすることで、静脈内投与時の局所刺激作用を大幅に軽減し、経口フェニトイン製剤等の投与が不可能な場合にも投与可能な製剤である。

ホスフェニトインナトリウム水溶液はアルカリ性であるが、アルカリ性水溶液をガラス製のバイアル等に充填して長期保存する際に、まれにガラスラミネートと呼ばれるガラス剥離が生じることが知られており、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、そのウエブサイト上(http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm248490.htm）で、製剤製造者に対しガラスラミネートの発生に関する注意を喚起している。

水溶液をガラスバイアル等に充填した製剤に関して、例えば特許文献１には、エルカトニンまたは合成サケカルシトニンを含む水溶液を、内面がＳｉＯ_２の薄い膜でコートされたガラスアンプルまたはガラスバイアルに充填することにより、ペプチドホルモンを含む水溶液をガラスアンプル等に充填して貯蔵した際の継時的なホルモンの活性低下を防止することが記載されている。

また特許文献２には、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する液体の薬剤を、プラスチック容器、内表面をシリコンコーティングしたガラス容器、または内表面を二酸化ケイ素を用いて表面処理したガラス容器に充填することにより、白濁や不溶性異物が生成しないことが記載されている。

特開平１１−３３５２９５号公報特許第４７１５５１５号公報

本発明は、長期保存時にガラスラミネートの発生がみられないホスフェニトインナトリウム注射剤を提供することを目的とする。また本発明は、長期保存時にガラスラミネートの発生がみられないホスフェニトインナトリウム注射剤の製造方法を提供することを目的とする。

すなわち本発明は、ホスフェニトインナトリウムのアルカリ性水溶液をガラスバイアルに充填した注射剤であって、前記ガラスバイアルの表面が二酸化ケイ素の誘導体あるいはその重合体で処理されている注射剤である。

また本発明は、ホスフェニトインナトリウムのアルカリ性水溶液を、表面が二酸化ケイ素の誘導体あるいはその重合体で処理されたガラスバイアルに充填した注射剤であって、３６カ月の保存安定性試験後にガラスラミネートの発生がみられない注射剤である。

さらに本発明は、ホスフェニトインナトリウムのアルカリ性水溶液を、表面が二酸化ケイ素の誘導体あるいはその重合体で処理されたガラスバイアルに充填することを含む、長期間安定な注射剤の製造方法である。

本発明により、少なくとも３６ヶ月間の長期保存時に、ガラスラミネートの発生がみられないホスフェニトインナトリウム注射剤を提供することが可能となる。

本発明の注射剤は、ホスフェニトインナトリウムのアルカリ性水溶液をガラスバイアルに充填した注射剤である。

本発明で使用するホスフェニトインナトリウムは、例えば特許２７９５４１２号公報または特許４０３５６４２号公報に記載の方法により製造することができる。ホスフェニトインナトリウムとして、例えば７水和物等の水和物を使用しても良い。
ホスフェニトインナトリウムを溶解して水溶液とするためには、水溶液の液性をアルカリ性にする必要がある。水溶液のｐＨは、例えば８．０以上、または８．５以上とすることができる。あるいは水溶液のｐＨは、１２．０以下、９．５以下、または９．１以下とすることができる。

本発明で使用するガラスバイアルは、医薬品用に使用可能なガラス製のバイアルの、少なくとも内側の表面を二酸化ケイ素の誘導体あるいはその重合体で処理（例えば、シリコート処理、またはシリコン加工等）したものである。この様なガラスバイアルとしては、例えば不二硝子社製シリコートガラスバイアルを挙げることができる。
バイアルの形状や容量は特に限定されない。例えば、２ｍＬ、５ｍＬ、１０ｍＬ、１５ｍＬ、２０ｍＬ、２５ｍＬ、５０ｍＬ、または１００ｍＬ等の容量のバイアルを用いることができる。

本発明の注射剤は、ホスフェニトインナトリウムのアルカリ性水溶液を二酸化ケイ素の誘導体あるいはその重合体で処理したガラスバイアルに充填しているため、保存安定性に優れ、例えば、３６カ月等の長期保存の後でも、バイアル中にガラスラミネートが発生しない。ガラスラミネートとは、ガラス製のバイアルが充填された溶液による影響により層間剥離を起こし、溶液中にガラスの破片が混入することをいう。ガラスラミネートが発生すると、医薬品として使用することができなくなる。

本発明の注射剤は、さらにｐＨ緩衝剤等の従来公知の添加剤を含んでもよい。ｐＨ緩衝剤としては、例えばトロメタモールを挙げることができる。

本発明の注射剤は、例えば次のようにして製造することができる。
まず、公知の注射用水や生理食塩水等にホスフェニトインナトリウム水和物を加えて、ｐＨ調整、攪拌、溶解、無菌濾過し、内側を二酸化ケイ素の誘導体で処理（シリコート処理）したバイアルに充填して、ゴム栓等で閉栓した後に、アルミキャップを被せて製品とする。

本発明の注射剤は、静注により抗けいれん剤として使用することができる。

（実施例１）注射剤の製造
注射用水７６０ｋｇに、ｐＨ緩衝剤であるトロメタモール１１ｋｇを加えて撹拌溶解し、ｐＨ８．５に調整した。これに有効成分であるホスフェニトインナトリウム７水和物６７．５ｋｇを加えて撹拌溶解した。得られた溶液のｐＨを８．６以上９．０以下に調整し薬液とした。
得られた薬液を０．２μｍのフィルターでろ過し滅菌処理を行い、シリコート処理したガラスバイアル（不二硝子社製シリコートガラスバイアル）に１０ｍＬずつ充填した。バイアルをゴム栓で閉栓した後に、アルミキャップを被せて巻き締めて注射剤を得た。

（実施例２）長期安定性試験
実施例１で製造した注射剤を、冷蔵温度で保存し、６ヶ月ごとに目視検査を行った。検査は３６ヶ月まで行い、この間ガラスラミネートの発生は全く見られなかった。

Claims

ホスフェニトインナトリウムのアルカリ性水溶液をガラスバイアルに充填した注射剤であって、前記ガラスバイアルの表面が二酸化ケイ素の誘導体あるいはその重合体で処理されている注射剤。
前記ホスフェニトインナトリウムのアルカリ性水溶液のｐＨが、８．０以上である請求項１に記載の注射剤。
ホスフェニトインナトリウムのアルカリ性水溶液を、表面が二酸化ケイ素の誘導体あるいはその重合体で処理されたガラスバイアルに充填した注射剤であって、３６カ月の保存安定性試験後にガラスラミネートの発生がみられない注射剤。
前記ホスフェニトインナトリウムのアルカリ性水溶液のｐＨが、８．０以上である請求項３に記載の注射剤。
ホスフェニトインナトリウムのアルカリ性水溶液を、表面が二酸化ケイ素の誘導体あるいはその重合体で処理されたガラスバイアルに充填することを含む、長期間安定な注射剤の製造方法。